TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA ISQUEMICA Y CANCER Dr. Krapp Juan Carlos. MD, PhD Doctor en Medicina. Presidente de la Sociedad Argentina de Flebologia y Linfologia. Ex Jefe de Servicio de Flebologia y Linfología del Hospital Militar Central - Buenos Aires-Argentina Con colaboración del Servicio de Hemostasia del Hospital Militar Central.

Introducción. Se han identificado diversos síndromes clínicos que se asocian con aumento de la incidencia de episodios trombo-embólicos venosos y / o arteriales. En el año l869, Trousseau describió el síndrome que lleva su nombre, dando cuenta de la elevada frecuencia de trombosis venosa refractaria al tratamiento y en ocasiones de localización atípica o migratriz que presentaban pacientes con enfermedad neoplásicas que fueron documentadas y actualmente, numerosos estudios confirman esta presunción. Los tumores que presentan mayor asociación con evento tromboembólico son: neoplasia de pulmón, ovario, del SNC, páncreas, estómago y de próstata. Sin embargo deberíamos tener presente que en algún momento de su evolución todo paciente portador de enfermedad neoplásica puede presentar tromboembolismo como una intercurrencia. La TVP puede presentarse por otra parte, semanas o meses antes de que se detecte la neoplasia subyacente y esto nos presenta el dilema de valorar si esta patología puede tener un verdadero valor predictivo de enfermedad oncológica. Estos eventos trombóticos frecuentemente son refractarios al tratamiento con anticoagulantes orales y requieren habitualmente tratamiento contínuo con heparina. Algunos agentes citotóxicos utilizados en el tratamiento quimioterápico pueden alterar el sistema de la coagulación al producir trombocitopenia. El cuadro podría homologarse a una coagulación intravascular diseminada (CID), desencadenada y perpetuada en forma crónica por determinados factores liberados por el tumor. Las tromboplastinas tisulares tumorales actúan como activadores tisulares del factor VII o como activadores directos del factor X. Esto explica que muchos de estos pacientes presenten laboratorio compatible con CID crónica (hipofibrinogenemia, aumento en el título de derivados de la degradación de fibrina-fibrinógeno y trombocitopenia). Actualmente puede estimarse una incidencia del 15% de trombosis en procesos malignos y se describen diferentes factores que inciden en el evento dando explicación a la fisiopatología de la hipercoagulabilidad en los pacientes oncológicos que se detallan a continuación. a) Factor Tisular. b) Proteína de la coagulación con un tumor. c) Lesión de las células endoteliales. d) Actividad pro-coagulante específica de los monocitos. El factor tisular (FT), es una glucoproteína de trans-membrana ubicada dentro de la adventicia que toma contacto con la sangre después de una lesión vascular, formando complejos con el factor VII en la sangre y lo activa estimulando la vía extrínseca de la coagulación. En pacientes con neoplasias avanzadas se observan niveles séricos y urinarios incrementados de FT, lo cual indica su participación en el estado de protrombosis La proteína de la coagulación, asociada con un tumor fue descripta por Gordon y col, quienes llegaron a la conclusión que la actividad pro-coagulante provoca una activación directa del factor X, sin la participación de las vías extrínseca e intrínseca. Esta proteína pro-coagulante se identificó en diversos tipos de tumores como los de colon, mama, pulmón, riñon y melanomas. Las células endoteliales, son moduladoras activas de trombosis mediante la secreción o expresión de Factor Tisular, prostaglandinas, factor activador plaquetario, selectinas, óxido nítrico, trombomodulina, e inhibidor del plasminógeno. Todos estos factores son producidos con la lesión tumoral del endotelio y se rompe el equilibrio pro-anticoagulante con tendencia a la trombosis.

Actividad procoagulante específica de los Monocitos, se observó incremento de la actividad procoagulante en monocitos de pacientes con tumores sólidos debido que estas células tienen un receptor de integrina Mac-1(CD11b/CD18) que puede unirse al factor X y al fibrinógeno lo que induce a la formación de trombina y de fibrina.

