Coordinador. Autores. Dra. Rosalía Raleigh Servicio de Hematología Hospital Dr. Adolfo Pons Maracaibo, Venezuela

Coordinador Dra. Rosalía Raleigh Servicio de Hematología Hospital Dr. Adolfo Pons Maracaibo, Venezuela Autores Dra. Lilia Barboza Servicio de Traum

1 downloads 21 Views 8MB Size

Recommend Stories


Arbustos ornamentales de Maracaibo, estado Zulia, Venezuela. Ornamental shrubs of Maracaibo, Zulia State, Venezuela
Rev. Fac. Agron. (LUZ). 2014, Supl. 1: 224-248 Arbustos ornamentales de Maracaibo, estado Zulia, Venezuela Ornamental shrubs of Maracaibo, Zulia Stat

Dr. David Acurio Páez Coordinador
Tcnlgo. Paúl Carrasco Carpio Prefecto de la Provincia del Azuay CONSEJEROS Dr. Nicanor Merchán Dr. Marcelo Sánchez Ing. Remigio Vélez Ing. Carlos Fer

Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas Dr Felix Gómez, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela
Ácido úrico: antioxidante o factor de riesgo cardiovascular. Dos caras de una misma moneda Uric acid: antioxidant and cardiovascular risk factor. Two

Story Transcript

Coordinador

Dra. Rosalía Raleigh Servicio de Hematología Hospital Dr. Adolfo Pons Maracaibo, Venezuela

Autores

Dra. Lilia Barboza Servicio de Traumatología y Ortopedia Hospital Dr. Adolfo Pons Maracaibo, Venezuela Dra. Ana Bracho Instituto de Investigaciones Genéticas Universidad del Zulia Maracaibo, Venezuela Dr. Oswaldo Carrasquel Servicio de Hematología Hospital Raúl Leoni Puerto Ordaz, Venezuela Dr. Adrián Cárdenas Servicio de Hematología Hospital Pastor Oropeza Barquisimeto, Venezuela Dra. Leonor Cárdenas Servicio de Hematología Hospital Miguel Pérez Carreño Caracas, Venezuela

I

Dra. Rosalía Raleigh Servicio de Hematología Hospital Dr. Adolfo Pons Maracaibo, Venezuela Dra. Margorie Romero Servicio de Hematología Hospital Universitario Dr. Ángel Larralde Valencia, Venezuela Dra. Pilar Suárez Servicio de Pediatría Hospital Dr. Adolfo Pons Maracaibo, Venezuela Dra. Soraya Terán Servicio de Hematología Hospital Patrocinio Peñuela San Cristóbal, Venezuela Dr. Hernán Valbuena Servicio de Hematología Hospital Dr. Adolfo Pons Maracaibo, Venezuela Dra. Dalal Zoghbi Servicio de Hematología Hospital Miguel Pérez Carreño Caracas, Venezuela

Transcriptor Leonardo Navarro R.

II

Prefacio

Una de las metas de la Sociedad Venezolana de Hematología es la actualización del conocimiento en la especialidad, no solo para nuestros agremiados, sino para otros profesionales de la salud y estudiantes de medicina quienes, en muchas oportunidades, son el primer contacto con los pacientes aquejados de enfermedades hematológicas. La elaboración de consensos y manuales que sirvan de guías diagnósticas, facilita la divulgación del conocimiento en forma estandarizada, así como el establecimiento de guías terapéuticas. La enfermedad de Gaucher, por su variabilidad en la forma de presentación, representa un ejemplo de reto diagnóstico para el clínico, por lo que un grupo de expertos nacionales han unido esfuerzos por realizar una revisión y actualización del tema, cuyo resultado es este III Consenso Venezolano en Enfermedad de Gaucher, que hoy me honro en presentar.

Dra. Mercedes Prieto Presidenta Sociedad Venezolana de Hematología Julio 2015

III

Índice

Abreviaturas …………………………………………………………………… VI Introducción ……………………………………………………………………. 7 1. Generalidades ………………………………………………………….. 8 2. Definiciones …………………………………………………………… 10 3. Clasificación …………………………………………………………… 12 3.1 Tipo I ……………………………………………………………….. 13 3.2 Tipo II ………………………………………………………………. 14 3.3 Tipo III ……………………………………………………………… 15 4. Clínica ………………………………………………………………….. 16 4.1 Valoración inicial …………………………………………………... 22 4.1.1 Historia Clínica ……………………………………………... 24 4.1.2 Laboratorio …………………………………………………. 25 4.1.3 Evaluación visceral ………………………………………… 25 4.1.4 Evaluación esquelética ……………………………………. 26 4.1.5 Valoración cardio-pulmonar ………………………………. 30 4.1.6 Valoración neurológica ……………………………………. 32 4.1.7 Calidad de vida …………………………………………….. 33 4.2 Aspectos clínico-genéticos y asesoramiento ………………….. 37 5. Diagnóstico ……………………………………………………………. 42 5.1 Diagnóstico enzimático …………………………………………… 42 5.2 Marcadores biológicos …………………………………………… 45

IV

6. Tratamiento ………………………………………………………….... 49 6.1 Tipos de riesgo ……………………………………………………. 49 6.2 Evaluación de la enfermedad de Gaucher ……………………… 50 6.3 Indicaciones del tratamiento ……………………………………... 50 6.4 Tipos de tratamiento ……………………………………………… 51 6.5 Terapia de reemplazo enzimático (TRE) ………………………… 51 6.5.1 Criterios para iniciarla ……………………………………… 52 6.5.2 Tratamiento ………………………………………………… 54 6.5.3 Metas terapéuticas ………………………………………… 56 6.6 Terapia de reducción de sustrato (TRS) ………………………… 59 6.6.1 Criterios para iniciarla ……………………………………… 59 6.6.2 Tratamiento ………………………………………………… 59 6.6.3 Metas terapéuticas ………………………………………… 60 6.7 Árbol de decisiones ………………………………………………. 61 6.8 Enfoque terapéutico de la afectación ósea en la enfermedad de Gaucher ……………………………………………………………. 63 6.9 Enfoque terapéutico en la enfermedad de Gaucher tipo II y III …. 66 6.9.1 Tratamiento ………………………………………………….. 66 6.10 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) .. 67 7. Enfermedad de Gaucher y Embarazo ……………………………….. 68 8. Enfermedad de Gaucher y enfermedad de Párkinson …………….. 72 9. Enfermedad de Gaucher y cáncer …………………………………... 73 Anexos ………………………………………………………………………… 76 Referencias ………………………………………………………………….. 109

V

!

Abreviaturas

AMO: Aspirado de médula ósea BHE: Barrera Hemato-encefálica BVC: Biopsia de vellosidades coriales ChF: Chaperona farmacológica DMO: Densidad Mineral Ósea DXA: Absorciometrpia de rayos X de doble energía ECA: Enzima convertidora de Angiotensina ECG: Electrocardiograma EDL: Enfermedades de depósito lisosomal EG: Enfermedad de Gaucher EICH: Enfermedad de injerto contra huésped GBA: Glucocerebrosidasa ácida IMC: Índice de masa corporal IVSS: Instituto Venezolano de los Seguros Sociales MT: Meta Terapéutica OMS: Organización Mundial de la Salud RER: Retículo endoplasmático rugoso RNM: Resonancia nuclear magnética Rx: Radiografía simple SMM: Sistema Monocito Macrófago SNC: Sistema Nervioso Central TAC: Tomografía Axial Computarizada TCPH: Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas TRE: Terapia de Reemplazo Enzimático TRS: Terapia de Reducción de Sustrato

VI

!

Introducción

Las enfermedades de depósito lisosomal (EDL) conforman un grupo amplio y heterogéneo de entidades con un perfil de afectación orgánica significativo, con importantes tasas de morbilidad y mortalidad que afectan la calidad de vida del paciente y su grupo familiar dentro de las cuales destaca la Enfermedad de Gaucher (EG). Uno de los grandes retos del médico es, especialmente en niveles de atención primaria, identificar y diagnosticar a los pacientes afectados con alguna variedad de EDL que cuente en la actualidad con terapia de reemplazo enzimático (TRE) para así poder disminuir su morbimortalidad y mejorar ostensiblemente su calidad de vida relacionada a la salud.1 En el 2006 el Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS) crea tres Centros Pilotos de TRE en las áreas más afectadas: Hospital Dr. Adolfo Pons (Maracaibo, estado Zulia), Hospital Miguel Pérez Carreño (Caracas, Distrito Capital) y el Hospital Dr. Patrocinio Peñuela (San Cristóbal, estado Táchira). Para el 2007, se crearon otros tres Centros: Hospital Dr. Pastor Oropeza (Barquisimeto, estado Lara), Hospital Dr. Domingo Luciani (Caracas, Distrito Capital) y el Hospital Raúl Leoni (San Félix, estado Bolívar). Y en el 2008, se crearon los dos últimos centros: Hospital Dr. Calles Sierra (Punto Fijo, estado Falcón) y el Hospital Dr. Ángel Larralde (Valencia, Carabobo). Actualmente hay un total de 8 Centros Pilotos en el país donde se tratan, aproximadamente, 150 pacientes con enfermedades lisosomales, de los cuales se estiman unos 86 son pacientes con EG tipo I y solo un paciente tipo III. Para un mapa ilustrativo con los centros, referirse al primer anexo. El presente documento, avalado por la Sociedad Venezolana de Hematología, representa la actualización del II Consenso Venezolano para el Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher, el tipo de EDL más frecuente y quizás mejor conocido y estudiado, mediante el cual se aspira dotar al médico general y especialista de un instrumento científico conciso e integral para orientar el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes afectados con esta particular patología.

7

!

1. Generalidades

La EG es el trastorno metabólico de depósito lisosomal más común causado por la deficiencia de la enzima lisosomal de naturaleza glicoproteica ß-glucocerebrosidasa ácida, ß-glucosidasa ácida o glucosilceramida hidrolasa, como también se le conoce, la cual cataliza la conversión del glicolípido glucocerebrósido a glucosa más ceramida, generando la acumulación del sustrato graso no degradado dentro de estos organelos celulares. En razón de producirse la acumulación del sustrato graso y no metabolizado dentro de los lisosomas a esta entidad igualmente se le incluye dentro del grupo de las denominadas lisosomopatías. En estudios recientes en células madres mesenquimales de médula ósea hematopoyética en pacientes con EG tipo I sugieren que el microambiente de la médula ósea está alterado y que las células madres mesenquimales son componentes claves de las manifestaciones observadas en la EG.2 Se le atribuye al médico francés e investigador clínico natural de Champlemy —Nièvre Philippe Charles Ernest Gaucher (1845-1918)— la descripción inicial de este padecimiento en 1882 en su tesis doctoral “De l'épithélioma primitif de la rate. Hypertrophie idiopathique de la rate sans leucémie” (Hipertrofia idiopática del bazo sin leucemia) en la cual describe los hallazgos de la autopsia de una paciente de 32 años que había fallecido tras presentar un aumento considerable del tamaño de su bazo, a partir de entonces individualizándose la EG como entidad específica, aunque hasta mucho después no se entendió el origen bioquímico y naturaleza hereditaria del trastorno.3 Adicionalmente la EG es incluida dentro del grupo de los llamados Errores Innatos del Metabolismo así como de las llamadas Enfermedades Raras, debido a su muy baja tasa de incidencia en la población general. Es un padecimiento crónico, progresivo, especialmente en pacientes que no reciben tratamiento oportuno, multisistémico y con un patrón de herencia autosómico recesivo que resulta de mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa ácida (GBA). Esta deficiencia enzimática favorece la acumulación del metabolito glucocerebrósido en los lisosomas de los macrófagos tisulares (células de

8

!

Gaucher), sistema monocito macrófago (SMM) (antes llamado retículo endotelial), que eventualmente conduce a hipertrofia del sistema lisosomal celular, infiltrando de esta forma tejido esquelético, médula ósea, bazo, hígado, pulmones y cerebro; causando en última instancia daño celular y disfunción orgánica variable.4 Al igual que la Enfermedad de Niemann Pick y la Enfermedad de Fabry la EG también se le clasifica dentro de las llamadas Esfingolipidosis dada la naturaleza bioquímica del sustrato acumulado de forma patológica. El locus del gen GBA que codifica la producción de la enzima ßglucocerebrosidasa ácida se ubica en la banda q21 del brazo largo del cromosoma 1 (1q21), mide 10.218 kb y consta de 11 exones y 10 intrones, se expresa principalmente en tres órganos, a saber bazo, hígado y cerebro, y en dos tipos de células, macrófagos y monocitos, razón por la cual son los órganos y células más afectados en esta entidad. La EG se hereda con rasgo autosómico recesivo por lo cual se requiere que los dos alelos del gen estén mutados de tal forma que el defecto se pueda manifestar clínicamente, hasta la actualidad se han descrito más de 300 alelos mutantes del gen GBA que condicionan la enfermedad. La EG es un padecimiento común en la población judía Ashkenazi, nombre dado a los judíos de origen europeo que se asentaron en Europa Central y Oriental después de la destrucción romana de Jerusalén en el año 70 y que formaron comunidades a partir de comienzos del siglo VIII, su prevalencia aproximada es de 1/450 homocigotos, 100 veces más que la prevalencia en población general: 1/40.000 a 1/60.000. La frecuencia de portadores de EG (heterocigotos) es de 1/14 en individuos con ancestros judíos Ashkenazi y 1/500 en la población general. La EG fue la primera lisosomopatía en ser tratada exitosamente con la terapia de reemplazo enzimático (TRE), inicialmente en 1991 con glucocerebrosidasa derivada de placenta y a partir de 1994, con glucocerebrosidasa recombinante, lográndose resultados favorables en la reversión de las manifestaciones viscerales y hematológicas de la patología así como algunos aspectos de la enfermedad esquelética, incluso respuestas sostenidas más allá de los 10 años de tratamiento continuo.5, 6, 7, 8

9

!

2. Definiciones

Enfermedad de Gaucher: trastorno metabólico hereditario, autosómico recesivo, en el cual existe una deficiencia de actividad o ausencia de la enzima lisosomal ß glucocerebrosidasa ácida produciendo acúmulo de glucoesfingolípidos (en especial glicosilceramida) en el organismo, generando un espectro clínico de inicio y gravedad heterogéneos en el cual los principales órganos y sistemas afectados son el hematopoyético, esquelético, visceral abdominal y en algunos subtipos el sistema nervioso central (SNC). Dentro de la clasificación internacional de enfermedades décima versión (CIE-10) la EG se incluye dentro del grupo de enfermedades codificadas como E75 correspondientes a “Trastornos del Metabolismo de los Esfingolípidos y Otros Trastornos por Almacenamiento de Lípidos”. Enfermedades de depósito lisosomal: grupo amplio y variado de trastornos metabólicos de carácter hereditario, incluidos dentro del grupo de entidades pertenecientes a los errores innatos del metabolismo, en los cuales existe una deficiencia de una enzima lisosomal específica, el catabolismo del sustrato correspondiente es incompleto, lo que determina la acumulación del metabolito insoluble, parcialmente degradado, en el interior de los lisosomas. Estos organelos, colmados de macromoléculas no digeridas o parcialmente digeridas, aumentan en cantidad y tamaño hasta interferir con la función celular normal, desarrollándose una enfermedad por almacenamiento lisosomal o tesaurismosis. Estudios recientes acerca de la patogenia molecular de estos trastornos han demostrado diferentes mecanismos, a saber: a) Síntesis de proteínas catalíticamente inactivas que muestran reacción inmunológica cruzada con la enzima normal. Por lo tanto los niveles de enzima, determinados por métodos de inmunoensayo, aparecen como normales. b) Defectos en el procesamiento post-síntesis de la enzima, como por ejemplo el déficit en la unión del marcador manosa-6-fosfato, lo que impide su incorporación al lisosoma y por lo tanto es secretada al medio extracelular.

10

!

c) Déficit de activador enzimático. d) Déficit de proteína protectora. e) Déficit de proteína activadora de sustrato, alguna proteína que reacciona con el sustrato y facilita su hidrólisis puede estar ausente o defectuosa. f) Déficit de una proteína transportadora requerida para la salida del material digerido desde el lisosoma. Esfingolipidosis: Grupo de EDL en el cual el sustrato acumulado anormalmente es de naturaleza glicolipídica. Dentro de este grupo de entidades se incluye a Gangliosidosis GM1 - GM2, Sulfatidosis, EG, Enfermedad de Niemann-Pick, Enfermedad de Fabry, Enfermedad de Krabbe. Hidrolasas ácidas: grupo amplio de enzimas lisosomales que catalizan la degradación de variadas macromoléculas complejas y que poseen dos características específicas, pueden funcionar en el medio interno ácido de los lisosomas (de esta propiedad deriva el término) y son proteínas de tipo secretor destinadas a funcionar dentro de un organelo intracelular (lisosomas) y no hacia el medio extracelular. Estas macromoléculas pueden derivarse del metabolismo de los organelos intracelulares (autofagia) o pueden ser adquiridas desde el medio extracelular por fagocitosis (heterofagia). Lisosomas: son organelos intracelulares de forma oval o redondeada de 5 a 10 nm de diámetro, delimitados por una membrana simple. Todos los lisosomas poseen en común dentro de su interior cierta cantidad de proteínas con actividad enzimática de tipo hidrolítico con actividad máxima a pH ácido destinadas a ser secretadas dentro de este organelo intracelular y no hacia el medio extracelular. Los lisosomas son el componente principal del sistema de digestión intracelular. Lisosomas primarios: o vacuolas de almacenamiento son organoides vírgenes que todavía no han comenzado a participar en la digestión intracelular. Los lisosomas primarios son elaborados en el aparato de Golgi después de haberse sintetizado diversas enzimas hidrolíticas en el retículo endoplásmico rugoso.

11

!

Lisosomas secundarios: derivan de lisosomas primarios luego de que éstos se fusionan con fagosomas que contienen partículas extracelulares ingeridas por la célula o con áreas de citoplasma secuestradas focalmente (vacuolas digestivas y autofágicas, respectivamente). Puede ser que durante el proceso de degradación algunos materiales no se digieran del todo. El material no degradado remanente encerrado por una membrana simple, se conoce como cuerpo residual. Tesaurismosis: (voz latina thesaurus provisión abundante, almacén o depósito y mos estado) Es un término aplicado para englobar a todas las enfermedades por almacenamiento lisosomal las cuales son trastornos metabólicos que conducen a una acumulación intracelular patológica de una determinada sustancia, producidos por trastornos enzimáticos lisosomales primarios o por déficit de cualquier proteína esencial para el normal funcionamiento lisosomal. Este término ha sido utilizado principalmente para referirse a las enfermedades por almacenamiento de sustancias lipoides, pero también debe incluir a las tesaurismosis glucídicas. Terapia de reemplazo enzimático: es la modalidad de tratamiento usada en trastornos metabólicos, usualmente de naturaleza hereditaria, como las EDL, en la cual se le suministra al paciente afectado la enzima específica deficitaria o ausente y cuya alteración se considera responsable directa de todo el cortejo fisiopatológico que define a cada entidad.

3. Clasificación

El espectro clínico de la EG es amplio, heterogéneo, impredecible, de curso clínico y pronóstico variable, de inicio diverso en el curso de la vida de los pacientes afectados, El espectro clínico varía desde hidrops fetalis hasta la ausencia de síntomas en adultos mayores a quienes incidentalmente se les diagnóstica EG. Incluso se describen diferencias notables en las diversas manifestaciones clínicas y complicaciones dentro de miembros afectados de un mismo grupo familiar y de individuos afectados con las mismas mutaciones.9

12

!

