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60.560

AVANCES EN PSICOFARMACOLOGÍA

Tratamiento psicofarmacólogico de la dependencia a la cocaína J.F. Navarro y M. Cavas Área de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. Málaga. España.

ANTIDEPRESIVOS La utilización de antidepresivos para el tratamiento de la dependencia a la cocaína se ha basado, al menos en parte, en la observación clínica de frecuentes síntomas depresivos entre los consumidores crónicos de cocaína que acuden en busca de tratamiento. Desde un punto de vista farmacológico, se ha justificado por la hipótesis de que algunos antidepresivos ejercen sus efectos paliando las deficiencias en distintos sistemas de neurotransmisión que produce el consumo crónico de cocaína. La administración aguda de cocaína aumenta las concentraciones intercelulares de dopamina, serotonina y noradrenalina mediante el bloqueo de la recaptación de estas sustancias. El uso de antidepresivos, mediante el aumento de los valores monoaminérgicos podría aliviar la sintomatología del síndrome de abstinencia de la cocaína, y mediante su acción antidepresiva general, la disforia y el craving1. Sin embargo, el empleo de antidepresivos ha mostrado resultados no siempre satisfactorios. El antidepresivo tricíclico desipramina fue el primero de estos fármacos evaluado en pacientes dependientes de la cocaína. Tras un primer estudio que arrojó resultados negativos, sin que se observara una disminución del consumo de cocaína ni una mejoría al interrumpirse el consumo2, otros autores informaron de resultados positivos, observándose una reducción del consumo de cocaína y del craving3. Sin embargo, estudios posteriores con muestras más amplias no pudieron confirmar estas observaciones4-6. En los trabajos que han evaluado la administración de antidepresivos heterocíclicos, incluyendo la imipramina y la maprotilina, se ha apreciado una ligera reducción del consumo de cocaína durante semanas7 o ninguna reducción del consumo8. El antidepresivo fenelzina, un inhibidor de la enzima monoaminooxidasa, ha mostrado su eficacia en la reducción del craving y del consumo de cocaína en pacientes que abu-

Correspondencia: Dr. J.F. Navarro. Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. Campus deTeatinos, s/n. 29071 Málaga. España. Correo electrónico: [email protected] 43

saban de esta sustancia9. Mucha atención ha recibido el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina. Al igual que en el caso de los tricíclicos, los resultados iniciales10-12 fueron prometedores, aunque estudios posteriores no siempre han podido confirmarlos y no se han hallado ventajas con fluoxetina respecto a placebo en la reducción del consumo de cocaína o en el craving13-15. El bupropión, un fármaco inicialmente comercializado como antidepresivo, con un mecanismo de acción diferente al actuar como inhibidor de la recaptación de dopamina y, en menor medida, de la noradrenalina, ha arrojado resultados contradictorios. Si bien ha mostrado su eficacia en la reducción del craving tras el cese del consumo de cocaína16, otros estudios no han confirmado estos resultados17. En diversos estudios se ha utilizado un enfoque ligeramente diferente, analizando el efecto de fármacos antidepresivos en pacientes con trastornos depresivos que eran dependientes de la cocaína; sin embargo, los resultados han sido, una vez más, inconsistentes. En este sentido, la administración de desipramina, aunque mostró efectos antidepresivos, no modificó el consumo de cocaína6; sin embargo, la imipramina ha mostrado su eficacia en la reducción del craving, de la euforia inducida por la cocaína y de los síntomas depresivos, pero sus efectos fueron muy discretos en la reducción del uso de cocaína18. Los trabajos que han analizado el uso de la fluoxetina tampoco han obtenido resultados satisfactorios, sin que se observara una disminución del consumo de cocaína en pacientes con depresión mayor que consumían esta sustancia19 ni una eficacia clara de la fluoxetina en el tratamiento del uso de cocaína, de alcohol o en los síntomas depresivos de una población trimórbida20,21. Las investigaciones que han examinado el efecto de la fluoxetina plantean que éste y otros fármacos antidepresivos con mecanismo de acción específico sobre la función serotonérgica no serían útiles para el tratamiento de la dependencia a la cocaína. Estos autores proponen diversas explicaciones para esta carencia de efecto, entre las que destacan que, entre los cambios neuroquímicos que produce el uso crónico de cocaína se encuentra una disfunción serotonérgica que puede hacer a la fluoxetina menos efectiva. Así, los efectos competitivos Psiq Biol 2003;10(4):133-43