El Objetivo de este trabajo, es presentar nuestra experiencia en Trombosis Venosa Profunda Isquémica de los miembros y el tratamiento efectuado. Se estudiaron dos pacientes, uno con TVP bilateral de miembros superiores y otro con TVP de miembro inferior, ambos asociados a tumores de pulmón en estado avanzado de evolución. Por ser esta una patología de escasa frecuencia aún en la bibliografía, creemos interesante compartir la experiencia. Se relatan los antecedentes clínicos, la metodología diagnóstica, probables causas de alteración en la hemostasia que facilitaron el desarrollo de la TVP bilateral en MM.SS y la progresión hacia la isquemia en uno de los miembros, y el desarrollo, tratamiento y evolución de un caso de TVP Isquémica de MM.II. Presentación del 1er Caso: TVP Isquémica de MM. SS. Paciente de 73 años, con antecedentes de Carcinoma Pulmonar derecho irresecable diagnosticado 4 meses antes. Se interna, por padecer de Hemorragia Digestiva Baja, con diagnóstico de gastritis erosiva leve por fibro-endoscopía alta. Se le realiza arteriografía en la que no se evidencia sangrado activo, pero con oclusión de arteria mesentérica inferior, después se le practica una centellografía abdominal encontrándose hemorragia digestiva activa a nivel de colon sigmoide y en la colonoscopia se observan dos polipos en colon transverso. Con este diagnóstico se le practica una laparotomía exploradora. En la misma se encuentra un tumor de ileon por lo que se le practicó resección terminal e ileostomía, y sigmoidectomía por la presencia de los pólipos, con colostomía y cierre del muñón distal. Durante la cirugía se le realizó transfusión de sangre por una veno-puntura de M.S. y mantenimiento de la hidratación parenteral por la misma vía, con paso de medicación e hidratación por una veno-puntura en el M.S contralateral. Evolución: A los pocos días es consultado el Servicio de Flebología, el paciente presenta edema de ambos MM.SS de cuatro días de evolución, a predominio derecho, con dolor y frialdad. Se le realiza un Ecodoppler arteriovenoso que informa: Sistema arterial de ambos miembros superiores con adecuada velocidad de flujo con ausencia de patología obstructiva a nivel de arterias subclavia, axilar, humeral, radial y cubital. Sistema Venoso: presencia de trombosis venosa en ambas venas humerales derecha e izquierda, afectando en el M.S derecho la totalidad de la vena humeral y en el M.S izquierdo afecta el 1/3 medio e inferior de vena humeral. Con este informe el Servicio de Hemostasia se indica comenzar tratamiento con Enoxaparina 2 mg por Kg de peso en dos aplicaciones s/c cada 12hs. Como el paciente continúa con edema en aumento en M.S derecho y comienzan a acentuarse los cambios tróficos, de coloración y disminución de temperatura con probable evolución hacia forma de TVP isquémica o Cerulea Dolens se le agrega Pentoxifilina 400 mgs ( 4 ampollas) cada 12 hs en goteo endovenoso en infusión de fisiológico de 500ml. Comienza ha notarse una evolución favorable en M.S.Isquierdo observándose disminución del edema y en el derecho disminución del edema y delimitación de trastornos troficos de necrosis en mano derecha. Ante esta evolución se realiza un nuevo ecodoppler que informa: Sistema Arterial de M.S.D.: flujo de arterias subclavia, axilar, humeral, radial y cubital conservado, con flujo por arterias metacarpianas interoseas conservada, con ausencia de flujo en las arterias interfalángicas. Sistema Venoso de M.S.D: trombosis de vena braquial. Con flujo por vena subclavia y axilar conservada. Sistema Arterial de M.S.I: Flujo por arteria subclavia, axilar, braquial, radial, cubital, inter-metacarpianas e inter-falangicas conservadas. Sistema Venoso de M.S.I., trombosis parcial de vena braquial, con flujo por vena axilar y subclavia normal.