La llamada EG neuronopática se define como la presencia de alteraciones neurológicas en un paciente con enfermedad bioquímicamente demostrada, para las cuales no se puede demostrar una explicación distinta.10 Sin embargo, como una forma de facilitar el estudio y manejo de cada paciente en individual se han descrito las siguientes formas clínicas de la enfermedad: Cuadro 1. Formas clínicas de la EG Clínica

TIPO I

TIPO II

TIPO III

Inicio

Infancia / adultez

Primera infancia

Infancia

Hepatoesplenomegalia

+ a 3+

+

+ a 3+

Hiperesplenismo

+ a 3+

+

+++

Crisis óseas / fracturas Compromiso neurológico Sobrevida (años)

- a 3+

-

++ a 3+

-

+++

++

6 – 80

5 < 15 veces lo normal Esplenomegalia severa > 15 veces de lo normal Evaluación de la Esplenom egalia Medición de volumen por RMN o TAC volumétrica

Se considera hepatomegalia cuando el volumen hepático es mayor 1.25 veces el valor normal.37 Cuadro 4. Definición y evaluación de Hepatomegalia Definición de Hepatom egalia

Volumen hepático > 1.25 veces el volumen normal (vol. normal) = 2.5% del peso en kg Evaluación de la Hepatomegalia Medición de volumen por RMN o TAC volumétrica

4.1.4 Evaluación esquelética

Anamnesis • Evaluar la presencia de compromiso óseo y articular • Evaluar la aparición de dolor, tiempo de evolución, localización, factores desencadenantes, si afecta su calidad de vida, etc.

26

!

Examen físico • Inspección y palpación: • El paciente debe estar desvestido. Se evaluará: • Marcha • Columna • Músculos: en inspección pérdida muscular o atrofia, en palpación sensibilidad muscular, y en el movimiento fuerza muscular • Miembros superiores • Miembros inferiores • (Anomalías de columna vertebral, apoyo plantar, diferencias de longitud de miembros, actitud, postura, estado nutricional, en niños percentilo de peso y talla, en adultos: índice de masa corporal [IMC])

Diagnóstico por imágenes En niños (menores de 18 años): • Rx simple AP y Lateral que incluya húmero, tibia, pelvis, fémur, columna toracolumbar y Rx de manos para medición de edad ósea. La Rx simple debe realizarse de rutina ante toda sospecha de EG. Imágenes a localizar: adelgazamiento cortical, deformidades angulares (varo o valgo), en matraz de Erlenmeyer, necrosis avascular, infartos óseos, fracturas patológicas. • Densidad mineral ósea por DXA para niños: En general los softwares pediátricos disponibles establecen su uso en niños mayores de 5 años. La utilidad clínica de la DXA en niños con EG depende del acceso al software apropiado para el análisis de datos y normativos datos pediátricos. Realizar la DXA en lugares con experiencia pediátrica y que tengan datos de referencia pediátrica. • RNM opcional.

27

!

En adultos (mayores de 18 años): • Rx simple AP y Lateral que incluya húmero, tibia, pelvis, fémur, columna toracolumbar y/u otras áreas afectadas. Debe realizarse de rutina ante toda sospecha de la EG. Imágenes a localizar: adelgazamiento cortical, en matraz de Erlenmeyer, necrosis avascular, infartos óseos, fracturas patológicas, artrosis. • Densidad Mineral Ósea por DXA. Las mediciones DXA son altamente influenciados por el tamaño del hueso como así también por la edad ósea y la etapa puberal. En los pacientes con EG el retraso del crecimiento, retraso puberal y disminución de la masa corporal son problemas comunes y deben ser considerados cuando se analiza la DXA • RNM de ambos fémures completos que incluya ambas articulaciones coxofemorales hasta epífisis libiales. De utilidad para evaluar infiltración y cambios en la médula ósea, monitoreo terapéutico, visualizar edema ósea, identificar estadios precoces de necrosis avascular e infartos óseos. • RNM de columna (opcional). • Estudio sobre el compromiso esquelético y de las organomegalias • Cintilograma óseo con TC 99: En adultos sirve para diferenciar entre crisis de dolor óseo y oteomielitis.

28

!

En el cuadro 5 se puede observar los estudios disponibles para POR evaluar el compromiso óseo, detallando ventajas, desventajas y técnicas38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49

Cuadro 5. Ventajas y desventajas de los estudios óseos Estudio Rx simple

Densidad Mineral Ósea por DXA

RNM

Ventajas

Desventajas

Técnica

• Ampliamente disponible • Método económico • Uso rutinario y convencional • Detecta fracturas y deformidad de Erlenmeyer • Evalua edad ósea. • Se visualiza espesor de la cortical • Detecta necrosis avascular(no sirve para estadios tempranos)

• Alta carga de radiación y la falta de sensibilidad y especificidad no es recomendable en los niños.

• Se solicita al diagnóstico y se repite una vez por año. • Región: • Rx columna dorsal y lumbar lateral • Rx de ambos fémures AP incluir extremos distales y proximales en placa grande. • Rx de sitios sintomáticos.

• El objetivo fundamental es medir la densidad mineral ósea.

• Las mediciones de DXA son altamente influenciadas por el tamaño del hueso, así como también por la edad ósea y la etapa puberal. • La utilidad clínica de la DXA en niños del acceso al software apropiado para el análisis de los datos. • Los estudios de DXA seriados deberían ser realizados en la misma máquina, utilizando el mismo modo de escaneo, programa y análisis.

• Se solicita al diagnóstico y luego cada 12 a 24 meses.

• No realizar en pacientes con reemplazo de cadera que tengan prótesis ferromagnéticas. • Si el paciente tiene otro tipo de prótesis realizar RNM del miembro contralateral al que tiene prótesis. • En niños menores de 7 años puede ser necesaria sedación.

• Se solicita en el momento inicial y se repite cada 12 a 24 meses. • Región: ambos fémures completos incluyendo ambas articulaciones coxofemorales hasta epífisis tibiales con ponderación en T1 secuencia spin echo y ponderación en T2 fast pin echo con saturación grasa y secuencia STIR.

• De utilidad para evaluar cambios en la médula ósea. • Monitoreo terapéutico. • Visualizar edema óseo. • Pesquisar necrosis avascular e infartos óseos (estadios precoces). • Puede solicitarse cuando se desee disminuir dosis terapéutica y en circunstancias agudas tales como crisis óseas.

• No detecta necrosis avascular en estadios tempranos

!

29

• Región cadera y columna lumbar anteroposterior en adultos. En niños solicitar columna lumbar y corporal total.

!

Continuación de ventajas y desventajas de los estudios óseos.! RNM de cuerpo entero

• Único método que aporta información acerca del reemplazo de la MO por células de Gaucher en todo el esqueleto. • Diferencia lesiones agudas de las lesiones crónicas residuales: la presencia de édema óseo en las secuencias Stir, define a una lesión como aguda (fracturas, osteonecrosis ). Este tipo de lesiones, en estadios iniciales, no tienen representación con métodos convencionales. • Puede realizarse simultáneamente con RNM volumétrica.

• No puede realizarse en equipos abiertos (bajo campo magnético). • Menores de 7 años puede ser necesaria una sedación leve. • Puede provocar sensación de claustrofobia en el paciente.

• • • •

Duración del estudio Adultos: 50-60 minutos. Niños 30 minutos. Debe ser realizada en equipos de alto campo magnético. • Se utilizan dos secuencias básicas que son el SE T1 y Stir. • No se utiliza contraste endovenoso. • No irradia. Puede repetirse sin problemas para la salud.

RNM Volumétrica

• Aplicable en la volumetría hepática y esplénica. • Con secuencias y programas adecuados, se obtiene el volumen orgánico de base y en estudios sucesivos de manera comparativa, siendo importante en el seguimiento terapéutico del paciente. • A diferencia con la volumétrica, con tomografía computada, el paciente no tiene irradiación.

• No puede realizarse en equipos abiertos (bajo campo magnético). • Menores de 7 años puede ser necesaria una leve sedación. • Puede provocar sensación de claustrofobia en el paciente.

• Duración del estudio: 5 minutos. • Debe ser realizada en equipos de alto campo magnético. • Se utilizan dos secuencias básicas que son el SE T1 y Stir. • No se utiliza contraste endovenoso. • No irradia. Puede repetirse sin problemas para la salud.

4.1.5 Valoración cardio-pulmonar

Todas las formas de EG pueden afectar el pulmón, tanto por repercusión sobre la circulación provocando hipertensión pulmonar arterial retrógrada, como por la propia infiltración perivascular, peribronquial y periseptal originando fibrosis intersticial que compromete la luz alveolar. Radiológicamente puede manifestarse como opacificaciones reticulares

30

!

bilaterales o patrón retículo-nodular como enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar terminal se caracteriza por opacificación difusa. Las malformaciones vasculares pulmonares contribuyen a la hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar severa, potencialmente mortal, se observa en el 1% de los pacientes. La hipertensión pulmonar leve tiene una incidencia del 30% en pacientes no tratados y un 7% con pacientes en tratamiento con enzima de reemplazo.50, 51 Para evaluarla, se consideran los siguientes estudios: ECG, Rx simple de tórax, Ecocardiograma Doppler (evaluación presión sistólica de ventrículo derecho), Estudio funcional pulmonar, TAC de tórax de alta resolución, Test de esfuerzo cardiopulmonar.

Cuadro 6. Definición y evaluación del compromiso pulmonar Definición de compromiso pulmonar Enfermedad pulmonar intersticial Enfermedad pulmonar vascular (hipertensión pulmonar, síndrome hepatopulmonar) Evaluación del compromiso pulmonar en mayores de 18 años ECG Rx simple de tórax Ecocardiograma Doppler (evaluación de la presión sistólica de ventrículo derecho) Estudio funcional pulmonar TAC de tórax de alta resolución Test de esfuerzo cardiopulmonar

Cuadro 7. Monitoreo del compromiso pulmonar Pacientes

Estudios adicionales

Pacientes con presión pulmonar “borderline” o aumentada al inicio

ECG Rx Tórax Ecocardiograma

Evaluación funcional pulmonar TAC Tórax alta resolución Test de esfuerzo cardiopulmonar

ECG Rx Tórax Ecocardiograma

31

!

4.1.6 Valoración neurológica11

a) Examen neurológico completo. En caso de haber alteraciones neurológicas, deberla ser evaluado por especialistas: neurólogos con experiencia en el manejo de estos pacientes. Cada 3 meses durante el primer año, luego cada 6 meses. Examen de movimientos oculares evaluado preferiblemente por un oftalmólogo y con mediciones objetivas cada 6 meses. Investigación neuro-oftalmológica adicional incluyendo oftalmoscopia directa cada 12 meses. Medición de la audición periférica: emisión electro-acústica en pequeños y audiometría tonal en mayores. b) Imágenes cerebrales: RNM o TAC c) Neurofisiología: Electroencefalograma Respuestas evocadas del tallo cerebral cada 12 meses. d) Neuropsicometría: Evaluar el cociente intelectual cada 12 meses

32

!

4.1.7 Calidad de vida

Desde hace varios años ya ha sido reconocido el impacto de la EG en la calidad de vida del individuo con este padecimiento, que de forma genérica se pueden resumir en tres aspectos: personal, familiar y grupo social.52 Iniciando con un diagnóstico en su mayoría tardío, por pericia médica y dada su baja incidencia en la población general, seguidas por las repercusiones en su estado físico y las demandas de tratamiento de reemplazo enzimático y monitorización continua, esta condición requiere innumerables mecanismos de adaptación tanto individuales como al entorno familiar y social. Por lo que se ha recomendado valoración de diversos aspectos, desde una amplia visión más allá de los síntomas y hallazgos clínicos y paraclínicos, tales como la percepción de bienestar integral.52 Para dar respuesta a esta medición de salud y siguiendo los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) surge el término “calidad de vida” como concepto multidimensional que pretende valorar el impacto generado por la enfermedad en la percepción del individuo con respecto a su condición y de las potenciales limitaciones, desde su perspectiva, en los ámbitos biológico, psicológico y social.52 Dada la naturaleza de la EG, considerada además como una enfermedad crónica, de compleja correlación entre fenotipo y genotipo y con una amplia variabilidad en las manifestaciones clínicas ya descritas; han sido diseñado estudios de calidad de vida evaluando la influencia de diversos factores como enfermedad ósea, terapia de reemplazo enzimático, severidad de la enfermedad, edad al momento del diagnóstico, volumen visceral (hígado, bazo), estados pre y postesplenectomía y embarazo.53, 54, 55 Con respecto a los trastornos óseos, cuyo dolor consecuente es una de las características más discapacitantes de la enfermedad y punto clave en menor calidad de vida con respecto a la población general, se ha propuesto como uno de los retos principales continuar el discernimiento de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Aun con terapia de reemplazo

33

!

enzimático y el uso de bifosfonatos la expectativas de respuesta al respecto siguen siendo bajas, incluso en países desarrollados.56, 57 En relación al TRE y según datos del Registro Internacional de Gaucher, se identificaron pacientes con EG tipo I en tratamiento con alglucerasa o imiglucerasa y después de 10 años de seguimiento, evidenciando efecto positivo de los síntomas esqueléticos, indicado por la disminución tanto en el dolor óseo como en la incidencia de las crisis óseas. Entre los pacientes con EG tipo I no esplenectomizados con datos de dolor óseo, sólo 52,4% reportó dolor óseo antes del inicio de imiglucerasa. Desde el advenimiento de la terapia con imiglucerasa, la necesidad de la esplenectomía para controlar los signos y síntomas de EG tipo I, incluyendo citopenia severa y malestar abdominal, se ha reducido sustancialmente.56, 58 También fueron reportadas mejorías clínicas en un estudio en 443 pacientes pediátricos latinoamericanos del mismo registro, que recibieron terapia con imiglucerasa; siendo documentadas las manifestaciones hematológicas, viscerales y esqueléticas de EG tipo I después del tratamiento. Específicamente se observó disminución en el retardo del crecimiento y reversión de la mayoría de las manifestaciones clínicas y bioquímicas.52, 59 En el caso de embarazo también el resultado de la terapia de reemplazo enzimático con alglucerase y/o imiglucerase demostró reducción en la tasa de abortos espontáneos y del riesgo de las complicaciones relacionadas a la EG durante el parto y postparto, aunque no hay evidencia hasta la fecha de cualquier efecto adverso de estos fármacos en el feto o en lactantes amamantados por madres que reciban con alguna de estas alternativas terapéuticas.52, 60 Como ha sido observado los pacientes con la EG tipo I sin tratamiento específico la calidad de vida se encuentra disminuida en relación a la población general, no solo por manifestaciones clínicas óseas como dolor óseo crónico, fracturas, reemplazo articular y osteonecrosis, sino también por factores atribuidos a complicaciones por esplenectomía, edad avanzada y tomando en cuenta el aumento del riesgo de padecer cáncer y más frecuentemente neoplasias hematológicas, con un riesgo casi 6 veces mayor de presentar MM que la población general.52, 56, 61

34

!

Calidad de Vida en adultos (Mayores de 16 años)

Cuando se aborda específicamente en la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud, para conocer la percepción de la enfermedad por los pacientes se utiliza el cuestionario de salud SF-36 (Short Form-36, ver anexo 2) el cual ha sido empleado en innumerables enfermedades crónicas y en el caso de EG ha sido adaptada una versión en español.52, 54, 55, 61 Este cuestionario genérico consta de 36 ítems, en los cuales se exploran 8 dimensiones del estado de salud: función física, función social, limitaciones por los problemas físicos, limitaciones por los problemas emocionales, salud mental, vitalidad, dolor y percepción de la salud general. La puntuación obtenida es directamente proporcional al estado de salud. El cuestionario SF-36 aporta dos puntuaciones sumarias, una física y otra mental.52, 54, 55, 61, 62 La aplicación de este cuestionario, en algunos estudios publicados, se ha realizado en paralelo con evaluación de la gravedad de la EG según índice de gravedad de Zimran (ver anexo 4) y se aconseja además utilizar el índice de puntuación GauSSI-I (ver anexo 5) para evaluar la respuesta al tratamiento.62 En cuanto a los resultados obtenidos de la aplicación del cuestionario SF-36 en poblaciones de pacientes con EG tipo I se exhiben las diferencias con respecto a la población general, especialmente en los tópicos relacionados a funcionamiento físico, dolor corporal, percepción de la salud en general, vitalidad y rol emocional. Las puntuaciones en general son más bajas en el género femenino con respecto al masculino, con similitudes en el aspecto de dolor corporal y salud mental. Pero donde se manifiestan mayores diferencias en las escalas de función física, dolor corporal salud general y función social son en los grupos pre y post tratamiento de reemplazo enzimático.53, 54, 55 En este orden de ideas también se ha demostrado correlación entre las puntuaciones obtenidas y los grados 1 y 3 de enfermedad ósea. Los pacientes con afección ósea grados 1 y 3 muestran puntajes menores en la escala SF-

35

!

36 debido a que la enfermedad esquelética es de curso crónico y la estratificación de la severidad establece las puntuaciones “0” como ausencia de síntomas y “2” como crisis óseas agudas, la cual es una condición transitoria.53, 54, 55 Por esta razón también se enfatiza en los resultados de evaluación de actividad física, con expresión de restricción física severa (menos de 50%) en una quinta parte de los pacientes con EG tipo I.53, 54, 55 No existen diferencias en las valoraciones físicas entre grupos etáreos hasta los 55 años de edad; ni variaciones con respecto a si ha sido sometido o no a esplenectomía; mas sin embargo son contrastantes los resultados en pacientes que han sido diagnosticados en etapas tempranas de la vida con inicio precoz de tratamiento enzimático.53, 54, 55 Se recomienda estratificación de calidad de vida como medida de calidad de vida en los pacientes con EG tipo I, con énfasis en las escalas de salud física, tomando en cuenta diferencias entre géneros y pacientes mayores de 55 años, quienes usualmente requieren tratamientos ortopédicos con respecto a las poblaciones de menor edad. Así mismo se deben evaluar al momento del debut y luego de la TRE, el cual mejora la arquitectura ósea y el metabolismo mineral, con resultados significativos a partir de los 24 meses de haberse iniciado.53, 54, 55, 58, 59 También se sugiere la necesidad de establecer escalas de evaluación específicas para esta condición clínica, que de acuerdo a su fisiopatología debería integrarse con parámetros de laboratorio tales como hemoglobina, plaquetas, quitotriosidasa y estudios de imagen como la resonancia magnética para evaluación volumétrica de organomegalias.53, 54, 55, 62, 63 En conclusión, la evaluación del impacto beneficioso de la terapia específica sobre la salud permite seleccionar opciones terapéuticas individualizadas apropiadas, determinar las estrategias para un óptimo manejo y diseñar medidas que pueden mejorar la calidad de vida en general. Se debe enfatizar la importancia de reconocer que el diagnóstico temprano ofrece la posibilidad de intervención temprano con la obtención de mejores resultados a largo plazo54, 61, 62

36

!

Calidad de Vida en niños (De 1 hasta 16 años) Actualmente, Venezuela no cuenta con modelos propios de cuestionarios de calidad de vida en niños. Por esa razón, se propone utilizar la escala de rendimiento de actividad de Lansky (ver anexo 3), adaptada a la EG. Esta escala puede ser usada para niños con una edad comprendida entre 1 y 16 años, quienes tengan cualquier tipo de malignidad, y en este caso para niños con EG. Esta puede ser usada tanto para pacientes hospitalizados, como pacientes ambulatorios, incluyendo también los pacientes bajo tratamiento activo o con un seguimiento a largo plazo. La valorización es asignada por los padres y representantes basándose en la actividad del niño durante la última semana. Los padres y representantes evaluarán los ítems basándose en las instrucciones de la planilla. Esta planilla es suministrada en reiteradas ocasiones a lo largo de un período con la finalidad de evaluar cambios en el estado en relación a la respuesta al tratamiento.