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Navarro JF, et al. Tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a la cocaína

de la cocaína y la fluoxetina (u otros ISRS) debilitan las razones farmacológicas para el uso de la fluoxetina (y de los ISRS) en el tratamiento de la adicción a la cocaína. Los autores sugieren que, puesto que se ha observado que tras la interrupción del consumo de cocaína los cambios serotonérgicos revierten, volviendo a sus valores fisiológicos normales, la fluoxetina o el ISRS puede administrarse tras un período de abstinencia de cocaína. Sin embargo, estos estudios aún no se han realizado19. Algunos antidepresivos con un mecanismo de acción distinto han mostrado su eficacia en estudios preliminares. Es el caso de la venlafaxina, con un mecanismo de acción mixto noradrenérgico-serotonérgico que en pacientes con depresión mayor y consumo de cocaína demostró una reducción de más del 75% en el consumo de esta sustancia22. Otros estudios han analizado los efectos de antidepresivos en pacientes que se encontraban en terapia de mantenimiento con metadona. Es frecuente que estos pacientes, una vez que se han estabilizado en el programa, inicien un consumo de cocaína abusivo, unido a la toma indiscriminada de benzodiacepinas no prescritas o de opiáceos23. La administración de fluoxetina en estos pacientes ha arrojado resultados tanto positivos (disminución de la cantidad de cocaína consumida11,24, cambio de la vía de consumo de inyectada a fumada y mejora de los efectos “depresógenos” que se presentan tras el consumo de la misma25) como negativos14,26, o sólo un aumento en la permanencia en el tratamiento respecto al placebo15. El tratamiento con desipramina no ha resultado ser eficaz27 o levemente eficaz, pero no diferente de placebo28. El tratamiento con mirtazapina, un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico, parece producir el cese del consumo de cocaína o una disminución de la cantidad consumida, así como una reducción del abuso de benzodiacepinas no prescritas tras el tratamiento con mirtazapina23. Los efectos del bupropión también se han evaluado en estos pacientes, con resultados contradictorios. Se ha observado reducción del craving y del consumo de cocaína29 en pacientes en terapia de mantenimiento con metadona; sin embargo, otros estudios no han observado una mejoría respecto al placebo en estos pacientes30. En un último estudio, preliminar, conducido con pacientes seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que seguían terapia de mantenimiento con buprenorfina y fueron tratados con bupropión, se ha observado una disminución del craving y del consumo de cocaína31 (tabla 1).

NEUROLÉPTICOS El uso de antipsicóticos o fármacos cuyo principal mecanismo de acción aparece ligado al bloqueo del sis134

Psiq Biol 2003;10(4):133-43

tema dopaminérgico se ha justificado farmacológicamente por la implicación que este sistema parece tener en las propiedades reforzantes de la mayoría de las drogas con potencial de abuso, implicación que se ha demostrado en el caso de la dependencia a la cocaína32. A la luz de la importante función que el sistema mesolímbico dopaminérgico desempeña en el consumo y la dependencia de drogas de abuso se ha postulado que el bloqueo farmacólogico de la transmisión dopaminérgica en este sistema podría afectar el consumo de drogas, proporcionando nuevas vías terapéuticas. El primer estudio que analizó los efectos de un antipsicótico sobre la adicción a la cocaína utilizó flupentixol33, un neuroléptico típico con un mecanismo mixto de bloqueo de receptores dopaminérgicos D1 y D2, y 5HT2A serotonérgicos. Los autores observaron que el flupentixol disminuía el craving y prolongaba el tiempo de permanencia bajo tratamiento en sujetos que consumen crack-cocaína fumada. En un análisis posterior de estos datos, Gawin et al34 observaron que 6 de los 40 pacientes sufrieron acatisia extrema tras fumar cocaína, por lo que los autores proponen que el flupentixol provoca aversión a la cocaína, lo que explicaría el efecto clínico. Por otro lado, el tratamiento con flupentixol de pacientes esquizofrénicos que consumían cocaína ha mostrado una disminución en los valores de cocaína en orina, junto con una mejoría psicopatológica35. El remoxipride es un antipsicótico que bloquea de forma selectiva los receptores D2 dopaminérgicos, con un mecanismo de acción preferente sobre comportamientos mediados por el sistema mesolímbico. La administración de remoxipride redujo las propiedades reforzantes de la cocaína en un programa de autoadministración de la droga en ratas, aunque no anuló la autoadministración y sus efectos cesaron al interrumpirse el tratamiento36. No obstante, la eficacia clínica del remoxipride en el tratamiento de la adicción a cocaína aún no se ha evaluado. La olanzapina es un antipsicótico atípico que actúa preferentemente sobre el sistema dopaminérgico mesolímbico y que ha sido utilizado para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos que abusaban de sustancias37. Ha demostrado igualmente eficacia en la reducción de las propiedades reforzantes de la cocaína en ratas38, por lo que se ha planteado que podría representar una nueva alternativa en el tratamiento de la adicción a la cocaína. Así, en pacientes que se encuentran en terapia de mantenimiento con metadona, la olanzapina ha mostrado su eficacia en la reducción del consumo de cocaína, observándose que un 52,3% de los pacientes disminuyeron o cesaron el consumo de cocaína, sin que se produjeran interacciones farmacocinéticas entre la olanzapina y la metadona39. Por último, la risperidona es un antipsicótico atípico que muestra un perfil mixto de antagonismo dopaminér44