Secuencia evolutiva del Caso Nro. 1. Estado Inicial del Paciente

Estado a 7 días

Estado evolutivo a 18 días

TVP Isquémica MM.SS.

Estado a 4 días, lesiones ampollares

Estado a los 14 días

30 días de trat. involución de las lesiones

Presentación de 2do Caso: Trombosis Venosa Isquémica de MM.II. Paciente de 75 años, con antecedentes de Ca. de Pulmón con diseminación metastásica ósea en columna y costillas que se interna por padecer de Trombosis Venosa Profunda de Miembro inferior derecho de varios días de evolución, se le indica anticoagulación con heparina 25.000 /dia en forma de goteo intravenoso y se constata por ecoddopler que presenta una trombosis venosa extensa que abarca vena iliaca, femoral y poplitea derecha. Evoluciona desfavorablemente hacia una Trombosis isquémica, comenzando con trastornos necróticos en los dedos del pie y dorso del pie derecho, se le indica agregar Pentoxifilina por via endovenosa 4 ampollas (400mg) en goteo paralelo cada 12 hs en una solución fisiológica de 500ml, sumado a la anticoagulación y se observa a los pocos días una evolución favorable con disminución del edema y delimitación de los trastornos tróficos necróticos a mínimas lesiones en los dedos.

Secuencia evolutiva Caso Nro 2. TVP Isquémica de MM.II.

Estado Inicial del paciente al realizar diagnóstico de TVP Isquémica

Curas húmedas diarias- 14 días

Evolución de lesiones a 3 meses

Evolución clínica a los 7 días de Tratamiento

Evolución de las lesiones a 2 meses

Evolución de lesiones a 6 meses

Patogénesis de la Trombosis Venosa Isquémica Estado de Hipercoagulabilidad Trombosis Venosa masiva brusca Retención de fluído intersticial Edema Masivo Incremento de la Presión Tisular Atrapamiento marcado de volumen sanguíneo

Shock Hipovolémico

Estásis Capilar Venosa

Cianosis del Miembro

Detención de la Circulación sanguínea con bajo flujo a nivel microcapilar

Si el Bloqueo es Incompleto

Si el Bloqueo es Completo

Flegmasia Cerulea Dolens que puede ser reversible

Se produce un cierre crítico Evolución hacia la Gangrena Irreversible

Discusión: La TVP de Miembros Superiores, representa solo el 1 al 2% de todas las Trombosis, en caso de ser bilateral la incidencia es aun mucho menor. Este escaso porcentaje de localización puede atribuirse probablemente a dos causas determinantes: a) Consideraciones de tipo funcional de los miembros superiores como son: La actividad y movilidad más constante de los miembros superiores, limitada solo en escasas excepciones y a que el retorno venoso se ve facilitado por el nivel de implantación en el tronco respecto del nivel cardíaco. b) Consideraciones de tipo hemostáticas más complejas como son: La mayor actividad fibrinolítica del endotelio en las venas de MM.SS, hecho que es puesto de manifiesto con la Prueba de la Oclusión Venosa. En esta prueba, se mide la liberación del Activador Tisular de la Fibrinolisis ( t PA ). Realizando una oclusión por 10 minutos en el miembro superior, los valores que son de 4,3 + - 4,4 ng / ml se incrementan a 7,4 + - 5,7 ng /ml , y pueden elevarse a 9,8 + - a 10 ng/ml a los 20 minutos, en cambio en los miembros inferiores, al ser mas elevada la presión venosa, esta situación condiciona al agotamiento más rápido del t PA endotelial.