4.2 Aspectos clínico-genéticos y asesoramiento

Los lisosomas son pequeños organelos que se encuentran en el citoplasma de las células, cuya función principal es la de hidrolizar un gran número de moléculas complejas, producto del catabolismo celular. Esta función se lleva a cabo gracias a la presencia de, aproximadamente, 50 enzimas hidrolíticas presentes en su interior. En el caso de los glucoesfingolípidos (lípidos complejos compuestos por ceramida y glúcidos) que tienen más de cuatro unidades de glucosa en su cadena, necesitan únicamente enzimas hidrolíticas, pero aquellos que tienen menos requieren, además de la enzima hidrolítica, una segunda molécula del grupo de proteínas activadoras de esfingolípidos.64,65 En el caso de la glucocerebrosidasa se llama saposina (de la A a la D). La saposina C (Sap C o Sap 2) es una pequeña molécula de 80 aminoácidos que interacciona directamente con la enzima GBA, aumentado su actividad.

37

!

La activación de la GBA por la saposina C requiere la presencia de fosfolídos cargados negativamente o glicoesfingolípidos. Las mutaciones en el dominio de la Sap C de la prosaposina dan lugar a una forma grave de EG, ya que la ausencia de Sap C elimina completamente la actividad de la GBA. El número de mutaciones que pueden afectar a la funcionalidad de la Sap C es muy reducido debido al pequeño tamaño de la secuencia necesaria para codificarla. Probablemente por ello el número de pacientes con EG debida al déficit de Sap C es menor que el de enfermos por déficit de GBA.65 La presencia de una mutación en uno de los genes involucrados en la síntesis de estas enzimas o bien de una de las proteínas activadoras, dará lugar al inicio de un complejo mecanismo fisiopatológico, que determinará una alteración anatómica y funcional, prácticamente irreversible, de las células afectadas, debido a la incapacidad del lisosoma de degradar las macromoléculas contenidas en su interior. En el caso de la EG, el déficit enzimático produce la acumulación de glucosilceramida en los lisosomas del SMM, éste se almacena poco a poco en órganos como el bazo, hígado, pulmones, médula ósea, y en las formas neurológicas en el cerebro, causando daño celular y disfunción orgánica. Es por esta razón que se considera una enfermedad crónica, progresiva, multisistémica y de expresividad variable. La EG es un trastorno autosómico recesivo l debido a mutaciones en el gen GBA (codifica la síntesis de la enzima ß-glucosidasa ácida) y en el pseudogen GBAP, que se localizan en el cromosoma 1q2.1, y en menor frecuencia en el gen SAP1 (codifica la síntesis de saposina C) localizado en 10q22.1. Se han detectado más de 300 mutaciones en el gen GBA.64, 65 Estas mutaciones pueden ser del tipo: • “missense” (ejemplo, p.N370S, significa que un cambio de un nucléotido produce la sustitución de una Asparragina (N o Asn) por una Serina (S o Ser) en el aminoácido 370 de la cadena polipeptídica), • “nonsense” (cambio de un nucléotido que da lugar a un codón de terminación prematura) • Pequeñas inserciones o deleciones que conducen a mutaciones de tipo “frameshift” (ejemplo, c.84dupG, en donde la inserción de una Guanina ocasiona el cambio en la síntesis de los aminoácidos), • Deleciones o inserciones de tres o múltiplos de tres bases con la consiguiente pérdida o agregado de los aminoácidos correspondientes (ejemplo, c.1263del55, que es una deleción de 55 pb o “in frame”),

38

!

• Mutaciones que afectan el sitio de “splicing” (ejemplo, VS2+1G>A), esto significa que en una sustitución de Guanina por Adenina en el intrón 2 del gen GBA altera el procesamiento del ARNm), • Alelos complejos con dos o más mutaciones o polimorfirmos en cis (significa dos o más cambios en el mismo alelo), • Otro tipo de mutaciones o descritas son aquellas que se producen por recombinación entre el GBA y el pseudogen.32, 66

Entre las mutaciones más frecuentes se describen: N370S, 84GG, L444P, IVS2(+1), R463C, D409H. Las correlaciones fenotipo-genotipo no se han podido establecer de manera consistente. Las únicas asociaciones genotipo-fenotipo reconocidas son la ausencia de manifestaciones neurológicas en pacientes con mutaciones del tipo N370S en un alelo y los pacientes con mutaciones L444P, que presentan alteraciones neurológicas en algún momento de la enfermedad64, 65.

Cuadro 8. Mutaciones más comunes en EG (Mundialmente)18 Poblados

Mutaciones observadas más frecuentes

Frecuencia de las mutaciones (% )

Turcos

N370S L444P

61,80%

Japoneses

L444P F2131

55%

Taiwaneses

L444P RecNciI

78,80%

Checoslovacos

N370S L444P RecNciI

76%

Judíos Ashkenazi

N370S c84-85insG IVS2 + 1G>A L444P

93%

Húngaros

N370S

70,30%

Españoles

L444P

68,70%

Venezolanos (Edo. Zulia)

N370S RecNciI L444P

90%

39

!

La EG muestra una expresividad muy variable. Su mecanismo de transmisión es autosómica recesiva, es decir que ambos progenitores deben ser portadores de un alelo mutado para el gen causante de la enfermedad. La mayoría de los síntomas comienzan en edades tempranas de la vida. Los primeros signos pueden ser visceromegalia, alteraciones óseas, hematológicas y/o neurológicas; estas características pueden ayudar al médico a una orientación diagnóstica más acertada.

Herencia autosómica recesiva

40

!

De acuerdo a la evolución clínica y a la presencia o ausencia de signos neurológicos, la EG se clasifica en tres tipos: • EG tipo I o no neuronopática [OMIM #230800]67: Esta es la forma más común y causa pancitopenia, así como agrandamiento del hígado y el bazo, dolor y fracturas de huesos. No afecta al cerebro. Puede ocurrir a cualquier edad. • Tipo II o neuronopática infantil aguda [OMIM #230900]67: Este tipo causa daño cerebral grave y aparece en recién nacidos. La mayoría de los niños fallece antes de los dos años. En este grupo, el acúmulo de glucocerebrósido no explica las manifestaciones clínicas, ya que no se encuentra en grandes cantidades en las células del SNC. Es posible que se trate de un metabolito tóxico, glucoesfingosina, que se encuentra en concentraciones elevadas en el hígado y el bazo de pacientes con EG. Este metabolito se encuentra, únicamente, en niveles elevados en el cerebro de pacientes con la variedad tipo II. • Tipo III o neuronopática sub-aguda [OMIM #231000]67: En este tipo puede haber agrandamiento del hígado y del bazo. En general, comienza en la niñez o en la adolescencia. Las manifestaciones neurológicas comienzan en la edad adulta y son menos severas. Además de las variantes clásicas, se reconocen variantes clínicas infrecuentes: la forma clínica perinatal letal [OMIM: #608013] y la variante cardiovascular [OMIM: #231005]67. Ante la sospecha clínica es fundamental, para el diagnóstico, realizar la medición de la actividad de la enzima ßglucocerebrosidasa en leucocitos y/o fibroblastos. Existen marcadores bioquímicos útiles, especialmente para el seguimiento de la enfermedad, como la quitotriosidasa. Su actividad disminuye cuando hay respuesta con la TRE. El diagnóstico molecular es de suma importancia para el asesoramiento genético y para la identificación de portadores en el grupo familiar. En cuanto al Asesoramiento Genético, se caracteriza por ser proceso de comunicación mediante el cual se proporciona información, al paciente y al grupo familiar, sobre el diagnóstico, la historia natural de la enfermedad, mecanismos hereditarios, riesgo de recurrencia, opciones reproductivas, así como, tratamientos, beneficios, complicaciones y limitaciones de las técnicas a utilizar para precisar el diagnóstico. El asesoramiento genético permite, de

41

!

esta manera, mejorar la calidad de vida del paciente, ya que el conocimiento clínico-epidemiológico de la entidad nosológica, aunado a un diagnóstico precoz, conlleva a que el tratamiento comience de forma temprana, y así prevenir las complicaciones graves asociadas a la enfermedad.68 En este sentido, luego del diagnostico de un caso índice es importante ofrecer estudios a los familiares asintomáticos en riesgo, para que ellos con deficiencia enzimática o con dos alelos causantes de enfermedad puedan beneficiarse de un diagnóstico temprano, y comienzo de un diagnostico temprano. Los estudios de diagnostico prenatal están disponibles para embarazos en riesgo. El estudio consiste en el dosaje de la actividad enzimática de la GBA en células obtenidas por biopsia de vellosidades coriales (BVC) a las 12 semanas de gestación, o por amniocentesis realizada partir de la semana 15 de embarazo. Si las mutaciones han sido identificadas en un hijo afectado o en ambos padres, se puede ofrecer el estudio molecular del gen GBA en el ADN de las células fetales obtenidas por BVC o amniocentesis.69 La identificación del genotipo puede proveer información adicional a correlacionar con el fenotipo en los pacientes afectados con EG. Sin embargo, el estudio genético molecular no debe ser utilizado en reemplazo de la determinación de la actividad enzimática para diagnóstico de la EG.

5. Diagnóstico 5.1 Diagnóstico enzimático

Para el diagnóstico es indispensable la determinación de la actividad enzimática de la β-glucocerebrosidasa ácida en sangre seca impregnada en papel de filtro, en extractos de células sanguíneas (leucocitos) o fibroblastos cultivados, y, en caso de diagnóstico pre-natal, en las vellosidades coriales o en amniocitos cultivados en un laboratorio de referencia con técnicas estandarizadas y acreditadas70. La positividad de alguna de estas pruebas conduce a su estudio genético para identificar las mutaciones o alteraciones en la secuencia genética que originan la ausencia de actividad enzimática en el

42

!

gen GBA70. En su conjunto, la determinación inicial de un biomarcador (la quitotriosidadasa o el CCL-18/PARC o Lyso Gb1) permite la evaluación basal del paciente pre-tratamiento y su control posterior para determinar la respuesta al tratamiento.71, 72, 4 Ante la sospecha clínica de EG, se analiza la actividad de la βglucocerebrosidasa en sangre seca, leucocitos y fibroblastos. La sangre seca se considera un material de tamizaje, si hay un resultado dudoso o el cuadro clínico es muy característico de EG, se confirma con el estudio en leucocitos o en fibroblastos70. Si la enzima es normal en leucocitos y/o fibroblastos se descarta la enfermedad pero si está disminuida, por debajo de los valores considerados como normales, se diagnostica al paciente de EG. Se procede a realizar el estudio en el gen GBA para identificar las mutaciones responsables de dicha enfermedad73. La identificación de las mutaciones permite establecer una posible correlación genotipo-fenotipo. El diagnóstico prenatal se realiza tanto en las vellosidades coriales como en el líquido amniótico. Así mismo, la prueba biomolecular puede ser practicada a parientes cercanos de pacientes diagnosticados con el fin de darles asesoría y consejería genética52, 73. En los individuos afectados el nivel de actividad enzimática de la β-glucosidasa ácida suele estar entre el 0% y 15% de su actividad normal74. Un número muy reducido de pacientes pueden llegar a presentar niveles de actividad enzimática borderline (entre 15% y 20% de la actividad normal). En estos casos está indicado realizar un análisis de la mutación del gen de la cerebrosidasa (GBA 1).75 La prueba de actividad enzimática de la β-glucosidasa ácida en sangre seca sobre papel de filtro con el fin de medir la actividad enzimática en sangre seca para diagnóstico de las EDL es una tecnología de aparición relativamente reciente, fue desarrollada en Latinoamérica a inicios del siglo XXI. Inicialmente se aplicó para el diagnóstico de la enfermedad de Fabry76, la enfermedad de Hurler77, y la EG78. En el año 2005 Civallero y colaboradores realizaron pruebas de sangre seca para 12 diferentes enzimas relacionadas con enfermedades hereditarias del metabolismo, entre ellas la glucocerebrosidasa, describiendo su utilidad inicialmente como una prueba de primera línea de impresión diagnóstica de la enfermedad79. De acuerdo al laboratorio los resultados

43

!

contienen mediciones de la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa, la secuenciación genética del paciente por prueba molecular y una medición inicial de biomarcadores como la lyso-Gb1 o la medición inicial de quitotriosidasa. En situaciones especiales en las que la actividad de la βglucocerebrosidasa es normal pero la clínica del paciente es indicativa de EG, podría tratarse de un paciente con EG debida a déficit de la proteína activadora saposina C. Para identificar a estos pacientes son necesarios estudios específicos, como la detección del acúmulo de glucocerebrósido en la célula, el estudio molecular del gen PSAP, o el análisis de biomarcadores como la quitotriosidasa.73 El diagnóstico bioquímico de la EG se puede realizar con espectrometría de masas en tándem o por el método fluorimétrico. Se han descrito distintos métodos para el estudio de la actividad de la β-glucocerebrosidasa utilizando espectrometría de masas, algunos combinados con cromatografía líquida71 y otros directamente72. Todos ellos están pensados para trabajar en sangre seca sobre papel y para hacer un estudio de la enfermedad en un gran número de muestras, tanto para pacientes con indicación clínica como para el cribado en recién nacidos. Esta tecnología es adecuada por el hecho de trabajar con un material asequible (sangre seca sobre papel), sin demasiados problemas de conservación y que, además, permite trabajar en un buen número de muestras. Sin embargo, una vez confirmado el déficit por este método, se considera imprescindible la confirmación del diagnóstico de la enfermedad en células como los leucocitos o los fibroblastos, puesto que son los mejores materiales para el estudio de la actividad de la βglucocerebrosidasa.73 Estos laboratorios devuelven los resultados cerca de una semana después de recibir las muestras. De acuerdo al laboratorio los resultados contienen mediciones de la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa, la secuenciación genética del paciente por prueba molecular y una medición inicial de biomarcadores como la lyso-Gb1 o la medición inicial de quitotriosidasa.71, 72, 4

44

!

Técnica para la recolección de la muestra • Se obtiene una muestra de sangre venosa o capilar sobre el papel de filtro.80 • Las muestras se dejan secar a temperatura ambiente entre 8 y 12 horas.81

Conservación de la muestra y envío: • Se guardan las muestras en una bolsa plástica auto sellante (con el fin de evitar el deterioro de la muestra por humedad). En caso que no vayan a ser enviadas inmediatamente al laboratorio especializado deben ser conservadas a 4° C. • El envío se realiza en la bolsa plástica auto sellante en la que se conservó la muestra una vez terminado su proceso de secado. En el laboratorio destino se llevará a cabo el procesamiento y medición de la muestra. Los resultados serán expresados como µmol de sustrato hidrolizado/litro de sangre/hora.81

5.2 Biomarcadores en la enfermedad de Gaucher

Un biomarcador es una sustancia utilizada como indicador de un estado biológico que indica la presencia o extensión de una enfermedad. Para ser un eficaz biomarcador, esta sustancia tiene que poder ser medida de manera objetiva. El objetivo fundamental de un biomarcador es que sea un buen indicador de la patología y que, además, permita hacer un seguimiento de la respuesta al tratamiento. Las características de un biomarcador ideal son: • • • • •

De medición rápida y económica; que sea mesurable en muestras de acceso fácil (plasma, orina, etc) Su expresión sea altamente específica y significativa. No exista solapamiento entre los pacientes sanos y los no tratados. No tenga amplia variación en la población general.

45

!

• Exista una eficiente correlación entre los parámetros clínicopatológicos. • Se observe una rápida respuesta con la administración del tratamiento. • Su medición sea predictiva para la severidad y el pronóstico82. Hasta la actualidad se han descrito distintos biomarcadores para la EG, como por ejemplo:73, 75

• • • • • • • • • • •

Fosfatasa acida B-hexosaminidasa Neopterina Adenosina deaminasa (ADA) Enzima convertidora de angiotensina (ECA) Quitotriosidasa CCL18/PARC Ferritina Colesterol Glucoesfingosinas. Lyso Gb1 Osteopontín (en estudio)

Respecto a la ferritina total en suero se ha descrito que existe una alta prevalencia de hiperferritinemia en la EG de tipo I, que está asociada con indicadores de severidad de la enfermedad. Esta hiperferritinemia revierte con la TRE y se ha descrito que no está relacionada con mutaciones en el gen de la hemocromatosis83, 84. Respecto a la ECA, se ha descrito que los pacientes afectados de EG presentan valores elevados en suero respecto al rango de control85. En cuanto a la tinción de fosfatasa ácida resistente al tartrato en los monocitos de sangre periférica, se ha observado que puede ser útil como marcador diagnóstico para la EG de tipo I y para otros estudios sobre la patogénesis de dicha enfermedad86. Se ha descrito que los valores de ferritina glicosilada en suero de pacientes con EG sin tratar son bajos y que tanto ésta como la ferritina no glicosilada cambian significativamente con la TRE y, por tanto, pueden ser de valor clínico para el seguimiento de la EG en tratamiento87. Un biomarcador también descrito es el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, cuyos valores se encuentran disminuidos en los pacientes con EG de tipo I pero que aumentan tras la TRE88.

46

!