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Navarro JF, et al. Tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a la cocaína

TABLA 1. Antidepresivos Autor y referencia Año bibliográfica

Fármaco

Muestra

Tennant y Tarver 2

1984 Desipramina

22 (DC, P)

Golwyn9

1988 Fenelzina

26 (EA)

Brotman et al7 Gawin et al3

1988 Maprotilina 30 (EA) 1989 Desipramina frente 72 (DC, P) a sales de litio 1991 Fluoxetina 26 (EA) (C + MET) 1992 Desipramina 39 (C + MET)

Pollack y Rosenbaum10 Arndt et al27 Kolar et al28

1992 Desipramina frente 22 (C + MET) a amantadina (DC, P)

Batki et al11

1993 Fluoxetina

16 (C + MET)

Arndt et al4

1994 Desipramina

32 (DC, P)

Galloway et al8

1994 Imipramina

151 (DC, P)

Covi et al13 Grabowski et al14

1995 Fluoxetina 1995 Fluoxetina

36 (DC, P) 228 (DC, P)

Batki et al15

1996 Fluoxetina

32 (crack) (DC, P)

Cornelius et al20

1998 Fluoxetina

Baño et al25

1999 Fluoxetina

51 (DC, P) (C + AL + Dep) 11 (EA) (C + MET)

McDowell et al22

2000 Venlafaxina

13 (C + Dep)

Schmitz et al19

2001 Fluoxetina

68 (C + Dep)

Resultados No se hallaron diferencias significativas entre los sujetos tratados con el fármaco y los controles en autoinformes sobre efectividad, retención del tratamiento y abandono del consumo de cocaína Eficacia clínica de la fenelzina, que redujo el consumo de cocaína Mejoría clínica tras el tratamiento con maprotilina Mayor reducción en el craving a cocaína con desipramina Mejoría clínica tras el tratamiento con fluoxetina Menos problemas psiquiátricos a las 12 semanas de tratamiento. Ausencia de diferencias significativas en el consumo de cocaína Los tres grupos redujeron el consumo de cocaína y los síntomas depresivos, pero no se hallaron diferencias significativas entre grupos tras 12 semanas de tratamiento La fluoxetina (45 mg/día, durante 9 semanas), en combinación con metadona, fue bien tolerada. Disminución de cocaína y metabolitos en orina Ausencia de efectos clínicamente relevantes sobre el consumo de cocaína Mayor retención en el tratamiento en los sujetos tratados con 150 mg/día. Ausencia de diferencias en el consumo de cocaína Ausencia de mejoría clínica significativa La fluoxetina es clínicamente inefectiva para reducir el craving o el consumo de cocaína Ausencia de diferencias significativas en el consumo o el craving de cocaína tras 6 semanas de tratamiento. Mayor retención en el tratamiento con fluoxetina (40 mg/día) Ausencia de diferencias significativas entre los grupos en ninguna de las medidas consideradas La fluoxetina es bien tolerada en combinación con metadona. Reducción del consumo de cocaína tras el tratamiento con fluoxetina (20 mg/día durante 9 semanas) Reducción superior al 75% en el consumo de cocaína, en comparación con la línea de base. Notable mejoría de los síntomas depresivos Reducción del consumo de cocaína y de los síntomas depresivos con la fluoxetina (40 mg/día) tras 12 semanas de tratamiento

DC, P: doble ciego, placebo; C + MET: sujetos dependientes de la cocaína y en tratamiento de mantenimiento con metadona; C + Dep: sujetos dependientes de la cocaína con un trastorno depresivo mayor comórbido; C + AL + Dep: sujetos dependientes de la cocaína y alcohol, con síntomas depresivos.

gico y serotonérgico. En una amplia muestra de pacientes con dependencia a la cocaína, la risperidona no resultó ser eficaz para disminuir el consumo de la sustancia40 (tabla 2).

