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Update en Vasculitis tipo ANCA Valeria Katchan R2 Medicina Interna Tutor: Dr. Ríos Blanco
Vasculi;s ANCA • Granulomatosis de Wegener • Granulomatosis de Churg Strauss • Poliangei;s microscópica
Cambios en nomenclatura
Vasculi;s ANCA Poliangei;s microscópica
Granulomatosis con poliangei;s
66% PR3-‐ ANCA
24% MPO -‐ ANCA 58% PR3-‐ ANCA
C-‐ ANCA
P-‐ANCA
26% MPO -‐ ANCA
Ciclofosfamida + GC 40 años de tratamiento estándar Linfocitos B: clave en la patogenia de vasculi;s ANCA
• Ciclofosfamida: eficacia del /o relacionada con supresión de linfocitos B
• Rituximab: an9 CD20. Tto de linfoma no Hodgkin y Artri9s Reumatoide
RITUXIVAS
• Ensayo clínico randomizado, abierto, paralelo, de 2 grupos.
• Criterios de inclusión: Pacientes con diagnós;co de vasculi;s ANCA con afectación renal: Ø Glomerulonefri;s necro;zante en biopsia
Ø Hematuria/ cilindros hemá;cos ( ≥ 30 hemaaes por campo)
RTX + CCF
CCF
Caracterís;cas de los pacientes
n:44 (abierto) RITUXIVAS
(33) RTX 375mg/m2 (4 semanas ) + CFF iv ( 15 mg/ kg; 2 infusiones con la 1º y 3º dosis de RTX) CS: 1 bolo 1g + 1mg/kgà 5 mg/ día a los 6 meses
(11) CFF iv 3-‐6 m → AZA
12 m
Valoración a 0, 1.5, 3,6, 9, 12 meses y en el momento de recaída
• Remisión: ausencia de ac;vidad de enfermedad. BVAS=0 a lo largo de 2 meses. • Remisión sostenida: BVAS=0 ≥ 6 meses. • Recaída: reaparición de la ac;vidad de la enfermedad. • Enfermedad progresiva: persistencia de hematuria o proteinuria, sin mejoría de FG o persistencia de la enfermedad no-‐renal.
Medidas: • % de remisión sostenida y de efectos adversos a los 12 meses • Tiempo para remisión. Cambio en BVAS, cambio en FG, dosis de prednisona, Puntuación en Vasculi;s Damage Index
Análisis estadís;co: X2; log-‐rank test; analisis de covarianza. P< 0.05 para significación estadís9ca
RESULTADOS
RESULTADOS • 76 % (25/33) RTX vs 82 % (9/11) CFF remisión mantenida 12 meses • Diferencia: -‐ 6% ; 95% CI -‐33 a 21; p=0.68) • 5/8 RTX diálisis: remisión y suspensión; 1 en el grupo control. • Dosis 5 mg prednisona en 96 % (RTX) y 89 % CFF a 9 meses…
TTO con RTX y CCF
Conclusiones:
• Tratamiento con Rituximab no se ha mostrado ser superior al tratamiento con ciclofosfamida.
• Los 2 grupos presentaron altos % de remisión sostenida (90%) pero también alto % de efectos adversos.
RAVE trial • Estudio mul9céntrico, randomizado, doble-‐ ciego, doble-‐simulación, de no-‐inferioridad
• Hipotesis: RTX + GC no inferior a CFF+ GC, permi;endo suspensión de GC a los 6 meses.
Caracterís;cas de los pacientes
Caracterís;cas de los pacientes
RTX
CCF
RAVE
n: 197
(99) RTX 375mg/m2 (4 semanas: 1 iny semanal + placebo CFF) à Placebo AZA
GCs: 3 bolos 1g + pred 1 mg/kg
(98) CFF 2 mg/kg vo 3-‐6m + placebo RTX → AZA 50 % I. renal 28 % H. alveolar
(no graves)
Ac;vidad de la enfermedad: medida por escala BVAS/WG Semanas 1,2,3,4 y a los 2,4 y 6 meses Escala BVAS/WG • Estado general • Manifestaciones cutáneas • Afectación de mucosas, membranas y ocular • ENT • Cardiovascular • Abdominal • Pulmonar-‐torácica • Renal • SNC • otros
Análisis estadís;co • Analisis estadís;co: margen de no-‐inferioridad del -‐ 20% de diferencia • Analisis por intención de tratar • T-‐test, T de Student, Wilcoxon, x2 test y Fischer test. • Regresión logís;ca, Poisson regression • p< 0.05. si unilateral: p< 0.025 para significación estadís;ca
Resultados. End points • Obje;vo primario: suspensión de GC a los 6 meses y BVAS/WG=0 • Obje;vo secundario: BVAS/WG =0 con dosis de GC a < 10 mg /día a los 6 meses, entre otros Tratamiento Objetivo primario
Diferencia
RTX
63/99
64%
CCF
52/98
53% 11% (CI: -3.2 a 24.3, p= 0.09)
Objetivo secundario RTX
70/99
71% 9% ( CI -4.7 a 21.7 , p= 0.10)
CCF
61/98
62%
Criterios de no inferioridad: diferencia en % de remisión del > -‐ 20% Criterios de superioridad: > 0% de diferencia
