Unidad 2

• Desarrollo, del Sistema Nervioso a lo Largo del Ciclo Vital

INTRODUCCIÓN La edad pone su sello en nuestra conducta y en la de todos los mamíferos. Los pasos, progresión y orden de los cambios son especialmente prominentes en la vida más temprana. Sin embargo, las ciencias de la vida enfatizan ahora el cambio como una característica del ciclo vital entero. El cambio es una propiedad inevitable de los estados biológicos. Shakespeare lo puso de manifiesto en «Así es si así os parece» cuando dijo: ... de hora a hora, maduramos y maduramos, y luego, de hora a hora, decaemos y decaemos. Hay dos calendarios que proporcionan el marco temporal del desarrollo del encéfalo. En el cal . tul: anterior usábamos el marco temporal de la evolución -el curso del desarrollo del sistema nervioso a través de millones de años-. En la primera parte de este capítulo, nos centraremos en el desarrollo estructural del encéfalo durante el curso típico de la vida de un individuo. En capítulos posteriores se aportan ejemplos de los cambios conductuales y fisiológicos que acompañan al desarrollo del encéfalo. Veremos cómo progresan las características de los encéfalos adultos, descritas en los Capítulos 2 y 3, durante la vida desde el útero hasta la tumba. Por ejemplo, la fertilización de un óvulo lleva a un cuerpo con un sistema nervioso que contiene miles de millones de neuronas con un increíble número de conexiones. La ocurrencia de este proceso es extraordinaria. Durante el apogeo de crecimiento prenatal del sistema nervioso humano, las neuronas surgen con una tasa ¡de 500.000 por minuto! Hay muchos problemas a considerar, incluyendo el modo en que se forman las células nerviosas y cómo se controla el establecimiento de conexiones entre las diversas regiones del sistema nervioso. ¿Se desarrolla el sistema nervioso mediante un proceso intrínsecamente guiado que sigue obligatoriamente el anteproyecto «escrito en los genes»? ¿Cómo ayuda la experiencia a guiar el sistema nervioso que está originándose? El crecimiento y desarrollo de un sistema nervioso es un proceso intrigante, especialmente en relación con la ontogenia de la conducta. Muchas teorías psicológicas enfatizan el desarrollo e intentan asignar pesos relativos a los papeles de la naturaleza y la cultura. ¿Hasta qué punto es importante la vida temprana para la posterior conducta cognitiva y emocional? Los estudios del desarrollo estructural y funcional del encéfalo pueden proporcionar sugerencias sobre estos aspectos.

Al principio El camino desde un óvulo fertilizado hasta un organismo maduro es excesivamente complicado. Imaginemos, si podemos, el número de neuronas del encéfalo humano maduro. Las estimaciones recientes oscilan entre 100.000 millones y un billón, la última imagen ofrecida por Kandel y Schwartz (1985). Además, estos miles de millones de células muestran patrones específicos de organización altamente ordenados -un pasmoso logro de procesos del desarrollo y de la evolución-. Se están investigando muchos aspectos del sistema nervioso, que van desde las influencias químicas hasta las formas en que la experiencia afecta al «establecimiento de conexiones» en el sistema nervioso. Peso del encéfalo desde el nacimiento hasta la vejez Las medidas del peso del encéfalo en diversas etapas de la vida proporcionan un índice de su desarrollo. El peso debe considerarse como una especie de resumen de muchos procesos del desarrollo. Un estudio debido a Dekaban y Sadowsky (1978) da un retrato definitivo del peso del encéfalo humano a lo largo del ciclo vital. Este estudio se basa en medidas de los encéfalos de 5.826 personas, seleccionadas de entre 25.000 casos de varias ciudades. Los investigadores pesaron los encéfalos de individuos cuyas muertes se debieron a causas que no ejercieran influencias importantes sobre el encéfalo. La Figura 4-1 muestra los cambios con la edad en los pesos de los encéfalos en machos y hembras. Adviértase el rápido incremento en los primeros cinco años. El peso del encéfalo está en su apogeo entre los 18 y los 30 años, tras los cuales hay una disminución gradual. Ahora veamos como empieza el encéfalo el camino de su desarrollo.

Figura 4-1 Peso del encéfalo humano como una función de la edad. Adviértase que la escala de edad se ha expandido para los primeros cinco años con intención de mostrar los datos más claramente durante este período de crecimiento rápido. (Adaptado de Dekaban y Sadowsky, 1978.)

Emergencia de la Otro resumen del desarrollo del encéfalo lo proporciona el

examen de los forma encefálica cambios de su forma global. Un nuevo ser humano comienza cuando un espermatozoide de aproximadamente 60 micrometros (µm) de largo atraviesa las paredes de un óvulo de 100-150 µm de diámetro. Este evento comienza un programa de desarrollo que lleva a un nuevo individuo. El comienzo de este programa tiene lugar en las trompas de Falopio, un conducto que llega hasta el ovario (Figura 4-2). Esta unión da como resultad,) una célula con 46 cromosomas, el número normal de los humanos. Estos cromosomas contienen el proyecto genético completo del nuevo individuo. El principio del programa de desarrollo es una rápida división celular. En doce horas la célula simple se ha dividido en dos células, y después de tres días se llega a convertir en un pequeño conglomerado de células homogéneas, como un racimo de uvas, de aproximadamente 200 µm de diámetro. Durante este período la esfera de células se ha ido moviendo hacia el útero, donde llega después de varios días. Entonces, el líquido de la cavidad uterina penetra en la esfera de células y las separa en dos grupos: 1) un grupo celular externo que da origen a la placenta y 2) una masa celular interna que se convierte en el embrión propiamente dicho. En el interior de la esfera de células se forma una cavidad. En esa etapa nuestro organismo se denomina

Figura 4-2 Resumen de las etapas tempranas de desarrollo embrionario. La secuencia comienza a la izquierda con la liberación de un óvulo maduro (1) y su fertilización por el espermatozoide en la trompa de Falopio (2)-(3). El huevo fertilizado o zigoto (4) comienza a dividirse (5)-(7) en la trompa de Falopio. Cuando se ha formado un conglomerado de células homogéneas -la mórula (8)- la separación de capas celulares forma la etapa de blástula (9-10) y comienza el proceso de la implantación en el útero (11)-(12). La duración de estos procesos es de aproximadamente una semana para los seres humanos.

Figura 4-3 Desarrollo embrionario humano entre la segunda y la cuarta semanas. (a) El embrión se ha comenzado a implantar en la pared uterina, constando de dos capas celulares. (b) La formación de las tres capas celulares y el engrosamiento de una de ellas -el ectodermo- lleva al desarrollo de la placa neural. (c) Comienzo del surco neural. (d) El surco neural se ha cerrado a lo largo de la longitud del embrión;el cierre del surco en el extremo anterior del neuroporo anterior concluye en el primordio del encéfalo.

blástula (este término viene del griego blastos, «brote» o «capullo», y de la palabra griega para vejiga, para indicar un organismo hueco en embrión). Al final de la primera semana la blástula está implantada en la pared uterina, y las células placentarias se extienden en esta pared. Durante la segunda semana el embrión humano emergente muestra tres estratos celulares distintos. Estas capas son el comienzo de todos los tejidos del embrión (Figura 4-3). El sistema nervioso se desarrollará en la capa más externa, llamada ectodermo (de las palabras griegas para «externo» y para «piel»). Según se engrosan las capas celulares, crecen en un delgado disco oval. En el nivel ectodérmico de este disco, se marca una posición media por un surco -el surco primitivo-. En el extremo cefálico de este surco hay un grueso grupo de células. Esta etapa se da dos semanas después de la fertilización. Entonces se forman engrosamientos de ectodermo a ambos lados de la posición media. Estas son los pliegues neurales. El surco entre ellas se conoce entonces como el surco neural. La sucesión de eventos comienza a ser ahora más rápida. Las invaginaciones neurales se unen y convierten el surco en el tubo neural. En la parte anterior del tubo neural se evidencian tres subdivisiones. Estas subdivisiones corresponden a los futuros encéfalo anterior (prosencéfalo), encéfalo medio (mesencéfalo) y encéfalo posterior (rombencéfalo). (Recordar estas regiones del Capítulo 2, Figura 2-7.) La cavidad del tubo neural finaliza arriba, en el lugar donde se hallan los ventrículos encefálicos y los pasajes qué los conectan. (La morfología del sistema ventricular fue descrita en la Figura 2-4.)

Al final de la octava semana, el embrión humano muestra los primordios rudimentarios de la mayoría de órganos corporales. La rápida evolución del desarrollo del encéfalo durante este período se refleja en el hecho de que al final de la octava semana la cabeza es la mitad del tamaño total del embrión. (Adviértase que el desarrollo humano se denomina embrión durante las primeras diez semanas después de la fertilización; posteriormente se llama feto.) La Figura 4-4 presenta una secuencia de visiones del desarrollo prenatal del encéfalo humano desde la semana 10 a la 41. Aspectos celulares del desarrollo del sistema nervioso Cuatro mecanismos celulares delicadamente controlados subyacen a los cambios anatómicos globales del sistema nervioso durante la vida fetal y embrionaria: 1) proliferación celular, 2) migración celular, 3) diferenciación celular y 4) muerte celular. Estos acontecimientos se producen con diferentes tasas y en diversos momentos en partes distintas del tubo neural. (Aquí nos centraremos en el sistema nervioso; sin embargo, se dan acontecimientos similares en la formación de otros órganos.) Proliferación celular La producción de células nerviosas se denomina proliferación celular. Las células nerviosas tienen su inicio corno una simple capa celular a lo largo de la superficie interna del tubo neural. Inicialmente las paredes del tubo neural están compuestas por una población similar de células. Estas células forman gradualmente una capa fuertemente empaquetada, la capa ventricular de células (células ventriculares), las cuales se dividen (Figura 4-5). (La capa ventricular también se denomina capa ependimal.) Cada célula se divide dando lugar a células «hijas», las cuales, a su vez, se dividen también. Todas las neuronas y laglía se derivan de células que se originan en la capa ventricular. La evidencia reciente sugiere que algunas células de la capa ependimal dan origen a la glía, y otras a las neuronas. La separación entre estos dos tipos de células tiene lugar muy pronto en la organización de la capa ependimal. En la mayoría de los mamíferos el proceso de formación de las células neurales en la capa ventricular continúa hasta el nacimiento, pero se añaden muy pocas después de éste (Rakic, 1974). En algunas regiones encefalicas se produce la aparición postnatal de células nerviosas. Por ejemplo, en el cerebelo humano surgen neuronas durante meses después del nacimiento. Hay una «fecha de nacimiento» característica de especie para cada parte del encéfalo de un animal. Esto significa que hay un programa cronológico ordenado para el desarrollo del encéfalo, y que es posible fijar los días aproximados del desarrollo en los que se forman determinados grupos de neuronas. Por supuesto, dada la complejidad de los encéfalos de los vertebrados, es bastante difícil trazar la vía del desarrollo celular desde la pequeña población inicial del células ependimales. Los descendientes desaparecen en la multitud. Sin embargo, en los sistemas nerviosos de algunos invertebrados más simples con muy pocas neuronas, pueden trazarse los linajes celulares de forma más fácil y completa.

Figura 4-4 Representaciones laterales del encéfalo humano durante el desarrollo fetal. Adviértase el proceso gradual de desarrollo de los giros y surcos. Los números muestran las edades de la gestación en semanas. Los encéfalos se muestran a un tercio del tamaño real. (De J. C. Larroche, Capítulo 11, Parte II, «The development of the central nervous system during intrauterine life». Figura 1 [p. 258] y Figura 2 [p. 259]. En F. Falkner [ed.], Human development [Philadelphia, Pa.: W. B. Saunders, 1966].)

Migración celular Las neuronas del sistema nervioso en desarrollo están siempre en movimiento. En alguna etapa las células nerviosas que se forman en la capa ventricular a través de división mitótica comienzan a desplazarse. Este proceso se conoce como migración celular. Las células nerviosas en esta etapa, se conocen como neuroblastos. Adquieren

cortas extensiones en los extremos de la «cabeza» y la «cola». Algunas descripciones de las células migradoras las comparan con un sendero de hormigas activa (Figura 4.6). En los primates la migración de células nerviosas en la mayoría de regiones del encéfalo está prácticamente completa en el nacimiento. Pero en los encéfalos de las ratas, las células nerviosas continúan migrando en algunas regiones durante varias semanas después de nacer.

Figura 4-5 Proliferación de los precursores celulares de las neuronas y la glia. La parte (a) muestra una pequeña sección de la pared del tubo neural en una etapa temprana del desarrollo embrionario cuando sólo se ven las capas ventricular (V) y marginal (M). Posteriormente, como se muestra en (b), se desarrolla una capa intermedia (1) según se hace más gruesa la pared. La parte (c) muestra la migración de los núcleos de las neuronas desde la capa ventricular hacia las capas externas. Algunas células, sin embargo, vuelven a la capa ventricular y continúan la división, y entonces las células hijas migran a las capas externas.