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS El posible uso de fármacos con perfil de agonismo dopaminérgico para el tratamiento de la dependencia a la cocaína se encuadra dentro de la estrategia terapéutica de sustitución de la sustancia de abuso por un fármaco agonista, con similar mecanismo de acción. Esta estra45

tegia ha sido eficaz en el caso de la administración de metadona para la dependencia a la heroína o de nicotina para el tabaquismo. Por tanto, el uso de agentes dopaminérgicos resulta particularmente interesante puesto que, aunque la cocaína bloquea de modo no selectivo la recaptación de las monoaminas, parece ser el bloqueo del recaptador dopaminérgico el mecanismo más relacionado con sus propiedades como droga de abuso41. En estudios de neuroimagen se ha observado, además, una correlación significativa entre la ocupación del transportador de dopamina y la sensación de high subjetiva comunicada por sujetos consumidores de cocaína42. Por tanto, teniendo en cuenta la importancia Psiq Biol 2003;10(4):133-43

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Navarro JF, et al. Tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a la cocaína

TABLA 2. Neurolépticos Autores

Año

Fármaco

Muestra

Gawin et al33 Bourland et al36

1989 Flupentixol 1995 Remoxipride

10 (crack) (EA) Ratas

Meil y Schechter38 Levin et al35

1997 Olanzapina

Ratas

1998 Flupentixol

8 (C+Esq)

2000 Risperidona

193 (DC, P)

2001 Olanzapina

21 (C + MET)

Grabowski et al40 Baño et al39

Resultados Reducción del craving. Buena tolerabilidad del fármaco Reducción de las propiedades reforzantes de la cocaína en un programa de autoadministración de droga El pretratamiento con olanzapina (3 y 4,5 mg/kg) atenúa los efectos reforzantes de la cocaína Orinas negativas de cocaína y disminución de síntomas negativos y depresivos tras recibir 40 mg cada 2 semanas Ausencia de efectos significativos tras el tratamiento con risperidona (2, 4 y 8 mg) durante 12 semanas La combinación de olanzapina y metadona fue bien tolerada. Reducción del consumo de cocaína en el 53% de los pacientes. Ausencia de interacción farmacocinética entre olanzapina y metadona

DC, P: doble-ciego, placebo; EA: ensayo abierto; C + MET: sujetos dependientes de la cocaína y en tratamiento de mantenimiento con metadona C+Esq: sujetos dependientes de la cocaína y con diagnóstico de esquizofrenia.

del transportador de dopamina en las propiedades adictivas de la cocaína, se han desarrollado y utilizado sustancias dirigidas a este transportador como una posible vía en el tratamiento de la dependencia a la cocaína. Varios estudios preclínicos en primates no humanos han evidenciado que los inhibidores de la recaptación de dopamina disminuyen la autoadministración de cocaína, siendo su efectividad elevada en el caso de administración de dosis bajas de la droga, y disminuyendo para las dosis máximas de cocaína. Sin embargo, la estrategia terapéutica de sustitución de la sustancia de abuso por un fármaco agonista implica que la medicación tenga algunas propiedades neuroquímicas y conductuales similares a las de la cocaína; así, la mayoría de los inhibidores del transportador de dopamina muestran efectos de estimulación psicomotora y son autoadministradas en estudios preclínicos, de modo que estos fármacos muestran potencial como drogas de abuso. Así, bupropión, metilfenidato y nomifensina son autoadministradas por monos rhesus43. Se ha postulado que el efecto terapéutico podría alcanzarse con un rango de dosis que disminuye la autoadministración de cocaína sin que la sustancia muestre potencial de abuso, y que un perfil farmacocinético de instauración lenta y larga duración podría limitar estos efectos no deseados y reducir el potencial de abuso de la medicación 43. Hasta el momento no se han realizado estudios clínicos con inhibidores selectivos del transportador de dopamina. El uso de fármacos agonistas de los distintos receptores dopaminérgicos ha sido evaluado en numerosos estudios con diferentes especies animales, apreciándose en ratas y en primates no humanos efectos diferenciales de los receptores D1-like y D2-like. Se ha observado que el agonismo del receptor D1 disminuye la autoadministración de cocaína, mientras que el agonismo del receptor D2 no sólo no disminuye esta autoadministración, sino 136