A pesar de que todos los biomarcadores mencionados, el biomarcador más utilizado para la EG es, sin duda, la quitotriosidasa. Ya en 1994, Hollak et al concluyeron que las concentraciones de quitotriosidasa en plasma podían servir como nuevo marcador diagnóstico de la EG, a la vez que podían ser útiles para valorar si las manifestaciones clínicas estaban presentes y para monitorizar la eficacia de la intervención terapéutica89. Observaron que en los pacientes con EG las concentraciones de quitotriosidasa en plasma estaban aumentadas hasta 600 veces respecto a los controles y obtuvieron unos valores de 3.122-65.349 nmol/h/ml cuando el rango control era de 4-76 nmol/h/ml85. Desde entonces, la actividad de la quitotriosidasa es uno de los biomarcadores que se ha mostrado más útil y uno de los más utilizados para la monitorización de pacientes con EG en tratamiento, puesto que los valores de actividad se van normalizando si éste resulta efectivo (no es específico para Gaucher). Hay una excepción: se observaron 2 pacientes con EG que presentaban una actividad de la quitotriosidasa en plasma de 2 y 3 nmol/h/ml, respectivamente, incluso por debajo del rango de control.90 Desde su descubrimiento hasta la actualidad se han realizado muchos estudios acerca de la eficacia de la quitotriosidasa como biomarcador y de sus excepciones. A raíz de estos estudios se han podido identificar distintas variantes en el gen CHIT1 —que codifica para la enzima quitotriosidasa— que se han descrito como variantes nulas y/o pseudodeficientes.90. Cuando está presente en homocigosis, los pacientes presentan una falta total de actividad de la quitotriosidasa y la mitad de la actividad que les correspondería en heterocigosis91. Distintos estudios describen que entre un 30-40% de la población es heterocigota y aproximadamente un 6% es homocigota para esta duplicación.92, 91 Por lo tanto, en pacientes homocigotos para la duplicación, el análisis de la actividad de la quitotriosidasa como biomarcador no va a ser útil. En consecuencia, en los pacientes con EG cuyo tratamiento se pretende monitorizar haciendo un seguimiento de la actividad de la quitotriosidasa, es necesario el estudio molecular del gen CHIT1, puesto que si el paciente presenta alguna variante nula o pseudodeficiente es necesario hacer el seguimiento del tratamiento mediante otro biomarcador como el CCL18. En general, la quitotriosidasa es el biomarcador más utilizado para el seguimiento

47

!

de la EG; no obstante, la variación en el plasma de la actividad tiene que ser evaluada de forma individual para cada caso porque en ella influyen distintos factores: edad, severidad clínica y genotipo CHIT1, entre otros factores.93 El biomarcador alternativo a la quitotriosidasa más utilizado actualmente es el CCL18. Se ha descrito que la concentración de CCL18 en plasma disminuye durante el tratamiento. Las concentraciones de CCL18 en plasma pueden servir como marcador alternativo para pacientes con EG y se ha demostrado que monitorizarlas es útil para determinar la eficacia terapéutica, especialmente en pacientes que tienen una actividad de la quitotriosidasa deficiente.94 Está descrita en trabajos recientes la determinación de las glicosilesfingosinas, como biomarcador importante en el seguimiento del paciente tratado con EG. Los trabajos de investigación son liderados por un grupo de investigadores europeos y el Dr. Zimran de Israel, realizado en la universidad de Rostok , Alemania. Los otros biomarcadores como la quitotriosidasa y el CCL18/PARC pueden estar presentes en otras patologías y en este caso las glicosilesfingosinas que pertenencen a la familia de los lisoglicoesfingolípidos son características de las células de Gaucher la prueba es la Lyso Gb1 y la correlación en el seguimiento demostrada fue de un 100%. El laboratorio que patentó la prueba es Centogene, en la actualidad hay grupos de estudio en Estados Unidos donde se está realizando esta prueba. En comparación a la quitotriosidasa y al CCL18, la Lyso Gb1 provee el 100 % de especificidad y el 100 % de sensibilidad.75 Los últimos estudios relacionados a esta materia, apuntan a un potencial biomarcador para la EG, llamado Osteopontín (OPN), el cual es una proteína identificada en células cancerosas y células oseas, que es producida por algunas tipos de células inmunes, incluyendo células T y macrófagos. Se han reportada niveles elevados de OPN en el plasma de pacientes con EG tipo I el cual es sensible a TRE. En EG el OPN parece ser más sensible a TRE que quitotriosidasa y puede ser usado para el seguimiento de pacientes con quitotrosidasa negativo. Adicionales estudios son requeridos a relación a la variación de los niveles de OPN, a los hallazgos clínicos y respuesta a terapia con EG.95

48

!

6. Tratamiento

Para decidir la dosis inicial es indispensable clasificar al paciente por su riesgo, los niños son considerados siempre riesgo alto; en cambio, como a los adultos, que en lo general tiene una enfermedad menos agresiva, se puede considerar de riesgo alto o bajo.96, 34

6.1 Tipos de riesgo

Cuadro 9. Grupos de riesgo en la EG Riesgo aumentado

Riesgo bajo

Uno o más de los siguientes aspectos:

Función hepática, cardíaca, pulmonar y renal normal

Enfermedad ósea sintomática

Calidad de vida mínimamente afectada

Osteopenia moderada a severa

Ausencia de signos o de evolución rápida de la EG

Dolor óseo crónico

Enfermedad ósea limitada a leve osteopenia o deformación de Erlenmeyer

Crisis óseas

Hb > 10,5 g/dl

Necrosis vascular

Recuento de plaquetas > 60 x 109/l

Fracturas patológicas

Hígado < 2,5 veces lo normal

Reemplazos articulares

Bazo < 15 veces lo normal

Calidad de vida alterada por EG Enfermedad cardiopulmonar incluida HP Recuento de plaquetas < 60 x 109/l o episodios de sangrados documentados Anemia sintomática o Hb < 8 g/dl Dependencia transfuncional Hepatomegalia > 2,5 veces lo normal Infartos hepáticos Hipertensión portal

49

!

Continuación de grupos de riesgo en la EG Hepatitis Esplenomegalia > 15 veces lo normal Infartos esplénicos Enfermedad renal Cualquier situación que complique o exacerbe a la EG o sus signos o síntomas Todos los niños con síntomas neurológicos secundarios con EG Niños con genotipos de “riesgo”: L444P/L444P, D409H/D409H, L444P/D409H, etc. Niños con diagnostico de EG que son hermanos de niños con la tipo III comprobada.

Andersson HC et al. Genet Med. 2005 Feb; 7(2):105-10.

6.2 Evaluación de la enfermedad de Gaucher

Clasificar la gravedad de la EG según índice de Zimran (1992), (ver anexo 4). También para evaluar la respuesta al tratamiento se aconseja utilizar el índice de puntuación GauSSI-I (ver anexo 5).

6.3 Indicaciones del tratamiento

La heterogeneidad de la EG requiere que se realice una VALORIZACIÓN INDIVIDUALIZADA de cada paciente mediante examen multiplidisciplinar para identificar las principales manifestaciones de la enfermedad.

50

!

6.4 Tipos de tratamiento

Actualmente existen dos terapias específicas autorizadas para el tratamiento de la EG, la terapia de reemplazo enzimático (TRE) y la terapia de reducción de sustrato (TRS). Existe una tercera terapia que utiliza chaperonas farmacológicas, y está en proceso de ensayos.

TRE: Imiglucerasa (Cerezyme); Velaglucerasa (VPRIV); Taliglucerasa (Protalix). En Venezuela se usa actualmente Imiglucerasa, ésta se usó desde el inicio de la TRE de forma regular y continua, a partir del mes de diciembre de 2006 hasta junio de 2011, luego desde enero de 2015 hasta la actualidad. En el período de que abarcó desde junio de 2011 hasta enero de 2015, se usó Velaglucerasa.

TRS: Mecanismo de acción: inhibición de la Glucosilceramida sintetasa, enzima responsable del primer paso de la síntesis de los glucolípidos, disminuyendo así de glucocerebrosis.97, 98 Miglustat (Zavesca); Eliglustat (Cerdelga). Actualmente en Venezuela no hay experiencia con este tipo de terapia. Estos medicamentos tienen efecto chaperona.

Chaperonas farmacológicas: El efecto chaperona se basa en aumentar la actividad residual de enzimas mutantes (enzimas deficientes) previniendo su degradación por el retículo endoplasmático rugoso (RER), permitiendo el tráfico de la proteína hacia los lisosomas. La respuesta a las chaperonas farmacológicas (ChF)

51

!

parece ser dependiente de cada paciente, es por esta razón, que la identificación de ChF potenciales para variantes mutantes de la enzima está a sujeta extensivas investigaciones.99 Hasta los momentos el Ambroxol, un expectorante ya conocido, ha sido aprobado por la FDA como una potencial ChF, ya que en estudios demuestran el aumento de tanto como la fracción lisosomal, como la actividad enzimática de algunas variantes de β-glucosidasa mutada, derivada de fibroblastos de piel con pacientes con EG Tipo I y II.99 Otras ChF en estudio son: El Iminoazúcar N-(n-Nonyl) 1deoxynojirimycin, (NN-DNJ), el cual incrementa la actividad de la variante mutada de β-glucosidasa N370S; el iminoazúcar isofagomina, que mostró un incremento residual en la actividad de la β-glucosidasa en fibroblastos que provenían de pacientes con Gaucher con distintos genotipos, así como en ratones homocigotos para las mutaciones de β-glucosidasa como V394L, D409H o D409V.99

6.5 Terapia de reemplazo enzimático (TRE) 6.5.1 Criterios para iniciarla (ver anexo 6) • Diagnóstico confirmado de EG tipo I mediante la determinación de la actividad de la enzima B-glucocerebrosidasa en papel filtro. Además, en el caso de Venezuela, se solicita diagnóstico molecular. • En pacientes con EG tipo III, el tratamiento debe ser iniciado precozmente, antes que el cuadro neurológico grave se establezca100. Una o más de las siguientes manifestaciones: • Hemoglobina 2 g/dl por abajo del límite normal para la edad y sexo en al menos dos mediciones realizadas con un mes de diferencia y que se hayan excluido otras causas de anemia.

52

!

• Plaquetas menores de 100 000 mm3 en al menos dos mediciones realizadas con un mes de diferencia. • Requerimiento transfusional. • Hígado con incremento ≥ 1,25 veces del volumen normal (por RMN) • Bazo con incremento mayor o igual a 10 veces el volumen normal (por RMN) • Esplenectomía previa • Enfermedad ósea (Osteopenia, deformidad en matraz de Erlenmeyer, osteoartrosis, osteoesclerosis, osteoporosis, fracturas patológicas, necrosis aséptica, osteolisis, infiltración medular, prótesis articulares, dolor o crisis ósea) • Afección pulmonar atribuida a EG (neumopatía intersticial, fibrosis) • Niños con retardo en crecimiento pondo estatural (niños con estatura debajo del percentil 3 o disminución en la velocidad del crecimiento.) • Síntomas como dolor abdominal, debilidad o caquexia o compromiso de la calidad de vida. • Co-morbilidades

graves

como:

Tratamiento

con

quimioterapia;

condiciones que sitúan al paciente en riesgo de sangrado (por ejemplo, cirrosis, cirugía mayor) • Embarazadas con riesgo para el feto o con complicaciones para el embarazo. • Déficit de factores de la coagulación

53

!

6.5.2 Tratamiento

Evaluación basal y seguimiento El paciente con EG tipo I que en la evaluación inicial no presentó criterios para recibir TRE deberá vigilarse según lo establecido en la tabla siguiente. Tabla 1. Evaluación basal y seguimiento en EG tipo I Pacientes sin TRE

Pacientes con TRE

Sin alcanzar los Objetivos objetivos terapéuticos alcanzados

Evaluación basal

Cada 12 m

Cada 12-24 m

Cambio de dosis o con problemas clínicos

Cada 3 m Cada 12 m Cada 12-24 m

Examen Físico

X

X (cada 6 m)

X

X

Hemoglobina y plaquetas

X

X (cada 6 m)

X

X

AST, ALT

X

X (cada 6 m)

X

X

Quitotriosidasa

X

X

X

X

EKG y ecocardiograma doppler

X

X

Radiografía Simple de columna y huesos largos

X

Densitometría ósea TAC volumen visceral de hígado y bazo Resonancia magnética de columna y fémur Examen neurológico

X

X

X

X

X

X

X

X

X (cada 24 m)

X

X

X

X

X

X (cada24 m)

X

X

X

X

X

X

Modificado de: Pastores GM, Hughes DA. Gaucher Disease. (en línea). 2011 Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1269

54

!

Del mismo modo, el paciente con EG tipo II o III que en la evaluación inicial no presentó criterios para recibir TRE deberá vigilarse según lo establecido en la tabla siguiente.

Tabla 2. Evaluación basal y seguimiento de la EG tipo II y III Evaluación basal

Cada 3 m eses

Cada 6 m eses

Cada 12 m eses

Exploración neurológica

X

Exam en neurooftalm ológico com pleto

X

M ovim ientos extraoculares

X

Valoración de la audición periférica

X

X

Estudios de im agen

X

X (solo si están indicados)

Estudios neurofisiológicos

X

X

Estudios neuropsicom étricos

X

X

X

X

X X

X

Dosificación inicial de la TRE:101, 102 Depende del riesgo inicial luego de las evaluaciones del diagnóstico: • 60 U/kg cada 2 semanas en adultos y niños con riesgo alto • 30-45 U/kg cada 2 semanas en pacientes adultos de bajo riesgo Para más detalles ver anexo 7.

Dosis posterior (mantenimiento):103 Luego de al menos dos años de terapia inicial a dosis sostenida de acuerdo al riesgo y de acuerdo al logro de las metas terapéuticas (MT) se puede disminuir 15 a 25% de la dosis inicial, durante 3 a 6 meses, con

55

!

posterior evaluación. La dosis de mantenimiento no debe ser inferior a 30 U/kg cada 2 semanas.

6.5.3 Metas terapéuticas

En base a los datos del Registro Internacional de Gaucher se han definido las MT a alcanzar con la TRE. Estos criterios se han establecido como unas guías para los médicos tratantes de pacientes con EG y deberían ser utilizados anualmente como método de decisión para ver la respuesta al TRE y decidir así, como continúa la dosificación de la TRE.104, 11 La falta de respuesta indica que el paciente necesita una dosis más alta. El objetivo final es determinar y mantener la dosis terapéutica que logre y conserve los beneficios de la terapia en cada paciente. 101

Los pacientes que requieran TRE deben continuarla por tiempo indefinido, para obtener la mejoría requerida. La interrupción prolongada de la TRE, especialmente en niños, se asocia a recaídas de la enfermedad con incumplimiento de la meta terapéutica y mayor compromiso óseo.103 En caso de lograr las MT con una respuesta óptima (ver tabla siguiente), se recomienda: • Disminuir el 25% de la dosis inicial • Realizar determinación de actividad de Quitriosidasa cada tres meses • Si se mantiene actividad estable continuar 6 meses masa misma dosis y después reducir el 50% • En caso de aumentar la actividad de Quitotriosidasa en forma significativa y en dos determinaciones consecutivas, se recomienda volver a la dosis anterior

56

!

Definición de respuesta en pacientes adultos con EG tipo I(*)

Óptima

Alcanzar al menos 7 de los 8 criterios principales de respuesta definidos a los 4 años de tratamiento (ver anexo 8)

Subóptima

Alcanzar solamente 4-5 de los 8 criterios principales de respuesta definidos a los 4 años de tratamiento (ver anexo 8)

No respuesta

Alcanzar 3 o menos criterios principales de respuesta a los 4 años de tratamiento (ver anexo 8)

*Fundación española para el estudio y terapéutica de la Enfermedad de Gaucher y otras enfermedades Lisosomales, 2011

Definición de respuesta en pacientes pediátricos con EG tipo I(*)

Óptima

Alcanzar al menos 5 de los 6 criterios principales de respuesta definidos a los 4 años de tratamiento (ver anexo 9)

Subóptima

Alcanzar solamente 3-4 de los 8 criterios principales de respuesta definidos a los 4 años de tratamiento (ver anexo 9)

No respuesta

Alcanzar 2 o menos criterios principales de respuesta a los 4 años de tratamiento (ver anexo 9)

*Fundación española para el estudio y terapéutica de la Enfermedad de Gaucher y otras enfermedades Lisosomales, 2011

57

! ! ! !

Para más detalles sobre el algoritmo, ver anexo 10.

58

!

6.6 Terapia de reducción de sustrato (TRS) 6.6.1 Criterios para iniciarla105, 98

• Pacientes no tratados previamente, con EG leve o moderada que no deseen o no puedan recibir TRE por razones médicas o personales. • Pacientes que han alcanzado respuesta estable con TRE y se comportan con enfermedad leve o moderada. • Pacientes con signos persistentes de la actividad de la enfermedad pese a recibir las dosis máximas alcanzables de TRE. Para los pacientes de esta categoría el fármaco debería administrarse en combinación con TRE, con una monitorización frecuente de la respuesta al tratamiento. • Miglustat no está indicada en niños con EG.

6.6.2 Tratamiento

Miglustat: Pacientes con EG sintomática leve a moderada para quienes la TRE no es apropiada o no constituye una opción terapéutica debe ser indicado y supervisado por médicos con experiencia en EG. Dosis recomendada: 100mg cada 8 horas vía oral. No recomendado en menores de 18 años o menores de 65 (FDA). Contraindicado en el embarazo, lactancia y en varones o mujeres que desean tener hijos. Tener cautela en pacientes con compromiso de la función renal.

59

!

Para conocer la dieta recomendada para los primeros días de tratamiento de este medicamento, ver anexo 11.

Eliglustat: La dosis recomendada es la siguiente: • 84 mg dos veces al día en metabolizadores intermedios (MI) y rápidos (MR) del CYP2D6. • 84 mg de una vez al día en metabolizadores lentos del CYP2D6 Para ver las dosis recomendadas de Miglustat y Eliglustat, dirigirse al anexo 7. Además, para ver la información sobre las recomendaciones para el uso de Eliglustat, ver anexo 12.

6.6.3 Metas terapéuticas98

Definición de respuesta en pacientes con EG tipo I(*)

Óptima

Alcanzar al menos 7 de los 8 criterios principales de respuesta definidos a los 4 años de tratamiento (ver anexo 13)

Subóptima

Alcanzar solamente 4-5 de los 8 criterios principales de respuesta definidos a los 4 años de tratamiento (ver anexo 13)

No respuesta

Alcanzar 3 o menos criterios principales de respuesta a los 4 años de tratamiento (ver anexo 13)

*Fundación española para el estudio y terapéutica de la Enfermedad de Gaucher y otras enfermedades Lisosomales, 2011

60

!

6.7 Árbol de decisiones

61

!

62

!

6.8 Enfoque terapéutico de la afectación ósea en la enfermedad de Gaucher

Una vez evaluados los objetivos del tratamiento, y los criterios de evaluación para la severidad de la afectación esquelética tanto en niños como en adultos, se decidirá la dosis de la TRE y TRS. Los objetivos del tratamiento son:106 • Disminuir o eliminar el dolor óseo dentro de 1 a 2 años. • Prevenir la crisis de dolor óseo. • Prevenir la osteonecrosis y colapso articular subcondral. • Mejorar la densidad mineral ósea. • Se puede considerar el uso de bisfosfonatos, si la densidad mineral ósea no mejora.

Los Criterios para evaluar severidad de afectación esquelética en niños son:

Alto riesgo de sufrir complicaciones:

• Evidencia

de

compromiso

esquelético,

incluyendo deformidad en matraz de Erlenmeyer • Recuento de plaquetas < o = a 60000 mm3 y/o episodios

anormales

de

hemorragia

documentados. • Hemoglobina > o = de 2gramos/dl por debajo del límite inferior a lo normal para edad y sexo. • Calidad de vida deteriorada.

63

!

Los Criterios para evaluar severidad de afectación esquelética en adultos:

Riesgo bajo:

• Osteopenia leve • Deformidad en matraz de Erlenmeyer

Riesgo elevado:

• Osteopenia moderada a severa • Dolor óseo crónico • Crisis óseas • Fracturas patológicas • Artroplastía de cadera • Necrosis avascular

Terapia Adyuvante

Dolor óseo: Analgésicos comunes, Antiinflamatorios No Esteroideos Crisis Óseas: Analgésicos, Antiinflamatorios No Esteroideos más reposo, Antipiréticos, Opiáceos. Oxigenoterapia en una cámara hiperbárica. En caso de persistencia el dolor puede ser manejado terapéuticamente con base en la escala analgésica según la OMS. Osteopenia: Alendronato en mayores de 18 años., Vitamina D (2000 – 4000 UI/dia), Calcio Osteoporosis: Bifosfonatos mas Vitamina D (2000 – 4000 UI/dia) y Calcio. Por vía oral cada 30 dias del tipo ibandronato 150 mgrs. O por via endovenosa Acido Zoledronico en infusión cada 12 meses. Según seguimiento de Densitometria ósea. En casos de osteoporosis, osteolisis, osteonecrosis y riesgo de fracturas: podría considerarse el uso de Ranelato de estroncio que tiene acción dual, anabólica y antirresortiva, aumenta la formación de hueso y reduce la

64

!

reabsorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoclastos. Aumenta la masa trabecular ósea, junto con calcio y vitamina D (2000 – 4000 UI/día) Artrosis más colapso articular subcondral: uso de fármacos protectores de cartílago como Sulfato de Glucosamina (1200 mgrs) más condroitin por vía oral Fracturas espontáneas: pueden requerir inmovilización y/o Reducción mas osteosíntesis. Necrosis Avascular y/o Osteonecrosis puede requerir reemplazo articular. Terapia Física y Rehabilitación: Hidroterapia. Los factores involucrados con el mejor manejo de la enfermedad ósea son: • La dosis adecuada de TRE de acuerdo al grupo de riesgo • Comienzo de la TRE en forma temprana: ante la aparición de los primeros síntomas: organomegalias o citopenias. • El comienzo tardío de la TRE se relaciona a la aparición de enfermedad ósea irreversible. • La adherencia a la TRE es fundamental para el logro de las MT y evitar la enfermedad ósea severa. Control de la Adherencia a la TRE Año a evaluar adherencia (ejemplo)

N° de infusiones en al año

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

65

% de Adherencia a la TRE

!