Durante esta fase del desarrollo del encéfalo las células no se mueven sin propósito, de una forma azarosa. Las claves sobre el proceso de la migración celular vienen de los estudios que emplean sustancias radiactivas que llegan a incorporarse en las células antes de la migración. Estas sustancias «identifican» la célula de modo que puede ser seguida y pueden perfilarse claramente sus vías migratorias. Elegantes estudios de este proceso llevados a cabo por Rakic (1985) muestran que algunas células en el encéfalo en desarrollo se mueven a lo largo de la superficie de un tipo de célula glial inusual que aparece bastante pronto. Estas células gliales se extienden desde la superficie interna del sistema nervioso emergente hasta la externa (Figura 47). La vía glial actúa como una serie de alambres guía, con cada célula nerviosa nuevamente creada progresando a lo largo de su longitud. Esta serie de alambres guía reciben el nombre de glia radial. Algunas células nerviosas que se forman más

tardíamente migran de manera diferente. Estas células son atraídas a las

Figura 4-6 Migración de los precursores de las células de Purkinje del cerebelo del pollo. A los 8 días, estas células aparecen como un gran grupo de «hormigas» fluyendo lejos de la. región de formación inicial. A los 11 días, han comenzado a formar una capa definida. Esta capa llega a estar más desplegada a los 14 días, y a los 19 días es una única capa de células sobre una extensa superficie de tejido que ha comenzado a formar pliegues. (De Levi-Montalcini, 1963.)

superficies de las neuronas. Rakic (1985) ha descrito ejemplos de este mecanismo migratorio en el cerebelo, donde las células nerviosas de reciente formación migran a lo largo de los axones de las células nerviosas formadas más tempranamente. De hecho, algunas neuronas progresan lateralmente a lo largo de los axones horizontales y entonces siguen la glía hacia abajo en la corteza cerebelosa. Algunos trastornos del desarrollo del encéfalo implican fallos en el mecanismo de migración celular, que conduce a una población de células vastamente reducida o con una disposición desordenada. La migración de las células y el crecimiento externo de las extensiones celulares nerviosas, tales como dendritas y axones, también implican varias sustancias químicas. La adhesión de partes es importante para este proceso; las moléculas que promueven la adhesión de los elementos en desarrollo del sistema nervioso han sido descritas por algunos investigadores, los cuales los denominan MAC -moléculas de adhesión celular(Edelman, 1984). Diferenciación celular Al principio, las nuevas células nerviosas no poseen más parecido con las células nerviosas maduras del que poseen con la:; células de otros órganos. Una vez que las células alcanzan sus destinos, :;in embargo, comienzan a adquirir la apariencia distintiva de las neuronas características de sus regiones particulares. Este proceso es la diferenciación celular. La Figura 4-8 muestra el progresivo despliegue de l ::s células de Purkinje de la corteza cerebelosa. El crecimiento exterior de las dendritas de estas células aparece después del comienzo de su alineación en una capa única. Lentamente se forman más y más ramificaciones que expanden progresivamente la superficie receptiva de la célula de Purkinje. El por qué comienza este proceso de expansión de

Figura 4-7 Muy pronto en el desarrollo, las células de la glía radial se expanden por la extensión de los hemisferios cerebrales emergentes como se muestra en la parte superior. Ellas actúan como alambres guía para la migración de las neuronas, como se muestra en la ampliación de la página anterior. Una ulterior ampliación, a la derecha, muestra una neurona migrando a lo largo de una fibra glial radial simple. (De Cowan, 1979, después de Rakic.)

las dendritas, sigue siendo un misterio. Se conocen algunas influencias. Por ejemplo, la auto-organización intrínseca es un factor ciertamente importante; las células nerviosas en cultivos de tejidos crecen de un modo típico aunque sean privadas de algunas conexiones usuales (por ejemplo, Seil, Kelley y Leiman, 1974). Sin embargo, muchos estudios de investigación contemporáneos también muestran que el ambiente neural

Figura 4-8 Desarrollo de las células de Purkinje :n el cerebelo humano en varias edades fetales y postnatales, mostrando la diferenciación de la forma. (De Zecevic and Rakic, 197(3.)

influye en la diferenciación de las células nerviosas. Cualquier región dada del sistema nervioso maduro contiene un grupo de células nerviosas que pueden incluir dos o más tipos. Por ejemplo, en la corteza cerebelosa hay células de Purkinje y células granulares. Sin embargo, todas las células que migran a una región son neuroblastos

que al principio se veían exactamente iguales. Así, un neuroblasto dado tiene el potencial de transformarse en uno o varios tipos diferentes de células nerviosas. Las múltiples potencialidades del neuroblasto en crecimiento parecen estar programadas de una forma ordenada en cualquier región. Una regla general que refleja este orden es: en una región que está organizada en capas (por ejemplo, la corteza cerebral o la corteza cerebelosa), se producen primero grandes células, seguidas de células pequeñas. Así, en el cerebelo, las grandes células de Purkinje se forman primero. Cuando se han alineado en una fila, los neuroblastos que se convertirán en las pequeñas células granulares comienzan a migrar. La consecución de la forma típica de una neurona depende en parte de los determinantes de la célula individual y en parte de las influencias de las células vecinas. Algunas partes de una célula dada crecen de un forma típica sin más influencia que el ambiente. Otros componentes parecen reponder a características del ambiente en el encéfalo, tales como la presencia de otras células. Muerte celular Por extraño que pueda parecer, la muerte celular es una fase crucial del desarrollo del encéfalo, especialmente durante las etapas embrionarias. De hecho, en algunas regiones del encéfalo y la médula espinal, la mayoría de las células nerviosas mueren durante el desarrollo prenatal. En la Figura 4-9 se muestra un ejemplo de esta clase de fenómenos del desarrollo. Este proceso está influido por varios factores. Entre ellos está el tamaño del campo de la superficie corporal, que se conectará en última instancia a una región del sistema nervioso central. Por ejemplo, en los renacuajos, si un investigador amputa una pata antes de que se hayan formado las conexiones de la médula espinal mueren muchas más motoneuronas espinales en desarrollo de las que morirían si la pata hubiese permanecido en su posición. Contrariamente, añadiendo una pata extra -lo que es posible en anfibios- se reduce apreciablemente la pérdida usual de células, así la médula espinal madura, en este ejemplo, tiene un número de neuronas mayor de lo usual. Estas observaciones sugieren que la diana de una población de células nerviosas en desarrollo -el lugar a que ellas se conectan- influye en la supervivencia de estas células. Algunos investigadores han sugerido que durante el desarrollo hay competición entre células para conectarse a estructuras diana tales como otras células nerviosas u órganos, como por ejemplo los músculos. De acuerdo con esta visión, aquellas células que establecen conexiones rápidamente permanecen; aquéllas sin lugar para realizar conexiones sinápticas mueren. Otro determinante de la progresión y extensión de la muerte celular es el nivel de ciertas sustancias químicas naturales. Por ejemplo, en algunos sistemas nerviosos de invertebrados, la muerte celular es inducida por la acción de hormonas concretas. Este tipo de muerte de células nerviosas se observa durante la metamorfosis de los insectos. Truman (1983) ha descrito la muerte de células nerviosas en los sistemas nerviosos de las mariposas inducida por las hormonas que producen la transformación de oruga a

Figura 4-9 Patrones de la muerte de células nerviosas durante el desarrollo temprano del sistema nervioso del pollo. (a) Columna motora lateral. (Adaptado de Hamburger, 1975.) (b) Ganglio ciliar. (Adaptado de Landmesser y Pilar, 1974.) (c) Núcleo troclear del tronco encefálico. (Adaptado de Cowan y Wenger, 1967.)

mariposa. Las células deMauthner de algunos anfibios cambian como resultado de la secreción de hormonas tiroideas. Las células degeneran cuando el estilo de vida del animal cambia de acuático a terrestre.

La muerte de células nerviosas puede también efectuar un emparejamiento numérico entre el desarrollo de poblaciones celulares. Por ejemplo, consideremos un caso hipotético, la población de células nerviosas A contiene 100 células. Sus axones se extienden hacia la población de células nerviosas B, que consta de 50 células. El excesivo número de células nerviosas en la población A asegura la conexión a las células nerviosas de la población B, pero probablemente habrá un grupo de células que no serán necesarias después de haber forjado los lazos efectivos. El resultado: un grupo de células de la población A muere. El mecanismo mediador puede ser la capacidad de tomar un factor de «supervivencia» del ambiente de la población blanco. Algunos investigadores han sugerido también que la muerte celular puede eliminar «conexiones incorrectas». Sin embargo, los análisis críticos de esta interesente sugerencia no permiten su confirmación (Lance-Jones, 1984). Ciertamente, parece que la muerte de las células nerviosas durante el desarrollo es un mecanismo para «esculpir» el sistema nervioso en desarrollo. Procesos ulteriores del desarrollo El encéfalo humano incrementa cuatro veces su peso y tamaño entre el nacimiento y la madurez. En gatos, conejos, ratas y otros animales se hacen evidentes cambios semejantes desde la infancia hasta la edad adulta (Tabla 4-1). ¿Qué tipo de cambios estructurales postnatales se dan para que se produzca este crecimiento en peso y tamaño del encéfalo? Vamos a considerar cuatro tipos de cambios estructurales a nivel celular que caracterizan el desarrollo del encéfalo durante los períodos postnatales tempranos. Mielinización El desarrollo de una vaina alrededor de los axones -un proceso llamado mielinización- cambia enormemente la velocidad a la que éstos conducen los mensajes. Esto tiene un fuerte impacto en la conducta, ya que afecta profundamente el orden temporal de los acontecimientos en el sistema nervioso. Desafortunadamente hay pocos estudios que empleen al mismo tiempo técnicas modernas biológicas y conductuales para relacionar los atributos biológicos del sistema nervioso con cambios en la conducta. Así, el trabajo de relacionar cambios en la conducta con la mielinización permanece aún abierto en la necesidad de retomarse. En humanos, la fase más intensa de mielinización se da poco después del nacimiento. (Sin embargo, algunos investigadores creen que la mielina puede añadirse a los axones durante toda la vida.) Los primeros tractos nerviosos que se mielinizan en el sistema nervioso humano se encuentran en la médula espinal. Desde aquí, la mielinización se extiende sucesivamente al encéfalo posterior, el encéfalo medio y el encéfalo anterior. La mielinización más temprana del sistema nervioso periférico es evidente en los nervios craneales y raquídeos alrededor de las 24 semanas después de la concepción. En la corteza cerebral, las zonas sensoriales se mielinizan antes que las motoras; correspondientemente, las funciones sensoriales maduran antes que las motoras.

Tabla 4-1 Incremento en el peso del encéfalo de algunos mamíferos desde el nacimiento hasta la madurez Especies

Recién nacido

Adulto

Incremento

(g)

(g)

(%)

Cobaya

2,5

4

60

Humano

335

1.300

290

Gato

5

25

400

Conejo

2

10,5

425

Rata

0,3

1,9

530

Fuente: De Altman (1967).

Formación de sinapsis y dendritas En las células nerviosas, los mayores cambios que se producen entre el nacimiento y la madurez tienen lugar en las ramificaciones y las conexiones entre neuronas. La Figura 4-8 ya nos ha mostrado el enorme aumento de la amplitud de las dendritas, que parece implicar procesos distintos a aquellos que se dan en el crecimiento de los axones. En el ápice de las dendritas hay conos en crecimiento, que son extremos abultados de los que emergen las extensiones. Algunos investigadores han encontrado incluso conos de crecimiento de las dendritas en animales adultos. Esto puede estar relacionado con

Figura 4-10 Desarrollo postnatal de las sinapsis. (a) Ganglio cervical superior de la rata (según Smolen, 1981). (b) Corteza visual de la rata (Blue y Parnavelas, 1983). (c) Corteza visual humana (Huttenlocher et al., 1982).

el excitante descubrimiento de que la elongación de la: dendritas puede continuar a lo largo de la vida en respuesta a demandas funcionales. Las sinapsis se incrementan a una tasa rápida, particularmente en las dendritas (Figura 4-10). En muchas células nerviosas, las sinapsis se forman en la espinas dendríticas. Las espinas en sí mismas proliferan rápidamente después del nacimiento. Estas conexiones pueden verse afectadas por la experiencia postnatal, como veremos en el Capítulo 17. Para proporcionar apoyo a las necesidades metabólicas del expandido árbol dendrítico, el cuerpo celular nervioso aumenta enormemente su volumen. Producción de neuronas después del nacimiento Tradicionalmente, muchos investigadores de la ontogenia del sistema nervioso han creído que la mayoría de los mamíferos tienen en el nacimiento todas las células nerviosas que poseerán. Flan explicado el crecimiento postnatal del encéfalo enteramente en términos de crecimiento en el tamaño de neuronas y la suma de células no neurales (gliales). En los años recientes, sin embargo, se ha modificado esta creencia, en primer lugar debido a que actualmente parece que durante un tiempo después del nacimiento se añaden pequeñas neuronas. Algunos investigadores han sugerido incluso que el nacimiento puede inducir una aceleración en la tasa de producción de estas pequeñas células. Sin embargo, esta visión no ha ganado un

apoyo amplio. Otros investigadores han argüido que es la madurez del encéfalo la que determina el momento del nacimiento. La corriente más ampliamente aceptada es que todas las grandes neuronas que contendrá el encéfalo se hallan ya en el nacimiento. Sin embargo, hay unas pocas regiones alrededor de los ventrículos encefálicos, llamadas zonas subventriculares, en las que la división mitótica de los precursores de las células nerviosas sigue siendo evidente después del nacimiento. Varias regiones del encéfalo de las ratas, incluyendo el bulbo olfatorio y el hipocampo, parecen añadir pequeñas neuronas derivadas de esta región. De hecho, se ha dicho (Graziadei y Monti-Graziadei, 1978) que las células nerviosas del órgano terminal olfatorio son reemplazadas a lo largó de la vida. El dogma de que no se incorporan nuevas neuronas al sistema nervioso adulto está fuertemente desafiado por algunas excitantes investigaciones nuevas de Nottebohm (1987) sobre la neurología dei canto de los pájaros (discutido en los Capítulos 11 y 18). Brevemente, se sabe que el desarrollo del canto de los pájaros en los machos de algunas especies está bajo el control hormonal, dependiente de la hormona masculina testosterona. En un trabajo anterior Nottebohm determinó las partes del encéfalo del pájaro que, son responsables del aprendizaje y la realización del canto. Durante el curso de este trabajo, advirtió que al menos una parte del circuito encefálico relevante para el canto del pájaro es mayor en primavera y se reduce a la mitad del tamaño en el invierno. Este cambio estacional en el tamaño de una región del encéfalo está relacionado con los niveles de hormona masculina y la conducta de canto. Parte de esta variación estacional en el tamaño de la región del encéfalo está ocasionada por variaciones estacionales en la amplitud y la ramificación dendrítica. Sin embargo, Nottebohm ha presentado evidencia de que el incremento en la primavera está también relacionado con la suma de nuevas neuronas. Aparentemente, las nuevas neuronas se firman en la región subventricular y migran a la cercana región de control vocal del tronco encefálico. En el curso de un año se hacen evidentes importantes ganancias y pérdidas en el número de neuronas. Estas observaciones sugieren la necesidad de reexaminar la creencia de que el encélalo adulto no incorpora nuevas neuronas. Como mínimo, tales investigaciones renovadas podrían apoyar un mejor conocimiento de las condiciones que llevan al usual cese de suma de neuronas en la edad adulta. Formación de células gliales Las células gliales se desarrollan de las mismas poblaciones de células inmaduras que las neuronas. Las influencias que determinan si la célula se desarrolla en una neurona o en una célula glial siguen siendo un misterio. A diferencia de las neuronas, las células gliales continúan proliferando a lo largo de la vida. A veces este proceso puede llegar a ser aberrante, dándose tumores gliales (gliomas) del encéfalo. La producción de glia continúa durante más tiempo que la producción de neuronas y muestra su mayor cambio más tarde. De hecho, la fase más intensa de proliferación glial en muchos animales se da después del nacimiento, cuando las células gliales se añaden a partir de células inmaduras localizadas en las zonas subventriculares.