Psiq Biol 2003;10(4):133-43

que la mantiene44, y aumenta la autoadministración de salina en ratas entrenadas para autoadministrarse cocaína45,46. Los efectos parecen ser complejos, puesto que el agonismo del receptor D1 puede incrementar la autoadministración de cocaína44, y es en el caso de fármacos agonistas con baja afinidad y agonistas parciales cuando se observa la disminución de la autoadministración de cocaína 47,48. El agonismo del subreceptor D3 dopaminérgico ha mostrado su eficacia en la reducción de la autoadministración de cocaína, efecto observado con diferentes fármacos con perfil agonístico de este receptor49. Este receptor se expresa selectivamente en el shell del núcleo accumbens, región crítica para los efectos de las sustancias de abuso y relacionada con los estímulos condicionados. En este sentido, agonistas parciales selectivos para el receptor D3 dopaminérgico han sido eficaces para disminuir la motivación inducida por claves asociadas a la cocaína, sin interferir con las propiedades reforzantes de la droga50. Por ello, estos agentes podrían constituir una vía terapéutica para el craving y la recaída en pacientes con adicción a la cocaína51. Más aún, si bien los agonistas del receptor D3 presentan potencial de abuso, los agonistas parciales de este receptor muestran una mínima capacidad para desarrollar dependencia51. Los estudios realizados en sujetos humanos con fármacos agonistas dopaminérgicos, con perfiles menos selectivos que los utilizados en investigación básica animal, han mostrado hasta el momento resultados poco alentadores. Los primeros trabajos que analizaron los efectos de bromocriptina, amantadina y pergolida parecían prometedores 52-55, pero estudios posteriores con amantadina56,57, bromocriptina58-60, bupropión61 y pergolida62,63 no han demostrado la posible eficacia de estas sustancias para disminuir el uso de cocaína, observándose, en el mejor de los casos, una discreta disminución del consumo, sin llegar a la significación estadística58, o una 46

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Navarro JF, et al. Tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a la cocaína

TABLA 3. Agonistas dopaminérgicos Autores

Año

Fármaco

Teller y Devenyi58 Malcolm et al54

1988 Bromocriptina 1991 Pergolida

Malcolm et al55

1994 Pergolida frente a bromocriptina 1994 Lisurida

Pulvirenti y Koob106 Eliler et al59

1995 Bromocriptina

Handelsman et al56 1995 Amantadina Caine et al49 Handelsman et al60 Pulvirenti et al107

1997 Pramipexol Quinelorane PD128,907 1997 Bromocriptina 1998 Terguride

Muestra

Resultados

25 (EA) 18 (EA)

Discreta mejoría clínica en 13 de los sujetos Reducción del craving en sujetos adictos a la cocaína hospitalizados 24 (EA) Con ambos fármacos se observó una disminución del craving a la cocaína en pacientes hospitalizados Ratas La administración de lisurida, un agonista dopaminérgico, redujo la autoadministración de cocaína 63 (DC, P) Ausencia de diferencias significativas en las medidas consideradas. Alta tasa de abandonos 26 (EA) (C + MET) La amantadina no reduce el consumo o el craving de cocaína en pacientes dependientes en tratamiento con metadona Ratas Los tres agonistas dopaminérgicos examinados redujeron la autoadministración de cocaína 30 (DC, P) Ratas

Mutschler y Bergman48

2002 SKF 77434

Monos

Schenk108

2002 GBR 12909

Ratas

Shoptaw et al57

2002 Amantadina

69 (DC, P)

Ausencia de efectos clínicamente significativos La administración de terguride, un agonista parcial de la dopamina, redujo la autoadministración de cocaína La administración crónica del SKF 77434, un agonista parcial del receptor dopaminérgico D1, redujo la autoadministración de cocaína La administración de GBR 12909, un inhibidor de la recaptación de dopamina, redujo la autoadministración de cocaína Ausencia de efectos clínicamente significativos

DC, P: doble-ciego, placebo; EA: ensayo abierto; C + MET: sujetos dependientes de la cocaína y en tratamiento de mantenimiento con metadona.

reducción del craving54,55. El agonismo más selectivo del receptor D1 tampoco disminuye el número de veces que los pacientes fuman cocaína, aunque sí parece reducir los efectos subjetivos de la droga, además de producir efectos indeseados como náuseas y dolores de cabeza64 (tabla 3).

AGONISTAS/ANTAGONISTAS OPIÁCEOS El sistema opioide endógeno ha sido implicado en algunos de los efectos de la cocaína. Los receptores mu (µ) y kappa (κ) se encuentran en alta densidad en las regiones mesolímbicas y mesocorticales, regiones clave para los efectos reforzantes de la cocaína. Han sido varios los fármacos con perfil agonista, agonista parcial, antagonista, o con perfiles mixtos de agonismo y antagonismo de estos receptores, evaluados para el tratamiento de la dependencia a la cocaína. El perfil farmacológico que más atención experimental ha recibido ha sido el agonismo/antagonismo de distintos receptores opioides. La buprenorfina, un agonista parcial de los receptores mu y antagonista de los receptores kappa, fue propuesta como terapia alternativa al uso de metadona, especialmente en los pacientes que, además de la dependencia a opiáceos, presentaban consumo de cocaína. Sin embargo, aunque la buprenorfina ha mostrado su efica47

