UNIDAD d e c ie n c ia s d e l a s a l u d FACULTAD DE BIOANALISIS-CAMPUS XALAPA

EXPERIENCE r e c e p c io n a l CAT: M.EGRACIELA GUADALUPE NAVA KURI MONOGRAFIA “LOCUS ESPECtFICOS QUE INCREMENTAN EL ASMA”

ALUMNO: ARTURO LOZADA JUAREZ

DIRECTOR: M. en I. C. JOSE BERNARDO HECTOR ESCOBAR HENRRIQUEZ NOMBRE DE LOS MIEMBROS DEL JURADO MTRA. ANA ROSA CASTILLO GUERRERO MTRA. MARIA TERESA CRODA TODD MTRA. LAURA CECILIA GONZALEZ SANCHEZ

XALAPA, VER. DICIEMBRE 2014

INDICE

IN TR O D U CIO N

1

JU S T IF IC A C IO N

4

O B JE T IV O S

4

AN TECEDEN TES

5

D IA G N O S TIC O DEL A S M A

8

ES TU D IO DE G E N E S C A N D ID ATO S

10

T R ATA M IE N TO DEL AS M A

16

T E R A P IA G E N IC A P A R A EL AS M A

17

R E F E R E N C IA S

21

RESUMEN

Introduccion:

El asma es una enfermedad compleja que es fruto de una herencia poligenica multifactorial, en la cual no es posible inferir el genotipo a partir del fenotipo, puesto que la expresion de este ultimo esta determinada por la interaction de multiples genes, en diferentes locus, se caracteriza por ataques recurrentes de disnea y sibilancias, que varian en severidad y frecuencia de una persona a otra.

Objetivos:

Describir cuales son los locus especificos que intervienen en el desarrollo del asma. Conocer los avances en el desarrollo de tecnicas de diagnostico y tratamiento para el asma.

Desarrollo:

Existen regiones cromosomicas que

'

albergan genes candidatos de ser

susceptibles para asma El estudio del polimorfismo en genes que subyacen en estas regiones del genoma permite asociar la contribucion de genes especificos en los mecanismos de la enfermedad. Aunque la contribucion molecular precisa de cada gen candidate no se conoce del todo, se sabe que su accion genetica primaria esta involucrada en las alteraciones bioquimicas y fisiologicas de la enfermedad genetica compleja. Se encontro que los ultimos avances para determinar los locus especificos para el asma son los estudios de asociacion para la determinacion de los locus mediante rastreo genomico (GWAS).

Palabras clave: asma, locus, gen, polimorfismo, genetica, genoma

IN TR O D U C TIO N En la actualidad se sabe que el asma es una enfermedad compleja que es fruto de una herencia poligenica multifactorial, en la cual no es posible inferir el genotipo a partir del fenotipo, puesto que la expresibn de este ultimo esta determinada por la interaccibn de multiples genes, en diferentes /oc/'(varios locus, al hablar de locus no referimos a una posicion fija en un cromosoma, como la posicibn de un gen o de un marcador). En esta interaccion poligenica cada gen ejerce su efecto en la expresion de un caracter o rasgo cuantitativo. La expresion fenotipica es funcion de la predisposicion de los genotipos y de su interaccion con el medio ambiente. El estudio de esta herencia es dificil. Resulta un gran desafio identificar la susceptibilidad para desarrollar asma, puesto que no existe definicion fenotipica uniforme en esta enfermedad compleja. La expresibn clinica de la enfermedad es muy heterogenea, lo cual hace complejos los estudios de asociacion. Existen fenotipos asociados a la enfermedad, como son la hiperreactividad bronquial (especifica o no especifica); la atopia (incremento de los niveles de IgE totales y especificos en suero, pruebas cutianeas positivas a los trofoalergenos); y la eosinofilia (en sangre perifbrica, en secrecion nasal y bronquial). La expresibn de la enfermedad se hace aim mas heterogenea si consideramos aspectos como su gravedad, evolucion natural (edad de comienzo, presentacion, posibilidades de remisibn) o la respuesta al tratamiento.(Lbpez Perez Irma Rosa, 2008)

PO LIM O RFISM O G E N E T IC O Los polimorfismos son expresibn de la variabilidad genetica. Desde el punto de vista molecular son variaciones en la secuencia del acido desoxirribonucleico o DNA (ADN) de un locus. En el locus polimbrfico existen como rmnimo dos alelos, y las variaciones en la secuencia del DN A estan presentes en la poblacion con una frecuencia mayor del 1 %. Cerca del 90 % de las variaciones del genoma humano involucran un solo nucleotido o base ('single nucleotidepolymorphisms' [SNP] o 'snips'). Debido a la 1 |P a g i n a

redundancia del codigo genetico, algunas de estas variaciones en la secuencia del DN A pueden tener poco o ningun efecto en la secuencia de aminoacidos de la proteina. De tal forma, los cambios en las regiones codificantes del gen pueden o no tener consecuencias funcionales en el producto genico. (Davila Ignacio, Isidoro Maria, 2006)