Etiología: En la TVP de MM.SS podemos encontrar: a) Causas Primarias: las trombosis de esfuerzo (espontáneas, idiopáticas ó de stress, traumáticas o del Síndrome de Pager - Von Schöester) serían las más comunes. Su etipopatogenia aunque no es directa y evidente, se relaciona comúnmente con dos factores: microtraumatismos venosos repetidos y alteraciones compresivas anatómicas. (S.del Operculo torácico ) b) Causas secundarias generalmente más numerosas, que pueden localizar la trombosis en posición axilo-subclavia, podriamos agruparlas en:  Complicaciones secundarias a canalizaciones periféricas  Poliglobulias  Insuficiencia cardíaca  Compresiones extrínsecas ( síndromes de compresión axilar )  Disecciones axilares en cirugía mamaria.  Paso por vía endovenosa de medicamentos con alto poder citotóxico endotelial ( Iodo, citostáticos, antibióticos , anestésicos , etc ) Etiopatogenia: en la Trombosis de MM.SS: Por la anatomía venosa de los MM.SS, la trombosis de la vena axilar por lo general no ocasiona graves trastornos en el retorno venoso del miembro superior, a menos que la misma sea brusca y masiva e incluya venas colaterales .Excepcionalmente cuando hay trombosis masiva de venas humerales o axilosubclavia con oclusión de colaterales, pueden llegarse al desarrollo de una Flegmasia cerulea dolens de miembro superior que es de presentación realmente infrecuente. Del análisis de las causas etiológicas al no estar presentes las primarias o de esfuerzo o compresivas extrínsecas, tenemos que analizar las causas secundarias: 1) Los estados protrombóticos, hipercoagulabilidad o trombofilia pueden se origen de la TVP, entre ellos debemos considerar: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12)

Déficit de antitrombina III Déficit de Proteína C Déficit de Proteina S Fibrinógeno anormal Homocisteinemia Déficit del Activador Vascular del Plasminógeno Déficit del Factor XII ó Factor Hageman Inhibidor del Activador del Plasminógeno Grupo sanguíneo A Drepanocitosis Síndrome de Klinefelter Síndrome de Anticuerpos antifosfolípidos ( anticardiolipina y anticoagulante lúpico )

2) Factores de Riesgo que provocan los actos quirúrgicos relacionados con la edad y con el tipo de cirugía . 1) 2)

Edad: > 50 a 60 años alto riesgo de TVP. Tipo de Cirugía:

 Bajo: Cirugías no complicadas en < de 40 años.  Moderado: Cirugías mayor en pacientes de > de 40 años sin factores de riesgos ó < de 40 años con factores de riesgos.  Alto: Cirugía mayor en > de 40 añoscon factores de riesgo o > de 60 años sin factor de riesgo.  Muy Alto: Cirugía mayor en > de 60 años con antecedentes de Trombosis previa, Cáncer, cirugía ortópédica de MMII, traumatismos severos, fracturas de cadera ó lesiones medulares.

3) Otros Factores de Protrombosis: a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l)

Inmovilización prolongada. Cardiopatías ( arritmias, fibrilaciones, placas de ateromas, etc ) Obesidad Embarazo y post-parto Síndromes Varicosos. Toma de anovulatorios. Neoplasias. Enfermedad de Hashimoto Quemados e Infecciones Colitis Ulcerosa, Agotamiento de los endotelios ó trombosis del maratonista. Etc

