Tratamiento de la poliquistosis renal autosómica dominante y de la esclerosis tuberosa Dra Roser Torra Enfermedades Renales Hereditarias Fundació Puigvert. Barcelona SCN Novembre 2014

STEFAN BATHORY

Nacimiento y crecimiento de los quistes Proliferación celular Polaridad planar

Quistogénesis incial

Secreción de fluido Polaridad apicobasal

Expansión quística

Fase precoz de la quistogénesis Lymphatic vessel

capillary

Modificado de Grantham, J. J. Science and Medicine 9, 128–139 (2003)

¿Hemos progresado?

?

EGFR VEGF IGF1

H2O Serc Inh

ITK

VASOPRESSIN

V2R Antagonists

MEK Inh Somatostatin Gs

TNF antagonist

AMP

CFTR Inh

PIP2

TNF-α

PDE

B-raf

Ras

Serc

Gi AMPc

MEK PIP3

Akt TSC1 TSC2

PQ1

AMPK

Myc Jun Phos Ciclina D

ERK

Proliferation cellular Rheb mTOR

PKA

CFTR R

Ca2+

Ca2+E

S6 p70S6K

PC2 PC1

FKBP Metformin

Renin Inh

mTORinh Renin liver

ACEI

ARBs

ansiotensinogen AGTI

AGTII

Diminished perfusion

Triptolide

¿Qué medir en un ensayo clínico de PQRAD? Las compañías farmacéuticas han tardado en decidirse en apostar por esta enfermedad por ser de lenta evolución Declive función renal

Función renal (%)

Daño estructural+++ 100 80 60 40 20 0 10

30 40 20 Edad (años)

50

60

Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease

CRISP

El crecimiento es continuo, exponencial y relativamente constante Log10 MR K Vol

5000

A:TKV Red = men Blue = women

3.9

4000

                        3.3                                                     3.0                                                                     2.7              5.3 % (-5.3 to 17.5%)         yearly increase in volume  

3000

Year 3

( )

Volume (ml)

3.6

2000

1000

2.4

0

10

15

20

25

30

35

Age (years)

Grantham NEJM 354:2122-2130, 2006

40

45

50

1

2.4

2.7

3.0

3.3

Baseline

3.6

3.9

El volumen renal inicial predice la tasa de deterioro < 30 yrs

Age

>30 yrs

GFR Slope Baseline TKV, p=0.005 Age, NS

mL/min/Year

10

10

10

5

5

5

0

0

0

-5

-5

-5

-10

-10

1500

Ensayos Clínicos con antagonistas del receptor de la vasopresina

EGFR VEGF IGF1

ITK

H2O

Inh Serc VASOPRESINA

Antagonistas V2R

Inh MEK antagonista TNF TNF-α

Somatostatina

Gs

AMP

PIP2

B-raf

Ras

PDE

Serc

Inh CFTR

Gi

AMPc MEK

PIP3

Akt

Myc Jun Phos Ciclina D

ERK

TSC1 TSC2 AMPK

Rheb mTOR

RE

Ca2+

S6 p70S6K

PQ2 PQ1

FKBP

Metformina

Inh Renina

mTORinh hígado

CFTR

Ca2+

Proliferación celular

PQ1

PKA

Renina

IECA

ARAII

ansiotensinógeno AGTI

AGTII

Disminución perfusión

Triptolide

Localización de los quistes y Rec V2

Túbulo proximal

Asa de Henle

V2 V2 Túbulo V2 colector V2 V2 V2

# Rec V2 en túbulo distal

PQRAR AMPc

PQRAD

OPC-31260 en ratones PCK

Brattleboro rats (AVP-/-) Si se les muta un gen de la PQR tiene un fenotipo mucho menos severo TIENEN LA ADH AUSENTE AMPc intracelular no está aumentado Si se les da desmopresina empeoran

Wang, X. et al. J. Am. Soc. Nephrol. 19, 102–108 (2008)

•Objetivo 1ario: •Diferencias en el voumen renal respecto al grupo control •Objetivo secundario: Composite endpoint: •HTA •Proteinuria •TFG •Dolor •N: 1400 pacientes. Randomización 2:1