Ejemplos de la formación de regiones neurales Cualquier región del encéfalo está caracterizada per una disposición distintiva de las células nerviosas y sus procesos. En alguna:; regiones, como la corteza cerebelosa y la cerebral, las células nerviosas están distribuidas en diversas capas. La discusión de los factores del desarrollo que están involucrados en la adquisición de la forma característica de una región proporciona un enfoque de la complejidad de la ontogenia del encéfalo. El conjunto del desarrollo de cada región del encéfalo sigue una precisa escala temporal; algunas partes del esquema parecen estar relacionadas con las interacciones mutuas de las células en la región en desarrollo. Para mostrar cómo una región particular adquiere su forma ordenada característica, vamos a tomar como ejemplo las cortezas cerebelosa y cerebral. Formación de la corteza cerebelosa Como vimos en el Capítulo 2, el corteza cerebelosa adulta consiste en una estructura con numerosos pliegues (llamados folia) y una disposición laminar (en capas), como sigue: 1. Una capa molecular externa con pequeñas células y una banda de fibras (axones). 2. Una capa media de grandes células (la capa de las células de Purkinje). 3. Una capa profunda y gruesa de células muy pequeñas -la capa de las células granulares. Vimos esta disposición laminar del cerebelo adulto en la Figura de Referencia 28. La migración inicial de las células que forman el cerebelo implica a las células de Purkinje, que al principio son pequeñas y dispersas pero que más tarde llegan a formar una capa única y uniforme de grandes células (Figura 4-11). En los seres humanos, las células de Purkinje crecen más deprisa entre el final del embarazo y un año después del nacimiento. En la rata, crecen más rápidamente justo después del nacimiento, entre los olías 2 y 30. Después de la salida a escena de las células de Purkinje, se forman las células más pequeñas del cerebelo. Inicialmente su patrón de migración 'as toma de la superficie granular externa. Entonces descienden alrededor y pasan por entre las células de Purkinje para constituir la población celular mí s profunda. El hecho de que en la rata la mayor parte del desarrollo del cerebelo se dé después del nacimiento ha permitido que este proceso sea fácil de estudiar. Cualquier tratamiento, incluyendo la exposición leve a rayos X, interfiere los neuroblastos en reciente desarrollo, pero no daña a las células que están ya diferenciadas o que son relativamente maduras.

Figura 4-11 Dibujos esquemáticos del desarrollo de las células en el cerebelo de la rata, enfatizando la maduración de las células de Purkinje. Comienza por la capa granular externa (CGE), a la que las células migran durante el desarrollo cerebeloso temprano. Hacia el cuarto día postnatal, las células de Purkinje están dispuestas en una capa simple. Del día 4 al día 7 se desarrollan las células en cesta (mostrado en marrón el día 8) y la dendrita principal de las células de Purkinje crece hacia la superficie del cerebelo. Desde el día 8 hasta el 11 se forman las células estrelladas (mostradas en marrón en el día 12) y crecen las principales ramificaciones de las dendritas de las células de Purkinje. Del día 12 en adelante, se forman un gran número de células Granulares (mostradas en marrón en el bloque del día 15); los cuerpos granulares migran hacia abajo, más allá de las células de Purkinje, pero sus axones forman las fibras paralelas que sinaptan con las pequeñas ramificaciones espinosas del árbol dendrítico de Purkinje. (Adaptado de Altman, 1976.)

Figura 4-12 Migración de células en la corteza cerebral de la rata. Las células corticales de la rata se originan y comienzan su migración antes del nacimiento. Las células que se originan antes migran a las capas más profundas de la corteza; las células producidas pocos días antes del nacimiento constituyen las capas celulares superiores (II y IR). La migración de células a las capas superiores continúa durante varios días después del nacimiento. (Adaptado de Berry, Rogers y Eayrs, 1964.)

Se desarrollan en secuencia tres poblaciones diferentes de pequeñas células: las células en cesta, las células estrelladas y las cébalas granulares. Altman (1976) expuso a ratas jóvenes a rayos X en el curso d-: unos pocos días, lo que detuvo el desarrollo de uno o más tipos de estas pequeñas células en los cerebelos de las ratas. Esto tuvo consecuencias desastrosas para el desarrollo de la gran ramificación dendrítica de las células de Purkinje. Si administramos breves irradiaciones cada día de de el día 4 hasta el (lía 7 evitamos la formación de las células en cesta. Esto a su vez evita el posterior crecimiento de la dendrita principal de las células d; Purkinje; las dendritas principales pueden crecer en cualquier dirección y llegar a enrollarse. La irradiación entre los días 8 y 11 evita la formación de las células estrelladas y además interfiere con el crecimiento de las ramas principales de las dendritas de la célula de Purkinje. Finalmente, la irradiación do los días 12 a 15 reduce el número de células granulares y disminuye la compleja ramificación del árbol dendrítico de las células !e Purkinje (Altman, 1976). La irradiación también produce efectos conduciuales; interfiere con el mantenimiento de la postura y se ha informado de deterioro en el aprendizaje de laberintos (Pellegrino y Altman, 1977). Formación de la corteza cerebral Los 50.000 millones de neuronas de la corteza cerebral humana están dispuestas en capas, variando las células de cada una en forma y tamaño. Esta disposición en capas muestra variaciones en diferentes partes del cerebro. Estas variaciones se han empleado para definir los límites de diferentes regiones corticales. Aquí veremos la forma en que crece y desarrolla su disposición en capas la neocorteza cerebral. Si examinamos el tubo neural cerrado de un embrión humano al final de la tercera semana después de la fertilización, revela una zona de células alrededor de las superficies internas. Esta temprana proliferación de células en el extremo rostral culmina en la formación de la lámina cortical, el comienzo de la corteza cerebral. La intensa división celular en este extremo continúa produciendo células que llegarán a ser con el tiempo las neuronas de la corteza cerebral. Esta rápida proliferación continúa hasta el sexto mes de vida fetal, momento en el cual la corteza cerebral posee su dotación completa de neuronas. Entonces éstas se alinean en estratos, aunque apenas se asemejan a las capas corticales del cerebro adulto. La formación de capas corticales en la corteza cerebral sigue un proceso regular, aunque el mecanismo que lo guía sigue siendo controvertido. Las células que se forman a lo largo de la superficie ventricular (ependimal) migran lejos de ella. Cada nueva célula migra más allá que aquellas que nacieron antes (Figura 4-12). Estas nuevas células se mueven más cerca de la superficie cortical. Las células más viejas se encuentran en los e., tratos más profundos. El tiempo de generación -el ciclo mitótico para la producción de una célula cortical- es de alrededor de 11 horas y permanece constante a lo largo del desarrollo de la corteza. Sin embargo, el tiempo de migración el intervalo entre el nacimiento de la célula y la llegada a su posición final-es progresivamente mayor, durando alrededor de cinco días en el último grupo de nuevas células

corticales. La fase más intensa de crecimiento dendrítico y formación de sinapsis en la corteza cerebral se da después del nacimiento. La elaboración del desarrollo cortical postnatal humano se ilustra en la Figura 4-13. ¿Por qué las conexiones neurales van hacia donde van? Todos los miembros de una especie generan tipos similares de células nerviosas. Además, estas células tienen una disposición característica. Este orden se evidencia en la forma en que las células se agrupan juntas en diferentes regiones encefálicas. Una característica estructural que es de particular interés para la conducta es la ordenación y la especificidad de las conexiones entre células individuales y entre regiones. La conducta adaptativa de cualquier animal depende claramente de cómo se halla «conectado» -esto es, la forma en que están formadas las conexiones-. El proceso de formación de conexiones ¿es invariable, especificado por mecanismos controlados por la maquinaria genética? Existen tres respuestas habituales a esta pregunta que pueden resumirse como sigue: 1. Las principales conexiones que se forman durante el desarrollo están muy fuertemente especificadas por mecanismos innatos. 2. Los aspectos detallados de las conexiones centrales pueden modificarse por el entrenamiento y la experiencia. 3. Hay una intensa competencia entre las neuronas individuales y entre grupos de neuronas para formar conexiones, con lo que si algunas unidades son inhibidas o eliminadas, se toman sus conexiones por neuronas adyacentes. Vamos a examinar algunas de las investigaciones que han dado lugar a estas conclusiones. Los miles de millones de células nerviosas, todas creciendo a la vez, dirigen de algún modo la realización de conexiones apropiadas con otras y la formación de los intrincados circuitos que median la conducta compleja. Una neurona envía fuera un axón de menos de un milímetro de largo. Otra neurona envía su axón a lo largo de un tracto particular de más de un metro. Al final de su vía, cada axón forma conexiones en lugares específicos dentro de una región específica del sistema nervioso. Por otra parte, algunos axones terminan sobre zonas particulares de las dendritas de células nerviosas específicas. Cuando se piensa sobre esta formación de vías y conexiones en el sistema nervioso, parece como si cada célula nerviosa tuviese instrucciones sobre una dirección particular, un lugar en el que debe establecer conexiones. ¿Cómo podemos dar cuenta de las conexiones altamente ordenadas que se forman durante el desarrollo del sistema nervioso? La investigación pionera de este complejo problema fue hecha por Roger Sperry, un neuropsicólogo y neuroembriólogo americano que fue galardonado con el Premio Nobel en 1981. En los años cuarenta comenzó una serie de observaciones experimentales de los sistemas visuales de anfibios y peces. Estos estudios aprovechaban las notables capacidades de estos animales para regenerar tejido, incluso tejido nervioso. Como veremos, muchos estudios del desarrollo neural se

Figura 4-13 (a) Desarrollo del engrosamiento de la corteza cerebral humana. (De Rabinowicz, 1986.) (b) Visión histológica de la corteza cerebral en el desarrollo temprano humano. Panel de la izquierda, un mes; panel medio, seis meses; panel de la derecha, 24 meses. (De Conel, 1939, 1941 y 1959.)

interesan en el sistema visual, en parte debido a que la visión juega un importante papel en la conducta, y en parte por la ordenada proyección espacial del campo visual desde la retina a través de los centros visuales del encéfalo (Figura 4-14). Más tarde veremos que el desarrollo del sistema visual en los mamíferos está influido claramente por la experiencia temprana con estímulos visuales. Disposición del sistema visual de los anfibios Para comprender algunas de las principales observaciones experimentales de Sperry, vamos a considerar brevemente la distribución del sistema visual en anfibios y peces. La retina es una población de elementos fotosensibles que proporcionan un mapa del mundo visual (Figura 4-14). Los axones eferentes de las células nerviosas de la retina constituyen el nervio óptico. En los anfibios estas fibras atraviesan al lado opuesto del encéfalo y terminan de forma ordenada en una estructura llamada tectum óptico. Este es un centro neural fundamental para la visión en estos animales. La superficie del tectum proporciona, en algún sentido, un mapa de la retina. Así un objeto en un lugar determinado del mundo exterior excita un lugar particular de la retina, lo que a su vez activa un lugar específico del tectum óptico. Casi parece como si cada punto de la retina «supiese», o llegase a estar enterado del curso del desarrollo, lo que le

Figura 4-14 Esquema del sistema visual de la rana. El campo visual está representado por la flecha grande frente a la cabeza de la rana. Las partes laterales del campo estimulan las partes nasales de las retinas; la parte central del campo estimula las partes temporales de las retinas. Las eferencias de la retina (los axones de las células ganglionares) se dirigen al tectum en el lado opuesto de la cabeza. Las partes temporales de la retina proyectan a las partes rostrales del tectum y las partes nasales de la retina lo hacen a las regiones más caudales. Las partes superiores de la retina (no mostradas en esta ilustración), también llamadas dorsales, se dirigen a las porciones laterales del tectum y las partes más bajas de la retina (ventrales) van a las porciones mediales del tectum.

llevaría a conectar con el tectum óptico. Podríamos imaginarnos que hay algún tipo de etiqueta en cada axón creciente que le explica donde ir. Los estudios iniciales de Sperry (y otros) no requerían herramientas anatómicas o fisiológicas sofisticadas. Los experimentadores dejaron que la conducta visual de los anfibios les indicara las conexiones del encéfalo que están relacionadas con las percepciones del campo visual. Muchos anfibios muestran respuestas altamente estereotipadas a estímulos visuales. Se orientan correctamente hacia pequeños objetos en movimiento y los atacan propulsando la lengua, especialmente cuando los objetos se parecen a pequeños insectos, como moscas. Por lo tanto, sus respuestas pueden ser empleadas para revelar la representación del campo visual del encéfalo. Especificidad de las conexiones retino tectales En los experimentos iniciales Sperry cortó el nervio óptico y observó la forma en que reaparecía la conducta guiada visualmente. Después de que las fibras hubieron crecido hacia atrás, hacia el tectum óptico (un período de meses), los animales eran capaces de realizar la conducta con la misma exactitud que al principio. ¿Qué implicaciones tiene la restauración de esta respuesta conductual para el restablecimiento de las conexiones entre la retina y el tectum óptico? Deben considerarse dos alternativas posibles: 1. Los axones que vuelven a crecer entran en el tectum en un laberinto de conexiones azarosas, y la experiencia (éxito o error en la localización de alimento) determina la supervivencia de las conexiones que informan de localizaciones en el espacio; es decir, las redes son reeducadas sobre la localización de objetos. 2. Las fibras del nervio crecen hacia atrás a sus posiciones originales en el tectum óptico y simplemente restablecen el mapa original del mundo visual. Varios experimentos hoy clásicos permitieron a Sperry elegir entre estas alternativas. Lo que hizo fue rotar los ojos de un tritón 180 grados. Esto invirtió completamente el campo visual del tritón. Arriba y abajo, derecha e izquierda estaban invertidos. Después de la regeneración de las conexiones visuales, se vio que la conducta del animal estaba invertida: cuando se presentaba un pequeño señuelo en la mitad superior del campo visual, la lengua era lanzada hacia abajo. Cuando se presentaba el señuelo cerca de la porción nasal del eje horizontal, el animal apuntaba al lado. Estas inversiones de conducta persistieron durante años a pesar de que fueran marcadamente inadaptativas, aparentemente no había reeducación de la conducta de localización. Estas observaciones llevaron a Sperry a concluir que la regeneración de axones ópticos vuelve a conectar sus posiciones originales en el tectum. Recreaban un patrón de conexiones ordenadas. La explicación de Sperry ha venido a ser conocida como la doctrina de la neuroespecificidad. El arguyó que durante la diferenciación de las células de la retina, cada célula adquiría una identidad única, llegaba a ser específica, se

pensaba que poseía un etiqueta que la relacionaba con una cierta posición del campo visual del animal (Figura 4-15a). Los axones que salían de estas células, de acuerdo con Sperry, eran bioquímicamente únicos. Cuando alcanzaban el tectum, buscaban células que tuviesen una identidad química similar. Hay así un apareamiento de células de acuerdo con una etiqueta química. Límites de la neuroespecificidad Supongamos que extendemos el concepto de neuroespecificidad hasta que cubra la génesis de todas las conexiones del sistema nervioso; esto es, supongamos que mantenemos que existe virtualmente una total rigidez, una específica ción genética de las conexiones neurales. Tendríamos muchos problemas. Uno obvio es que la limitada capacidad de información de los genes convierte en poco posible la noción de etiquetas químicas diferentes para cada neurona. Además, debe quedar alguna capacidad genética sobrante para la planificación de órganos como los brazos, las piernas y el corazón. Se han sugerido alternativas a la total especificación individual, empleando gradientes químicos determinados por muy pocas sustancias. La Figura 415b presenta una de estas visiones.