cia para reducir el consumo de cocaína en estos pacientes, no se ha observado una superioridad frente a la metadona; además, se precisan dosis altas de buprenorfina para obtener un efecto terapéutico65-67. Otro fármaco con perfil mixto, agonista kappa y antagonista mu, la ciclazocina, ha sido evaluado en estudios preclínicos, mostrando una disminución de la autoadministración de cocaína en ratas68. Hasta el momento no se han realizado estudios clínicos con este fármaco. Del mismo modo, carecemos de estudios clínicos con agonistas opioides diferentes de la metadona. Se han evaluado los efectos de agonistas kappa: U-50,488H, que disminuye la autoadministración de cocaína en monos rhesus69, bremazocina, que reduce la autoadministración de cocaína, etanol y fenciclidina (PCP) en monos rhesus70, y TRK-820, que disminuye la preferencia de lugar inducida por cocaína71. En el caso de los antagonistas opioides, los estudios preclínicos con animales de experimentación han mostrado resultados mixtos; si bien se ha observado la eficacia de estos fármacos para atenuar los efectos reforzantes de la cocaína72-74, otros estudios han aportado resultados negativos75-77. Los estudios clínicos con antagonistas opioides se han centrado en el antagonista de los receptores mu naltrexona. El potencial terapéutico de este fármaco para la dependencia de la cocaína se enmarcó inicialmente dentro de la terapéutica de pacientes alcohólicos que consumían cocaína. El consumo de alcohol es uno de los mePsiq Biol 2003;10(4):133-43

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Navarro JF, et al. Tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a la cocaína

TABLA 4. Agonistas y antagonistas opiáceos Autores Kosten et

al65

Año

Fármaco

Muestra

1992 Buprenorfina

28 (DC, P)

Strain et al66

1994 Buprenorfina frente a metadona

51 (DC, P)

Rodefer et al109

1997 Buprenorfina

Monos

Schottenfeld et al67 1997 Buprenorfina frente a metadona Glick et al68 1998 Ciclazolina

116 (C + MET) (DC, P) Ratas

Hersh et al82

1998 Naltrexona

Oslin et al81

1999 Naltrexona

Schmitz et al83

2001 Naltrexona

64 (C + Alc) (DC, P) 15 (C + Alc) (EA) 85 (DC, P)

Cosgrove y Carroll70

2002 Bremazocina

Monos

Mori et al71

2002 TRK-820

Ratas

Resultados Reducción del abuso de cocaína tras la administración de 6 mg de buprenorfina Buprenorfina y metadona fueron igual de eficaces en las medidas de retención del tratamiento, orinas positivas y consumo de cocaína La buprenorfina, por sí sola, no fue eficaz. En combinación con reforzadores alternativos (sacarina) redujo la cantidad de cocaína fumada Similar eficacia clínica de ambas sustancias Reducción del consumo de cocaína tras la administración de ciclazocina (2-8 mg/kg), agonista de los receptores kappa y antagonista de los receptores mu Ausencia de eficacia de la naltrexona (50 mg) tras 8 semanas de tratamiento Reducción significativa del consumo de cocaína tras el tratamiento con naltrexona (150 mg) durante 12 semanas La combinación de naltrexona (50 mg) y psicoterapia para la prevención de recaídas redujo significativamente el consumo de droga La administración de bremazocina, un agonista de los receptores kappa, reduce la autoadministración de cocaína fumada La administración de TRK-820, un nuevo agonista del receptor opioide kappa, redujo la preferencia de lugar inducida por cocaína

DC, P: doble-ciego, placebo; C + Alc: dependiente de la cocaína y el alcohol; EA: ensayo abierto; C + MET: sujetos dependientes de la cocaína y en tratamiento de mantenimiento con metadona.

jores predictores de la recaída en el consumo de cocaína78, por lo que el tratamiento del alcoholismo supone la reducción del consumo de cocaína en pacientes dependientes de ambas sustancias. En estos sujetos, la naltrexona disminuye el consumo de alcohol y de cocaína79-81, aunque no es tan efectivo como el disulfiram79, o incluso se ha observado que no muestra diferencias respecto a placebo82. En pacientes diagnosticados como dependientes de la cocaína sin comorbidad con el alcohol, la naltrexona ha mostrado su eficacia (junto con psicoterapia para la prevención de recaídas), disminuyendo el consumo de cocaína83 (tabla 4).

Metilfenidato El metilfenidato ha sido evaluado para el tratamiento de la dependencia a la cocaína como fármaco de terapia sustitutiva, observándose reducción del craving y de los síntomas del síndrome de abstinencia94. Estos hallazgos, junto con una reducción del consumo de cocaína, de los problemas atencionales, hiperactividad e impulsividad, han sido informados por pacientes adultos diagnosticados de déficit de atención con hiperactividad que consumían cocaína95. Sin embargo, al incluir un grupo control no se han encontrado diferencias respecto a placebo en pacientes dependientes de la cocaína tratados con metilfenidato96,97.