Objetivo primario: porcentaje de incremento anual del volumen renal

↓ Vol 12 meses por efecto antisecretor ↓ Vol 12-36 meses por efecto antiproliferativo

Torres VE et al, NEJM 2012

Deterioro de la función renal: (P < 0.001)

Tolvaptán -2.61 ml/año Placebo -3,81 ml/año

Mayor efecto en: >35 años HTA Volumen renal >1500cc

Hipertensión (Tolvaptán/Placebo)

P = 0.42

Casi todos HTA basal

Albuminuria (Tolvaptán/Placebo)

P = 0.74

Enf no proteinurica

Torres VE et al, NEJM 2012

Tiempo hasta el deterioro de función renal y eventos relacionados con el dolor

Torres VE et al, NEJM 2012

EFECTOS ADVERSOS Sed 55.3% Poliuria 38% Nicturia 29.1%

Hipernatremia >150 en 5% vs 1.4%

8.3% de abandonos por poliuria

Hiperuricemia 2.9% vs 1.4% 0.5% cefalea 0.8% dolor torácico

Discontinuación del tratamiento 23.8% en el grupo tratado 13% en el grupo control Torres VE et al, NEJM 2012

ASN 2014

EXTENSION TEMPO (271)

Agua para la PQRAD? Osmolalidad urinaria (24H): 753mosm/Kg Osmolalidad plasmática: 285mosm/Kg

HIPÓTESIS: Aumento ingesta hídrica

osm pl

Antidiuresis es el estado natural (ADH ) ADH

Nagao et al JASN, 2006: aumento de ingesta hídrica con

dimsnución de osm urin mejora el fenotipo en modelo murino de PQR recesiva

Wang CJ et al CJASN, 201 0: osm urin 285-325mosm/Kg se

consigue con buena tolerancia e ingesta media de 2352ml. Solo estadios I y II.

Higashihara H et al NDT 201 4. 30 pacientes. Van peor los de

alta ingesta hídrica

AMPc

Ensayos Clínicos con Inhibidores de mTOR

Vía de mTOR

PQ1

+++++

Ras/ERK

PQRAD

------

Control Everolimus

Lieberthal W et al, JASN 2009

Rapamicina en ratas Han:SPRD

21-56 dias 0.2 mg/Kg/dia ip Vehicle (+/+)

Vehicle (Cy/+)

Rapamycin (Cy/+)

Tao et al, J Am Soc Nephrol 16:46, 2005, Wahl et al NDT 2006

mTOR Inhibitors : Clinical Trials Study

SUISSE (randomized, open label, placebo controlled) SIRENA (randomized, crossover)

CERTICAN (randomized, double blinded, placebo controlled)

N % retention

100

Baseline TKV (ml)

eGFR (ml/min)

S 907 P 1003

92

S 96% P 96% 21

E 67% P 85%

Drug Level ng/ml

Effect on TKV (Δ ml)

Effect on eGFR (Δ ml/min)

Adverse events

18

4.5

S 99 P 97

S 0.2 P -3.5

PrU Lipids Sk/mc Edema

S 46 P 72 (CV↑ in P*) (PV↑ in S*)

S -2.4 P 0.5

PrU Lipids Sk/mc

E101,239* P157,319 (PV↑ in P*)

E -5.5* P -3.5 *edema, wt loss, diuretics

PrU Lipids Sk/mc Edema

eCrCl >70 required

1874

77

4-10

6

≥40 required

71%

431

Durati on (mo)

E 2028 P 1911 (>1000 required)

55 ≥30 required but 6.3% 50% Tumor Reduction (%)

Extension-Phase Cutoff: May 1, 2013 100 75

54

50 25 0 Everolimus

EXIST-2 Adverse Events by Preferred Term and Year of Emergence Occurring in >10% of Patients— 2.45-Year Update Adverse event, n (%) Stomatitis Nasopharyngitis Acne Headache Hypercholesterolaemia Aphthous stomatitis Fatigue Cough Diarrhea Nausea Mouth ulceration Urinary tract infection Vomiting Hypertension Edema peripheral Amenorrhoea Leukopenia Back pain Blood lactate dehydrogenase increased Hypophosphataemia