• Evitar las suspensiones prolongadas a la TRE, especialmente en la población pediátrica, es un pilar fundamental para el logro de las MT en general y óseas en particular.

6.9 Enfoque terapéutico en la enfermedad de Gaucher tipo II y III

El tratamiento de la EG es condicionado por la presencia o no de manifestaciones neurológicas, siendo los aspectos preventivos los que alcanzan su máximo significado en esta entidad en la infancia. El objetivo es detener el proceso de manifestaciones existentes o evitar la aparición de posibles manifestaciones futuras. El tratamiento de las formas neurológicas de EG es TRE con Imiglucerasa. La TRE en la forma neuropática revierte las manifestación tisulares fuera del SNC. La Imiglucecerasa administrada por vía intravenosa. no atraviesa la barrera hematoencefálica.

6.9.1 Tratamiento

Forma neuropática aguda: El objetivo del tratamiento es mejorar la calidad de vida. Esta autorizado el uso de la TRE cuya dosis dependerá de la presencia de la afectación piramidal y deterioro cognitivo. No debe insistirse de forma indefinida en el tratamiento y se debe decidir el conjunto de la familia la suspensión del mismo después de 6 a 12 meses sin resultados satisfactorios.107 Dosis: En pacientes sin afectación piramidal y predominio de afectación bulbar iniciar 120U/Kg cada 2 semanas; revisar dosis y la continuidad del tratamiento a los 6 meses de su inicio. En aquellos pacientes con afectacion piramidal y deterioro intelectual importante iniciar 15 U/Kg cada 2 semanas solo para mejorar visceromegalias.108

66

!

Forma neuropática crónica: El tratamiento va dirigido a niños con enfermedad neuropática crónica comprobada; así como, niños en riesgo de presentar la forma neuropática crónica entre los que destacan: 1. Hermanos de niños con EG neuropática comprobada;52, 56, 109 2. Genotipos de L444P/D409H, etc.);

riesgo

(L444P/L444P;

D409H/D409H;

3. Niños con inicio de la enfermedad antes de los 2 años con síntomas clínicos graves.96 La TRE es el único tratamiento autorizado. El uso de inhibidores de la síntesis de glucosilceramida sólo o combinado con TRE aún está en ensayos clínicos. En la forma clínica tipo III hay algunos reportes de TMO alogénicos relacionados antes de que se produzca el daño neurológico.110 Dosis: En niños con formas neuropáticas comprobadas iniciar 120 U/k/15 días. Si hay progresión de manifestaciones neurológicas, pasar a 240 U/kg/ 15 días durante 6 meses máximo102. Si no hay mejoría, disminuir a un nivel que controle las visceromegalias. En niños con riesgo de presentar forma crónica neuropática iniciar 60 U/Kg/15 días y vigilar la aparición de signos neurológicos en especial de alteraciones de los movimientos sacádicos.107

6.10 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

El TCPH alogénico puede reconstruir el SMM del donante con la posibilidad de secretar enzimas lisosomales normales. El procedimiento está relacionado con riesgos significativos asociados al régimen preparativo y a la enfermedad injerto vs huésped (EICH). La baja morbilidad y los resultados obtenidos con la TRE han desplazado al TCPH del tratamiento de la EG tipo I. La EG tipo III tiene indicación experimental de TCPH en los pacientes sin deterioro neurológico severo que presentan progresión de la enfermedad aún con TRE. El estado clínico del paciente al

67

!

transplante es predictor de los resultados. Si bien se ha demostrado variaciones en la mejoría, no hay una regresión completa de os fenotipos. Esto puede explicarse por dos motivos: penetración incompleta del injerto en los tejidos (tejido óseo, neuronal), y extensión precia de la enfermedad. Numerosos aspectos como el nivel enzimático del donante, grado y persistencia de la quimera, complicaciones post-trasplante (EICH) pueden ser determinantes. Selección del donante: HLA compatible relacionado (previo dosaje enzimático del dador) o donante histocompatible no relacionado. Se ha utilizado como fuente de células pro- genitoras: médula ósea, cordón umbilical y sangre periférica.111, 112, 113, 114

7. Enfermedad de Gaucher y Embarazo

Impacto del embarazo en la EG El embarazo puede representar una carga fisiológica significativa para las mujeres con EG si no recibe tratamiento115. El embarazo tiene el potencial de exacerbar manifestaciones de EG, lo que agrava el riesgo de complicaciones durante embarazo, parto y post parto116. Manifestaciones de condiciones preexistentes (anemia, trombocitopenia), aumento del riesgo de hemorragias o hepatomegalia pueden incrementarse o aparecer nuevos síntomas115. El daño óseo puede exacerbarse durante y después del embarazo117. En los pacientes con antecedente de crisis óseas dolorosas, éstas se exacerban al inicio de gestación60. El embarazo puede complicarse por alteraciones hematológicas y óseas; la anemia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia y el compromiso óseo pueden complicar su evolución56 ,60

68

!

El sangrado post parto es la complicación más severa, es debido a alteración de la coagulación y de la función plaquetaria56. Existe incremento de frecuencia de hemorragia post parto, fiebre puerperal y crisis ósea durante el embarazo119. Los problemas óseos de cadera pueden contraindicar el parto vaginal y puede ocurrir más daño durante y después del embarazo56. La tasa de abortos espontáneos es mayor (25%) en mujeres con EG sin tratamiento. En gestantes en quienes es necesario realizar parto abdominal (cesárea), el manejo anestésico dependerá del grado de compromiso sistémico. La anestesia regional se ha utilizado en muchas pacientes; pero hay escasa evidencia que permita establecer recomendaciones o protocolos118. En los casos con indicación de cesárea es necesario después de una evaluación clínica cuidadosa solicitar exámenes de laboratorio para detectar alteraciones bioquímicas, hematológicas, sobre todo anemia, trombocitopenia, trastornos de coagulación y otros con la intención de corregirlos y entrar a un quirófano en adecuadas condiciones118. Actualmente hay distintos puntos claves en el manejo del embarazo en pacientes con EG: • El “screening” pre-natal es muy controvertido. Distintos grupos lo postulan para población con riesgo incrementado. Lo controvertido se explica por la falta de correlación fenotipo/genotipo y lo heterogéneo de la enfermedad. • Es muy importante el consejo genético de las familias con EG y en el caso de embarazo de riesgo dar información de las opciones de diagnósticos prenatales.117 Los centros que están a favor del screening opinan que el mayor beneficio consiste en que las parejas adquieren conocimiento y control. El “screening” de portadores resulta positivo sólo si va acompañado de consejo genético y médico.120, 121, 122, • La EG influye en el curso del embarazo por los siguientes motivos: • La anemia, la trombocitopenia, la hepatoesplenomegalia y el compromiso óseo pueden complicar la evolución del embarazo. • La necrosis avascular de la cabeza del fémur puede incidir en la modalidad del parto.

69

!

• El riesgo de infección y la incidencia de aborto espontáneo están incrementados. • El sangrado post-parto es la complicación más severa, por deficiencia de factores de la coagulación y alteración de la función plaquetaria123, 124 . Los estudios recomendados en esta situación son: Hemograma con recuento de plaquetas, Factores de coagulación, Fibrinógeno, dímeros D, Agregación plaquetaria, VWF. • El embarazo influye en el curso de la EG: El 31% de las pacientes, experimenta un agravamiento de los síntomas de EG durante el curso del mismo125, 126, 127. El aumento de peso y los cambios en la estructura pélvica podrían contribuir al desarrollo de crisis óseas en mujeres con infartos óseos por compromiso de EG. Los signos y síntomas preexistentes (anemia, trombocitopenia, sangrado) pueden empeorar durante el curso del embarazo. Es necesario tomar precauciones sobre el manejo anestésico durante el embarazo

128

:

Depende de las manifestaciones clínicas de la enfermedad: • Especial atención a parámetros hematológicos (si son normales, se puede hacer anestesia regional) • Enfermedad esquelética • Enfermedad pulmonar (descartar Hipertensión pulmonar)

Tratamiento y manejo de complicaciones durante la gestación El tratamiento recomendado según diferentes estudios a través del tiempo es la TRE, sin embargo, este tratamiento se encuentra dentro de la categoría C como droga administrada durante embarazo56. Los fármacos que han sido estudiados en el embarazo son imiglucerasa, velaglucerasa-α y taliglucerasa-α. Imiglucerasa es el producto enzimático de mayor tiempo de uso y el más estudiado, sin haberse demostrado efecto teratogénico; con los otros fármacos tampoco se demostraron efectos adversos, pero tienen poco tiempo de estudios y de uso.

70

!

Se ha demostrado disminución del riesgo de abortos espontáneos en mujeres tratadas (1,7%) en comparación con quienes no lo reciben (13,3%); también reducción del riesgo de complicaciones durante post parto (21% en las que no recibieron tratamiento vs 7% en quienes recibieron tratamiento60, 119 . No se recomienda la suspensión de la TRE durante la gestación. La TRE con imiglucerasa antes y durante el embarazo ha demostrado ser beneficiosa reduciendo el riesgo de abortos espontáneos y complicaciones relacionadas a EG, especialmente sangrado durante parto y post parto.55, 129

Actualmente las pautas de la Agencia Europea de medicamentos recomiendan considerar el tratamiento antes de la concepción para un óptimo resultado y para las mujeres que ya lo reciben continuarlo durante la gestación.116

Lactancia No se ha demostrado efectos adversos en el producto de la gestación en tratamiento con imiglucerasa. Se han realizado mediciones de concentración de imiglucerasa en leche materna antes de la infusión (0,008 nmol/h/ ml) y al final de la infusión (0,119 nmol/h/ml); se encontró pequeñas cantidades de imiglucerasa en la leche materna humana.129

Experiencia venezolana En embarazos con las diferentes terapias de reemplazo enzimático a):imiglucereasab) imiglucerasa en switch con velaglucerasa y c) velaglucerasa sin modificaciones en la dosis previa al embarazo y con administración en el último trimestre, semanal, manteniendo la dosis total mensual. En todas los casos el embarazo evolucionó sin complicaciones y el producto obtenido por cesárea no presentó alteraciones fenotípicas.

71

!

8. Enfermedad de Gaucher y enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno cerebral que afecta a 3.000.000 a 4.000.000 de personas en USA. Por año se diagnostican 60.000 casos, afectando ambos sexos, usualmente en mayores de 65 años. Su incidencia en mayores de 60 años es del 1 a 2 %, aumentando con la edad. Es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente. Varios reportes han asociado las mutaciones o variantes del gen de la glucocerebrosidasa (GBA) con la Enfermedad de Parkinson (EP)130, 131; otros reportes sugieren que estas mutaciones pueden ser factor de riesgo para el desarrollo del parkinsonismo132 aún en pacientes heterocigotos133. Clínicamente los pacientes con EP heterocigotos con variantes patogénicas de GBA, en promedio son más jóvenes al momento del diagnóstico de EP131 y se asocian más a cambios cognitivos que los pacientes con parkinsonismo sin variantes GBA134. En reportes de parkinsonismo en pacientes con EG tipo I, muestran que lo característico es un curso clínico severo con aparición temprana de signos neurológicos entre la cuarta a sexta década de la vida, progresión agresiva de los signos y son refractarios a la terapia antiparkinsoniana convencional135. Se especula que mutaciones en GBA, aún en heterocigotos, puede ser un factor de riesgo en el desarrollo del parkinsonismo. Esto puede ser por una pérdida de función, donde la actividad enzimática disminuida lleva a un incremento focal de glucosilceramida en regiones cerebrales específicas. El exceso de glucosilceramida en neuronas del hipocampo cultivadas aumenta la liberación de calcio desde los almacenes intracelulares, la densidad del retículo endoplásmico, la sensibilidad a agentes neurotóxicos y la activación del receptor de ryanodina, todo lo cual puede resultar en una disfunción neuronal. No obstante, la amplia mayoría de pacientes con EG o portadores nunca desarrollan signos clínicos de parkinsonismo y aun entre los que si lo hacen, no siempre hay concordancia entre sus hermanos afectados también con EG132.

72

!

9. Enfermedad de Gaucher y cáncer

El crecimiento y desarrollo tiene una programación molecular en cada una de las células, mientras que el envejecimiento, las enfermedades neurodegenerativas y el desarrollo del cáncer es sumamente complejo y multifactorial. Se han formulado diversas teorías siendo probablemente la teoría genética y la teoría de los radicales libres las que explican éstos fenómenos las cuales se encuentran estrechamente relacionadas.136, 137 En nuevos avances científicos en modelos animales, la EG produce un acúmulo intracelular de moléculas que no se pueden metabolizar, y los estudios han demostrado que existe un inusual aumento de neoplasias debido a este fenómeno, sin poder precisarse hasta ahora la causa o mecanismo exacto. Sin embargo se supone que este acúmulo de moléculas sin degradar dentro de la célula, bajo un mecanismo inflamatorio, contribuiría de manera similar al daño oxidativo producido por los radicales libres al DNA, lípidos y proteínas intracelulares, a un daño estructural del material genético que produciría mutaciones y posterior inicio tanto de problemas degenerativos como de neoplasias.138 Por otra parte rupturas en el cromosoma 1q21-23 han sido asociadas a diversas neoplasias .Algunas enfermedades debidas a mutaciones en el cromosoma 1 son: enfermedad de Alzheimer, EG, Cáncer de próstata, Glaucoma, Porfiría cutánea tardía. Otras explicaciones fisiopatológicas dan valor a los altos niveles de ferritina liberados por las células de Gaucher los cuales han sido implicados en la reducción de la función de las células T y en la liberación de inmunoglobulina M por las células B. La acumulación de glucosilceramida en el contexto de la activación de macrófagos y la secreción de citoquinas puede llevar a la expresión clonal B. El aumento de IL-6, IL-8 e IL-10 ha sido demostrado en pacientes con EG.

73

!

Se reconoce desde hace algunos años la asociación de algunos tipos de cáncer en pacientes con EG139, 140, siendo el MM el más común.141, 142

Probabilidad de tiempo de vida a la edad de diagnóstico de cáncer en pacientes con EG No, observados

No, esperados

RR (95% IC)

Todo los cánceres*

126

159

0.79 (0.67, 0.94)

Mieloma Múltiple

10

1.7

5.9 (2.82, 10.82)

Cáncer de mama

15

33.2

0.45 (0.25, 0.75)

Cáncer próstata

de

10

30.4

0.33 (0.16, 0.60)

Cáncer colorectal

6

15.5

0.39 (0.14, 0.84)

Cáncer pulm ón

6

19.9

0.30 (0.11, 0.66)

19

15.6

1.23 (0.73, 1.90)

de

Hematológicos**

*Incluye cánceres de piel no melanomas, cáncer de ovarios, carcinoma renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, ganglioneuroma, neurosarcoma, angiosarcoma, carcinoma de tiroides, cáncer de páncreas, rabdiomiosarcoma testicular, tumor carcinoide. **Incluye linfoma no Hodgkin (5), enfermedad de Hodgkin (1), leucemia mieloide aguda (LMA; 3), leucemia linfoblástica aguda (LLA; 1), leucemia linfoide crónica (LLC; 1), macroglobulinemia de Waldestrom (1) y sin especificar (7). Rosenbloom BE et al. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood. 2005; 105:4569-4572.

Se ha observado que algunos pacientes con EG cursan con hipergammaglobulinemia y gammapatía de significado indeterminada (MGUS), la cual es considerada un alteración premaligna para el MM, con una prevalencia en pacientes con EG entre el 2.2-25%. Es conocida la relación de las gammapatías monoclonales con el mieloma. En el caso de la EG la TRE reduce las gammapatías policlonales pero no modifica la evolución de las gammapatías monoclonles.143, 144, 145, 146

74

!

Algunas manifestaciones de la EG son comunes a las del MM, tales como citopenias, amiloidosis, destrucción ósea y osteoporosis difusa, así como macrófagos cargados de lípidos, por lo que siempre se debe realizar diagnóstico diferencial con esta patología mediante inmunoelectroforesis en suero al momento del diagnóstico y antes del inicio de la TRE con seguimiento cada dos años (cada año en mayores de 50 años). En casos de sospecha de malignidad, el análisis citogenético (cariotipo) en aspirado de médula ósea (AMO) en busca de anormalidades cromosómicas consistentes con MM deberá realizarse; sin embargo, la estrategia diagnóstica preferida es inmunofenotipificación de células plasmáticas malignas por citometría de flujo. En el Registro se encuentran incluidos a abril del 2010 5828 pacientes provenientes de más de 56 países. Más del 90 % presentan el tipo I de la enfermedad. El número de casos de cáncer esperado en el Registro fue estimado en base a la probabilidad acumulativa de desarrollar cáncer de acuerdo a la edad y fue calculada en base a los registros del SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), usando DevCAN (Probability of Developing or Dying of Cancer). La población del Registro es joven, con pocos casos mayores de 60 años, edades en las que aumenta la incidencia de cáncer en la población general. Se encontraron 10 pacientes con MM, lo que representó un riesgo relativo de 5,9. Para todas las otras neoplasias no se encontró elevación del riesgo (0,79).

75

!

Anexos

Anexo #1: Mapa de Venezuela con centros de infusión de TRE

76

!

Anexo 2: Cuestionario de Calidad de Vida SF-36 (Versión española 1.4 junio de 1999)

INSTRUCCIONES: Las preguntas que siguen se refieren a lo que usted piensa sobre su salud. Sus respuestas permitirán saber cómo se encuentra usted y hasta qué punto es capaz de hacer sus actividades habituales. Conteste cada pregunta tal como se indica. Si no está seguro/a de cómo responder a una pregunta, por favor conteste lo que le parezca más cierto.

MARQUE UNA SOLA RESPUESTA

1. En general, usted diría que su salud es: o o o o o

Excelente Muy buena Buena Regular Mala

2. ¿Cómo diría que es su salud actual, comparada con la de hace un año? o o o o o

Mucho mejor ahora que hace un año Algo mejor ahora que hace un año Más o menos igual que hace un año Algo peor ahora que hace un año Mucho peor ahora que hace un año

LAS SIGUIENTES PREGUNTAS SE REFIEREN A ACTIVIDADES O COSAS QUE USTED PODRÍA HACER EN UN DÍA NORMAL

3. Su salud actual, ¿le limita para hacer esfuerzos intensos, tales como correr, levantar objetos pesados, o participar en deportes agotadores? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada

77

!

4. Su salud actual, ¿le limita para hacer esfuerzos moderados, como mover una mesa, pasar la aspiradora, jugar a los bolos o caminar más de una hora? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada 5. Su salud actual, ¿le limita para coger o llevar la bolsa de la compra? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada 6. Su salud actual, ¿le limita para subir varios pisos por la escalera? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada 7. Su salud actual, ¿le limita para subir un solo piso por la escalera? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada 8. Su salud actual, ¿le limita para agacharse o arrodillarse? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada 9. Su salud actual, ¿le limita para caminar un kilómetro o más? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada 10. Su salud actual, ¿le limita para caminar varias manzanas (varios centenares de metros)? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada

78

!