Principales Factores que creemos actuaron asociados este paciente El factor Quirúrgico, per se puede dar origen al inicio de trombosis, ya que durante la cirugía al provocar lesión directa de los tejidos, se libera Tromboplastina hística, situación documentada por Böler y col, al comprobar el aumento del complejo TAT ( trombina - antitrombina) , el aumento de F1 + F2 ( fragmentos de protrombinas 1 y 2 ) y el aumento del dímero D. En general cuanto más baja es la localización de la cirugía, mayores son las posibilidades de padecer una TVP. El factor Neoplásico: los vasos de neoformación, característicos de los tejidos neoplásicos, tienen endotelios incompletos, los cuales dejan pasar Tromboplastina que activa el Factor VII y este a su vez al factor X que se activa también con la liberación de enzimas proteolíticas como la Mucina. Los estudios histopatológicos, han revelado la presencia de plaquetas y fibrina en el interior de los tumores con activación local de la coagulación, también suelen ocasionar coagulación intravascular diseminada. Esto ocurre sobre todo en tumores sólidos de pulmón, páncreas, estómago, hígado, etc . El factor Químico: Estaría originado por el paso de sustancias citotóxicas, como los citostáticos, mecanismo aún no aclarado ( ciclofosfamida, Fluoruracilo, Tamoxifeno, etc ) y que provocarían algún tipo de injuria del endotelio venoso, situación similar para compuestos iodados ,antibióticos , anestésicos y otros medicamentos. En este paciente se pasaron múltiples medicamentos por vía endovenosa. Etiología: Creemos que son una suma de factores: a) Mayores de 60 años, con cirugía compleja. b) Varios factores de trombofilia: Neoplasia de pulmón, e intestino, Hemorragia activa con activación de Tromboplastina por lesión de endotelios c) Pasaje de antibióticos y otros medicamentos por via parenteral en endotelio sensibilizado. d) Politransfusión sanguínea. e) Inmovilización de los brazos por presentar vías en los mismos. f) Pérdida de sangre importante. ( respuesta hemostática a la hemorragia ) Estudios Complementarios Realizados. Ecodoppler Arteriovenoso de MM.SS. en 3 oportunidades. Estudio de Hemostasia. Tratamiento: Fue interdisciplinario, interviniendo en el mismo vários servicios tratantes: Servicio de Flebología y Linfología., Servicio de Hemostasia., Cirugía Plástica., Cirugía de la Mano y los Servicios de Cirugía General y Oncología como servicios tratantes de la patología de base.

Medicación: . Especifico: Clexane 80 mg ( Enoxaparina) subcutánea cada 12 hs. ( HBPM) Pentoxifilina 800 mg en goteo endovenoso cada 24 hs. Elevación de los miembros, curación diaria de la mano . General:

Supragesic- Gentamina- Ceftriazon-Metronidazol- Amiodarona

Evolución: de TVP Isquémica . : La TVP comenzó a ser tratada inmediatamente de diagnosticada y a pesar de la severidad del cuadro, la evolución fue favorable. Con la terapéutica disminuyó el edema totalmente en ambos MM.SS. Las lesiones del M.S.Derecho que cursó con una T.V.P. cerulea dolens, se fue limitando, hasta lograrse una reversión importante de las lesiones tróficas quedando pequeña necrosis en los pulpejos de los dedos de la mano y uñas, revirtiéndose presuntas lesiones iniciales más extensas. Hasta su alta se continuó con Enoxaparina 160 mg por dia, Pentoxifilina 800 mg por dia, antibioticoterapia oral y curas abiertas de las lesiones de la mano. Se le dio el Alta mejorada de esta patología con indicación de curaciones diarias domiciliarias. En la TVP Isquémica de MMII, se procedió de forma similar, instalándo la anticoagulación, la Pentoxifilina y antibioticoterapia, y curas locales, evolucionando a la mejoría completa en un par de semanas. CONCLUSIONES. El Paciente Neoplásico tiene varios Factores que pueden ser disparadores de una Trombosis Venosa Profunda extensa y con evolución hacia una Isquemia. La Trombosis Venosa Profunda de Miembros Superiores es una patología de muy baja frecuencia y la evolución hacia la isquemia es mucho más rara, pero en pacientes que reúnen condiciones patológicas múltiples que generan un estado de protrombosis, sobre todo patología Neoplásica avanzada, la posibilidad que esta situación ocurra es más probable. En MM.II igualmente, esta evolución hacia la isquemia, es realmente baja. Es una patología de muy difícil tratamiento, que debe ser realizado en forma multidisciplinaria y cuando más precozmente se comience con el tratamiento anticoagulante y con vasodilatadores específicos como la Pentoxifilina a dosis altas, mayores son las posibilidades de lograr la reversión de los trastornos tróficos. Se presentan dos casos de esta patología uno de MM.SS. y otro de MM.II., que evolucionaron favorablemente con este tratamiento, logrando la recuperación casi ad-integrum de sus lesiones tróficas y de su función.

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