≤ 12 months (n = 112) 46 (41.1) 36 (32.1) 28 (25.0) 26 (23.2) 25 (22.3) 21 (18.8) 19 (17.0) 18 (16.1) 17 (15.2) 17 (15.2) 17 (15.2) 16 (14.3) 15 (13.4) 14 (12.5) 12 (10.7) 12 (10.7) 12 (10.7) 12 (10.7) 12 (10.7) 11 (9.8)

Everolimus 13-24 months 25-36 months (n = 101) (n = 77) 9 (8.9) 19 (18.8) 8 (7.9) 11 (10.9) 9 (8.9) 14 (13.9) 2 (2.0) 4 (4.0) 6 (5.9) 5 (5.0) 3 (3.0) 14 (13.9) 7 (6.9) 3 (3.0) 8 (7.9) 7 (6.9) 6 (5.9) 5 (5.0) 2 (2.0) 5 (5.0)

2 (2.6) 14 (18.2) 3 (3.9) 3 (3.9) 6 (7.8) 6 (7.8) 2 (2.6) 4 (5.2) 3 (3.9) 0 (0.0) 2 (2.6) 6 (7.8) 1 (1.3) 3 (3.9) 4 (5.2) 3 (3.9) 0 (0.0) 2 (2.6) 1 (1.3) 4 (5.2)

37-48 months (n = 18) 0 (0.0) 5 (27.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (16.7) 1 (5.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (11.1) 0 (0.0) 1 (5.6) 1 (5.6) 1 (5.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.6) 0 (0.0) 2 (11.1)

EXIST-2: Dose Reductions—2.45-Year Update Extension-phase cutoff: May 1, 2013 Everolimus (n = 112) Number of patients requiring dose reduction, n

59

1 dose reduction

23

≥2 dose reductions

36

Reason for dose reduction, n Adverse event

56

Dosing error

2

Missing

1

INSUFICIENCIA RENAL • No hubo elevaciones grado 3 o 4 en ningún estudio. • Hubo elevaciones grado 1 o 2 en el 5% del EXIST 1 y en el 13% del EXIST2 • Proteinuria. Fue grado 1 o 2 mayoritariamente. • Detectada en 3% del EXIST1 y en el 15% del EXIST2 • 1 paciente reportó proteinuria grado 3 (>3.500 mg/d) en el EXIST2

• Deben conocerse los resultados de seguimiento a largo plazo sobre la

función renal y el efecto del fármaco en los distintos estadios de ERC

69

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EFECTOS A LARGO PLAZO DE LOS INH mTOR EN EL RIÑÓN • La expresión podocitaria de nefrina, TRPC6

y Nck estan significativamente disminuidos tras la exposición prolongada a inh de mTOR. • Los inh mTOR reducen la adhesión y motilidad podocitaria • Los efectos a largo plazo sobre la proteinuria y función renal no

son conocidos

70

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Puntos claves EXIST 2 • Diseño: Unico EC fase III randomizado, con mayor tamaño muestral. (117 pacientes). Mayor nivel de evidencia. • Eficacia: al año de tratamiento el 93% de los pacientes reducen en mayor o menor porcentaje el volumen de los AML. El 66% reduce en mas de un 50%. Este % va aumentando con el tiempo. • Eficacia a largo plazo (tras 2 años y 4 meses). Mas del 50% de los pacientes siguen manteniendo las reducciones de mas del 50% del volumen tumoral. • Rapidez de acción. Tasa media de respuesta 2, 87 meses (coincidiendo con la primera valoración) • Buena tolerancia: pocos AE grado 3/4. Perfil de toxicidad manejable (ajustes de dosis) y su prevalencia disminuye con el tiempo. • Votubia mejora comorbilidades asociadas de la enfermedad: alteraciones dermatologicas (26%)

Moltes gràcies!

Diclosure: RT pertence al IDMC del estudio TEMPO