INTERACCIONES GENETICO-MEDIOAMBIENTALES EN LOS ORIGENES DEL ASMA DESDE LOS PRIMEROS ANOS DE LA VIDA Se reconoce que el asma es resultado de la interaccion de factores geneticos y medioambientales. Los estudios acerca del comportamiento de la respuesta inmunitaria en etapas tempranas de la vida, y sobre todo, los trabajos que relacionan los efectos del medioambiente en el desarrollo de la polarizacion de la respuesta inmunitaria, contribuyen

a

identificar

importantes

determinantes

en

los

mecanismos

inmunologicos que subyacen en el asma. Particular interes se confiere a los eventos que influencian la inmunodesviacion en la maduracion postnatal del sistema inmunitario; entre ellos tenemos la exposicion a microbios medioambientales: la flora gastrointestinal, la dieta, la exposicion a alergenos, la permanencia o cuidados en colectividades en la ninez temprana o la existencia de hermanos mayores en el hogar, el tabaquismo pasivo, y la variabilidad genetica, entre otros. Estudios sobre el comportamiento de la secrecion de interferon gamma (IFN-y), han demostrado que el desarrollo de la capacidad de production de IFN-y temprano en la vida, se asocia a la exposicion a microbios medioambientales, la cual es capaz de influenciar la maduracion del sistema inmunitario hacia un predominio en la respuesta de la celula T colaboradora de tipo 1 (Th-i).Aunque los mecanismos relacionados con la polarizacion de la respuesta inmunitaria aun no estan totalmente interpretados, se plantea que las infecciones bacterianas en la ninez pueden proteger contra el desarrollo del asma a traves de productos microbianos, como son los lipopolisacaridos (LPS) de la pared bacteriana y los oligonucleotidos (CpG) 2 |P a g i n a

derivados del DN A bacteriano, los que propician senales de activacion para la maduracion de los linfocitos T h i (S. De Arriba Mendez, 2010)

3 |P a g i n a

JUSTIFICACION Debido a que ya se sabe que el asma es una enfermedad hereditaria poligenica multifactorial lo que se pretende con este trabajo es dar informacion acerca de los locus que intervienen en el desarrollo de la misma ya que este conocimiento puede ser transcendental para abordar esta enfermedad tan compleja de una forma mas concreta, facil y precisa.

Como hasta ahora se sabe que esta enfermedad no tiene cura, por tal motivo es importante conocer que tipo de tecnicas de diagnostico y que tipo de tratamiento se les da a las personas que la padecen, asi como tambibn describir los nuevos alcances tecnologicos en el control, tratamiento y diagnostico del asma en nuestros dfas esperando encontrar ya una posible cura.

Por tal motivo se realizara una busqueda exhaustiva de informacibn actualizada sobre el tema todo con el fin de cumplir con los objetivos marcados.

OBJETIVOS

• Describir cuales son los locus especlficos que intervienen en el desarrollo del asma. • Conocer los avances en el desarrollo de tecnicas de diagnostico y tratamiento para el asma.

i

4 |P a g i n a

ANTECEDENTES El asma es una enfermedad cronica que se caracteriza por ataques recurrentes de disnea y sibilancias, que varfan en severidad y frecuencia de una persona a otra. Los smtomas pueden sobrevenir varias veces al dla o a la semana, y en algunas personas se agravan durante la actividad flsica o por la noche. Durante un ataque de asma, el revestimiento de los bronquios se inflama, lo que provoca un estrechamiento de las vlas respiratorias y una disminucion del flujo de aire que entra y sale de los pulmones. Los smtomas recurrentes causan con frecuencia insomnio, fatiga diurna, una disminucion de la actividad y ausentismo escolar y laboral. (OMS, 2013) Cabe destacar que para entender el asma hay que desglosarla en dos categorlas: • Asma intrlnseca (no alergica) • Asma extrlnseca (alergica) El asma intrlnseca o no alergica es aquella forma de asma en la que no se encuentran alergenos como desencadenantes del mismo, y corresponde al 19% de los casos de asma que se ve en las consultas de alergia. Si bien el termino de intrlnseco se utilizo inicialmente para implicar que la causa del problema estaba dentro del organismo, para as! diferenciarlo del asma extrlnseca (inducido por agentes externos), actualmente se reconoce que la etiopatogenia es desconocida siendo por tanto un asma criptogenetica. Las infecciones del arbol bronquial son una causa frecuente de agudizaciones en este tipo de asma aunque no se ha demostrado el mecanismo por el cual actua la infection. Tampoco parece claro si el asma intrlnseca es debida a reacciones inmunologicas frente a agentes infecciosos, o si estos actuan como factores inflamatorios inespeclficos. No obstante, estos pueden actuar exacerbando mecanicamente al asma, aumentando la obstruction bronquial, debido al edema e infiltration leucocitaria, unido a la hipersecrecion de moco. En su mayorla son de origen viral aunque las bacterias ocasionalmente pueden ser responsables de infecciones secundarias. No hay evidencia de que se produzca respuesta alergica mediada por IgE frente a alergenos bacterianos. (Subiza Garrido Lestache, Javier. 2014). 5 |P a g i n a