11. Su salud actual, ¿le limita para caminar una sola manzana (unos 100 metros)? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada 12. Su salud actual, ¿le limita para bañarse o vestirse por sí mismo? o Sí, me limita mucho o Sí, me limita un poco o No, no me limita nada

LAS SIGUIENTES PREGUNTAS SE REFIEREN A PROBLEMAS EN SU TRABAJO O EN SUS ACTIVIDADES COTIDIANAS

13. Durante las 4 últimas semanas, ¿tuvo que reducir el tiempo dedicado al trabajo o a sus actividades cotidianas, a causa de su salud física? o Sí o No 14. Durante las 4 últimas semanas, ¿hizo menos de lo que hubiera querido hacer, a causa de su salud física? o Sí o No 15. Durante las 4 últimas semanas, ¿tuvo que dejar de hacer algunas tareas en su trabajo o en sus actividades cotidianas, a causa de su salud física? o Sí o No 16. Durante las 4 últimas semanas, ¿tuvo dificultad para hacer su trabajo o sus actividades cotidianas (por ejemplo, le costó más de lo normal), a causa de su salud física? o Sí o No

79

!

17. Durante las 4 últimas semanas, ¿tuvo que reducir el tiempo dedicado al trabajo o a sus actividades cotidianas, a causa de algún problema emocional (como estar triste, deprimido, o nervioso? o Sí o No 18. Durante las 4 últimas semanas, ¿hizo menos de lo que hubiera querido hacer, a causa de algún problema emocional (como estar triste, deprimido, o nervioso)? o Sí o No 19. Durante las 4 últimas semanas, ¿no hizo su trabajo o sus actividades cotidianas tan cuidadosamente como de costumbre, a causa de algún problema emocional (como estar triste, deprimido, o nervioso)? o Sí o No 20. Durante las 4 últimas semanas, ¿hasta qué punto su salud física o los problemas emocionales han dificultado sus actividades sociales habituales con la familia, los amigos, los vecinos u otras personas? o o o o o

Nada Un poco Regular Bastante Mucho

21. ¿Tuvo dolor en alguna parte del cuerpo durante las 4 últimas semanas? o o o o o o

No, ninguno Sí, muy poco Sí, un poco Sí, moderado Sí, mucho Sí, muchísimo

80

!

22. Durante las 4 últimas semanas, ¿hasta qué punto el dolor le ha dificultado su trabajo habitual (incluido el trabajo fuera de casa y las tareas domésticas)? o o o o o

Nada Un poco Regular Bastante Mucho

LAS PREGUNTAS QUE SIGUEN SE REFIEREN A CÓMO SE HA SENTIDO Y CÓMO LE HAN IDO LAS COSAS DURANTE LAS 4 ÚLTIMAS SEMANAS. EN CADA PREGUNTA RESPONDA LO QUE SE PAREZCA MÁS A CÓMO SE HA SENTIDO USTED

23. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo se sintió lleno de vitalidad? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

24. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo estuvo muy nervioso? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

25. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo se sintió tan bajo de moral que nada podía animarle? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

81

!

26. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo se sintió calmado y tranquilo? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

27. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo tuvo mucha energía? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

28. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo se sintió desanimado y triste? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

29. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo se sintió agotado? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

82

!

30. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo se sintió feliz? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

31. Durante las 4 últimas semanas, ¿cuánto tiempo se sintió cansado? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

32. Durante las 4 últimas semanas, ¿con qué frecuencia la salud física o los problemas emocionales le han dificultado sus actividades sociales (como visitar a los amigos o familiares)? o o o o o o

Siempre Casi siempre Muchas veces Algunas veces Sólo alguna vez Nunca

POR FAVOR, DIGA SI LE PARECE CIERTA O FALSA CADA UNA DE LAS SIGUIENTES FRASES

33. Creo que me pongo enfermo más fácilmente que otras personas. o o o o o

Totalmente cierta Bastante cierta No lo sé Bastante falsa Totalmente falsa

83

!

34. Estoy tan sano como cualquiera. o o o o o

Totalmente cierta Bastante cierta No lo sé Bastante falsa Totalmente falsa

35. Creo que mi salud va a empeorar. o o o o o

Totalmente cierta Bastante cierta No lo sé Bastante falsa Totalmente falsa

36. Mi salud es excelente. o o o o o

Totalmente cierta Bastante cierta No lo sé Bastante falsa Totalmente falsa

84

!

Anexo #3: Planilla de rendimiento de actividad de Lansky Las instrucciones son las siguientes: en la planilla se describen una serie de descripciones. Cada descripción tiene un número a su lado. Se le pide al representante que recuerde sobre la actividad y recreación del niño durante la última semana. También recordar sobre los días buenos y los días malos. Seguidamente, se le pedirá leer las descripciones y escoger una que mejor describa la actividad del niño durante la última semana. Finalmente, deberá encerrar en un círculo el número al lado de esa descripción. Planilla de rendimiento de actividad de Lansky* Nombre del niño:

Día de nacimiento:

Tu nombre:

Relación con el niño:

/

/ Madre Padre Otro

PUNTUACIÓN

DESCRIPCIÓN

100

Totalmente activo, normal

90

Restricciones menores con actividad física extenuante

80

Activo, pero se cansa rápidamente

70

Restricciones mayores y menos tiempo durante juego activo

60

Ambulatorio, pero con esparcimiento activo mínimo; se mantiene ocupado con actividad de esfuerzo leve a moderado

50

Acostado la mayoría del día, pero se viste él mismo; no hace actividad física; participa en actividades y juegos de poco esfuerzo

40

En cama primordialmente; participa en actividades de poco esfuerzo

30

Postrado en cama; necesita ayuda incluso para actividades de poco esfuerzo

20

Frecuentemente durmiendo; el esparcimiento se limita enteramente a actividades muy pasivas

10

Sin actividades de esparcimiento, no sale de la cama

0

Ninguna actividad *Adaptado y traducido del original en inglés.

85

!

Anexo #4: Clasificación de Gravedad de la enfermedad Gaucher según Índice de Gravedad de Zimran (1992)

Gravedad de la enfermedad

Puntuación

ECG Leve

1-10

ECG Moderado

11-25

ECG Grave

≥ 26

Citopenias 1

No esplectomizado Esplenectomizado Leucopenia

1

Anemia

1

Trombocitopenia

1

Esplenomegalia No

0

Mínima

1

Moderada

2

Masiva

3

Esplenectomía

3

Hepatomegalia No

0

Mínima

1

Moderada

2

Masiva

3 ! ! !

86

!

Continuación de la clasificación de la gravedad de enfermedad de Gaucher Enzimas hepáticas Normales

0

Alguna elevada

1

Todas elevadas

2

Signos clínicos de hepatopatía

4

Afectación del SNC

20

Afectación de otros órganos

4

Afectación ósea por Rx convencional (escoger I por categoría) Objetivo No signos ni síntomas

0

Signos radiológicos

1

Subjetiva No dolor

0

Dolor ocasional moderado

2

Dolor crónico

3

Fracturas Postraumática

1

Necrosis avascular o fractura patología

5

87

!

Anexo 5: Clasificación fenotípica y evaluación de la respuesta al tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo I según Índice de Puntuación de Severidad de la Enfermedad de Gaucher Tipo I (GauSSI-I)

GauSSI-I Leve

1-10

Moderado

11-25

Grave

≥ 26 Dominio Esquelético

Infiltración de Médula Ósea (basado en MRI o evaluación escintográfica) Ausente/Mínima

0

Leve

1

Intermedia

2

Grave

3

Deterioro del componente mineral (basado en DXA o en rayos X de Hertz) Ausente o mínima

0

Leve

1

Intermedia

2

Grave

3

Osteonecrosis No

0

Infarto medular

1

Osteonecrosis

2

Prótesis

3

Fracturas patológicas Ausente

0

Reportada

2 !

88

!

Continuación de la Clasificación de EG tipo I (GauSSI-I) Dominio Hematológico Concentración de hemoglobina

> 12g/dl (hombres); >11,5g/dl (mujeres) 0 Entre 10-12 g/dl

1

Entre 8-9,9 g/dl

2

4x109/I

0

Entre 2,5-4x109/I

1 a/b

15.000 nmol/ml x h

3

CCL18 < 72 ng/mL

0

CCL18 72-236 ng/mL

1

CCL18 237-1000 ng/mL

2

CCL18 > 1000 ng/mL

3

En sustitución del Biomarcador Quitotriosidasa/CCL18-PARC, podría usarse el Biomarcador LysoGlucosilesfingosina, con la siguiente puntuación:

Lyso-Glusosilesfingosina < 15,6 nM

0

15,7-230,7 nM

1

230,8-1035,2 nM

2

> 1035,3 nM

3

Dominio Visceral Bazo No lesiones en RM/US

0

Lesiones en RM/US

3

No esplectomía

0

Esplectomía

2

Volumen < 5 n

0

Entre 5-9 n

1

Entre 10-15 n

2

Volumen > 15 n

3

Hígado Sin enfermedad hepática

0

Enfermedad hepática

3

Volumen < 1,25 n

0

Entre 1,25-2,5 n

1

Volumen > 2,5 n

2

!

90

!

Dominio Pulmonar Hipertensión pulmonar Ausente

0

Moderada

1

Grave

2

Fallo respiratorio Ausente

0

Moderado

1

Grave

2 Dominio neurológico

No signos/síntomas

0

Neuropatía periférica

1

Enfermedad de Parkinson/parkisonismo 3

91

!

Anexo #6: Criterios para iniciar TRE según diferentes autores

Autor American Medical Association

Criterios •

• •

American Medical Association

• • • •

En los niños con Enfermedad de Gaucher tipo I se considera necesario iniciar TRE con alglucerasa o imiglucerasa cuando se cumplen los criterios 1 y 2: Diagnóstico confirmado de Enfermedad de Gaucher (ver definiciones operativas) Alguna de las siguientes manifestaciones clínicas: a) Dolor abdominal u óseo, b) Falla para crecer no asociada a otra causa, c) Caquexia, d) Afección ósea, incluyendo, pero no limitado a, deformidad Erlenmeyer flask , e) Hemoglobina menor de 2.0g/dL por abajo del límite normal para la edad y sexo., f) Plaquetas menores de 60,000 mm3 o documentación de episodios de sangrado anormal

En los adultos con Enfermedad de Gaucher tipo I se considera necesario iniciar TRE cuando se cumplen los criterios 1 y 2: Diagnóstico confirmado de Enfermedad de Gaucher (ver definiciones operativas) Alguna de las siguientes manifestaciones clínicas: Enfermedad ósea demostrada por cualquiera de lo siguiente: necrosis avascular, enfermedad lítica, falla de la remodelación ósea, infiltración medular, osteopenia, osteoesclerosis, fractura patológica, evidencia radiográfica de deterioro articular ó:



Al menos 2 de los siguientes datos: hepatomegalia clínicamente significativa, esplenomegalia clínicamente significativa, hemoglobina menor o igual a 11.5g/dL en mujeres y menor de 12.5g/dL en hombres o 1gr por abajo del límite inferior normal para la edad y sexo, cuenta de plaquetas menor o igual a 120 000 mm3 !

92

!

Continuación de criterios para iniciar TRE según diferentes autores. Degan



En los niños y adultos con Enfermedad de Gaucher tipo I se considera necesario iniciar TRE cuando se cumplen los siguientes criterios: a)Hemoglobina: determinación constante de valores de hemoglobina menores de 11g/dL, b) Trombocitopenia: determinación constante de plaquetas menores de 100x109/l, c) Visceromegalias: esplenomegalia moderada (10 a 40 veces de incremento en el tamaño) o severa ( más de 40 veces de incremento del tamaño) , d) Esplenectomía previa, e) Afección pulmonar diagnosticada por tomografía computarizada o pruebas de función pulmonar, f) Afección ósea demostrada por tomografía computarizada, estudio radiográfico o resonancia magnética puede ser una indicación para el tratamiento si es suficientemente severa sobre todo en niños y jóvenes. La deformidad de Erlenmeyer Flask por si sola no es una indicación para tratamiento específico, g) Síntomas sistémicos como cansancio extremo y letargia, h) Infertilidad femenina sin otra explicación, i) Pérdida de peso: particularmente si es mayor del 10% del peso corporal en un año, j) Pacientes que requieren analgesia regular para el tratamiento del dolor óseo, k) Diagnóstico molecular de genotipos asociados con mayor severidad de la enfermedad, aún sin síntomas severos para prevenir las lesiones irreversibles

Fundación Española de Enfermedade s Lisosomales

En niños y adultos se sugiere: • Iniciar tratamiento: a) pacientes sintomáticos y b) pacientes asintomáticos con afección grave Considerar firmemente inicio de tratamiento: a) Niños menores de 5 años con síntomas leves, b) Niños con hermanos con enfermedad grave o progresiva, c) Enfermos de cualquier edad con signos de deterioro aún subclínico. • Considerar la posibilidad de tratamiento en enfermos de cualquier edad con signos de progresión aún sin deterioro

Department of health and ageing Australian Government.

• •

Vellodi





Enfermedad de Gaucher sintomática: Niños menores de 16 años: enfermedad de Gaucher sintomática con cualquier signo físico relevante. Adultos: Enfermedad de Gaucher sintomática con cualquiera de las siguientes manifestaciones clínicas: a) Enfermedad ósea demostrada por cualquiera de lo siguiente: osteopenia moderada o deformidad de Erlenmeyer. b) Hemoglobina: determinación constante de valores de hemoglobina menores de 10.5 g/dL en mujeres y 11.5 g/dL en hombres (en al menos más de 2 mediciones con un mes de diferencia y al haber excluido otras causas de anemia) o plaquetas ≤120 000 mm3 (en al menos 2 determinaciones realizadas con más de un mes de diferencia). d) Volumen hepático (medido por resonancia magnética o tomografía) ≥1.25 de su tamaño normal o volumen esplénico ≥5 de su tamaño normal.

Todos los niños con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher deben iniciar tratamiento de remplazo enzimático. La razón para comenzar el tratamiento, aún en niños aparentemente

!

93

!

Anexo 7: Medicaciones aprobadas y en investigación disponibles para el tratamiento de la EG

Nombre

Manufacturación

Mecanismo de acción y propiedades

Fuente

Dosis y vía de administración

30 – 60 Terapia U/kg/dosis vía enzimática EV en 90 min blanco para cada 2 semanas los FA = 200 – 400 macrófagos U (unión a 30 – 60 Enzima receptores de > residuos U/kg/dosis vía humana de residuos de manosa EV cada 2 células de manosa expuestos semanas FA = fibrosarcoma modificados) 200 – 400 U

Enzima Imiglucerasa recombinante Genzyme/Sanofi (Cerezyme® de células de ovario chino

Velaglucerasa (VPRIV®)

Taliglucerasa (Elelyso®)

Miglustat (Zavesca®)

Cerdelga Eliglustat

Shire HGT

Protalix/Pfizer

Actelion Corp

Genzyme/Sanofi

30 – 60 Enzima de TE (> residuos Mayor U/kg/dosis vía células manosa producción EV en 1-2 hs transgénicas expuestos a gran cada 2 semanas de zanahoria naturalmente) escala FA = 200 U Inhibidor de la UDP glicosilceramida sintetasa (inhibidor de la síntesis de sustrato AKA)

Síntesis química

Síntesis química

Inhibidor de la glicosilceramida sintetasa

94

Cápsulas 100 mg

84 mg dos veces al día en metabolizadores intermedios (MI) y rápidos (MR) del CYP2D6. 84 mg de una vez al día en metabolizadores lentos del CYP2D6

!

Continuación de medicaciones aprobadas y en investigación disponibles para el tratamiento de la EG.

Nombre

Imiglucerasa (Cerezyme®)

Experiencia con pacientes

Efecto sobre órganos blanco

6.000 pacientes

Visceral (bazo, hígado, MO, hematopoyesis) y enfermedad ósea. No cruza BHE

Estudios clínicos: 100 pacientes Velaglucerasa aproximadamente (VPRIV®) . Experiencia pos comercialización

No cruza BHE

Fecha aprobación FDA / EMA

Efectos adversos

FDA 1994

Reacciones en las infusiones 15% de anticuerpos no neutralizantes

FDA 2010 EMA 2010

Reacciones alérgicas Cefalea, artralgias, etc 3-6% de anticuerpos no neutralizantes

FDA 2012 (> 18 a)

6% reacción en la infusión 6% Anticuerpos no neutralizantes Cefalea, dolor abdominal

Taliglucerasa (Elelyso®)

Estudios clínicos Experiecia pos comercializacion

Visceral (bazo, hígado), MO y hematológico 8 pacientes del estudio de extensión. No cruza BHE

Miglustat (Zavesca®)

80 pacientes aprox en estudios clínicos

Visceral (especialmente hígado, bazo hematológico). Óseo? Potencial sobre CNS (pasa la BHE)

EMA 2002 FDA 2003

Diarrea 100% Dolor abdominal 67% Temblor, Parestesias

Fase II y Fase III (> 200 pacientes)

Visceral (hígado, bazo), MO, hematológico y estudios de fase 2 con promisorios resultados en la densidad mineral cortical. No logra niveles adecuados en CNS

FDA 2014 (> 18 años con estabilidad)

En estudio

Cerdelga Eliglustat

95

!

Anexo 8: Criterios de Respuesta a TRE en adultos

Controles anuales para evaluar la respuesta a la TRE 1. Nivel de Hb (g/dl) 2. Plaquetas 3. Volumen hepático 4. Volumen esplénico 5. Compromiso óseo 6. Biomarcadores 7. Compromiso pulmonar 8. Calidad de vida 1. Hemoglobina Definición de anemia Varones > 12 años Mujeres > 12 años

< 12g/dl < 11 g/dl

Evaluación de la anemia Medición de la concentración de la hemoglobina

MT para la anemia post-inicio de la TRE Incrementar los niveles de hemoglobina en los primeros 12-24 meses a: >11 g/dl a mujeres >12 g/dl para hombres > 12 años Eliminar el requerimiento transfucional Reducir la fatiga, disnea y angina Mantener los valores de hemoglobina alcanzados luego de los primeros 1224 meses Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14 • • •

96

!

2.

Plaquetas

Definición de trombocitopenia Moderada

> 60 < 120 x 109/lt

Grave

< 60 x 109/lt

Evaluación de la trombocitopenia Medición del recuento de plaquetas

MT para la trombocitopenia post-inicio de la TRE Todos los pacientes: Incrementar el recuento de plaquetas durante el primer año de tratamiento lo suficiente para prevenir hemorragias (quirúrgicas, obstétricas, espontáneas) Pacientes esplenectomizados Normalización del recuento plaquetario en el primer año de tratamiento Pacientes con bazo intacto Trombocitopenia basal moderada: el recuento plaquetario debe incrementarse 1,5 a 2 veces en el primer año y aproximarse al nivel normal en el segundo Trombocitopenia basal severa: el recuento plaquetario debe incrementarse 1,5 veces el primer año y continuar incrementándose hasta el quinto año (alcanzando el doble en el segundo año), pero no se debe esperar la normalización Evitar la esplenectomía (puede ser necesaria durante hemorragias que comprometan la vida) Mantener estable el recuento plaquetario para eliminar los riesgos de hemorragia luego de que se ha alcanzado una res- puesta terapéutica Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

97

!

3.

Volumen hepático

MT para la hepatomegalia post-inicio de la TRE Reducir y mantener el volumen hepático en 1 a 1,5 veces de lo normal (en función de la superficie corporal del paciente). Reducir el volumen hepático en un 20-30% en el primer y segundo año, y un 3040% en los siguientes 3 a 5 años Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

4.