CUADRO 4-1 Degeneración y regeneración del tejido nervioso Cuando se lesiona una célula nerviosa madura, pueden darse varias formas de regeneración. Sin embargo, en los sistemas nerviosos de los mamíferos es rara la completa restitución de la célula nerviosa lesionada. La Figura del Cuadro 4-1 ilustra varias formas características de degeneración y regeneración en el sistema nervioso central y en el periférico. La lesión cercana al cuerpo celular de la neurona produce una serie de cambios que producen la eventual destrucción de la célula. Este proceso se denomina degeneración retrógrada. La sección del axón a cierta distancia del cuerpo celular produce la pérdida de la parte distal del axón (la parte que está separada de la continuidad con el cuerpo celular). Este proceso se llama degeneración anterógrada o walleriana. La parte del axón que permanece conectada al cuerpo celular puede volver a crecer. Varios axones lesionados en el sistema nervioso periférico vuelven a crecer rápidamente. Desde la parte del axón que todavía permanece conectada al cuerpo de la célula nerviosa crecen brotes que avanzan lentamente hacia la periferia. Algunos animales tienen una ventaja envidiable. Después de una lesión en el encéfalo, varios peces y anfibios parecen ser capaces de regenerar grandes partes del encéfalo mismo. Desde un punto de vista experimental, nuestro interés en la regeneración del sistema nervioso central reside fundamentalmente en el hecho de que la regeneración implica procesos que parecen similares al desarrollo original. Estudiando la regeneración podemos aumentar nuestra comprensión de los procesos originales del crecimiento del sistema nervioso. Desde un punto de vista terapéutico, estos estudios pueden ayudar a los científicos a aprender cómo inducir reparaciones y nuevos crecimientos de tejido neural lesionado en humanos.

Figura de Cuadro 4-1 Tipos de degeneración de células nerviosas (a) Antes de la lesión (b) y (c) degeneración anterógrada; la lesión causa la pérdida de la sección distal del axón. (d) y (e) Degeneración retrógrada. La lesión también produce degeneración del cuerpo celular, produciendo en algunos casos una atrofia completa. (f) Degeneración transneuronal. La pérdida de aferencias puede producir cambios en otras células de la vía. (g) Recuperación. Los axones lesionados pueden hacer brotar nuevas terminaciones.

Varios experimentos han aportado también dudas sobre la probabilidad de que haya una completa especificación predeterminada de todas las conexiones neurales. Estos experimentos han mostrado que hay alguna plasticidad en las conexiones retinotectales. Tal plasticidad o adaptabilidad sugiere que, como mínimo, es posible que las neuronas tectales puedan ser capaces de reespecificar sus propiedades durante el período de regeneración. Buenos ejemplos son los llamados experimentos de disparidad de tamaño. En uno de estos experimentos, Yoon (1979) mostró que cuando se extraía la mitad del tectum, toda la retina era representada en la mitad restante. Esto sugiere que las conexiones en el tectum son susceptibles de modificación.

Figura 415 (a) Hipótesis de la neuroespecificidad de las determinaciones de las conexiones neurales. Los lugares específicos de la superficie del receptor se representan mediante letras diferentes. Las conexiones en el encéfalo se establecen en los lugares con la misma letra (a con A, b con B, etc.). Cada posición see halla codificada por una sustancia química o un estado único. (b) Gradientes químicos como determinantes de las conexiones neurales. Aquí las conexiones no están definidas por una sustancia química específica única sino por gradientes de dos dimensiones (mostrados aquí por los gradientes negro y marrón). Todos los lugares pueden ser identificados por una posición sobre los dos gradientes.

Los experimentos sobre la especificidad retino-tectal también revelan que hay un tipo de proceso de reconocimiento que puede implicar agentes químicos específicos. Los intentos de determinar los detalles de este proceso han dirigido la atención a las características moleculares del reconocimiento químico. Determinantes del crecimiento y el desarrollo del encéfalo La emergencia de la forma, disposición y conexiones del encéfalo en desarrollo está influida por muchos estados internos y externos. En el caso del desarrollo, como en el caso de algunos otros temas que consideraremos en capítulos posteriores, es útil pensar en determinantes directos y en influencias moduladoras. Un determinante directo (o factor intrínseco) es aquel que está implicado en los procesos básicos que producen o controlan un fenómeno. En el desarrollo del sistema nervioso, son (determinantes directos cierto:; genes y los procesos que controlan. Por ejemplo, algunos tipos de neuronas expresan información genética para formar espinas dendríticas, mientras que otros tipos de neuronas en el mismo organismo nunca forman

espinas. Una influencia moduladora (o factor extrínseco) es aquella que puede facilitar o inhibir los procesos básicos pero que no los controla directamente. En el desarrollo del sistema nervioso, moduladores como la nutrición y la experiencia pueden influir en la velocidad y extensión del desarrollo. Por ejemplo, en neuronas que forman espinas dendríticas, los factores moduladores determinan cuantas espinas se formarán. La efectividad de las influencias moduladoras de,-)ende críticamente de la etapa del desarrollo en que se dan. Un estado bioquímico particular presente en la vida temprana de un embrión puede ejercer influencias muy distintas a las del mismo estado presente en el desarrollo fetal o las etapas postnatales tempranas. En esta sección discutiremos algunos ejemplos de factores intrínsecos y extrínsecos del desarrollo de la estructura del encéfalo. No haremos un listado exhaustivo, sino que describiremos solamente unos pocos fenómenos bien investigados. Determinantes genético: Los psicólogos han mostrado durante mucho tiempo el papel de la genética en una variedad de conductas de muchas especies animales. Más recientemente, la investigación ha comenzado a explorar el control genético de la anatomía y la fisiología del sistema nervioso como parte del programa de comprensión de la forma en que los genes influyen y controlan la conducta (Hall, Greenspan y Hams, 1982; Wimer y Wimer, 1985). Por supuesto, los genes no trabajan aisladamente. La mayoría cl-, este trabajo se verá como la interacción de instrucciones genéticas con otras influencias del desarrollo. Los procedimientos de cría selectiva se han empleado durante años por los científicos y los granjeros para obtener animales distintos. Estas técnicas también han sido usadas por los investigadores en genética de la conducta, los cuales han explorado cambios de conducta a través de generaciones. El empleo de estas técnicas con animales más simples ha comenzado a relacionar efectos genéticos sobre el sistema nervioso con efectos sobre la conducta. Bentley (1976) mostró que los cantos de llamada de los grillos tienen intrincados patrones que pueden ser manipulados por cría selectiva. Estos patrones de canto cambian de manera distinta en función del tipo particular de genes que sean introducidos mediante aparcamiento selectivo a lo largo de varias generaciones. Los registros de las neuronas del sistema nervioso de los grillos revelan que la variabilidad de los cantos controlada genéticamente está directamente relacionada con el impacto de genes en el cambio de las disposiciones de las redes neuronales. Una técnica de cría inusual es la que produce animales idénticos genéticamente llamados clones, cuyo empleo es conocido principalmente por las películas de ciencia ficción y terror. ¡Pero la vida imita la ficción! Los estudios de la genética del desarrollo del sistema nervioso emplear criaturas idénticas. Los investigadores desarrollan estos animales mediante reproducción asexual, con lo que toda la descendencia tiene los mismos genes. Empleando clones de saltamontes, Goodman (1979) comparó la uniformidad y la variabilidad en el crecimiento y el desarrollo de diferentes neuronas. Aunque la forma básica de las células mayores mostraba una uniformidad considerable,

muchas neuronas de saltamontes clonados mostraban diferencias en las conexiones neuronales entre individuos «idénticos». Si la herencia es idéntica, ¿eso significa que las conexiones neurales han de ser idénticas? Para estudiar esta cuestión, los gemelos idénticos humanos o de cualquier otro mamífero no son sujetos muy útiles, ya que sus sistemas nerviosos son demasiado complejos y no podemos encontrar la misma célula para comparar en dos individuos. Algunos investigadores abordaron esta cuestión con un pequeño crustáceo, Daphnia, bien conocido por muchos poseedores de acuarios (Macagno, Lopresti y Levinthal, 1973). La hembra de Daphnia puede reproducirse sin ser fertilizada por el macho, produciendo líneas de crías hembra genéticamente idénticas (o clones). Además, la Daphnia tiene un número fijo de neuronas que pueden identificarse bajo el microscopio. El ojo contiene exactamente 176 neuronas sensoriales que establecen contactos sinápticos con exactamente 110 neuronas del ganglio óptico. Por otra parte, una determinada neurona sensorial hace contacto con sólo unas pocas neuronas específicas del ganglio. Sin embargo, el número exacto de sinapsis establecido entre una neurona sensorial particular y una neurona específica del ganglio puede variar en una proporción mayor de 3 a 1 de uno a otro individuo Daphnia dentro de un clon. Incluso entre los lados derecho e izquierdo del ojo de un individuo, donde están localizadas simétricamente neuronas «gemelas», una de ellas puede establecer más sinapsis que la otra. Así tanto dentro de un individuo como entre individuos Daphnia, las neuronas con exactamente la misma herencia difieren en el número de sus conexiones sinápticas. De forma similar, la forma de las ramificaciones del axón difiere en un mismo sujeto y con otros sujetos Daphnia clonados, como se muestra en la Figura 4-16. En los vertebrados es más difícil encontrar neuronas idénticas para comparar conexiones sinápticas. Los investigadores que estudiaron esta cuestión en Daphnia lo intentaron con un pez que se reproduce partenogénicamente, como Daphnia, produciendo hijas que son idénticas genéticamente entre sí y con su madre. En este pez el sistema nervioso es complejo, pero cada animal tiene una sola célula de Mauthner gigante en cada lado del encéfalo. El examen microscópico mostró que, aunque el patrón de ramificación dendrítica de la célula de Mauthner es similar de individuo a individuo en un clon, hay diferencias individuales en el detalle de la ramificación y de las sinapsis. Así, el descubrimiento en Daphnia podría extenderse al menos a las células de Mauthner del encéfalo del pez (Levinthal, Macagno y Levinthal, 1976). Entre los mamíferos genéticamente idénticos, las diferencias en el sistema nervioso son incluso mayores. Así, en cepas altamente endógamas de ratón, donde todos los individuos del mismo sexo son esencialmente idénticos genéticamente, una región específica del encéfalo (como la zona del hipocampo) muestra un pequeño porcentaje (le diferencias entre los individuos en el número de neuronas que llega a tener (Wimer et al., 1976). Se han hecho observaciones indirectas de este tipo en gemelos idénticos humanos, aunque tales gemelos a menudo difieren en tamaño en el nacimiento, y sus encéfalos difieren al menos tanto como lo hacen los de los ratones endógamos.

Figura 4-16 La misma neurona en cuatro gemelos idénticos de un clon de insectos. En las dos columnas se muestran dos ejemplos de patrón de ramificación. El patrón de variabilidad es mayor desde un animal genéticamente idéntico a otro, que entre el del lado izquierdo y el lado derecho en un mismo individuo. (Macagno et al., 1973.)

Algunas evidencias indirectas indican que para los gemelos idénticoshumanos el patrón de ramificación de las terminaciones nerviosas de la piel debe diferir. La evidencia está en que incluso los Í gemelos idénticos tienen diferencias en sus huellas dactilares, aunque sus huellas son más similares que entre gemelos fraternos. La piel de las yemas de les dedos está ricamente inervada, con lo que las diferencias en el patrón de la:; crestas de la piel debe significar diferencias en la distribución de las terminaciones nerviosas. Además, las pequeñas glándulas sudoríparas de las yemas de los dedos tienen sus aberturas a lo largo de las crestas de la piel. Las glándulas sudoríparas están unidas a terminaciones nerviosas que controlan la secreción de sudor, por lo que de nuevo las diferencias en el patrón de crestas deben implicar diferencias en las localizaciones de las terminaciones nerviosas que van a las glándulas sudoríparas. Este ejemplo indica que entre los seres humanos, como entre otros

animales, la identidad de la herencia no significa identidad en cada detalle del sistema nervioso. Quisiéramos advertir que el patrón de huellas dactilares se forma durante el cuarto mes de embarazo, con lo que las diferencias individuales están bien determinadas antes del nacimiento. Las diferencias ulteriores entre los sistemas nerviosos de los gemelos idénticos pueden deberse a respuestas a experiencias diferentes, como se verá en los Capítulos 16 y 17 cuando consideremos los erectos de la experiencia y el aprendizaje en la anatomía del sistema nervioso. Mutantes genéticos A veces la naturaleza, con la ayuda de los investigadores produce animales inusuales que muestran un cambio repentino en la estructura genética, una mutación que está relacionada con marcados cambios anatómicos o fisiológicos. Los mutantes -animales que presentan estos cambios- son interesantes de estudiar debido a que sus características genéticas repentinamente cambiadas pueden ser bastante específicas y llamativas. Esto nos proporciona evidencia de los controles genéticos de su desarrollo que son más sutiles en otros animales. Por ejemplo, Greenspan y Quinn (1984) describieron mutantes de la mosca de la fruta Drosophila que tenían problemas d, memoria. Estos mutantes -afectivamente llamadlos «Zopenco», «Amnésico» y «Nabo»--- fracasaban en el aprendizaje o podían aprender pero olvidaban rápidamente-. La evidencia reciente apunta a que déficit bioquímicos en estos mutantes podrían dar cuenta de los fallos de la memoria (Dudai, 1988). Discutiremos estos estudios en el Capítulo 17 cuando analicemos los mecanismos neurales del aprendizaje y la memoria. Muchos mutantes de Drosophila tienen defectos muy específicos en alguna parte del sistema nervioso (Hall y Greenspan, 1979). El importante número de investigaciones sobre los mutantes de Drosophila deriva de la abundancia de mutaciones específicas, cada una ele ellas implicando cl deterioro de un proceso del desarrollo distinto. Por ejemplo, un mutante letal de Drosophila, «Mellado», tiene un sistema nervioso agrandado a causa del exceso de producción de células precursoras. Los estudios de este mutante pueden capacitar a los investigadores para obtener un mejor conocimiento de los procesos que controlan el número de células producidas durante el desarrollo embriológico temprano. Aproximadamente 150 mutaciones del ratón implican al sistema nervioso (Sidman, Green y Appel, 1965). En estos animales los defectos específicos aparecen durante el desarrollo del sistema nervioso. En algunos ratones no crecen regiones particulares del encéfalo. Otros muestran desajustes anatómicos específicos, como alguna característica de la mielinización o de la disposición de las células en sus alineaciones típicas. Los mutantes de un grupo, especialmente intrigante para los investigadores, tienen todos trastornos debidos a genes simples que afectan el desarrollo postnatal del cerebelo. Los nombres de estos animales -Vacilante, Tambaleante y Tejedor-- reflejan el deterioro motor que los caracteriza. El impacto de estos genes en el tamaño y disposición del cerebelo se ilustra en la Figura. 4-17. El cerebelo de Vacilante muestra una disposición anormal de las células. No hay capas