El asma extrinseca o albrgica se desencadena debido a una reaction a alergenos como el polen, acaros, hongos, la caspa animal, etc. que al ponerse en contacto con el organismo, a traves de la inhalation, ingestion o contacto con la piel, se desarrollan

los slntomas

del

asma.

Las

personas

con

asma extrinseca

habitualmente tienen antecedentes personales o familiares de alergia (como fiebre del heno) o eczema (un problema de la piel que causa comezon, un salpullido rojizo y, a veces, pequefias ampollas o vejigas). Este contacto entre el organismo y los alergenos hace reaccionar al sistema inmunitario. Esta reaction desmesurada provoca la produccibn de una gran cantidad de anticuerpos de tipo IgE. Estos anticuerpos provocan la activation en cadena de otras celulas de este sistema y la liberacibn de agentes mediadores de inflamacion, tales como la histamina, en lo que se denomina "cascada inflamatoria". Estos procesos son los responsables de que la mucosa de los bronquios se inflame y el musculo liso se contraiga, dificultando asi el paso del aire. El asma alergica es, por lo general, una enfermedad de la infancia y adolescencia, que raramente se manifiesta en edad adulta. Las alergias son el factor de riesgo principal del asma en nifios. (Onmeda. es, 2012). Algunas causas y desencadenantes son comunes a todas las personas que sufren la enfermedad, pero hay tambien diferencias individuates, Aunque las causas ultimas del asma no se conocen del todo, los factores de riesgo mas importantes son productos inhalados, entre los que cabe citar los siguientes: ■ alergenos en espacios cerrados (por ejemplo los acaros del polvo presentes en la ropa de cama, las alfombras y los muebles tapizados, la contamination y la caspa de los animales dombsticos); ■ alergenos en espacios exteriores (como polenes y mohos); ■ humo de tabaco ■ productos quimicos irritantes en el lugar de trabajo.

Otros factores desencadenantes pueden ser el aire frio, una emotion extrema, de enfado o miedo, y el ejercicio fisico. En algunas personas el asma puede sobrevenir en respuesta a algunos medicamentos, como la aspirina y otros antiinflamatorios no

6 |P a g i n a

esteroideos, o los betabloqueantes (empleados contra la hipertension, algunos problemas cardiacos o la migrafia). Tambien la urbanization se ha asociado a un aumento de los casos de asma, pero no esta clara la naturaleza exacta de esa relation. EPIDEMIOLOGIA DEL ASMA La tasa de letalidad del asma es relativamente baja en comparacibn con otras enfermedades cronicas. ■ La OMS calcula que en la actualidad hay 235 millones de pacientes con asma. ■ El asma es la enfermedad cronica mbs frecuente en los nifios. ■ El asma esta presente en todos los palses, independientemente de su grado de desarrollo. «

Mas del 80% de las muertes por asma tienen lugar en palses de ingresos bajos y medios-bajos.