OTROS FÁRMACOS Fármacos nootrópicos Antiepilépticos El uso de fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de la dependencia a la cocaína se basa en una hipotética conexión entre el fenómeno de kindling y el craving por la droga84. Si bien algunos estudios han observado una disminución en el uso de cocaína asociado al tratamiento con carbamazepina85-87, ácido valproico84,88, lamotrigina89 y gabapentina90, otros autores no han confirmado estos resultados91-93. 138

Psiq Biol 2003;10(4):133-43

Algunos autores han planteado que los pacientes con dependencia a la cocaína, especialmente aquellos con un consumo elevado, pueden no tener las habilidades cognitivas necesarias para beneficiarse de la terapia. Las altas tasas de recaída y de abandono de la terapia reflejarían esta dificultad para seguir el tratamiento. En pruebas neuropsicológicas y en estudios de neuroimagen, los pacientes dependientes de la cocaína parecen mostrar alteraciones en las funciones cognitivas, 48

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Navarro JF, et al. Tratamiento psicofarmacológico de la dependencia a la cocaína

TABLA 5. Otros fármacos Autores Khantzian et

al94

Margolin et al110 Jenkins et

al111

Carroll et al79 Higgins et

al105

Año

Fármaco

Muestra

1984 Metilfenidato

3 (EA)

1991 Pemolina 1992 Gepirona

10 (EA) (C + MET) 41 (DC, P)

1993 Disulfiram

26 (DC, P)

1993 Disulfiram 1995 Carbamazepina

12 (EA) (C + Alc) 82 (DC, P)

al92

1995 Carbamazepina

40 (DC, P)

Montoya et al93

1995 Carbamazepina

62 (DC, P)

Grabowski et al96

1997 Metilfenidato (48 frente a 42%)

24 (DC, P)

Johnson et al112

1997 Ritanserina

65 (DC, P)

Carroll et al104

1998 Disulfiram

40 (DC, P)

1998 Metilfenidato

Cornish et al91 Kranzier et

Levin et

al95

McCance et al103

1998 Disulfiram

12 (EA) (C+HIP) 7 (DC, P)

Myrick et al88

1998 Ácido valproico

17 (EA)

Renshaw et al113 George et al114

1999 Citicolina 2000 Disulfiram

Petrakis et al115

2000 Disulfiram

Roache et al97

2000 Metilfenidato

8 (EA) 29 (DC, P) (C + BUPR) 67 (DC, P) (C + MET) 57 (DC, P)

2001 Ácido valproico

55 (EA)

Halikas et

al84

Kampman et al102 2001 Propranolol Lukas et

al116

108 (DC, P)

2001 Citicolina

8 (EA)

Myrick et al90

2001 Gabapentina

30 (EA)

Kampman et al98

2002 Piracetam y ginkgo biloba

44 (DC)

Resultados Marcada mejoría de los signos y síntomas del síndrome de abstinencia y de la conducta de craving Ausencia de efectos clínicamente relevantes Discreta mejoría tras el tratamiento con gepirona (dosis media de 16,25 mg/día) durante 12 semanas Reducción del consumo de cocaína y alcohol tras el tratamiento con disulfiram Reducción significativa del consumo de cocaína y alcohol tras el tratamiento con disulfiram (250 mg) Ausencia de efectos clínicamente relevantes tras 10 semanas de tratamiento Ausencia de efectos clínicamente relevantes tras el tratamiento con carbamazepina (600 mg/día) durante 3 meses Ausencia de efectos clínicamente relevantes tras el tratamiento con el fármaco durante 8 semanas Ausencia de diferencias significativas. Porcentajes de retención similares en los sujetos tratados con metilfenidato y placebo Ausencia de efectos clínicamente relevantes tras el tratamiento con ritanserina (10 mg/día) durante 10 semanas Reducción del consumo de cocaína y alcohol tras el tratamiento con disulfiram Reducción significativa del consumo de cocaína y del craving tras 8 semanas de tratamiento (40-80 mg) El disulfiram incrementó las concentraciones plasmáticas de cocaína de 3 a 6 veces, así como las respuestas cardiovasculares asociadas al consumo de cocaína, sin modificar significativamente las respuestas conductuales a la cocaína 79% de retención a la cuarta semana y 50% a la octava semana, sin efectos colaterales Reducción del craving, sin efectos colaterales asociados Reducción del consumo de cocaína y del número de orinas positivas Reducción significativa de la cantidad y frecuencia del consumo de cocaína tras 12 semanas de tratamiento Aumento dependiente de la dosis de la tasa cardíaca. Ausencia de efectos clínicamente significativos Reducción significativa del uso de cocaína y menor número de análisis de orina positivos Reducción de los síntomas de activación autonómica asociados con el síndrome de abstinencia Bloqueo de los efectos subjetivos agudos de la cocaína en un ambiente de laboratorio Reducción significativa del craving tras 8 semanas de tratamiento con gabapentina (1200 mg/día), sin efectos adversos Ausencia de efectos clínicamente significativos