Figura 4-17 Mutaciones cerebelosas del ratón. La columna izquierda muestra cortes del cerebelo en un ratón normal a tres niveles de magnificación (x25, x66, y x250). La columna media muestra visiones comparables en el mutante Tejedor. Adviértase la ausencia casi completa de células granulares, mientras que el alineamiento de las células de Purkinje (flechas) es normal. La columna de la derecha muestra secciones del mutante cerebelar Vacilante. Es evidente el marcado desarreglo de la estratificación acostumbrada de células. Ambos mutantes muestran una reducción global del cerebelo (Leiman).

características en el cerebelo, hipocampo y corteza cerebral. Sorprendentemente, aunque las células de estas regiones están en posiciones anormales, muchas de sus conexiones son las apropiadas (Cavincss, 1980). El cerebelo de Tejedor tenía muchas menos células granulares que un cerebelo normal, lo que podría originarse del fallo de estas células para migrar o formar conexiones adecuadas. La atrofia del cerebelo también es evidente en Tambaleante, de acuerdo con Sotelo (1980), el cual mostró que este animal era inca paz de formar conexiones sinápticas entre las células granulares y las células de Purkinje. El axón de las células granulares -las fibras paralelas- llega cerca de la superficie dendrítica de la célula de Purkinje, pero las especializaciones postsinápticas simplemente no se desarrollan. Cada uno de estos mutantes de ratón muestran alteración debida a un único gen, relacionado con el desarrollo de un tipo específico de célula. Los estudios de estos animales nos ofrecen un conocimiento más profundo de los procesos del desarrollo neuronal y de sus consecuencias conductuales. Influencias bioquímicas El encéfalo se compone de muchos grupos celulares distintos que se desarrollan en momentos diferentes. Las reglas que orquestan la emergencia de esta compleja estructura son indudablemente elaboradas. Sin embargo, una noción que comparten todos los investigadores es que el proceso lo regulan varias sustancias corporales. Esta sección proporciona ejemplos de dos tipos de condiciones bioquímicas que regulan el crecimiento neural. Un ejemplo de control intrínseco es el factor de crecimiento nervioso (FCN), una sustancia que parece controlar el desarrollo de una clase particular de células nerviosas. Un ejemplo de influencia bioquímica extrínseca es el papel de la nutrición en el crecimiento del encéfalo. Factor de crecimiento nervioso Hace más de veinte años, los investigadores descubrieron una sustancia que afecta marcadamente al crecimiento de las neuronas de los ganglios espinales y de los ganglios del sistema nervioso simpático (Levi-Montalcini, 1982). Esta sustancia es el factor de crecimiento nervioso. Su descubrimiento les valió a Levi-Montalcini y Cohen el Premio Nobel en 1986. Originalmente, el FCN se encontró en una variedad de lugares inusuales, incluyendo las glándulas salivares del ratón, ciertos tumores de la piel y el veneno de la serpiente. Más recientemente, las precisas técnicas bioquímicas han revelado su presencia en el sistema nervioso. Los investigadores establecieron que si administraban FCN a un feto animal, se obtenía una formación de ganglios simpáticos con muchas mas células de lo usual. Estas células eran también mayores y poseían muchos procesos (Figura 4-18). Si lo administraban postnatalmente, el FCN producía un agrandamiento de las células del sistema nervioso simpático. Más recientemente se ha visto que el factor de crecimiento nervioso puede invertir los efectos degenerativos de una droga que destruye selectivamente las células del encéfalo que contienen determinados transmisores sinápticos. Parte del interés en el FCN surge de la posibilidad de que sea un ejemplo de mecanismo de control en el desarrollo del sistema nervioso. Puede haber muchas

Figura. 4-18 Efectos del factor de crecimiento nervioso (FCN). La figura superior muestra un ganglio espinal creciendo aislado en el exterior del cuerpo (in vitro) sin la presencia de FCN. La fotografía inferior es de un ganglio espinal creciendo bajo circunstancias similares pero con FCN añadido a la solución en que está bañado. Esta figura muestra una marcada proliferación de procesos axonales que parten en todas las direcciones. (De R. Levi-Montalcini, Science, vol. 143 [enero de 1964]: 105-110, Figuras 1, 2 y 10. Copyright (o 1964 de la Asociación Americana. para el Progreso de Ciencia.)

sustancias, cada una controlando un tipo particular de célula en un período del desarrollo específico. Nutrición, crecimiento y desarrollo del encéfalo No todo el mundo comparte la bueno suerte de tener una nutrición adecuada. El hambre periódica afecta a muchos, y este problema se hace más urgente según el crecimiento de la población amenaza con colmar las fuentes de alimentos de muchas naciones. Durante muchos años se ha creído que el encéfalo era menos susceptible a

los efectos de la dieta que otras partes del cuerpo. Ciertamente, es verdad que el encéfalo adulto se ve mucho menos afectado por la dieta o la sobrealimentación de lo que lo son la mayoría de los otros órganos. Pero hoy en día existe evidencia de que la malnutrición deteriora el encéfalo, especialmente durante el desarrollo temprano. De hecho, varias formas de malnutrición que se dan durante los períodos críticos del desarrollo del encéfalo en humanos y otros animales pueden producir cambios irreversibles en la estructura del encéfalo (Winick, 1976). Relacionar estos cambios encefálicos con la conducta es una tarea complicada. Es duro desenmarañar los efectos de las desventajas sociales de los efectos de las deficiencias dietéticas, ya que la mayoría de estos estudios implican a madres e hijos que viven en circunstancias empobrecidas (Balderston et al., 1981). Hemos aprendido algo de los efectos de la malnutrición temprana por los estudios que comparaban niños os desnutridos con parejas control que no tenían deficiencia nutricional temprana. Los estudios en México, Chile, Yugoslavia y Sudáfrica han mostrado que la desnutrición reduce posteriormente la ejecución en muchos tipos de tests de capacidad mental (Tizard, 1974). La desnutrición se da más comúnmente en familias que viven en una clase de pobreza que también supone otras potentes barreras al desarrollo del niño. Sin embargo, muchos de estos estudios muestran que los posteriores deterioros conductuales dependen de la época de la vida en que el niño estuvo en un período de malnutrición. Los niños tienen una mayor capacidad de recuperación conductual si la malnutrición se da más tarde en la vida que si se da pronto. Una amplia gama de rehabilitaciones nutritivas y conductuales pueden contrarrestar los efectos de severas malnutriciones tempranas, especialmente si comienzan a la edad de dos anos :y son mantenidos en la adolescencia (Nguyen, Meyer y Winick, 1977; Winick, Meyer y Harris, 1975). Esta investigación se hizo con huérfanos coreanos que fueron adoptados por familias americanas de clase media. Todos los niños provenían de orfanatos y eran menores de cinco años cuando fueron adoptados. El estudio se hizo retrospectivamente; esto es, estaba basado en registros disponibles cuando los niños eran adolescentes. Los niños se dividían en tres grupos de acuerdo a sus alturas a la edad de admisión en la agencia: 1. Desnutridos severos, más allá del tercer percentil (de acuerdo con las normas coreanas). 2. Desnutridos moderados, de los percentiles tercero a vigésimo cuarto. 3. Bien nutridos, en el vigésimo quinto percentil o por encima. Los grupos desnutridos se desarrollaron bien en sus familias adoptivas, llegando todos a exceder las normas coreanas de peso y altura, aunque no alcanzaron las normas americanas. Respecto al CI y el análisis de los logros escolares, la media de los tres grupos adoptados a la edad de dos años, después excedía las medias americanas (Figura 4-19). Entre aquellos que se adoptaron después de los dos años, los niños del grupo 1 (los que sufrían severa desnutrición precoz) no alcanzaban suficientemente las normas americanas, pero los niños de los otros dos grupos sí lo hacían. Aunque

Figura 4-19 Efectos sobre el crecimiento, la inteligencia y los logros, de la adopción temprana y tardía de niños desnutridos. Los grupos de nutrición: 1, desnutridos severos a su admisión en la agencia de adopción; 2, desnutridos moderados, y 3, bien nutridos. (Los resultados de la adopción temprana proceden de Winick, Meyer y Harris, 1975; los resultados de la adopción tardía provienen de Nguyen, Meyer y Winick, 1977.)

Figura 4-20 Tasa de desarrollo del encéfalo en relación con el nacimiento. La escala de tiempo es distinta para diversos animales, oscilando entre días y meses. Esta figura muestra que los períodos máximos de desarrollo del encéfalo son bastante diferentes para animales distintos. La rata, por ejemplo, muestra principalmente un incremento postnatal del peso del encéfalo. En contraste, el principal desarrollo del encéfalo del cobaya se produce antes del nacimiento. (Adaptado de Dobbing, 1972.)

persistían algunas diferencias relacionadas con la desnutrición precoz, estas diferencias eran más bien pequeñas. Este es un estudio importante debido a que demuestra que los efectos de varias desnutriciones precoces pueden ser superados si la rehabilitación comienza pronto y es mantenida.

Figura 4-21 Ilustración esquemática de diferentes tipos de efectos de la experiencia sobre el desarrollo del encéfalo (a) versus (b). La experiencia puede inducir cambios, aquí vemos el crecimiento de un grupo de terminales axónicos. (c) versus (d). La experiencia puede modular el desarrollo, incrementando aquí el crecimiento para alcanzar antes la meseta. (e) versus (f). La experiencia puede mantener el crecimiento. Aquí las terminaciones disminuyen a menos que haya experiencia.

En los estudios neuroanatómicos y neuroquímicos se ha enfatizado la importancia crítica de la desnutrición precoz con respecto al deterioro posterior de las capacidades mentales. Dobbing (1976) remarcó el hecho de que el encéfalo es lo más vulnerable a la desnutrición durante el período de rápido crecimiento encefálico. Estos períodos varían para animales distintos (Figura 4-20). En humanos el período de crecimiento más rápido del encéfalo y, de acuerdo con Dobbing, de máxima vulnerabilidad a la malnutrición se da en la última fase del embarazo y los primeros meses de vida postnatal. Una malnutrición similar en el adulto produce efectos despreciables.

Los experimentos con animales han mostrado algunos efectos permanentes de la desnutrición durante los períodos tempranos de crecimiento rápido del encéfalo. Se ven afectados cl tamaño y el peso del cuerpo así como la estructura del encéfalo y la conducta (Dobbing, 1974). Por ejemplo, el tamaño del cerebelo en las ratas es especialmente sensible a la desnutrición postnatal, sensorial iniciada poco después del nacimiento y continuada durante varias semanas puede producir la atrofia de algunas de las células en desarrollo: «si no lo utilizas, lo pierdes». Privación visual y falta de uso Hay gente que no ve claramente las formas con un ojo, incluso si está sano y la imagen de la forma se enfoca en la retina. Este deterioro de la visión se conoce como ambliopía (de las palabras griegas para «sombrío» o «embotado» y para «visión»). Se puede observar un ejemplo de este trastorno en la gente con un «ojo perezoso»: un ojo vuelto hacia dentro o hacia fuera (ojo cruzado). Algunos niños nacen con este tipo de mal alineamiento de los ojos. Estos niños «ven doble» en vez de ver una imagen fundida. Si el ojo desviado no se alinea quirúrgicamente antes de que la persona alcance la infancia tardía, se deteriora la visión. En el momento en que la persona alcanza la edad adulta, hay una supresión virtualmente total del patrón de visión del ojo

Figura 4-22 Desarrollo de la corteza visual del gato. El desarrollo sináptico se produce más intensamente desde los días 8 al 37 después del nacimiento, un período durante el cual el uso puede tener profundas influencias. Adviértase también que el peso del encéfalo y el volumen celular aumentan de forma paralela y preceden al desarrollo sináptico. (Adaptado de Cragg, 1975.)

ha sugerido que durante el desarrollo temprano de una persona, los axones que representan inputs de cada ojo «compiten» por los lugares sinápticos. Las sinapsis activas, utilizadas, llegan a ser conexiones efectivas y predominan sobre las sinapsis inactivas, que no se han empleado. Los investigadores también proponen una explicación como esta para dar cuenta de la ambliopía producida por desalineamiento de los ojos. Se produjo un animal réplica de esta condición humana cortando los músculos de un lado del ojo de gatos jóvenes (Hubel y Wiesel, 1965). El histograma de dominancia ocular de estos animales revela

que las células de la corteza visual muestran una sensibilidad binocular enormemente reducida. Hay una proporción mucho mayor de excitación por estimulación del ojo darecho o el izquierdo de la que se da en los animales control. Este efecto se debe a que después de la intervención, las células de la corteza visual no reciben inputs sincrónicos de ambos ojos.

Figura 4-23 (a) Histograma de dominancia ocular de células de la corteza visual de gatos adultos normales. (b) Histograma de dominancia ocular después de la no alineación ocular temprana; esto es, estrabismo. (c) Histograma de dominancia ocular que sigue a la privación monocular durante el periodo critico temprano. (d) Histograma de dominancia ocular que sigue a la privación binocular. (Adaptado de Hubel y Wiesel, 1965; Wiesel y Hubel, 1965.)