A menudo el asma no se diagnostica correctamente ni recibe el tratamiento adecuado, creando as! una importante carga para los pacientes y sus familias, y pudiendo limitar la actividad del paciente durante toda su vida. (OMS, 2013) EPIDEMIOLOGIA DEL ASMA EN MEXICO En Mbxico, el asma y el estado asmatico constitulan la decimotercera causa de morbilidad. El analisis de la morbilidad por grupo de edad, de acuerdo con los casos notificados a la Secretarla de Salud, muestra que la tasa mas alta la tiene el grupo de edad de 0 a 4 afios (732.6 casos por 100,000 habitantes), seguida por el grupo de 5 a 9 afios (540.8 casos por 100,000 habitantes). Los grupos de edad con menor tasa son el de 15 a 19 afios (142.1casos por 100,000 habitantes) y el de 20 a 24 afios (136.9 casos por 100,000 habitantes). A partir de esta edad se incrementa la morbilidad hasta alcanzar la tasa de 215.7 casos por 100,000 habitantes en el grupo de edad de 60 a 64 afios. En el grupo de 65 y mas afios, la tasa es de 119.4 casos por 100,000 habitantes. Con base en estas cifras se considera que el asma es una causa importante de enfermedad en la poblacion mexicana de adultos y que no ha sido estudiada extensamente. (Garcia Sancho Cecilia y cols. 2012)

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DIAGNOSTICO DEL ASMA El diagnostico del asma todavla se basa principalmente en la historia del paciente y en pruebas de funcion pulmonar que demuestren la variabilidad del flujo abreo, ya sea por tratamiento o espontaneo. (Pico Bergantinos Maria Victoria y cols. 1999) Sin embargo tambibn existen otro tipo de pruebas que pueden ayudar en el diagnostico de dicha enfermedad tales como: • Pruebas de funcibn espiratoria: Las pruebas de funcion respiratoria permiten analizar como funciona el pulmon y las vlas respiratorias y con ello diagnosticar el tipo y el grado de severidad de la enfermedad. (Campo Ezquibela Arantza. 2014). • Medicion de pico flujo espiratorio (peack-flow): se utilizan para autocontrol: El flujo espiratorio pico (FEP) es la cantidad maxima de aire por segundo (flujo) que puede ser expulsada de los pulmones en forma forzada (soplando) durante la primera parte de la espiracion. Es una medida que ayuda a verificar el grado de control del asma. (Fundacion Argentina de Torax. 2014). • Prueba de broncodilatacibn: La prueba broncodilatadora (PBD) es el test mbs sencillo de los usados en clfnica para medir la hiperreactividad bronquial (HRB). Basicamente, la PBD consiste en realizar una espirometria basal, administrar a continuacion un broncodilatador inhalado y repetir nuevamente la espirometria al cabo de unos minutos: con ello se puede poner de manifiesto si revierte o no la obstruction bronquial. (Cimas Hernando Juan Enrique, Perez Fernandez Javier, 2014). • Prueba de provocacibn bronquial: La prueba de provocacion bronquial pretende inducir un broncoespasmo controlado a traves de mbtodos farmacologicos o fisicos capaces de causar contraccion del musculo liso con la consecuente broncoconstriccion y limitacion del paso de aire hacia el pulmon. Se emplea para demostrar una funcion anormal de las vlas aereas hiperreactividad bronquialcausada por una sensibilidad exagerada a diversos estlmulos. (Fundacion Argentina de Torax. 2014). • Marcadores de la inflamacion en secreciones y suero • Pruebas cutaneas. 8 |P a g i n a

• Determination de la IgE - espetifica al alergeno en sangre. Uno de los estudios mas sofisticados para el diagnostico del asma es la llamada Protefna cationica del eosinofilo: La protefna cationica del eosinofilo (E C P ) es una protefna que se encuentra en los gr£nulos de los eosinofilos junto a otras protefnas. La activation de los eosinofilos produce la liberation de productos oxidativos y de protefnas catidnicas responsables del dano tisular y de la hiperreactividad bronquial inespecffica. El aumento de la protefna cationica del eosinofilo se relaciona bien con el aumento de eosinofilos, mientras que su descenso guarda relation con la disminucion de las crisis de asma y la mejorfa de la funcion pulmonar. (Ibero Iborra Marcel, Escribano Montaner Amparo y cols. 2000) Sin embargo un estudio genetico resulta ser mas confiable y satisfactorio, el G W A S (estudio de asociacion del genoma completo) es un analisis de una variation gendtica a lo largo de todo el genoma humano con el objetivo de identificar su asociacidn a un rasgo observable. Los G W A S suelen centrarse en asociaciones entre los polimorfismos de un solo nucleotido (SNPs) y rasgos como las principales enfermedades en este caso el asma. Estos estudios suelen basarse en la comparacion de dos grandes grupos de individuos, uno formado por personas sanas que se tomara como control, y otro compuesto por personas afectadas por la enfermedad en cuestion que sera el grupo de casos, se estudian la mayorfa de las SN Ps conocidas y mas comunes en todos los individuos, el numero de SN Ps dependera de la tecnologfa que se emplee para el estudio, pero normalmente su numero oscila alrededor del milldn.fS. Bush William, H. Moore Jason. 2012). Para cada SNPs, se analiza si su frecuencia alelica varfa de forma significativa entre el grupo control y el grupo de casos, cuando se da esta situation, se determina que la SNP esta probablemente relacionada con la enfermedad. (PurcellShaun, NealeBenjamin y cols. 2007)