Volumen esplénico

MT para la esplenomegalia post-inicio de la TRE Reducir y mantener el volumen esplénico en < 2 a 8 veces del volumen esplénico normal (en función de la superficie corporal del paciente) Reducir el volumen esplénico en un 30-50% en el primer año, y un 50-60% en los siguientes 2 a 5 años Aliviar los síntomas por la esplenomegalia: Distensión abdominal, saciedad precoz, nuevo infarto esplénico Eliminar el hiperesplenismo Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

5.

Compromiso óseo

MT del compromiso óseo post-inicio de la TRE Disminuir o eliminar el dolor óseo en los primeros 2 años de tratamiento Prevenir las crisis óseas Prevenir la osteonecrosis y el colapso articular subcondral Mejorar la densidad mineral ósea (DMO): Incrementar la DMO entre el tercer y quinto año

98

!

6.

Biomarcadores

• Pacientes con actividad de Quitotriosidasa (genotipo normal o heterocigoto para duplicación de 24 pb). Descenso entre 40-70% de los valores basales durante los 12-24 meses • Pacientes sin actividad de Quitotriosidasa monitorizar con niveles de CCL-18/PARC, descensos entre 30-50% de los valores basales

7. Compromiso pulmonar MT para el compromiso pulmonar post-inicio de la TRE Reversión del síndrome hepatopulmonar y de la dependencia de oxígeno Atenuar la hipertensión pulmonar (TRE más terapias adyuvantes) Mejorar la capacidad funcional y de la calidad de vida Prevenir el rápido deterioro pulmonar y la muerte súbita Prevenir la enfermedad pulmonar iniciando a tiempo la TRE y evitar la esplenectomía Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

8. Calidad de vida MT para la salud funcional y el bienestar post-inicio de la TRE Mejorar o restaurar la función física para que los pacientes cumplan sus roles y actividades cotidianas de manera normal Mejorar los puntajes de calidad de vida de un instrumento validado dentro de 2 a 3 años o menos, según el impacto de la enfermedad Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

99

!

Anexo 9: Criterios de Respuesta a TRE en niños 1. Hemoglobina Definición de anemia Niños > 2 años < 12 años Niños 6 meses a 2 años Niños < 6 meses

< 10,5 g/dl < 9,5 g/dl < 10 g/dl

2. Plaquetas

Incremento de la cifra plaquetaria basal 1,5-2 veces durante el primer año en tratamiento para alcanzar valores normales en el segundo año. 3. Volumen hepático

Reducción del volumen hepático del 20%-30% al año de inicio del tratamiento. 4. Volumen esplénico

Reducción del volumen esplénico del 30-50% en el primer año 5. Peso y Talla MT del compromiso óseo post-inicio de la TRE Normalización de edad ósea Prevenir osteopenia y esteoporosis Normalización de los percentiles de peso y talla de acuerdo a la edad Mejorar la densidad mineral ósea (DMO): Incrementar la DMO cortical y trabecular al segundo año

6. Biomarcadores

• Pacientes con actividad de Quitotriosidasa (genotipo normal o heterocigoto para duplicación de 24 pb). Descenso entre 40-70% de los valores basales durante los 12-24 meses • Pacientes sin actividad de Quitotriosidasa monitorizar con niveles de CCL-18/PARC, descensos entre 30-50% de los valores basales

100

!

Anexo 10 (a). Diagnóstico de la Enfermedad de Gaucher Tipo I (Algoritmo)

Ver el Algoritmo siguiente

101

!

Anexo 10 (b). Diagnóstico de la Enfermedad de Gaucher Tipo I (Algoritmo)

102

!

Anexo 11: Dieta recomendada para pacientes en tratamiento oral con Miglustat Grupos de alimentos

Moderado Bajo contenido: Alto contenido: contenido: sacarosa, maltosa sacarosa, maltosa sacarosa, maltosa y almidón y almidón y almidón

Leche y productos lácteos

Leche, mantequilla, yogur natural sin azúcar

Queso

Todos

Carne, pescado, aves, huevos

Vaca, cerdo, venado, cordero, jamón, pescado, pollo, pavo, mariscos, huevos

Cualquier tipo de carne o pescado empanizado

Sopas

Caseras

Comerciales

Helados, yogur azucarado, leche condensada

Pan, bollería, cereales, arroz, pastas

Pan, cereales, semilla

Vegetales

Espárragos, coles de Bruselas, apio, Calabaza, repollo, berenjena, espinacas, zanahorias rábano, pepino, lechuga, coliflor, tomate

Maíz, papas, batatas, alubias, guisantes, legumbres

Fruta

Fresas, moras, frambuesas, higos

Plátano, piña, mango, mandarina, melocotón, dátiles

Grasas

Mantequilla, margarina, queso crema, tocineta, salsas

Nueces

Postres

Natillas sin azúcar, torta sin azúcar

Galletas, tortas, pudines, pastas de té

Zumos

Naturales

Con alto contenido de fructosa

Bebidas

Bajas en calorías, café, té

Refrescos, cervezas

Miscelánea

Salsa de soja

Melaza, azúcar, chocolate, mermelada, chucherías

103

!

Anexo 12: Recomendaciones para el uso de Eliglustat No administrar esta medicina con ninguno de medicamentos: • • • • • • • • • • • •

los siguientes

cisapride dofetilida dronedarona jugo de toronja pimozida quinidina quinina ritonavir saquinavir tipranavir tioridazina ziprasidona

Esta medicina medicamentos:

también

puede

interactuar

con

los

siguientes

• medicamentos antivirales para el VIH o SIDA • ciertos medicamentos para la presión sanguínea, enfermedad cardiaca, pulso cardiaco irregular • ciertos medicamentos para la depresión, ansiedad o trastornos psicóticos • ciertos medicamentos para infecciones micóticas, tales como quetoconazol e itraconazol • ciertos medicamentos para las convulsiones, tales como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína • colchicina • dabigatrán • digoxina • otros medicamentos que prolongan el intervalo QT (causa un ritmo cardiaco anormal) • fenotiazinas, tales como clorpromacina, mesoridazina, proclorperazina, tioridazina • ranitidina • rifampicina • hierba de San Juan

104

!

Anexo 13: Criterios de Respuesta a Tratamiento de Reducción de sustrato en adultos 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Controles anuales para evaluar la respuesta a la TRS Nivel de Hb (g/dl) Plaquetas Volumen hepático Volumen esplénico Compromiso óseo Biomarcadores Compromiso pulmonar Calidad de vida 1. Hemoglobina Definición de anemia Varones > 12 años Mujeres > 12 años

< 12g/dl < 11 g/dl

Evaluación de la anemia Medición de la concentración de la hemoglobina

MT para la anemia post-inicio de la TRS Incrementar los niveles de hemoglobina en los primeros 12-24 meses a: >11 g/dl a mujeres >12 g/dl para hombres > 12 años Eliminar el requerimiento transfucional Reducir la fatiga, disnea y angina Mantener los valores de hemoglobina alcanzados luego de los primeros 12-24 meses Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

105

!

2.

Plaquetas

Definición de trombocitopenia Moderada

> 60 < 120 x 109/lt

Grave

< 60 x 109/lt

Evaluación de la trombocitopenia Medición del recuento de plaquetas

MT para la trombocitopenia post-inicio de la TRS Todos los pacientes: Incrementar el recuento de plaquetas durante el primer año de tratamiento lo suficiente para prevenir hemorragias (quirúrgicas, obstétricas, espontáneas) Pacientes esplenectomizados Normalización del recuento plaquetario en el primer año de tratamiento Pacientes con bazo intacto Trombocitopenia basal moderada: el recuento plaquetario debe incrementarse 1,5 a 2 veces en el primer año y aproximarse al nivel normal en el segundo Trombocitopenia basal severa: el recuento plaquetario debe incrementarse 1,5 veces el primer año y continuar incrementándose hasta el quinto año (alcanzando el doble en el segundo año), pero no se debe esperar la normalización Evitar la esplenectomía (puede ser necesaria durante hemorragias que comprometan la vida) Mantener estable el recuento plaquetario para eliminar los riesgos de hemorragia luego de que se ha alcanzado una res- puesta terapéutica Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

106

!

• Para TRS en pacientes con enfermedad leve-moderada: Aumentar concentración de Hb en los primeros 12 meses. Mejoría continuada hasta los 36 meses. • Para TRS en pacientes con enfermedad leve-moderada: Aumentar la cifra plaquetaria en los primeros 12 meses a valores hemostáticos. Mejoría continuada hasta los 60 meses.

3.

Volumen hepático

MT para la hepatomegalia post-inicio de la TRS Reducir y mantener el volumen hepático en 1 a 1,5 veces de lo normal (en función de la superficie corporal del paciente). Reducir el volumen hepático en un 20-30% en el primer y segundo año, y un 3040% en los siguientes 3 a 5 años Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

4.

Volumen esplénico

MT para la esplenomegalia post-inicio de la TRS Reducir y mantener el volumen esplénico en < 2 a 8 veces del volumen esplénico normal (en función de la superficie corporal del paciente) Reducir el volumen esplénico en un 30-50% en el primer año, y un 50-60% en los siguientes 2 a 5 años Aliviar los síntomas por la esplenomegalia: Distensión abdominal, saciedad precoz, nuevo infarto esplénico Eliminar el hiperesplenismo Modificado de Pastores GM et al. Semin Hematol. 2004, Oct; 41 (4 Suppl 5): 4-14

107

!

5.

Compromiso óseo

MT del compromiso óseo post-inicio de la TRS Disminuir o eliminar el dolor óseo en los primeros 2 años de tratamiento Prevenir las crisis óseas Prevenir la osteonecrosis y el colapso articular subcondral Mejorar la densidad mineral ósea (DMO): Incrementar la DMO entre el tercer y quinto año

6.

Biomarcadores

• Pacientes con actividad de Quitotriosidasa (genotipo normal o heterocigoto para duplicación de 24 pb). Descenso entre 40-70% de los valores basales durante los 12-24 meses • Pacientes sin actividad de Quitotriosidasa monitorizar con niveles de CCL-18/PARC, descensos entre 30-50% de los valores basales

• Para TRS en pacientes con enfermedad leve-moderada: Reducción del volumen hepático en un 12% en los primeros 12 meses. Mejoría continuada hasta los 36 meses. • Para TRS en pacientes con enfermedad leve-moderada: Reducción del volumen esplénico en un 15% en los primeros 12 meses. Mejoría hasta del 30% en los 36 meses. • Para TRS en pacientes con enfermedad leve-moderada: Reducción de la incidencia de dolor óseo durante los dos primeros años. No aparición de crisis óseas, osteonecrosis. En los adultos incremento de la densidad mineral ósea a los 6 meses con incremento continuado hasta los 24 meses. • Para TRS en pacientes con enfermedad leve-moderada: se recomienda monitorizar actividad quitotriosi- dasa y concentración de CCL-18 durante el TRS como indicador indirecto de cumplimiento terapéutico.

108

!

Referencias

1. Zimran Ari et al. Phase 1/2 and extension study of velaglucerase alfa replacement therapy in adults with type 1 Gaucher disease: 48-month experience. Blood 2010; 115(23):4651-56 2. Lecourt S, Mouly E, Freida D, Cras A, Ceccaldi R, Heraoui D, et al. (2013) A Prospective Study of Bone Marrow Hematopoietic and Mesenchymal Stem Cells in Type 1 Gaucher Disease Patients. PLoS ONE 8(7): e69293. doi:10.1371/journal.pone.0069293 3. Vilchez-Padilla JJ. Enfermedades de sistema nervioso por errores metabólicos congénitos. Medicine 2003;8(103):5548-5557 4. Rolfs A, Giese A-K, Grittner U, Mascher D, Elstein D, Zimran A, et al. (2013) Glucosylsphingosine Is a Highly Sensitive and Specific Biomarker for Primary Diagnostic and Follow-Up Monitoring in Gaucher Disease in a Non-Jewish, Caucasian Cohort of Gaucher Disease Patients. PLoS ONE 8(11): e79732. doi:10.1371/journal.pone.007973 5. Bracoud L et al. Improving the accuracy of MRI spleen and liver volume measurements: A phase III Gaucher disease clinical trial setting as a model. Blood Cells, Molecules, and Diseases 46 2011:47–52 6. Neal J. Weinreb, et al. Desenlaces clínicos a largo plazo en la enfermedad de Gaucher tipo 1 después de 10 años de tratamiento con imiglucerasa. J. Intern Metab Dis 2012 7. Camelo JS et al. Efecto a largo plazo de imiglucerasa en niños de Latinoamérica con la enfermedad de Gaucher tipo 1: lecciones del Registro Gaucher del Grupo Cooperativo Internacional Gaucher. BMC Hematology 2014, 14:10

109

!

8. Mistry PK et al. Osteopenia in Gaucher disease develops early in life: Response to imiglucerase enzyme therapy in children, adolescents and adults. Blood Cells Mol Dis 2011;15; 46(1):66–72 9. Amato D, Stachiw T, Clarke JT, Rivard GE. Gaucher disease: variability in phenotype among siblings. J Inherit Metab Dis 2004;27(5):659-669 10. Giraldo P, Capablo Liesa JL, Alfonso P, Latre P, García B, Pocovi M. Manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Gaucher y en sus familiares. Med Clin 2008;131(5):175-179. 11. Grabowski GA, Andria G, et al. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr. 2004; 163(2): 58-66 12. Beutler E, Grabowski G. In: Scriver CR, Baudet AL, Sly WS and Valle D (EDS). The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed, Vol III. McGraw-Hill: NewYork. 2001 pp. 3635 13. Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160(6):603-608 14. Biegstraaten M, van Schaik IN, Aerts JM, Hollak CE. ‘Nonneuronopathic’ Gaucher Disease reconsidered. Prevalence of neurological manifestations in a Dutch cohort of type I Gaucher disease patients and a systematic review of the literature. J Inherit Metab Dis 2008; 31:337–349 15. Tayebi N et al. Prenatal Lethality of a Homozygous Null Mutation in the Human Glucocerebrosidase Gene. American Journal of Medical Genetics 1997; 73:41–47 16. Grabowski GA. Recent clinical progress in Gaucher disease. Curr Opin Pediatr 2005;17(4):519-524. 17. Beutler E. Enzyme replacement in Gaucher disease. PLoS Med 2004; 1(2): e21 18. Harmanci O, Bayraktar Y. Gaucher disease. New developments in treatment and etiology. World J Gastroenterol 2008; 14(25): 3968-3973.

110

!

19. Liou B, Kazimierczuk A, Zhang M, Scott CR, Hedge RS, Grabowski GA. Analyses of variant acid beta-glucosidases: effects of Gaucher disease mut 20. Beutler E. Discrepancies between genotype and phenotype in hematology: an important frontier. Blood 2001, 98(9): 2597-2602. 21. Manolagas SC, Jilka BL. Bone Marrowm, Cytikines and bone remodeling. New Engl J Med 1995; 332: 305-311 22. Byers PD, Woods CG. The Growth, Arquitechture and Structure of Bone. En: Diseases of Bones and Joints. Salisbury JR, Woods CG, and Byers PD, eds. Londres: Chapman & Hall Medical, 1994; 509-526 23. Pastores GM, Einhorm TA. Skeletal Complications of Gaucher disease: Pathophysyology, evaluation and treatment. Semin Hematol, 32 (Suppl. 1): 2027, 1994 24. Lutzky KF, Tejwani C. Orthopaedic Manifestations of Gaucher Disease. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007; 65:37-42 25. Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucher Disease: New approaches to an ancient disease. J Bone Joint Surg Am 2001; 83: 748-62 26. Mankin HJ, Doppelt SH, Rosemberg AE; Barranger Ja. Metabolic bone disease in patients with Gaucher disease,. In; Avioli LV, clinically, related disorders (2nd ed). Philadelphia PA: WB Saunders Company, 1990; 730-752. 27. Beighton P, Goldblatt J, Sacks S. Bone Involvement in Gaucher’s disease. In: Desnick RJ., Grabowski GA, editors. Gaucher disease: A century of delinaion and research. Proceedings of First International Symposium on Gaucher Disease. New York, NY: Liss AR Inc; 107-129. 28. Yosipovitch Z, Katz K. Bone crisis in Gaucher disease: an update. Is J Med Sci 1990; 26: 593-595 29. Hoffman R, Benz EJ, Schattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Hematology. Basic Principles and Practice. 5ta ed. Churchill Livingston. NY 2008 30. Giraldo P. Pocoví M, Pérez-Calvo JI, Rubio-Félix D, Giralt M. Report of Spanish Gaucher’s Registry. Clinical and Genetics characteristics. Haematologica 2000; 85: 792-799

111

!

31. Sidransky E. Gaucher Disease and parkisionism. Mol Genet Metab 2005;84(4): 302-304 32. Beutler E, Gelbart T, Scott CR, Hematologically important mutations: Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2005; 35(3): 355-364 33. Capablo JL, Sáenz de Cabezón A, Fraile J, Alfonso P, Pocoví M, Giraldo P. Neurological evaluation of patients with Gaucher disease diganosed type 1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:219-222. Doi:11.1136 34. Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC, Andria G, Charrow J, Clarke JT, Erikson A, Giraldo P, Goldblatt J, Hollak C, Ida, H, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores GM, Pires R, Prakash-Cheng A, Rosenbloom BE, Scott CR, Sobreira E, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, vom Dahl S, Wappner RS, Zimran A; International Collaborative Gaucher Group (ICGG). Gaucher disease type I: Revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol 2004. Oct;41(4 Suppl 5): 15-22 35. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969; 44(235):291–303. 36. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child. 1970; 45(239):13–23. 37. Di Rocco M, Giona F, Carubbi F, Linari S, Minichilli F, Brady RO, Mariani G, and Capellini MD. A new severity score index for phenotypic classification and evaluation of responses to treatment in type I Gaucher Disease. Haemotologica 2008; 93:1211-1218. Doi: 10.3324/haematol.12379 38. Bembi B, Ciana G, Mengel E, et al. Bone complications in children with Gaucher’s disease. 2002. Br J Radiol 75 Suppl I: A 37-44 39. Poll LW, Koch JA, vom Dahl S, et al. Magnetic resonance imaging of bone marrow changes in Gaucher’s disease during enzyme replacement therapy: first German long term results. 2001 Skeletal Radiol. Sep; 30(9): 496-503 40. Poll LW, vom Dahl S, Koch JA, et al .Gaucher´s disease: MR evaluation of bone marrow features during treatment with enzyme replacement. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 2001 Oct; 173(10): 931-7

112

!

