CURSO PATROCINADO POR:

Actividad acreditada por el Consell Català de la Formació Médica Continuada Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud CONSELL CATALÀ DE LA FORMACIÓ MÉDICA CONTINUADA

1,6 créditos

COMISIÓN DE FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA DEL SNS

USO CLÍNICO DE LA RIFAXIMINA Coordinador: Dr. Julio Ponce García

Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari La Fe. Valencia.

OBJETIVOS GENERALES

Rifaximina es un antibiótico bactericida, de muy baja absorción intestinal, que actúa sobre microorganismos del aparato digestivo en determinadas infecciones gastrointestinales caracterizadas por su resistencia a otros tratamientos antimicrobianos. El objetivo de este curso es mejorar los conocimientos y habilidades de los profesionales en lo que concierne al uso clínico de la rifaximina.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Mejorar los conocimientos teóricos y las habilidades de los profesionales en lo que concierne al uso clínico de la rifaximina, principalmente en las siguientes enfermedades: encefalopatía hepática, diverticulosis, diverticulitis, sobrecrecimiento bacteriano y síndrome del intestino irritable.

METODOLOGÍA

El curso se articula en 5 módulos formados por una primera parte teórica y 1 caso clínico que se irán publicando en números sucesivos de JANO, Medicina y Humanidades a partir de la revista del mes de junio de 2010 y hasta la del mes de abril de 2011. La inscripción al curso es gratuita, bajo registro.

EVALUACIÓN

Para realizar los test de evaluación de cada tema (5 preguntas con respuesta múltiple) es necesario registrarse y acceder a www.rifaximina.elsevierfmc.com. El alumno recibirá la calificación de apto o no apto de forma automática tras la realización del test correspondiente a cada tema. Al final del curso se dará acceso a las respuestas correctas razonadas y el alumno podrá descargarse el diploma correspondiente.

SUMARIO DEL CURSO Encefalopatía hepática – Junio 2010 Caso clínico encefalopatía hepática – Julio/agosto 2010 Diverticulosis – Septiembre 2010 Caso clínico diverticulosis – Octubre 2010 Diverticulitis – Noviembre 2010 Caso clínico diverticulitis – Diciembre 2010 Sobrecrecimiento bacteriano – Enero 2011 Caso clínico sobrecrecimiento bacteriano – Febrero 2011 Síndrome del intestino irritable – Marzo 2011 Caso clínico síndrome del intestino irritable – Abril 2011

Para inscribirse gratuitamente en el curso entre en:

www.rifaximina.elsevierfmc.com

Curso USO CLÍNICO DE RIFAXIMINA

Coordinador: Dr. Julio Ponce García

CONSELL CATALÀ DE LA FORMACIÓ MÉDICA CONTINUADA

Actividad acreditada por el Consell Català de la Formació Médica Continuada Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud

1,6 créditos

COMISIÓN DE FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA DEL SNS

4 Sobrecrecimiento bacteriano

Módulo

Autores: Fernando Gomollóna y Carlos Sostresb a

CIBERehd Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Lozano Blesa de Zaragoza

a,b

L

a microbiota gastrointestinal está compuesta por una gran variedad de microorganismos (bacterias, hongos, virus) que conviven en múltiples ecosistemas diferentes, colonizando el tracto digestivo desde el nacimiento, manteniendo su composición relativamente constante a lo largo de la vida adulta1. Estudios realizados en gemelos indican que parte de la individualidad de la microbiota del ser humano es determinada genéticamente2, pero la dieta y la higiene tienen también una gran importancia2,3. El número de bacterias se limita a unas 103 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml en estómago, duodeno y yeyuno proximal. Progresivamente el número y la variabilidad van aumentando, hasta que en la válvula ileocecal se produce un cambio más brusco, con un aumento del número de especies (probablemente superior a 1.000), del número total de bacterias (aproximadamente 108 por gramo de contenido de colon) y con predominio de especies anaerobias o anaerobias facultativas2,4-6. El estudio de la microbiota intestinal se ha visto limitado tanto por las dificultades metodológicas en la obtención de muestras7,8, como por la falta de un método eficaz de cultivo de la mayoría de sus componentes. Se han desarrollado, sin embargo, nuevas técnicas moleculares como el estudio de los ácidos nucleicos en heces o en muestras de biopsia, el análisis mediante PCR que permite identificar las cepas bacterianas individuales sin necesidad de cultivo, y otras como la hibridación in situ fluorescente (FISH), la citometría de flujo (FISH-FLUJO) y las micromatrices de ADN bacteriano. En 1939, Barker y Hummel9 describieron una anemia macrocítica asociada a estenosis y anastomosis intestinales y plantearon, por primera vez, que la anemia era secundaria al crecimiento bacteriano excesivo. El sobrecrecimiento bacteriano (SB) es, efectivamente, una entidad clínica que se caracteriza por el excesivo crecimiento de bacterias en intestino delgado (ID), que puede determinar una mala absorción.