9 |P a g i n a

ESTUDIO DE GENES CANDIDATOS Para poder entender de forma adecuada el tema primero debemos definir que es un' locus, el polimorfismo genetico y SNP. El locus es la posicidn que un gen ocupa en el cromosoma o en la molecula de £cido nucleico que funciona como material hereditario. Corresponde al segmento de AD N o AR N que coincide con un gen determinado, sin tomar en consideracion su secuencia de bases. Para poder ejemplificar el locus cromosomico de un gen podrla ser anotado, como "22p11.2" Donde:

Componente

Description

22

El numero de cromosoma.

P

La posicidn esta sobre el brazo corto del cromosoma (p de petit en francos); q (de queue) indica el brazo largo.

11.2

Los numeros tras las letras representan la position sobre el brazo: region 1, banda 1, y, tras el punto, subbanda 2. Cada regidn se numera empezando por 1 por la mas cercana al centromero. La correcta forma de leer estos numeros es "uno uno punto dos" (no "once punto dos').

(Klug, W. S, 2006) El polimorfismo genetico hace referenda a la existencia en una poblacion de multiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variacion en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una poblacion, dicha variacion puede ser estructural o funcional. (Gomez Gutierrez Alberto. 2006). 10 | P a g i n a

Un polimorfismo de

un

solo

nucleotido o

SNP

(Single

NucleotidePolymorphism, pronunciado snip) es una variacion en la secuencia de ADN que

afecta

a

una

sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C)

o guanina (G)) de una secuencia del genoma. Sin embargo, algunos autores consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como tambien pequenas inserciones y

deleciones

pueden

ser consideradas

como

SNP,

donde

el

termino Polimorfismo de nucleotido simple es mas adecuado. (Gibson & Muse. 2004) Ahora bien existen regiones cromosomicas que albergan genes candidatos de ser susceptibles para asma o fenotipos relacionados. El estudio del polimorfismo en genes que subyacen en estas regiones del genoma permite asociar la contribucion de genes especfficos en los mecanismos de la enfermedad. Aunque la contribucion molecular precisa de cada gen candidato no se conoce del todo, se sabe que su accion genetica primaria est£ involucrada en las alteraciones bioquimicas y fisiologicas de la enfermedad genetica compleja. Los genes candidatos para el asma son fieles exponentes de la apasionante relacion entre la variabilidad genetica y la heterogenea expresion clfnica que se aprecia en la historia natural de la enfermedad e incluso en la respuesta terapSutica. Al apreciar la funcion de los genes candidatos, podemos inferir que su contribucion en la fisiopatologfa de la enfermedad es compleja: Primero: se relacionan con la polarization de la respuesta inmunitaria y con los procesos de coestimulacion celular relacionados con la regulation isotfpica de la sfntesis de inmunoglobulina E. Segundo: se asocian con la expresion de mediadores de la inflamacion y de receptores para factores de crecimiento y fibrogenicos que intervienen en las respuestas de las celulas del mesenquima y tambien son fuente de expresidn de receptores relacionados con la respuesta terapeutica. (Holgate ST, 1999. Howard TD, Meyers DA, Bleecker ER, 2000)

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Se encontro que los ultimos avarices para determinar los locus especfficos para el asma son los estudios de asociacion para la determination de los locus mediante rastreo genbmico (GW AS). Recientemente, Vercelli y cols, a travds de estudios con genes candidatos clasificaron los genes de susceptibilidad a asma en cuatro categorias principales: a) los asociados con la respuesta inmune e inmunoregulacion, b) genes asociados con la diferenciacion de las cdlulas Th2 y funciones efectoras, c) genes asociados con la biologla epitelial y la inmunidad a mucosas y finalmente d) genes asociados con la funcion pulmonar, remodelamiento de las vlas aereas y severidad de la enfermedad. GENES CANDIDATOS DEL ASMA Gen candidato

Regiones de

Funcion

localization cromosomica(loc us) C D 28

2q

Coestimulacion celular, participa en la regulation de la sintesis de IgE Proliferation de celulas T

IL-3

5q 31-33 (cluster)

CS F: macrdfagos, eosinofilos, granulocitos

IL-5

5q 31-33 (cluster)

CS F: eosinofilos, basdfilos, celulas B Potencia la accion de IL-4

IL-4

5q 31-33 (cluster)

Aumenta la serial de transduccion y activacion de S T A T 6 Induce cambio Ce Aumenta la expresion de M HC-II, de C D 23, de ICAM (molecula de adhesibn intercelular) etc. Efectos en celulas estructurales.