DC, P: doble-ciego, placebo; C + Alc: dependiente a la cocaína y el alcohol; EA: ensayo abierto; C + MET: sujetos dependientes de la cocaína y en tratamiento de mantenimiento con metadona. C + BUPR: sujetos dependientes de la cocaína y en tratamiento de mantenimiento con buprenorfina; C + HIP: sujetos dependientes de la cocaína y con un diagnóstico de trastorno atencional con hiperactividad.

especialmente en la memoria y la atención, y disminuciones en el flujo sanguíneo cerebral en la corteza frontal y temporal. El uso de fármacos nootrópicos podría mejorar las funciones cognitivas en estos pacientes, capacitándolos para desarrollar la terapia. En este sentido, se han evaluado el piracetam y el ginkgo biloba, fármacos cuyo mecanismo exacto de acción aún es descono49

cido pero que se relaciona con una mejora de la circulación cerebral, del metabolismo de la glucosa y de las habilidades cognitivas. Sin embargo, su uso en pacientes dependientes de la cocaína no supone ninguna mejoría en el craving, en los síntomas de ansiedad o en los cambios de humor, el uso de cocaína o las funciones cognitivas98. Psiq Biol 2003;10(4):133-43

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Antagonistas de los receptores de ácido glutámico Los estudios preclínicos han mostrado que el antagonismo de diversos receptores de ácido glutámico altera la adquisición de la autoadministración de cocaína y la búsqueda de la sustancia, por lo que se ha planteado que el antagonismo del ácido glutámico podría constituir una novedosa terapéutica para la dependencia de la cocaína99.

Antagonistas del receptor sigma-1 Al describirse la interacción de la cocaína con el receptor sigma-1 y el papel de este receptor en el condicionamiento de preferencia de lugar inducida por cocaína, en los efectos agudos, convulsiones y letalidad, y en la sensibilización producida por esta sustancia, se ha planteado el posible bloqueo de este receptor como farmacoterapia para la dependencia de la cocaína99. Sin embargo, los estudios se encuentran aún en fase preclínica con roedores y aún no se dispone de datos clínicos.

ción con 108 sujetos con dependencia a la cocaína. Además de la disminución de la sintomatología asociada al síndrome de abstinencia, tras el tratamiento con propanolol (100 mg/día) los pacientes mostraron una reducción significativa de los valores de benzoilecgonina en orina en comparación con el grupo placebo.

Disulfiram El disulfiram también se ha utilizado en el tratamiento de la dependencia de la cocaína. La idea inicial de que el disulfiram podría ser efectivo en estos sujetos proviene de la observación de altas tasas de abuso de alcohol en dichos pacientes. Además, existen evidencias de que el uso concurrente de cocaína y alcohol produce una mayor euforia, incrementando el riesgo cardiovascular y la toxicidad de la droga103. Varios ensayos clínicos controlados79,104 y un estudio abierto105 sugieren que el disulfiram puede reducir tanto el consumo de alcohol como el de cocaína en sujetos que abusan de ambas sustancias, siendo el efecto sobre el consumo de cocaína independiente de su efecto sobre el consumo de alcohol (tabla 5).

Agonistas del receptor GABA-B Numerosos estudios preclínicos han evaluado el potencial de fármacos agonistas del receptor GABA-B para el tratamiento de la dependencia a la cocaína. Estos fármacos reducen la autoadministración de la sustancia y sus propiedades reforzantes. En estudios clínicos, el baclofeno ha mostrado su eficacia al disminuir el craving y reducir el consumo de cocaína100.

Propranolol El propranolol podría ser una alternativa terapéutica para reducir el craving durante las primeras etapas del síndrome de abstinencia debido a su capacidad para bloquear los receptores betaadrenérgicos, tanto centrales como periféricos. Kampman et al101 llevaron a cabo un ensayo abierto en el que compararon la eficacia del propranolol con la nefazodona y una combinación de fentermina y fenfluramina en un grupo de sujetos con dependencia a la cocaína, y observaron que el propranolol se asociaba con una mayor tasa de retención, siendo además especialmente útil en pacientes que también presentaban problemas de alcoholismo. Más recientemente, estos mismos autores102 han constatado que la administración de propranolol puede reducir los síntomas de la activación autonómica asociada con las primeras fases del síndrome de abstinencia. En concreto, realizaron un estudio doble ciego, con placebo, de 8 semanas de dura140

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