41. Fiore CE, Barone R, Pennisi P., et al. Bone ultrasonometry, bone density, and turnover markers in type I Gaucher´s disease. 2002; 20 (1): 34-8. J Bone Miner Metab. 42. Drugan C, Jebeleanu G, Grigorescu-Sido P; et al. Biochemical markers of bone turnover as tools in the evaluation of skeletal involvement in patients with type I Gaucher´s disease. 2002 Jan-Feb; 28 (1): 13-20. Blood Cells Mol Dis. 43. Ahoroni D, Krausz Y, Elstein D, et al. Tc 99 sestamibi bone marrow scintigraphy in Gaucher´s disease. 2002 Jul; 27 (7): 503-9. Clin Nucl Med. 44. Stowens DW, Teitelbaum SL, Kahn AJ, Barranger JA. Skeletal complications of Gaucher disease. Medicine (Baltimore) 1985; 64:310-322. 45. Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. BJM 2002; 75 (suppl 1):A2-A12. 46. Pastores GM, Wallenstein S, Desnick RJ, Luckey MM. Bone density in type I Gaucher disease. J Bone Miner Res 1996; 11:1801-1807. 47. Leib ES, Lewiecki M, Binkley N and Hamdy R: Official. Positions of the International Society for Clinical Densitometry. J Clin Dens 7:1-5, 2004 48. Maas M, van Kujik C, Hollak CE, et al. Quantification of bone involvement in Gaucher disease: MR imaging bone marrow burden score as an alternative to Dixon Quantitative chemical shift MR imaging initial experience. Radiology 2003, Vol 229: 554-561. 49. Maas M, Hangartner T., Mariani G., et al. Recommendations for the assessment and monitoring of skeletal manifestations in children with Gaucher disease. Skeletal Radiol: 2008: 37: 185-188. 50. Mastaglia S y Oliveri B. Manifestaciones esqueléticas de la enfermedad de Gaucher tipo I. Actualiz Osteol 2008: 4(1): 7-13 51. Mistry PK, Sirrs S, Chan A, Pritzker MR, Duffy TP, Grace ME, Meeker DP, Goldman ME Pulmonary hypertension in type 1 Gaucher’s disease: ge- netic and epigenetic determinants of phenotype and response to therapy. Mol Genet Metab. 2002 Sep-Oct;77(1-2):91-8

113

!

52. Franco-Ornelas, Sergio; Grupo de Expertos en Enfermedad de Gaucher. Consenso Mexicano de Enfermedad de Gaucher. Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social, 2010; 48 (2): 167-186. 53. Lopes Oliveira, F, et al. Quality of Life of Brazilian Patients with Gaucher Disease and Fabry Disease. JIMD Reports, 2012 54. Giraldo, P, et al. Quality of life related to type 1 Gaucher disease: Spanish experience. Quality of Life Research, March 2005, Volume 14, Issue 2, pp 453461 55. Weinreb, N, et al. Imiglucerase (Cerezyme®) improves quality of life in patients with skeletal manifestations of Gaucher disease. Clinical Genetics, Volume 71, Issue 6, pages 576–588, June 2007 56. Drelichman, G et al. Enfermedad de Gaucher en Argentina. Un informe del Registro Internacional de Gaucher y del Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher. Hematología, Suplemento Enfermedad de Gaucher. Agosto 2013 57. Mucci, Juan Marcos y Paula Rozenfeld. Pathogenesis of Bone Alterations in Gaucher Disease: The Role of Immune System. Journal of Immunology Research. Volume 2015, Article ID 192761, 6 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2015/192761 58. Weinreb, Neal J., et al. Desenlaces clínicos a largo plazo en la enfermedad de Gaucher tipo 1 después de 10 años de tratamiento con imiglucerasa- J. Intern. Metab. Dis. - Neal J. Weinreb, et al. 30 Julio 2012 59. Camelo JS et al. Efecto a largo plazo de imiglucerasa en niños de Latinoamérica con la Enfermedad de Gaucher tipo 1: Lecciones del Registro Gaucher del Grupo Cooperativo Internacional Gaucher. BMC Hematology 2014, 14:10 60. Zimran A, et al. The female Gaucher patient: The impact of enzyme replacement therapy around key reproductive events (menstruation, pregnancy and menopause). Blood Cells, Molecules, and Diseases 43 (2009) 264–288

114

!

61. Castillo Muñoz, Mª Auxiliadora, Laila Abdel-Kader Martín. Herramienta para la evaluación de medicamentos para el tratamiento de los errores congénitos del metabolismo. Enfermedad de Gaucher. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.AETSA 2007. Ministerio de Sanidad y Politica Social. Andalucía, España 62. Giraldo, P, et al. Guía de Actuación Enfermedad de Gaucher. Versión Actualizada a Abril 2011. Zaragoza (España). 63. Wyatt K, et al. The effectiveness and cost-effectiveness of enzyme and substrate replacement therapies: a longitudinal cohort study of people with lysosomal storage disorders. Health Technol Assess. 2012;16(39):1-543. 64. Sidransky E. Gaucher Disease: Insights from a Rare Mendelian Disorder. Discovery medicine. 2012;14(77):273-281. 65. Palacín A, Pocovi M. Genética de la Enfermedad de Gaucher. Correlación genotipo-fenotipo. Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):17-22. 66. Cenarro A, Torralba M.A, Pocoví M. Genética y análisis mutacional. En: Enfermedad de Gaucher. Giraldo P, Giralt M, Pérez-Calvo J.I, Pocoví M (eds). Zaragoza, 1999. Pág: 124-141 67. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD), fecha de acceso: 22/03/2015. Disponible en: http://omim.org/ 68. Cox TM. Gaucher disease: clinical profile and therapeutic developments. Biologics: Targets & Therapy. 2010;4:299-313. doi:10.2147/BTT.S7582. 69. Giraldo P y Roca M. Objetivos terapéuticos en la enfermedad de Gaucher. Med Clin (Barc). 2011; 137(Supl 1):46-49. 70. Pastores GM, Hughes DA. Gaucher disease. En: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2000 [updated 2011 Feb 01].

115

!

71. La Marca G, Casetta B, Malvagia S, Guerrini R, Zammarchi E. New Strategy for the screening of lysosomal storage disorders: the use of the online trapping-and-cleanup liquid chromatography/mass spectrometry. Anal Chem. 2009;81:6113-21. 72. Legini E, Orsini JJ, Hung C, Martin M, Showers A, Scarpa M, et al. Analysis of glucocerebrosidase activity in dry blood spots using tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2011;412:343-6. 73. Laura Gort* y M. José Coll Diagnóstico, biomarcadores y alteraciones bioquímicas de la enfermedad de Gaucher. Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):12-16 74. Zimran A. How I treat Gaucher disease. Blood. 2011. Prepublished online June 13, 2011; doi: 10.1182/blood-2011-04-308890. 75. Bodamer OA, Hung C. Laboratory and genetic evaluation of Gaucher disease. Wien Med Wochenschr. 2010;160(23-24):600-4. 76. Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D. Fabry disease: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chim Acta. 2001;308(1-2):195-6. 31 77. Chamoles NA, Blanco MB, Gaggioli D, Casentini C. Hurler-like phenotype: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chem. 2001;47(12):2098-102. 78. Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D, Casentini C. Gaucher and NiemannPick diseases: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper: retrospective diagnoses in newborn-screening cards. Clin Chim Acta. 2002;317(1-2):191-7. 79. Civallero G, Michelin K, de Mari J, Viapiana M, Burin M, Coelho JC, et al. Twelve different enzyme assays on dried-blood filter paper samples for detection of patients with selected inherited lysosomal storage diseases. Clin Chim Acta. 2006;372(1-2):98- 102. 80. Mei JV, Zobel SD, Hall EM, De Jesús VR, Adam BW, Hannon WH. Performance properties of filter paper devices for whole blood collection. Bioanalysis. 2010;2(8):1397–403.

116

!

81. Elbin CS, Olivova P, Marashio CA, Cooper SK, Cullen E, Keutzer JM, et al. The effect of preparation, storage and shipping of dried blood spots on the activity of five lysosomal enzymes. Clin Chim Acta. 2011;412(13-14):1207–12. 82. Aerts JM, van Breemen MJ, Bussink AP, Ghauharali K, Sprenger R, Boot RG, et al. Biomarkers for lysosomal storage disorders: identification and application as exemplified by chitotriosidase in Gaucher disease. Acta Paediatr Suppl. 2008;97(457):7-14. 83. Morgan MAM, Hoffbrand AV, Laulicht L, Luck W, Knowles S. Serum ferritin concentrarion in Gaucher’s disease. Br Med J. 1983;286:1864. 84. Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hyperferritininemia and iron overload in type I Gaucher disease. Am J Hematol. 2010;85:472-6. 85. Lieberman J, Beutler E. Elevation of serum angiotensin-converting enzyme in Gaucher’s disease. N Engl J Med. 1976;294:1442-4. 86. Troy K, Cuttner J, Reilly M, Grabowski G, Desnick R. Tartrate-resistant acid phosphatase staining of monocytes in Gaucher disease. Am J Hematol. 1985;19:237-44. 87. Stirnemann J, Boutten A, Vincent C, Mekinian A, Heraoui D, Fantin B, et al. Impact of imiglucerase on the serum glycosylated-ferritin level in Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2011;46:34-8. 88. Stein P, Yang R, Liu J, Pastores GM, Mistry PK. Evaluation of high density lipoprotein as a circulating biomarker of Gaucher disease activity. J Inher Metab Dis. 2011;34:429-37. 89. Hollak CE, Van Weely S, Van Oers MH, Aerts JM. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest. 1994; 93:1288-92. 90. Boot RG, Renkema GH, Strijland A, Van Zonneveld Aj, Aerts JM. Cloning of a cDNA encoding chitotriosidase, a human chitinase produced by macrophages. J Biol Chem. 1995;270:26252-6.

117

!

91. Boot RG, Renkema GH, Verhoek M, Strijland A, Bliek J, De Meulemeester TM, et al. The human chitotriosidase gene. Nature of inherited enzyme deficiency. J Biol Chem. 1998;273:25680-5. 92. Rodrigues MR, Sá Miranda MC, Amaral O. Allelic frequency determination of the24-bp chitotriosidase duplication in the Portuguese population by realtime PCR. Blood Cells Mol Dis. 2004;33:362-4. 93. Giraldo P, Cenarro A, Alfonso P, Pérez-Calvo JI, Rubio-Félix D, Giralt M, et al. Chitotriosidase genotype and plasma activity in patients type 1 Gaucher’s disease and their relatives (carriers and non-carriers). Haematologica. 2001;86:977-84. 94. Boot RG, Verhoek M, De Fost M, Hollak CE, Maas M, Bleijlevens B, et al. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood. 2004;103:3392 95. Vairo F, Sperb-Ludwig F, Wilke M, Michellin-Tirelli K, Netto C, Camargo Neto E, Schwartz I. Osteopontin: a potential biomarker of Gaucher disease. Am Hematol 2015 94:1119-1125 96. Martins AM, Valadares ER, Porta G, et al. Recommendations of diagnosis treatment and monitoring for Gaucher disease. J Pediatr. 2009, 155(S4): S108 97. Hoyak CEM, Hughes D, van Schaik IN, Schwierin B, Bembi B. Miglustat (Zavesca) in type 1 Gaucher disease: 5-year results of a post-authorization safety survellaince programme. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009; 18(9): 770-7 98. Pastores GM, Giraldo P, Chérin P, Mehta A, Goal-oriented therapy with Miglustat in Gaucher disease. Curr Med Res Opin: 2009; 25(1):23-37 99. Bendikov-Bar I, Maor G, Filocamo M, Horowitz M. Ambroxol as a pharmacological chaperone for mutant glucocerebrosidase. Blood Cells Mol Dis 2013Fbr; 50(2):141,143

118

!

100. Sibille A, Eng CM, Kim SJ, Pastores G, Grabowski GA.Phenotypegenotype correlations in Gaucher disease type 1: clinical and therapeutics implications. Am J Hum Genet. 1993; 52(6): 1094-101 101. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. Enzyme replacement therapy and monitoring of children type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr. 2004;144(1): 112-20 102. Grabowski GA, Kacena K, Cole JA, et al. Dose-response relationships for enzyme replacement therapy with imiglucerase/alglucerase in patients with Gaucher disease type 1. Genet Med Off J Am Cole Med Genet. 2009;11(2): 92-100 103. Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, et al. Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Genet Med Off J Am Cole Med Genet. 2005;7(2): 105-10 104. Kerem G, Elstein D, Abrahamov A, Bar Ziv Y, Hadas-Halpern I, Melzer E, Cahan C, Branski D, Zimran A. Pulmonary function abnormalities in type 1 Gaucher disease. Eur Respir J. 1996Feb;9(2): 340-5 105. Cox et al. J Inherit Metab dis 2003;26(6): 513-26. Review. 106. Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC, Andria G, Charrow J, Clarke JT, Erikson A, Giraldo P, Goldblatt J, Hollak C, Ida, H, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores GM, Pires R, Prakash-Cheng A, Rosenbloom BE, Scott CR, Sobreira E, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, vom Dahl S, Wappner RS, Zimran A; International Collaborative Gaucher Group (ICGG). Gaucher disease type I: Revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol 2004. Oct;41(4 Suppl 5): 4-14 107. Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB, et al. Management of neuronopathic Gaucher disease: an European consensus. J Inherit Metab Dis. 2001;24(3): 319-27 108. Stone D, Carey W, Christodoulou J, et al. Type 2 Gaucher disease: the collodion baby phenotype revised. Arch Dis child Fetal Neonatal Ed. 2000; 82(2): f163-6

119

!

109. Botross NP, Riad AA, Viswanathan S, Nordin RB, Lock HN. Chronic neuropathic type of gaucher’s disease with progressive myoclonic epilepsy in the absence of visceromegaly and bone involvements. Scott Med J. 2014; 59(2): e1-6. 110. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med. August 1 of 2002; 113(2): 112-9 111. Prassad VK. Emerging trends in transplantation of inherited metabolic disease. Bone Marrow Transplantation (2008)41,99-108 112. Peters C and Steward CG. Hematopoeitic cell transplantation for inherited metabolic disease: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplantation. (2003)31,229-239 113. Ringdén O. Ten years of experience of Bone Marrow Transplantation for Gaucher disease. Transplantation. 1995;59:864-870 114. Chen Rong-Long. Matched unrelated bone marrow transplantation without splecnectomy for a child with Gaucher disease caused by homozygosity of the L444P mutations, who also suffered from schizencephaly. J Pediatr. Hematolol Oncol. Vol 29, number 1, January 2007. 115. Manilová V, Poutevoá H, Dvoráková L, Zeman J. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease in twin pregnancy. Int J Gynaecol Obstet Off Organ Int Fed Gynaecol Obstet. 2009; 106(1):64-6 116. Granovsky-Grisaru S, Belmatoug N, vom Dahl S, Mengel E, Morris E, Zimran A. The management of pregnancy in Gaucher disease. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 156(1):3-8 117. Fasouliotis SJ, Ezra Y, Schenker JG. Gaucher’s disease and pregnancy. Am J Perinatol. 1998;15(5):311-8 118. Elstein D, Hughes D, Goker-Alpan O, et al. Outcome of pregnancies in woman receiving Velaglucerase-alfa for Gaucher disease. J Obstet Gynaecol Res 2014; 40(4):968-75

120

!

119. Pinto J, Segura g, Ribeiro S, Amaral R. Manejo anestésico en embarazada con enfermedad de Gaucher tipo 1. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2010; 57(4): 243-4 120. Zlotogora J, Sagi M, Aeigler M, et al. Gaucher disease type 1 and pregnancy. Am J Med Genet. 1989;32(4):475-7 121. Granovsky-Grisaru S, Aboulafia Y, Diamant YZ et al. Ginecologyc and obstetric aspects of Gaucher’s disease: a survey of 53 patients. Am J Obstet Gynecol 1995; 172(4,Pt1): 1284-90 122. Elstein Y, Eisenberg V, Granovsky-Grisaru S, Rabinowitz R, Samueloff A, Zimran A, Elstein D. Pregnancies in Gaucher disease: a 5-year study. Am J Obstet Gynecol 2004. Feb; 190(2):435-41 123. Rosnes JS, Sharkey MF, Veille JC, et al. Gaucher´s disease in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1996; 51(9):549-58 124. Esplin J, Greenspoon J, Cheng E, et al. Alglucera- se infusions in pregnant Type I Gaucher patients (abstract). Blood 1993; 82(10Suppl 1):509A. 125. Elstein D, Granovsky-Grisaru S, Rabinowitz R, et al. Use of enzyme replacement therapy for Gaucher disease during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997; 177 (6): 1509-12 126. Rodríguez RA, Vedia JLE, Castro AMN, et al. Alglucerase enzyme replacement therapy used safely and effectively throughout the whole pregnancy of a Gaucher disease patient (letter). Hae- matologica 1998;83(9):852-3 127. Cleary J, Burke W, Baxi L. Pregnancy after avascular necrosis of the femur complicating Gaucher´s disease. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 233234. 128. Zuckerman S, Lahad A, Schmueli et al. Carrier Screening for Gaucher Disease : Lessons for Low-Penetrance, Treatable Diseases. JAMA.2007; 298 (11): 1281-1290

121

!

129. Sekijima Y, Ohashi T, Ohira S, Kosho T, Fukishima Y. Succesful pregnancy and lactation outcome in a patient with Gaucher disease receiving enzyme replacement therapy, and the subsequent distribution and excretion of imiglucerase in human breast milk. Clin Ther. 2010; 32(12): 2048-52 130. Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, Aharon-Peretz J, Annesi G, Barbosa ER, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009; 361(17):1651-61. 131. Mitsui J, Mizuta I, Toyoda A, et al. Mutations for Gaucher disease confer high susceptibility to Parkinson disease. Arch Neurol. 2009; 66(5):571-6. 132. Lwin A, Orvisky E, Goker-Alpan O, La Marca ME, Sidransky E. Glucocerebrosidase mutations in subjects with parkinsonism. Mol Genet Metab. 2004; 81(1):70-3. 133. Goker-Alpan O, Schiffmann R, La Marca M, Nussbaum R, McInerney-Leo A, Sidransky E. Parkinsonism among Gaucher disease carriers. J Med Genet. 2004; 41(12):937-40. 134. Sidransky E, Lopez G. The link between the GBA gene and parkinsonism. Lancet Neurol. 2012; 11(11):986-98. 135. Neudorfer O, Giladi N, Elstein D, et al. Occurrence of Parkinson’s syndrome in type I Gaucher disease. QJM Mon J Assoc Physicians. 1996; 89(9):691-4. 136. Grabowski GA, Saal HM, Wenstrup RJ, Barton NW. Gaucher disease: a prototype for molecular medicine. Crit Rev Oncol Hematol. 1996; 23(1):25-55. 137. Cleeter MWJ, Chau K-Y, Gluck C, et al. Glucocerebrosidase inhibition causes mitochondrial dysfunction and free radical damage. Neurochem Int. 2013; 62(1):1-7. 138. Pavlova EV, Wang SZ, Archer J, et al. B cell lymphoma and myeloma in murine Gaucher’s disease. J Pathol. 2013; 231(1):88-97. 139. Shiran A, Brenner B, Laor A, Tatarsky I. Increased risk of cancer in patients with gaucher disease. Cancer. 1993; 72(1):219-24.

122

!

140. Rosenbloom BE, Weinreb NJ, Zimran A, Kacena KA, Charrow J, Ward E. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood. 2005; 105(12):4569-72. 141. De Fost M, Vom Dahl S, Weverling GJ, et al. Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe. Blood Cells Mol Dis. 2006; 36(1):53-8. 142. Sidransky E, Fartasch M, Lee RE, et al. Epidermal abnormalities may distinguish type 2 from type 1 and type 3 of Gaucher disease. Pediatr Res. 1996; 39(1):134-41. 143. Hughes Derralyn. Enzyme, substrate and myeloma in Gaucher Disease. American Journal of Hematology, 2009,10-16. 144. Hughes D, Cappellini MD,Berger M et al. Recommendations for the management of the he- matological and oncohematological aspects of Gaucher disease. British Journal of Hematology 2007; 138: 676-86. 145. Landgren O, Turesson I, Gridley G, Caporaso N. Risk of Malignant disease among 1525 adult male US veterans with Gaucher disease Arch Intern Med. 2007; 167(11):1189-94. 146. Brautbar A, Elstein D, Pines G et al. Effect of enzime replacement therapy on gammapa- thies in Gaucher disease. Blood cells Mol Dis. 2005;32:214-17

!

123

Get in touch

Social

© Copyright 2013 - 2024 MYDOKUMENT.COM - All rights reserved.