12 | P a g i n a

Diferenciacion TH2 e induction IgE

IL-13

5q 31-33 (cluster)

CSF: eosindfilos, basofilos, mastocitos. Efectos en celulas estructurales.

IL-9

5q 31-33 (cluster)

CSF: mastocitos. Sobrevida cdlulas T.

(32adrenorece

5q 31-33 (cluster)

ptor GRL

Receptor acoplado a protelnas Gs. Acciones broncodilatadores 02.

5q 31-33 (cluster)

Acciones de los corticoesteroides.

5q 35

Generation cys. leucotrienos: LTC4,

receptorcortic oesteroides LTC 4 sintetas a MHC clase II

TN F-a

LTD4.LTE4. 6p 21.3-23 (21-

Reconocimiento de antlgeno, soporta la

22)

especificidad de la respuesta inmunitaria.

6p 21.3-23

Citoquina pleiotropica, mediador de la respuesta inflamatoria.

5 LO

10q 11.2

Sintesis de leucotrienos.

Fee Rl (3

11 q 13

Regula la senalizacion de IgE. Activacion degranulacion celular.

C C 16 (CC

11 q 12-13

Protelnas antiinflamatorias de pulmon.

12q 13 - q 24

Sintesis de citoquinas involucradas en la

10) STAT6

regulacion isotlpica de la IgE. Sintesis eosinofilos. i NOS

12q 24.3(23)

Produccion de NO: proinflamatorio, broncodilatador.

IFN- y

12q 23

Inhibicion de la actividad de IL4. Control de la sintesis de NO.

IL-4 R a

16p 12.1

Serial de IL-4. Activacion de S T A T 6.

TG Fp

19 q 13.1-13.3

Aumenta sintesis de IgE, citoquina,

13 | P a g i n a

profibroticay pleiotropica. t

TCR a

14 q 11.2

Respuesta inmune dirigida a antigeno, puede modificar la respuesta IgE especlfica a Ag.

ADAM

20 p 13

Se expresa en celulas del mesenquima.

(Proteina que

Se relaciona con la estructura y funcion de la

contiene el

via aerea.

dominio desintegrina y metaloprotein asa) 33 CD14

5 q 31.1

Molecula requerida para la activacion celular inducida por endotoxinas. Receptor multifuncional. Receptor de LPS. Polarizacion Th1-Th2. Inmunidad innata, reconocimiento microbial

GSTM1

1p13.3

Detoxificacion ambiental y estres oxidativo

FLG

1q21.3

Integridad de la barrera epitelial

IL -1 0

1q31 - q32

Inmunorregulacion

CTLA4

2q33

Inhibition de la respuesta de celulas T e inmunorregulacion

IL -13

5q31

Funcion efectora TH2

SPINK5

5q32

Inhibidor serin proteasa epitelial

ADRB2

5q31 - q32

Relajacion del musculo liso bronquial

HAVCR1

5q33.2

Regulacion de las respuestas de celulas T, receptor H A V

TLC45

5q35

Biosintesis de cisteinilleucotrieno, inflamacion

LTA

6p21.3

Inflamacion

TN F

6p21.3

Inflamacion

H L A -D R B 1

6p21

Presentacion antigenica

H L A -D Q B 1

6p21

Presentacion antigenica

H L A -D P B 1

6p21

Presentacion antigenica

GPRA

7p14.3

Regulacion del crecimiento de la celula y 14 | P a g i n a

mecanismo neural NAT2

8p22

Detoxificacion de drogas y carcinogenos

FCERIB

11 q13

Receptor de Fc de alta afinidad para IgE

CC16

11 q12.3 - q13.1

Proteina antiinflamatoria derivada del epitelio

GSTP1

11q13

Detoxificacion ambiental y estres oxidativo

IL-1 8

11q22.2-q22.3

Induction de INF - y TNF

STAT6

12q13

Serialization de IL - 4 e IL - 13

N0S1

12q24.2-q24.31

Slntesis de oxido nftrico, comunicacion celula celula

CMA1

14q11.2

Serin proteasa de mastocitos

IL-4 R

16p12.1 - p12.2

Receptores de IL - 13 y la cadena de IL - 4

CCL11

17q21.1 - q21.2

Quimioatraccion de eosinofilos

CCL5

17q11.2 — q12

Quimioatraccion de eosinofilos, celulas T y monocitos

ACE

17q23.3

Inactivation de mediadores inflamatorios

TB XA2R

19p13.3

Inflamacion, contraction del musculo liso

TGFB1

19q13.1

Proliferation celular, inmunorregulacion

ADAM33

20p13

Interaccioncelula - matriz , celula - celula

GSTT1

22q11.23

Detoxificacion ambiental y estres oxidativo

(Lopez Perez Irma Rosa, 2008), (Anaya ChavezYosed, Martinez Beatriz. 2010)