Exposición tempranaa a patrones visual Al nacimiento la corteza visual es bastante inmadura, y la mayoría de las sinapsis aún no se han formado. Esto da lugar a la cuestión de si la experiencia

temprana afecta al desarrollo de la corteza visual. La evidencia citada en la sección previa muestra que la ausencia de utilización persistente da lugar a cambios en la estructura y la respuesta de las vías visuales. La modificabilidad del encéfalo en desarrollo también se evidencia cuando los animales se exponen a ciertos patrones durante el desarrollo temprano. Los experimentos en que los patrones visuales se manipulan de forma temprana en la vida del animal hará empleado patrones como líneas horizontales o verticales (Blakemore, 1976), un campo de estas líneas vistas a través de anteojos (Hirsch y Spinelli, 1971) o pequeños puntos de luz (Pettigrew y Freeman, 1973). Este es un campo muy controvertido. Algunos grupos de investigación indican resultados que difieren de los de otros. Sin embargo, el peso de los resultados más frecuentes sugiere que estas diversas experiencias visuales durante los períodos de vida críticos tempranos, modifican las respuestas de las células nerviosas en la corteza visual. El período sensible para estos efectos es el mismo que para producir efectos de privación monocular. De acuerdo con una revisión detallada (Movshon y Van Sluyters, 1981), la variedad de experimentos y resultados de este área no puede proporcionar una conclusión simple o uniforme. Varios resultados apoyan la hipótesis de que la estimulación sensorial es necesaria para inducir el desarrollo del sistema visual, modular el mantenimiento del desarrollo o mantener el desarrollo que está programado genéticamente. Parece además que la experiencia puede jugar cada uno de los tres papeles hipotéticos en el desarrollo neural. Experiencias no visuales Los efectos de las experiencias tempranas en el encéfalo pueden ser producidos también mediante la manipulación de inputs sensoriales no visuales -los pelos del bigote de una rata, por ejemplo-. Thomas Woolsey y colaboradores (1976, 1981) encontraron un agrupamiento único che células nerviosas en una región de la corteza cerebral do la rata que recibía inputs desde las vibrisas (bigotes). La disposición de estos pelos sobre la piel es característica. Los pelos se hallan alineados de forma similar en todos los animales de la misma especie (ver Figura 4-24). En la región de la corteza donde están representadas las vibrisas, Woolsey observó agrupaciones de células que llamó barriles, debido a que la forma en que estaban dispuestas las hacia parecer paredes de un barril. La Figura 4-24 muestra también que la distribución de estos barriles corticales corresponde al mapa de las vibrisas. Si se secciona alguna vibrisa entre uno y cuatro días después del nacimiento, sus barriles corticales no se desarrollan. Sin embargo, los barriles que representan vibrisas adyacentes intactas tienden a agrandarse. La manipulación de la capacidad de un animal para oler también afecta a su encéfalo durante las etapas del desarrollo. Los estudios de Meisami (1978) mostraron que los dos orificios nasales de las ratas son relativamente independientes, con interconexiones evidentes sólo en la faringe. Cuando se bloquea un orificio de forma temprana, Ia rata puede respire r, pero la mucosa olfatoria -la superficie sensorial nasal-

- no es estimulada e el lado ocluido. Después de someter a la rata a esta oclusión durante algunas semanas, Meisami comparó el crecimiento de los bulbos olfatorios de las ratas -la región del encéfalo que recibe inputs de los receptores sensoriales nasales. Había una mareada diferencia en tamaño entre los bulbos que recibían inputs de los orificios tapados y de los normales. El bulbo olfatorio conectado al orificio obstruido mostraba atrofia. Hemos dado sólo unos pocos ejemplos de los muchos experimentos que muestran cómo los estímulos sensoriales influyen en el desarrollo de la estructura y la función del encéfalo. Los efectos difieren en función de variables como la edad del sujeto, la duración de la experiencia y la estimulación dada. Envejecimiento del encéfalo El paso del tiempo nos proporciona una acumulación de alegrías y penas -quizás riqueza y fama- y un declinamiento progresivo de muchas de nuestras capacidades. Los cambios con la edad parecen ser inevitables en los sistemas biológicos. Vamos a revisar primero algunas de las características del envejecimiento normal. Veremos después algunas de las exageraciones patológicas del proceso de envejecimiento, especialmente la enfermedad de Alzheimer. Envejecimiento normal Muchos aspectos estructurales funcionales cambian a lo largo del ciclo de la vida humana. Aunque respondiendo más lentamente, parece inevitable que con la edad, muchas de nuestras capacidades cognitivas muestren pequeños cambios a través del período adulto hasta que alcanzamos una edad avanzada. ¿Qué le ocurre a la estructura del encéfalo des-.le la adolescencia hasta el día en que tenemos un pequeño olvido y caminamos más indecisamente? ¿La estructura del encéfalo cambia constantemente a lo largo del ciclo vital de cualquier animal? Los datos de las autopsias humanas nos dan algunas pistas sobre cómo cambia el encéfalo progresivamente durante la edad adulta. Los cambios en la estructura del encéfalo que acompañan al envejecimiento pueden verse a diferentes niveles, desde las estructuras subcelulares hasta la morfología global del encéfalo. Las diferencias en el peso del encéfalo se han examinado a menudo en relación con el envejecimiento. Durante' años se ha cuestionado la relevancia del envejecimiento en estos cambios de peso, ya que es difícil distinguir los cambios debidos al envejecimiento de los cambios que se originan de estados enfermizos que llevan rápidamente a la muerte. Un excelente estudio reciente eliminó estos factores & confusión (recordar la Figura 4-1). Los cambios son muy pequeños hasta la edad de 45 años, después de la cual el peso del encéfalo comienza a disminuir significativamente. El peso del encéfalo de los ancianos humanos es el 7-8% menor que el máximo peso del adulto (Creasy y Rapaport, 1985). El curso de estos cambios es el mismo para hombres y mujeres, incluso aunque las mujeres vivan generalmente de siete a diez años más que los hombres. Los datos también enfatizan que el envejecimiento es un estado variable. El declive es evidente en todas

Figura 4-24 Localización de los pelos del bigote y los barriles corticales en ratones jóvenes. A la derecha se muestra la disposición de los barriles en la corteza somatosensorial. (a) Cada barril recibe su input desde un único pelo del lado opuesto del hocico del ratón. (b), (c). Si se destruye una línea de pelos poco después del nacimiento (como se indica por los puntos marrones), se verá que la correspondiente línea de barriles de la corteza desaparece y los barriles adyacentes se agrandan. (d) Si se destruyen todos los pelos, desaparecerá el grupo entero de barriles. La ilustración está basada en el trabajo de Thomas A. Woolsey de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington. (De W. M. Cowan, The Development of the Brain. Copyright (o 1979 por Scientific American, Inc. Todos los derechos reservados.)

las personas, pero es exagerada en algunas. A algunos invetigadores esto les sirve para enfatizar la contribución genética del envejecimiento y refuerzan la idea de que si se quiere vivir mucho hay que buscar padres y abuelos que hayan vivido mucho. Frecuentemente se observa que los pliegues de la corteza cerebral de los encéfalos de personas mayores se han atrofiado y que los ventrículos laterales se han agrandado. Estos cambios son mareados, sin embargo, sólo en los casos severos de la enfermedad de Alzheimer, lo que discutiremos brevemente. Una medida común de la estructura empleada en los estudios del envejecimiento encefálico es el número de células neurales y filiales en volúmenes concretos de tejido. Los investigadores toman regiones específicas y cuentan el número de células de varias áreas, empleando tejido procedente de personas que han muerto a diferentes edades. Estos estudios sugieren que los cambios celulares comienzan en la tercera década y son específicos de regiones particulares. Más importante ineluso que la reducción del número de células es la pérdida de conexiones sinápticas, lo que es especialmente relevante en las regiones frontales. Los barridos de TEP de personas mayores añaden una nueva perspectiva a los cambios del envejecimiento. [,os estudios de ancianos normales revelan que el metabolismo encefálico permanece casi constante. Esto está en marcado contraste con la disminución del metabolismo encefálico en la enfermedad de Alzheimer. Emplearemos dos regiones del sistema motor piara mostrar lo diferentes que pueden ser los efectos del envejecimiento. En la corteza motora un tipo de neurona grande -la célula de Betz- comienza a cambiar sobre los 50 años, y cuando la persona alcanza los 80, muchas de estas células virtualmente han degenerado del todo (Scheibel, Tomiyasu y Sehoibel, 1977). En contraste, otras células implicadas en el circuito motor -aquellas del área del tronco encefálico llamada oliva inferiorpermanecen iguales en número durante al menos ocho décadas de vida. En los sistemas nerviosos jóvenes, las lesiones de muchas partes del encéfalo y la médula espinal, inducen el nuevo crecimiento de los axones y la formación de nuevas conexiones (Capítulo 16). Pero en los adultos, aunque también se observa la regeneración axonal, ésta es mucho menos vigorosa. Además, varios investigadores (por ejemplo, Scheff, Bernardo y Cotman, 1978) han mostrado que los encéfalos de ratas viejas son mucho menos capaces de desarrollar colaterales axónicas después de lesiones ele un tracto del encéfalo. Así, parece que los encéfalos de animales viejos son menos capaces que los encéfalos de los jóvenes para compensar anatómicamente la reducción progresiva de células y sinapsis. Enfermedad de Alzheimer: una exageración patológica del envejecimiento Desde principios de este siglo, la población de 65 años de edad en los Estados Unidos se ha multiplicado por ocho. En el año 2000 habrá al menos 30 millones de personas en este grupo de edad. La mayoría de las personas que alcanzan esta edad llega a ella felizmente, con vidas productivas, aunque a un paso más lento del que los caracterizaba años atrás. Sin embargo, se hace sorprendentemente claro que hay un

número creciente de personas mayores a los que la edad les trae una agonía particular, el trastorno llamado enfermedad de Alzheimer, después de que un neurólogo describiese por primera vez un tipo de demencia que aparecía antes de los 65 años. Hoy se considera que este trastorno es el mismo que otra forma de demencia que aparece de manera más tardía en la vida, la demencia senil. Hoy en día, al menos casi 2 millones de americanos de 65 años de edad sufren de enfermedad de Alzheimer, y el progresivo envejecimiento de nuestra población significa que este número de afectados será mayor en los próximos 20 a 40 años. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una disminución progresiva del funcionamiento intelectual. Comienza como una pérdida de memoria de los acontecimientos recientes. Eventualmente este deterioro de memoria llega a abarcarlo todo, es tan extensivo que los pacientes de Alzheimer no pueden mantener ninguna forma de conversación, ya que olvidan rápidamente el contexto y la información previa. Preguntas simples -«¿en qué año estamos?», «¿quién es el presidente de los Estados Unidos?» o ¿dónde está usted ahora?»- se hacen imposibles de responder. El declinar cognitivo es progresivo y ralentizado. Con el tiempo, los pacientes se desorientan y se pierden fácilmente en entornos familiares. Un manual reciente, «El día de treinta y seis horas» es un comentario sobre los graves problemas de asistencia a los que han de enfrentarse las familias de pacientes de Alzheimer. Las observaciones del conjunto del encéfalo de los pacientes revelan una extraordinaria atrofia cortícal especialmente evidente en las áreas frontal, temporal y parietal. Los estudios del metabolismo del encéfalo de estos pacientes son especialmente reveladores. Los barridos con TEP que siguen a la administración de glucosa marcada radiactivamente, muestra una marcada reducción del metabolismo oxidativo en la corteza parietal posterior y algunas porciones del lóbulo temporal. Una reducción de la utilización de glucosa precede a la aparición de deterioros cognitivos más severos (Foster et al., 1984). Los estudios microscópicos de los encéfalos de los pacientes de Alzheimer revelan un grupo de cambios celulares característicos. Algunas células muestran anormalidades de los neurofilamentos, denominados ovillos neurofibrilares. Se trata de espirales anormales de filamentos que forman una disposición enredada en la célula (Figura 4-25b). Los estudios histológicos también muestran terminales axónicas en degeneración, llamadas placas seniles (Figura 4-25c). Cada placa contiene; en su interior una sustancia llamada amiloide, compuesta de una proteína inusual. El número de placas seniles se relaciona directamente con la magnitud del deterioro cognitivo. Los investigadores también han advertido estos cambios celulares, típicos de la enfermedad de Alzheimer, en los encéfalos de pacientes de síndrome de Down. Recientemente los investigadores se han centrado en los cambios de un grupo de células del encéfalo anterior que pueden resultar una clave para la comprensión fundamental de la enfermedad de Alzheimer. En varios estudios anatómicos se ha descrito una extraordinaria pérdida de neuronas en una región subcortical denominada núcleo basal de Meynert (Figura 4-25a). Los axones de estas células se extienden a

Figura 4-25 (a) Localización de los núcleos basales del encéfalo anterior y distribución de los axones colinérgicos. (b) Ovillos neurofibrilares vistos en una sección transversal de la corteza cerebral de una persona mayor. Se señala un ejemplo con la flecha. (c) Placas seniles de la corteza cerebral de un paciente mayor. (Fotografías cortesía de F. J. Seil.)