Distintas anomalías anatómicas, yatrógenas y/o dependientes de enfermedades pueden alterar estos mecanismos, estancando el contenido del ID y provocando un crecimiento excesivo de las bacterias. En presencia de SB las bacterias que encontramos en el ID son, además, similares a las fisiológicas en el colon: Streptococcus, Escherichia coli, Staphylococcus, Micrococcus, Klebsiella y Proteus (aerobios); y Lactobacillus, Bacerioides, Clostridium, Veillonella, Fusobacterium y Peptostreptococcus11. Aunque existen numerosas enfermedades que son capaces de producir SB, se suele asociar con 3 de ellas: el “asa ciega” tras una intervención quirúrgica intestinal, las estenosis y la diverticulosis de ID. Los trastornos del peristaltismo secundarios a diabetes mellitus y esclerodermia12,13 también causan SB. En la tabla 1 se resumen las causas principales y los mecanismos fisiopatológicos desencadenantes.

Efectos del SB sobre el tracto intestinal

La prevalencia del SB depende de la población analizada y el método diagnóstico empleado. Así, usando test del aliento varía de acuerdo al tipo y dosis del sustrato usado. En sujetos aparentemente sanos, el SB ha sido descrito en 0-12,5% con test espirado con glucosa, 20-22% con test con lactulosa y 0-35% con test C14-d-xilosa. La población anciana es particularmente susceptible, probablemente por disminución de la acidez gástrica y por hipomotilidad: ambas pueden ser consecuencia del envejecimiento y/o el uso de fármacos. De hecho, si se usa un test C14-d-xilosa se detecta SB en hasta el 35% de los sujetos ancianos, y otros autores han confirmado que el SB puede ser una importante causa de malabsorción oculta en esta población10.

En el SB suele aparecer una combinación de anemia megaloblástica (por déficit de absorción de vitamina B12), y esteatorrea (secundaria a la malabsorción de grasas). El déficit de vitamina B12 se debe al consumo bacteriano de la vitamina dentro de la luz intestinal14, especialmente por los anaerobios15. Las bacterias anaerobias son capaces de usar la vitamina B12 tanto en su forma libre como unida al factor intrínseco16, impidiendo por tanto la absorción normal, y generando a su vez cobalaminas inactivas a partir de la vitamina B12 que compiten por los sitios de unión en el íleon con la B12 dietética17. Las concentraciones de folatos, sin embargo, tienden a estar aumentadas, porque las bacterias los sintetizan18. La malabsorción de carbohidratos resulta de una combinación de la degradación de carbohidratos por las bacterias y pérdida de la actividad de las disacaridasas19,20 por el daño de los enterocitos. La microbiota contiene proteasas capaces de afectar a la superficie de la mucosa, lo que contribuiría a la deficiencia de disacaridasas. Los carbohidratos no absorbidos son metabolizados por la flora cólica a ácidos orgánicos de cadena corta; lo que aumenta la osmolaridad del contenido, contribuyendo a la diarrea. La malabsorción de grasas y de vitaminas liposolubles son secundarias a la desconjugación de los ácidos biliares21, habiéndose observado además deficiencias en las vitaminas A, D y E22,23. La malabsorción de proteínas, que raramente repercute en la clínica en el SB, se debe a varios factores: 1) la disminución de la absorción de aminoácidos y péptidos, probablemente secundario al daño en la mucosa24; 2) la enteropatía con pérdida de proteínas; y 3) las concentraciones bajas de enterocinasa, que pueden deteriorar la activación de las proteasas pancreáticas.

Etiología y patogénesis

Manifestaciones clínicas

Epidemiología

En la porción proximal del ID, debido al peristaltismo, a la presencia de secreciones intestinales, a la integridad de la mucosa intestinal, a la válvula ileocecal y por último a la acción el ácido gástrico, el recuento bacteriano suele ser inferior a 1.000 UFC/ml.

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La presentación clínica más típica del SB es una combinación de esteatorrea y deficiencia de vitamina B12 no reversible con factor intrínseco. Si predomina la esteatorrea los pacientes pueden sufrir pérdida de peso, diarrea, meteorismo y mo-

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Coordinador: Dr. Julio Ponce García

Tabla 1: C  ondiciones clínicas asociadas al sobrecrecimiento bacteriano y mecanismo fisiopatológico

Alteraciones anatómicas: Enfermedad diverticular del intestino delgado. Quirúrgicas (Billroth II, anastomosis termino-lateral). Estenosis (enfermedad de Crohn, radiación, cirugía). Alteraciones de la motilidad del intestino delgado: Esclerodermia. Neuropatía por diabetes mellitus. Hipotiroidismo. Amiloidosis. Enfermedad de Crohn. Pseudoobstrucción intestinal. Enteritis por radiación. Alteración de la comunicación entre el tracto digestivo proximal y el distal: Fístula gastrocólica o yeyunocólica. Resección de la válvula ileocecal. Multifactorial: Enfermedad hepática. Síndrome del intestino irritable. Enfermedad celíaca. Pancreatitis crónica. Enfermedad renal terminal. Población senescente. Deficiencia inmune (SIDA, desnutrición severa…).