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TRATAMIENTO DEL ASMA

Como se sabe que el asma evoluciona progresivamente hasta un punto en que las modificaciones de las paredes de los bronquios se hacen permanentes. Por este motivo resulta esencial abordar el diagnostico y el tratamiento de la enfermedad en los estados iniciales. (Zubeldia Jose Manuel, Baeza Ma. Luisa, Jauregui Ignacio, J. Senent Carlos. 2012) Aunque todavia esta en fase de investigation, un grupo de cientificos de Reino Unido, Italia y Palses Bajos ha desarrollado un nuevo farmaco que promete mejorar la calidad de vida a un grupo de pacientes con asma cuyo tratamiento actual no logra controlar los slntomas como serfa deseable. A s! lo devela un estudio que acaba de difundir la revista “TheLancetRespiratory Medicine”. En este sentido, RPL544 (nombre clave del nuevo farmaco) abre una nueva via de tratamiento a travbs de un mecanismo de action diferente al de los anteriores farmacos y ademas, tambien tiene un efecto antiinflamatorio y broncodilatador. Concretamente, es un antagonista de las fosfodiesterasas 3 y 4, moleculas que estan implicadas en la inflamacion y la obstruction tanto del asma como de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPO C). En el mercado existe un medicamento parecido, llamado roflumilast, que inhibe las fosfodiesterasas 4, pero no las fosfodiesterasas 3. Pero que como contraindicacibn tiene un alto indice de intolerancias digestivas y solo se usa en pacientes muy determinados. Por lo que RPL544, ademas de eficaz, parece seguro y no se han encontrado efectos gastrointestinales ni cardiacos adversos. Mientras tanto, remarca el neumblogo del Gregorio Marafton, "al dia de hoy, lo mas eficaz para controlar estas enfermedades son los corticoides inhalados y los broncodilatadores". (Tardon Laura. 2013).

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TERAPIA GENICA DEL ASMA A raiz del conocimiento de que las funciones biologicas estan determinadas por la information que portan los genes, es que surge en la Terapia Genica. El desarrollo de este campo estuvo respaldado por la posibilidad de aislar los genes, modificarlos e insertarlos en un organismo defectuoso posibilitando que el mismo pudiera ejercer una funcion de la que caretia con anterioridad. De manera, que este termino responde al hecho de que las consecuencias del mal funcionamiento de un gen (la aparicion de una enfermedad) puede eliminarse permanentemente si se sustituye el gen danado. Hasta hace algunos anos, la aplicacion de estos procedimientos terapeuticos constitulan un sueno, pues no existia el conocimiento basico de como actuaban los genes. Por el contrario, en la actualidad, existen multiples estudios que han aportado evidencias experimentales a favor de la aplicacion de la Terapia Genica. Esta ciencia, aun en sus primeros pasos, apunta hacia una estrategia alternativa que permitira en un futuro aportar soluciones a una amplia gama de enfermedades. El uso de la Terapia Genica puede traer consecuencias beneficiosas, pero tambien graves para las personas tratadas y para las futuras generaciones. El uso de este procedimiento tiene implicaciones sociales y eticas que han generado gran preocupacion al personal medico e investigadores especialistas en el tema. El mayor problema de la Terapia G6nica tiene como base la existencia de dos tipos de intervenciones sobre la base de las celulas que sean blancos del procedimiento: la Terapia Genica germinal y la Terapia Genica somatica. La de tipo germinal tiene como objetivo eliminar radicalmente las enfermedades que son producidas por defectos en algun gen mediante la sustitucion del gen danado en el individuo y en su descendencia. Por su parte, en la terapia somatica se modifican las caracterlsticas geneticas de las celulas que no son germinales; es decir, las que pertenecen a un tejido adulto por lo que las consecuencias geneticas de este procedimiento no son transmitidos a la descendencia.