muchas regiones corticales y las células contienen acetilcolina, una sustancia empleada para la transmisión de la actividad neural a otras células (discutido en el Capítulo 6). Las deficiencias del sistema de acetilcolina son características de los encéfalos de pacientes ;en la enfermedad de Alzheimer, pudiendo estar implicados otros neurotransmisores químicos. Los casos reportados por Coyle, Price y Delong (1983) mostraron una disminución consistente y marcada en el número de células de esta región, lo que no se apreciaba en áreas del encéfalo inmediatamente adyacentes. Esto no es simplemente un cambio exagerado que se ve rutinariamente en el envejecimiento, ya que los individuos que envejecen normalmente muestran poca pérdida de neuronas en esta área según se van haciendo mayores (Chui et al., 1984). Las causas de la enfermedad de Alzheimer permanecen cubiertas de misterio. En algunos pacientes es evidente un factor familiar, especialmente en aquellos que muestran un inicio temprano de demencia (que ce comienza entre los 40 y los 60 años de edad). Un informe reciente documentó la presencia de la enfermedad de Alzheimer en 52 miembros de una familia seguida durante varias generaciones. El estudio de la familia sugirió una forma dominante de herencia de la enfermedad de Alzheimer (Nee et al., 1983). Sin embargo, los factores hereditarios no son lo suficientemente evidentes en la gran mayoría de casos. Algunos investigadores se han centrado en la posibilidad de que el trastorno implique un agente transmisible, como un virus o una partícula subviral (Price, Whitehouse y Struble, 1985). Esta noción está fundamentada por los datos de investigación que muestran el papel de virus inusuales en enfermedades degenerativas del encéfalo tales como el kuru. Puesto que las sales de aluminio localizadas en la corteza cerebral producen ovillos neurofibrilares en animales experimentales, algunos investigadores han sugerido que las concentraciones tóxicas del metal pueden ser responsables de la enfermedad de Alzheimer. La investigación del aluminio también se inspira en el descubrimiento de concentraciones relativamente grandes de aluminio en los encéfalos de los pacientes de Alzheimer. Sin embargo, este cambio puede originarse como una consecuencia del trastorno más bien que como una causa de él. Otra hipótesis sobre el origen de la enfermedad de Alzheimer enfatiza el fenómeno autoinmune. De acuerdo con esta perspectiva, podrían originarse en el cuerpo del paciente anticuerpos que atacarían selectivamente a neuronas que contuviesen acetilcolina. Una excitante sugerencia reciente enfatiza que el factor de crecimiento nervioso es esencial para la supervivencia de las células que contienen acetilcolina. Las deficiencias en FCN pueden ser la causa primaria de la enfermedad de Alzheimer, de acuerdo con Hefti y Weiner (1986). La investigación intensiva se centra ahora en las causas y el tratamiento de la enfermedad. El envejecimiento de nuestra población sugiere que no hay que dejar pasar mucho tiempo antes de que nos enfrentemos a un enorme problema de salud pública. Se ha sugerido como terapia para ésta y otras enfermedades degenerativas del encéfalo el reemplazar las células del encéfalo perdidas mediante trasplantes; ver Cuadro 4-2. Desarrollo anómalo del encéfalo y alteraciones de la conducta El hecho de que los procesos que guían el desarrollo del encéfalo humano sean tan numerosos, intrincados y complejos también significa, desafortunadamente, que hay muchas formas en que pueden darse erróneamente. Los numerosos factores que

CUADRO 4-2 Trasplantes o injertos de encéfalo: ¿una ayuda para el futuro? La investigación en cirugía del sistema nervioso a veces hace que el presente parezca el futuro. Hemos crecido acostumbrados a los trasplantes de corazón, cambios de riñón, injertos de córnea y operaciones similares. Pero ¿que hay de los trasplantes encefálicos? Los periodistas preguntaron una vez a Christian Barnard, el primer cirujano que trasplantó un corazón humano (en 1967), que pensaba sobre un trasplante encefálico, El apuntó todas las imponentes dificultades técnicas: conexiones de axones, vasos sanguíneos, nervios y todo lo demás. Entonces pareció retroceder ante la verdadera idea al advertir que tal operación sería llamada en realidad un trasplante de cuerpo. (Las transformaciones de las cabezas cambiadas en el Capítulo 1.) Poco tiempo atrás los trasplantes encefálicos o de cuerpo eran irreales, materia de la ciencia ficción. Sin embargo, los límites de lo real se han extendido un poco más allá, con las demostraciones del aislamiento exitoso de la totalidad del encéfalo de un chimpancé por White (1976). Este investigador fue capaz de mantener un encéfalo aislado durante al menos uno o dos días mediante su conexión a máquinas que le proporcionaban oxígeno y nutrientes en la circulación. De forma más inmediata, acontecimientos menos quijotescos para humanos, provienen de trabajos a menor escala, trasplantes de pequeñas porciones de encéfalo como injertos. ¿Puede extraerse una parte del encéfalo de un animal y donarla a un segundo animal? Esta perspectiva es particularmente importante para la posible compensación de trastornos del encéfalo que impliquen deficiencias de sustancias químicas específicas generadas en ciertas regiones del encéfalo. Este campo se ha desarrollado muy rápidamente. El trabajo experimental de los años ochenta muestra claramente que los trasplantes encefálicos son factibles y que el tejido añadido llega a formar parte de los circuitos del encéfalo receptor (Sladek y Gásh, 1984). De hecho estamos aunando esfuerzos sistemáticos para reemplazar áreas degeneradas del encéfalo de humanos mediante técnicas de injerto, como muestran algunos ejemplos de la literatura de investigación animal general. Estos estudios no sólo muestran que las nuevas células llegan a ser parte del «cableado» del encéfalo huesped: los trasplantes de encéfalo en varios estudios animales pueden también corregir funciones deterioradas producidas por lesiones encefálicas. La investigación muestra que de algún modo el tejido del encéfalo es mucho más fácil de trasplantar que muchos otro:; tejidos corporales, ya que el tejido nervioso es menos probable que sea rechazado por la acción del sistema inmunológico. La mayoría de los estudias de trasplantes encefálicos han implicado la inserción de una pequeña parte de tejido dentro de una cavidad del encéfalo, como el ventrículo o la superficie del cerebro. El tejido donante proviene de encéfalos de embriones o fetos animales. Algunas técnicas de trasplante más recientes han implicado la inyección de células nerviosas embrionarias disociadas, en las regiones encefálicas más profundas. Esta técnica de inyección implica una suspensión de células flotando en una solución después de la interrupción de sus conexiones por medios mecánicos o químicos (Björklund y Stenevi, 1984). La Figura de Cuadro 4-2 muestra la secuencia de pasos implicados en la técnica de suspensiön celular. En un número notable de experimentos se ha visto la recuperación funcional que se produce tras los trasplantes encefálicos. Uno de tales experimentos con ratas examinó el

impacto de un trasplante encefálico en la realización de una tarea de laberinto en T que implicaba una alternancia espacial. Después de lesionar la corteza cerebral frontal, las ratas ejecutaban pobremente esta tarea. Sin embargo, se restauraba su ejecución cuando se les trasplantaba tejido cortical frontal de animales fetales en sus regiones frontales (Labbe, Firl, Mufson y Stein, 1983). Las compensaciones de los déficit motores ha sido un tipo común de test empleado para fundamentar las ventajas funcionales de los trasplantes encefálicos. Algunos de estos

Figura de Cuadro 4-2 Ejemplo de un tipo de procedimiento de trasplante. Se extraen las partes del encéfalo y se separan las células, y después se inyectan directamente como una suspensión en el encéfalo. (Adaptado de Björklund et al., 1983.)

tests pretenden hacer un modelo de la enfermedad de Parkinson, un trastorno incapacitante encefálico que implica la destrucción de células en un área del tronco encefálico (la sustancia negra). Estas células contienen una sustancia química -dopamina- que es importante para el funcionamiento apropiado de los circuitos encefálicos que controlan el movimiento. Como paso inicial en la producción de un modelo en roedores de la enfermedad de Parkinson, se destruye la sustancia negra de un lado del tronco encefálico. Esta operación lleva una reducción en el nivel de dopamina similar al observado en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Los trastornos motores producidos por esta operación incluyen rotación del cuerpo y asimetrías posturales. La inyección de injertos de sustancia negra obtenidos de animales fetales lleva a la recuperación de los déficit motores y a un incremento del nivel encefálico de dopamina (Björklund et al., 1981; Gage y Björklund, 1984; Perlow et al., 1979). Tipos similares de trasplantes de sustancia negra han ayudado también a la recuperación de trastornos motores que se dan en ratas viejas (Gage et al., 1983). Esto ha originado la perspectiva de que los trasplantes encefálicos pueden ser útiles en el tratamiento de algunas de las degeneraciones del encéfalo asociadas a la enfermedad de Alzheimer. Hay en día, el trasplante de células y tejidos en el encéfalo se ve como una oferta prometedora para la terapia. Se ha abierto una nueva ventana para el tratamiento de algunas de las más angustiosas de las aflicciones

humanas: aquellas que surgen de la muerte de las células del encéfalo.

controlan el desarrollo del encéfalo -los que gobiernan la proliferación, migración y diferenciación celular y la formación de sinapsis- están sujetos a fallos que pueden tener consecuencias catastróficas para la conducta adaptativa. La magnitud de este problema se refleja en la incidencia de trastornos que producen marcados deterioros cognitivos. En los Estados Unidos aproximadamente 3,6 niños de cada 1.000 entre las edades de 5 y 17 años tienen niveles de CI por debajo de 50. En esta sección discutiremos algunos ejemplos relacionados con estados controlados genéticamente y con las condiciones maternales prenatales. Estados controlados genéticamente Los ejemplos de estados controlados genéticamente que producen trastornos del desarrollo se centran en las acciones de genes mutantes y anomalías cromosómicas. Acciones de genes mutantes Muchos trastornos metabólicos afectan profundamente el desarrollo del encéfalo. Algunos de ellos, que están asociados a herencia recesiva, generalmente aparecen muy pronto en la vida. En esta categoría tenemos alrededor de cien trastornos diferentes incluyendo alteraciones en el metabolismo de las proteínas, carbohidratos o lípidos. Característicamente, el c efecto genético consiste en la ausencia de un enzima particular que controla algún paso bioquímico crítico en la síntesis o la degradación de un producto corporal vital. Hay dos resultados principales de los déficit enzimáticos que pueden afectar a los estados metabólicos y estructurales del encéfalo: 1) ciertos compuestos alcanzan niveles tóxicos y 2) los compuestos necesarios pare funciones o estructuras no son sintetizados. Pondremos un ejemplo de la primera clase; se trata de la fenilcetonuria (FCU), un trastorno hereditario recesivo del metabolismo de las proteínas que anteriormente concluía comúnmente en retraso mental. Una de cada 50 personas es un portador heterocigótico, y uno de cada 10.000 nacimientos es una víctima afectada (homocigoto). El defecto básico es la ausencia de un enzima necesario para metabolizar la fenilalanina, un aminoácido presente en muchos alimentos. La lesión encefálica producida por la fenilcetonuria problablemente se debe a que hay un enorme exceso de fenilalanina. Las altas concentraciones de fenilalanina en la sangre de los recién nacidos puede tener diversos orígenes y consecuencias. La FCU es un ejemplo de este tipo de trastornos, y las perspectivas más recientes han sugerido un origen genético más complejo que el considerado hasta ahora (Rowley, 1984; Scriver y Clow, 1980). El descubrimiento de la FCU señaló la primera vez, que un error innato de metabolismo estaba asociado a retraso mental. Actualmente hay métodos de protección, requeridos por la ley de los Estados Unidos y de muchos otros países, que informan del nivel de fenilalanina en los niños a los pocos días después del nacimiento.

Esto es importante ya que puede prevenirse el deterioro del encéfalo mediante la administración de dieta:, de bajo contenido en fenilalanina. La evidencia reciente sugiere que el control dietético de la fenilcetonuria es crítico durante los primeros años, especialmente antes de los dos años, y que la dieta puede relajarse durante la edad adulta. Sin embargo, los estudios recientes muestran que las madres con FCU conductualmente normales tienen un alto porcentaje de hijos retrasados mentalmente. Esto puede estar relacionado con los niveles de fenilalanina de la madre, aunque el tratamiento dietético durante el embarazo no parece reducir estos efectos fetales (Kolodny y Cable, 1981). El éxito en el tratamieto de la fenilcetonuria encendió el entusiasmo para la investigación sobre el análisis y posible tratamiento de muchas otras formas de retraso mental controlado por los genes que influyen en los procesos metabólicos. El análisis cromosómico, las técnicas bioquímicas y los modos de visualización fetal son herramientas poderosas que están proporcionando una mejor predicción y tratamiento de este tipo de trastornos. Un extraordinario trastorno neurológico de herencia dominante -la enfermedad de Huntington- se describe en el Cuadro 4-3. Anomalías cromosómicas Uno de cada 200 nacimientos vivos exhibe algún tipo de anomalía cromosómica: o un número anormal de cromosomas (usualmente 45 ó 47 en lugar de 46) o bien modificaciones en la estructura del cromosoma. Generalmente los trastornos que no implican a los cromosomas sexuales tienen un impacto más profundo en la conducta que aquellos que sí los implican. La forma más común de trastorno cognitivo debido a una anomalía cromosómica es el síndrome de Down. El trastorno asociado con el 95% de estos casos es un cromosoma extra, el número 21 (de aquí la designación de trisomía 21). Este trastorno está fuertemente relacionado con la edad de la madre y el momento de la concepción (Tabla 4-2). Las disfunciones conductuales son bastante variadas. En la mayoría de casos de síndrome de Down el CI es muy bajo, pero algunos individuos alcanzan un Cl de 80. Las anomalías del encéfalo en las personas con síndrome de Down son también variadas. Las biopsias recientes de la corteza cerebral de pacientes con síndrome de Down muestran una formación anormal de las espinas dendríticas. Un modelo recién descubierto en el ratón que implica un cromosoma extra, produce cambios estructurales y conductuales análogos a los producidos por el síndrome de Down en humanos (Epstein, 1986). La investigación de este modelo está proporcionando valiosas indicaciones de cómo los cromosomas extra producen anormalidades estructurales y conductuales. Condiciones maternas prenatales Incluso en el ambiente protejido de la matriz, el embrión y el feto no son inmunes

a lo que está teniendo lugar en el cuerpo de la madre. Condiciones maternas, como las infecciones víricas, exposición a drogas y malnutrición, son muy probablemente causantes de trastornos en el desarrollo del feto. Considere mos ejemplos de trastornos que se derivan de dos de estas condiciones. Exposición a drogas durante el embarazo El ambiente maternal como un determinante del desarrollo del encéfalo ha originado recientemente un nuevo campo: la teratología conductual (Teratología es el estudio de las deformaciones, del griego teras, «monstruo»). Quienes trabajan en este campo están especialmente interesados en los efectos conductuales patológicos de las drogas ingeridas durante el embarazo. El fuerte uso de drogas activas conductualmente en los años recientes ha centrado la atención en su conexión con varios trastornos del desarrollo.

CUADRO 4-3 Enfermedad de Huntington: una historia genética de detectives Una vez durante los primeros años del siglo XIX, una mujer que vivía en la orilla del lago Maracaibo en Venezuela, se vio afectada por una enfermedad que ha afectado a muchos de sus más de 3.000 descendientes. Esta comunidad ha llegado a ser una parte importante de una historia genética de detectives que se ha desvelado a través del uso de observaciones internacionales mezcladas con técnicas contemporáneas neurológicas y genéticas. Para comenzar esta historia es importante advertir que el esquema genético que guía el crecimiento y desarrollo del encéfalo puede ser letal para muchos humanos, ya que determina intensamente la ocurrencia de trastornos particulares. Cientos de enfermedades se han atribuido a deficiencias genéticas. En algunos casos estos trastornos aparecen pronto en la vida; en otros casos el desarrollo temprano del encéfalo se da normalmente, pero de repente, durante la edad adulta, aparece un profundo trastorno del encéfalo con poco o ningún aviso. En el ejemplo anterior, los descendientes de una persona afligida están obsesionados por la perspectiva de sucumbir eventualmente ante un trastorno que ven desarrollado en un padre o en un pariente más viejo. Uno de los más crueles de estos trastornos controlados genéticamente es la enfermedad de Huntington. George Huntington fue un joven médico cuya única publicación (en 1884) fue una descripción de una extraña aflicción motora de un familiar próximo. Observó correctamente que se trataba de un trastorno neurológico heredado que se transmitía de generación a generación. Hoy sabemos que está enfermedad se transmite por un gen dominante simple por lo que cada hijo de una víctima tiene una probabilidad del 50% de desarrollar la enfermedad. Usualmente hace su primera aparición entre los 30 y 45 años de edad con lo que la mayoría de los enfermos ya han tenido hijos sin saber si en última instancia sucumbirían al trastorno. Desgraciadamente, esto asegura la continuación de generaciones de individuos afectados, a menos que se pueda desarrollar alguna técnica que pueda informar a los descendientes de los pacientes sobre su susceptibilidad genética a la enfermedad.