RTX no inferior a CCF
Enfermedad recidivante Tratamiento Objetivo primario
Diferencia
RTX
34/51
67%
CCF
21/50
42% 25% (Odds ratio: 1.40 95% CI, 1.03 a 1.91; p = 0.03)
RTX es superior a CCF
Gravedad de la enfermedad: Pacientes con enfermedad renal o hemorragia alveolar de base: to con RTX y CFF: no diferencias significa;vas
Recuento de linfocitos B en sangre periférica Respuesta ANCA: nega;vización RTX Control 47% 24% PR3-‐ ANCA 50% 17% MPO-‐ANCA 40% 41%
• Los niveles de linfocitos B CD 19 bajaron a 10 cel/mm3 y permanecieron bajos durante 6 meses tras 2 infusiones de rituximab . • En caso de CCF, había un descenso menor de linf B CD19
Efectos adversos No diferencias estadís;camente significa;vas entre RTX y CCF, a excepción de leucopenia > grado 2
Conclusión • Rituximab y ciclofosfamida son similares en cuanto a inducción de la remisión de vasculi9s 9po ANCA • En pacientes con enfermedad recurrente, RTX ha mostrado mejores resultados. • No se encontraron diferencias estadís9camente significa9vas entre los 2 tratamientos en cuanto a efectos adversos. Disminución de la producción de Ac PR3-‐ANCA y no de MPO-‐ ANCA con tratamiento con RTX sugiere el efecto de RTX y CCF puede ser a través de un mecanismo diferente a una simple supresión de la producción de Ac
Limitaciones • Sólo vasculi9s ANCA posi9vos. • Exclusión de pacientes con hemorragia alveolar severa y insuficiencia renal con creat > 4 mg/dL • Se estudió como obje9vo la inducción de la remisión pero no se ha estudiado el mantenimiento con RTX • Seguimiento sólo durante 6 meses à
Seguimiento durante 18 meses
Enfermedad recurrente: RTX: Remisión completa y superior a CCF a los 6 y 12 meses pero no a los 18 meses Remisión a los 18 meses: similar con to con RTX y CCF Mayor probabilidad de recurrencia: vasculi;s ;po PR3 ANCA> MPO ANCA Granulomatosis con poliangei;s >poliangei;s microscópica.
Menor recurrencia si to con RTX
Mantenimiento
• Hipotesis: Mycofenolato Mofe;l más efec;vo que AZA para prevenir recaídas de Vasculi;s ANCA • 156 pac; AZA n=80; MM: n=76. -‐à 39 meses
MM inferior a AZA en cuanto a prevención del número de recaídas RR: 1.69 CI: 1.06-‐2.70; p=0.03
Asociaciones gené;cas en vasculi;s ;po ANCA
Asociaciones gené;cas en vasculi;s ;po ANCA
Estudio de las asociaciones gené;cas • Cohorte de base : 1233 pacientes con vasculi9s-‐ANCA y 5884 controles de Reino Unido. • Cohorte replicada: 1454 pac y 1666 controles del Norte de Europa • Geno9po determinado mediante Affymetrix SNP 6.0 Plakorm y Sequenom MassARRAY plakorm.
Resultados
Comparación entre granulomatosis con poliangei;s y poliangei;s microscópica
HLA – DP, SERPINA 1 Y PRTN3: asociación con PR3-‐ ANCA vasculi;s tanto en granulomatosis con poliangei;s como en poliangei;s microscópica
Asociación entre MHC locus , PR3-‐ANCA y MPO-‐ ANCA
Conclusión • HLA – DP, SERPINA 1 Y PRTN3: asociación con PR3-‐ ANCA vasculi;s tanto en granulomatosis con poliangei;s como en poliangei;s microscópica • HLA-‐ DQ: asociación con MPO-‐ ANCA vasculi;s.
• Hay diferencias gené;cas entre vasculi;s productores de Ac c-‐ ANCA y p-‐ANCA y no se encontraron entre granulomatosis con poliangei;s y poliangei;s microscópica. Vasculi;s c-‐ ANCA (PR3) y p-‐ANCA (MPO). En;dades dis;ntas?
Dis;ntas respuestas al to con RTX y CCF en función del ;po de ANCA
Enfermedad recurrente: RTX: Remisión completa y superior a CCF a los 6 y 12 meses pero no a los 18 meses Remisión a los 18 meses: similar con to con RTX y CCF Mayor probabilidad de recurrencia: vasculi;s ;po PR3 ANCA> MPO ANCA Granulomatosis con poliangei;s >poliangei;s microscópica.
Menor recurrencia si to con RTX
Tipo de ANCA debería de ser incluido en los criterios diagnós;cos de vasculi;s ;po ANCA dado que pueden estar asociados a patogenia, pronós;co y tratamiento diferentes.
Muchas gracias!!