lestias abdominales. La deficiencia de vitaminas liposolubles puede dar lugar a ceguera nocturna (vitamina A) y enfermedad metabólica ósea y osteoporosis (vitamina D)25,26. El déficit de B12 puede dar lugar a neuropatías centrales o periféricas y/o a una anemia megaloblástica. La clínica, en general, es muy cambiante y aparece asociada a la propia de la patología predisponente del SB. En una serie de 100 pacientes sintomáticos con SB consecutivos27, sólo el 15% presentaban cirugía digestiva previa y las enfermedades que más frecuentemente se asociaban al SB eran la gastroparesia, la pancreatitis crónica y el síndrome del intestino irritable (SII). Estudios recientes demuestran que los síntomas del SB suelen ser leves en la mayoría de los casos. Se han propuesto también una posible relación entre el SB y el SII, y entre el SB y la esteatosis hepática no alcohólica, ambas sin confirmar definitivamente.

Diagnóstico

En una reciente revisión sistemática28 se concluye que no se dispone de ningún test correctamente validado para el diag-

Curso

nóstico de certeza del SB. No hay evidencia suficiente para considerar el cultivo bacteriano como gold standard para el diagnóstico del SB, estando en en duda incluso su mera validez clínica. Por esta razón, se ha propuesto utilizar una serie de diferentes tests no invasivos29,30. El principio del test de hidrógeno espirado es la administración de un carbohidrato (lactulosa, d-xilosa, glucosa), que al ser degradado por las bacterias produce un aumento de los valores de hidrógeno espirado en pacientes con SB. La fiabilidad de estos test ha sido también discutida, especialmente cuando existen desórdenes asociados con deterioro del vaciamiento gástrico o tránsito intestinal rápido. Además, hay estudios que han descrito que entre un 15 y un 30% de los sujetos sanos poseen una microbiota no productora de hidrógeno; por tanto, mediciones aisladas de hidrógeno subestiman los resultados positivos29. El test C14d-xilosa parece tener las mejores sensibilidad y especificidad, aunque las alteraciones en el tránsito intestinal afectan particularmente a este test, y añadir un marcador del tránsito puede mejorar su precisión. Otras pruebas incruentas descritas son la medida de colil-PABA urinario y de los ácidos biliares en suero. Esta prueba no distingue de forma precisa entre SB y otras causas de malabsorción31. En conclusión, hasta que tengamos un test fiable para el diagnóstico de SB, una buena opción sería realizar un test incruento, tratar y valorar la respuesta clínica.

Tratamiento

Existen 3 componentes en el tratamiento del SB: tratar la enfermedad asociada, erradicar el SB y, por último, evaluar las deficiencias nutricionales y combatirlas. Una dieta sin lactosa puede, en ocasiones, mejorar la diarrea. De ser posible, debería corregirse cualquier anomalía anatómica o funcional predisponente, pero en la práctica clínica no suele ser fácil. Hay que intentar suspender los fármacos que inhiben la motilidad y la acidez gástrica. Cuando estas opciones no son efectivas, hay que valorar la administración de antibióticos. La respuesta sintomática a los antibióticos en el SB ha sido evaluada en sólo 3 estudios prospectivos controlados con placebo, por otra parte muy heterogéneos, y con una duración muy limitada (7 a 70 días). No obstante, todos ellos muestran una reducción significativa de los síntomas y se considera que la terapia antibiótica es el tratamiento más eficaz para el SB32,33. A pesar de la recomendación clásica en los textos, existen pocos estudios sobre las tetraciclinas34. Otros antibióticos también tienen una eficacia limitada, con unas tasas de erradicación del SB de una 30-40% con el uso de norfloxacino y amoxicilina/ácido clavulánico35. Otro problema asociado es la frecuente recurrencia de los síntomas de SB tras la suspensión del tratamiento. En un estudio reciente35 se confirma la eficacia de amoxicilina/clavulánico en la erradicación del SB pero, a su vez, la recurrencia precoz de la diarrea tras la suspensión del antibiótico. Esto llevó al uso de tandas periódicas de tratamiento, que rápidamente se asociaron a resistencias bacterianas al antibiótico. La rifaximina es un antibiótico no absorbible, por lo que tiene menos efectos sistémicos, con espectro amplio y actividad antibacteriana endoluminal, que se asocia a escasas resistencias bacterianas por lo que se está estudiando como tratamiento para el SB36. En un estudio controlado, randomizado, doble ciego se compararon los efectos de 7 días de rifaximina (1.200 mg/día) contra clortetraciclina (1 g/día), encontrando una normalización del test con glucosa en un 70% de los pacientes tratados con rifaximina frente a un 27% de los tratados con clortetracilina34. Además, 2 estudios controlados han demostrado que la rifaximina es superior al placebo en la mejoría sintomática en el SII37,38. Otro estudio39 concluye que la rifaximina

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Tabla 2: D  atos comparativos en la tasa de respuesta sintomática en síndrome del intestino irritable entre rifaximina y otros antibióticos

Valor de p comparado con rifaximina

Número pacientes

Respuesta (%)

No respuesta (%)

Tratamiento inicial con rifaximina (84)

58 (69)

26 (31)

Tratamiento inicial con neomicina (24)

9 (38)

15 (62)