La enfermedad de Huntington se advierte al principio en cambios conductuales muy sutiles: pequeñas sacudidas de la cara y una cierta torpeza. La sutilidad se pierde

rápidamente y pasa a ser una continua corriente de espasmos involuntarios que afectan a todo el cuerpo. Lo- movimientos sin objeto de los ojos, movimientos espasmódicos de las piernas y el retorcimiento del cuerpo hacen complicada la respiración y la alimentación. Con bastante frecuencia se hace evidente una profunda demencia; en un pequeño porcentaje de pacientes, los cambios cognitivos son los signos más tempranos de la emergencia del trastorno. La marca neuroanatómica de la enfermedad de Huntington es la destrucción del núcleo caudado, un componente esencial de los sistemas cerebrales que controlan el movimiento. Un cuadro muy triste, cuya comprensión eludió a los investigadores durante muchos años. La primera perspectiva de; identificar individuos de riesgo para la enfermedad de Huntington surgió cuando los investigadores comenzaron a estudiar el pueblo de pescadores de Venezuela en que se encontraban muchos pacientes. Los patrones de endogamia en este pueblo aislado aseguraban que el caso simple que apareció inicialmente 150 años atrás se hubiese multiplicado muchas veces y ahora abarcase al menos 100 casos actuales y varios miles con riesgo de enfermedad. Los investigadores han compilado elaboradas historias del linaje de virtualmente todos los individos de este pueblo y obtuvieron muestras de piel y de sangre. Los datos de este grupo combinados con los obtenidos de víctimas de la enfermedad de Huntington de los Estados Unidos han llevado a algunos notables descubrimientos genéticos. Los científicos que trabajan con las herramientas analíticas más modernas de la genética bioquímica han descubierto un marcador genético de esta enfermedad en la molécula de ADN (Gusella et al., 1983; Folstein et al., 1985). La identificación de este marcador permite estudios que posibilitarán la localización del locus del gen que falta y las vías que conducen a la destrucción del encéfalo. El análisis mediante el marcador permite que los individuos susceptibles sean identificados antes de que enfermen. Claramente, esta identificación genética conlleva riesgos personales, pero también permite la perspectiva de ayudar a las personas a planificar mejor su futuro. Quizás las técnicas de ingeniería genética nos proporcionarán finalmente una intervención adecuada para prevenir la expansión de esta horrible enfermedad. Tabla 4-2

Riesgo de niños con síndrome de Down relacionado con la edad

Edad de la madre al nacimiento del niño

Riesgo de sindrome de Down

Menos de 30

1 ; 1500

30 –34

1 ; 1,000

35 – 39

1 ; 300

40 – 44

1 ;100

45 o más

1 ; 40

Fuente: Karp (1976).

Síndrome alcohólico fetal Aunque la investigación reciente ha demostrado el potencial del alcohol para afectar al crecimiento y al desarrollo fetal, hay una larga historia de la relación entre el alcohol y el embarazo, que data desde los tiempos clásicos de griegos y romanos. Aristóteles proclamaba que «las mujeres locas... borrachas... ofrecen posteriormente niños como elías mismas, taciturnos y lánguidos» (citado en Abel, 1982). Por ahora, la verdad de esta observación está bien apoyada por abundantes estudios de investigación. Los niños nacidos de madres alcohólicas muestran un perfil distintivo de trastornos anatómicos, fisiológicos y conductuales que hoy se conoce como el «síndrome alcohólico fetal» (Abel, 1984; Colangelo y Jones, 1982). Los importantes efectos anatómicos de la exposición fetal al alcohol incluyen cambios distintivos en las características faciales (por ejemplo, puente nasal hundido, forma alterada de la nariz) y en las características de los párpados. Las deficiencias en el crecimiento intrauterino son particularmente evidentes debido a que los niños nacidos de madres alcohólicas presentan menos altura y peso en el nacimiento. Pocos de estos niños se recuperan en los años siguientes al nacimiento (Colangelo y Jones, 1982). El problema más común asociado con el síndrome alcohólico fetal es el retraso mental, que puede variar en severidad aunque es una característica persistente. No se ha establecido aún un umbral de alcohol para este síndrome, pero está claro que puede darse con una ingesta relativamente moderada de alcohol durante el curso del embarazo. Además de retraso mental, los niños con síndrome alcohólico fetal muestran otros signos neurológicos. Se aprecian comúnmente hiperactividad, irritabilidad, temblor y otros síntomas de inestabilidad motora. Los investigadores tienen que establecer si estos efectos están fundamentalmente mediados por el alcohol, sus metabolitos tóxicos o por los efectos del alcohol en la salud metabólica y nutricional de la madre. Otra posibilidad es un efecto de los lazos circulatorios entre la madre y el hijo. Este síndrome puede no ser distintivo del alcohol; el empleo intenso de marihuana parece ejercer un efecto -similar sobre cl crecimiento y el desarrollo fetal (Hingson et al., 1982). Dos calendarios para el desarrollo encefálico Ahora vamos a intentar ofrecer conjuntamente las investigaciones sobre el desarrollo del encéfalo a lo largo de dos escalas de tiempo enormemente distintas: las semanas y meses de crecimiento de un individuo y los millones de años de evolución. Podemos emplear la analogía de las contribuciones distintas, pero igualmente esenciales, de un arquitecto de un carpintero en la construcción de una casa. El arquitecto, al preparar los planos, apela a una larga historia de conocimiento humano sobre las estructuras que satisfacen las necesidades básicas humanas: descanso, trabajo, recreo, alimentación, cuidado de los niños, etc. La estructura debe ser confortable, segura y suficiente, y debe concordar con las inclinaciones de la comunidad. El carpintero tiene que emplear estos planos para construir la casa, traduciendo la información bidimensional dada en el proyecto en una estructura tridimensional. En cierto número de ocasiones durante el proceso de construcción, serán necesarios el juicio y la interpretación del carpintero. Así, dos casas construidas por diferentes carpinteros a partir de los mismos proyectos no serán idénticas. Otra razón para las diferencias en las casas es que los materiales disponibles para sus

construcciones pueden no ser exactamente los mismos. El arquitecto intenta prever algunos de los problema, de construcción e incluir factores de seguridad en los planos, así que pequeñas desviaciones o errores no deteriorarán seriamente la seguridad o utilidad de la construcción acabada. No somos los primeros en utilizar esta analogía. Una inteligencia anónima señaló que un bebé es el objeto más complicado de construir por un trabajador no especializado. Y el científico psicólogo de la información J. C. R. Licklider caracterizó a Dios como un gran arquitecto pero un trabajador descuidado. Los planos para la construcción del encéfalo tienen ciertas características que debemos señalar y comentan: 1. Los planos nuevos nunca comienzan de la riada. Evidentemente, los planos más antiguos son reutilizados y modificados para ajustarse a situaciones específicas. 2. No todos los detalles están especificados. Parte del programa está implícito en la lista de materiales y métodos de construcción. Los planos serían desesperanzadoramcnte complejos y voluminosos si tuviese que especificarse cada detalle. 3. Se realizan concesiones para la interacción entre los materiales y el ambiente. Un arquitecto sabe cómo se desgastarán ciertos guijarros en un clima dado para producir una apariencia deseada o cómo la plantación de un jardín estabilizará el sucio y embellecerá la ubicación de la casa. Así, también, los planos genéticos para el encéfalo toman ventaja de la información provista por el ambiente. Estos planes tienen en cuenta la interacción entre el organismo en desarrollo y su ambiente. La reutilización y la modificación sucesivas de los planos genéticos significan que las etapas embriológicas de desarrollo de todos los vertebrados son similares. Los tubos neurales tempranos de los embriones de una rana, una rata o una persona se parecen mucho. Además, Pis divisiones básicas del encéfalo son las mismas en todas estas formas. Sin embargo, la estructura global ha sido aumentada de escala en los mamíferos, y especialmente en los primates, y algunas partes han : do ampliadas en relación con otras. El código genético no parece tener cabida para i oda la información necesaria para especificar el diagrama de conexiones completo para cada parte del 'sistema nervioso. Consigue cierta economía mediante la aplicación de la misma información a muchas partes distintas de la estructura. Así el mismo gen puede especificar aspectos de los circuitos neurales en diferentes áreas del encéfalo. Cualquier mutación del gen puede producir además una disposición anormal de neuronas en la corteza cerebelosa y en la corteza cerebral. También, ciertas hormonas estimulan el crecimiento de las conexiones neurales a través del sistema nervioso, como veremos en el Capítulo 7. Y algunos detalles finos del establecimiento de conexiones parecen no estar especificados, sino que simplemente son trabajados localmente.

La economía de las instrucciones genéticas y la adaptación a las circunstancias individuales se logran contando con que el ambiente suministrará cierta información necesaria para el desarrollo. Cada especie ha evolucionado en relación a un nicho ecológico particular, y su programa de desarrollo utiliza el ambiente como una fuente de información y estimulación. Así, por ejemplo, la mayoría de los vertebrados están expuestos a patrones de estimulación visual de forma temprana después del nacimiento. Con el tiempo de exposición, el plan básico del sistema visual se deja de lado. Pero la información de las conexiones detalladas y el mantenimiento de los circuitos visuales precisan inputs del ambiente. La coordinación precisa de los inputs de los dos ojos requiere un fino ajuste del sistema. Hay demasiadas variables en la estructura de los ojos que serían extraordinariamente costosas de especificar genéticamente para proporcionar un perfecto ajuste de las dos imágenes retinales. El programa de los genes ha llegado hasta vosotros a través de millones de años de pruebas de ensayo y error, pero esto tiene sus límites. De este modo, son necesarios ciertos ajustes antes de que el individuo comience una operación, como hablar. Pequeños desajustes de las dos imágenes retinales pueden compensarse con un «reajuste» menor de las conexiones visuales centrales. Pero si el desajuste entre los dos ojos es demasiado grande, como cuando los ojos están cruzados, entonces habitualmente se suprime el input de un ojo. De este modo se evita la visión doble. La capacidad de aprender de nuestro ambiente y de nuestra experiencia nos capacita para ajustarnos a ambientes y estilos de vida particulares. (Los Capítulos 16 y 17 considerarán los mecanismos biológicos del aprendizaje y la memoria.) Ahora podemos ver que los calendarios a corto y a largo plazo proporcionan perspectivas complementarias del desarrollo del sistema nervioso y la conducta. Apelaremos a ambas perspectivas para aclarar las relaciones entre encéfalo y la conducta en muchas áreas de la psicología fisiológica.

Resumen: Aspectos fundamentales 1. Los acontecimientos embriológicos tempranos en la formación del sistema nervioso implican una secuencia intrínsecamente programada de procesos celulares: a) producción de células nerviosas (proliferación celular), b) desplazamiento de células lejos de las regiones de división mitótica (migración celular, c) adquisición por parte de las células nerviosas, de formas distintivas (diferenciación celular) y d) pérdida de algunas células (muerte celular). 2. Los cambios fetales postnatales del encéfalo implican la mielinización de los axones y el desarrollo de las dendritas y las sinapsis. Aunque muchas neuronas ya están presentes en el nacimiento, la mayor parte del desarrollo de las sinapsis en humanos se da después del nacimiento. 3. La neuroespecificidad es la teoría que indica que la formación de las vías neurales y las sinapsis siguen un plan innato que especifica las relaciones precisas entre los axones en crecimiento y las células diana particulares. La extensión en que están determinadas genéticamente las conexiones específicas es materia habitual de controversia.

4. Entre los muchos determinantes del desarrollo del encéfalo están a) la información genética, b) los factores de crecimiento, como los factores de crecimiento nervioso, y c) la nutrición. 5. La experiencia afecta al crecimiento y el desarrollo del sistema nervioso. Esto se observa mediante experimentos en que los animales sufren privación sensorial durante períodos críticos tempranos de su desarrollo. Los resultados indican que la experiencia puede inducir y modular la formación de sinapsis y puede también mantenerlas. 6. El encéfalo continúa cambiando a lo largo de la vida. La edad madura conlleva pérdida de neuronas y conexiones sinápticas en algunas regiones del encéfalo. En algunas personas los cambios son más severos que en otras, y 7. Pueden darse varios tipos de desarrollos anómalos dei encéfalo como consecuencia de trastornos controlados genéticamente. Algunos son trastornos metabólicos, como la fcnilccfonuria (FCU), e implican una incapacidad corporal para sintetizar un enzima particular. Otros trastornos hereditarios, como la enfermedad de Huntington, aparecen sólo en la edad adulta. Cada d :recto está gobernado probablemente por un solo gen. 8. Algunas formas de retri'so mental, como el síndrome de Down, están relacionadas con trastornos en los cromosomas, en este caso particular un número excesivo de ellos. 9. Los deterioros del desarrollo fetal que llevan al retraso mental pueden deberse a drogas, como el alcohol o la marihuana, si son empleadas durante el embarazo. Lecturas recomendadas Greenough, W. T., y Juraska, J. M. (Eds.) (1986). Developmental neuropsychobiology. Orlando, Fla.: Academic Press. Hopkins, W. G., y Brown, M. C. (1984). Development of nerve cells and their connections. Cambridge, England: Cambridge University Press. Jacobson, M. (1978). Developmental neurobiology. New York: Plenum, los cambios patológicos se dan en la condición conocida como enfermedad de Alzheimer o demencia senil. Lund, R. D. (1978). Development and plasticity of Me brain. New York: Oxford University Press. Purves, D., y Lichtman, J. W. (1985). Principies of neural development. Sunderland, Mass.: Sinauer. Spreen, O., Tupper, D., Risser, A., Tuoko, H., y Edgell, D. (1984). Human developmental neuropsychology. New York: Oxford University Press.