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A pesar de que se han observado pequenos avarices en las investigaciones y los ensayos de Terapia Genica realizados hasta ahora, los logros han sido limitados y los resultados bastante modestos. Uno de los elementos que limitan el desarrollo de la Terapia Genica se basa en que este procedimiento puede ser empleado en el tratamiento de multiples enfermedades; sin embargo, su aplicacion esta matizada por determinados factores que condicionan su uso. • Tipo de herencia: las enfermedades mendelianas, determinadas por la accion de

un

unico

gen,

son

mejores

candidatas

que

las

enfermedades

multifactoriales que, ademas de depender de la accion conjunta de varios genes, estan influidas por factores ambientales con es el caso del asma. • Patron de herencia: las enfermedades recesivas son mejores candidatas a ser tratadas mediante terapia genica que las dominantes. En las primeras, es suficiente anadir una copia del gen sano para recuperar el fenotipo normal, mientras que en las segurji,das seria necesario recurrir a algun tipo demodificacion dirigida del gen danado, lo que complica enormemente las posibilidades de intervention. • Naturaleza de la mutacidn que causa la enfermedad: las enfermedades que se generan por perdida de la funcidn son mejores candidatas que las que se generan como consecuencia de una ganancia funcional. En las primeras, el gen afectado deja de producir la proteina codificada por el mismo o se produce una proteina que no es funcional. Por tanto, en principio, basta con introducir una copia del gen normal para que se produzca la proteina funcional y la correction surta efecto. En las segundas, se produce una proteina mutante o un producto toxico. El tratamiento de estas dolencias incluye estrategias mas complejas encaminadas a corregir la mutacidn causante del dafio o a bloquear el gen mutado. • Control de la expresion genica: aquellos genes que no necesitan un excesivo control de su expresion, manteniendo un fenotipo funcional con niveles variables de producto genico, son los m£s faciles de tratar. Por el contrario, cuando la expresion genica requiere un control estricto, los problemas que se presentan son mucho mayores. • Tamano del gen que se inserta en el vector: los genes consecuencias de pequeho tamano son siempre mejores candidatos, mientras que los genes 18 | P a g i n a

con un ADN codificante de gran tamano pueden ser diffciles de transferir al interior de las cblulas debido a la dificultad de encontrar vectores adecuados. • Tejido donde se manifiesta la enfermedad: la enfermedad serb mas facilmente tratable si se manifiesta en un tejido cuyas celulas puedan ser extraidas, cultivadas con facilidad in vitro, resistentes a la manipulation y reintroducidas sin dificultad en el organismo. Ademas, seria deseable que fuesen celulas de larga vida, de ser posible que permanecieran durante toda la vida del paciente. Las celulas que mas se aproximan a estas condiciones tisulares son las celulas madres adultas, sobre todo, las de la medula osea por lo que, en principio, serfan las mejores candidatas. Por el momento, la terapia genica para el asma se encuentra todavla en fase experimental. Ha habido pruebas realizadas en ratones que son prometedoras para futuros tratamientos para este padecimiento. En estos experimentos, se utiliza una inyeccion conocida como antagonista mutante IL-4. Este antagonists se une al ADN, y toma el lugar del ADN que estaba causando la inflamacibn de las vlas respiratorias. Algunos de los problemas que se han encontrado con los tratamientos del asma y otras enfermedades incluyen encontrar el gen adecuado que es responsable de la condicibn; conseguir el nuevo material genetico para ser aceptado, y obtener el material genbtico a traves de la barrera sangre / cerebro. Existe un cierto riesgo para las personas que se someten a tratamientos experimentales de terapia genica. Existe la posibilidad de que los genes que se introducen en su cuerpo no van a ser aceptados o que podria desatar una reaccibn inesperada. (Garcia Miniet Rocio Salome, Gonzalez Fraguela Maria Elena, 2008).

En

la

actualidad

existen

gran

variedad

de

tratamientos

para

el

asma

desafortunadamente aun no se cuenta con un tratamiento espetifico para erradicar esta enfermedad quedando muy claro que hasta ahora el asma sigue siendo un reto el cual aun no esta superado, a pesar de ello los estudios para poder encontrar una cura siguen y dentro de lo mas prometedor para el tratamiento esta la llamada 19 | P a g i n a

terapia genica que aun est£ en fase de experimentation y que ojala en un futuro muy cercano sea la opcidn y cura para esta enfermedad. Otra forma de tratamiento recientemente descrito y que aun esta en fase de experimentacidn es el llamado “RPL544” como option de antiinflamatorio y broncodilatador. Y en cuanto a los locus la identificacidn de cada uno de ellos resulta ser de gran importancia para el estudio del asma ya que en base a ellos el diagnostico y el tratamiento puede ser transcendental y efectivo en un 100 %.

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