Vacunas en implantes cocleares

Vacunas cocleares en implantes Marzo 2007 Descarga el tema del mes en pdf Introducción Los implantes cocleares son dispositivos electrónicos que es

0 downloads 486 Views 366KB Size

Story Transcript

Vacunas cocleares

en

implantes

Marzo 2007 Descarga el tema del mes en pdf Introducción Los implantes cocleares son dispositivos electrónicos que estimulan directamente las terminaciones del nervio auditivo en la coclea, de manera que permiten percibir los sonidos en los pacientes sordos. Para ello constan de: un micrófono que capta los sonidos y los transforma en señal eléctrica, un procesador que la codifica, un sistema de transmisión que comunica el procesador con los sistemas implantados y una antena-receptor-estimulador unida a una serie de electrodos distribuidos en una guía portadora que se encarga de introducirlos en la cóclea. En Julio 2002 Health Canada descubrió una posible asociación entre implante coclear y el desarrollo de meningitis bacteriana. En esa época se habían notificado 30 casos en Europa y Estado Unidos, y un caso en Canadá. La FDA en octubre 2002 había censado 91 casos en el mundo, con un 19% mortalidad total. De estos 57 procedían de los USA y en 23 de ellos se realizó un estudio microbiológico obteniéndose los siguientes resultados: 16 casos correspondían a Streptococo pneumoniae, 4 casos a Haemophilus influenzae, dos a Streptococo viridans y uno a Escherichia coli. La edad de los pacientes variaba entre los 5 y los 65 años y el intervalo entre la cirugía y el desarrollo de la meningitis oscilaba de 4 meses a 4 años. El mecanismo de infección no se ha confirmado, pero se han

desarrollado diversas hipótesis: cuerpo extraño que actúe como foco de infección, predisposición por malformaciones congénitas, meningitis previa, edad, otitis media aguda, inmunodeficiencia, técnica quirúrgica. Historia de los implantes cocleares En 1790 Volta conectó una batería de 50 voltios a 2 láminas de metal que insertó en los oídos registrándo una sensación de burbujeo. En 1868 Brenner en Leipzig estudio los efectos de la polaridad alterna, de la frecuencia e intensidad del estímulo y de la ubicación de los electrodos en relación con la sensación auditiva producida. En 1875 Graham Bell inventa el teléfono. En 1930 Weber y Bay demuestran que la coclea se comporta como un transductor acústico de energía eléctrica. Entre 1934-1940 se realizan diversos estudios para analizar el la estimulación de la coclea. En 1950 Lundberg realiza la primera estimulación directa del nervio auditivo por corriente sinusoidal. En 1953 Djourno implantación de electrodos en ratas y conejos, y en 1957 junto con Eyries realiza la implantación de una bobina de inducción en un paciente cofótico por un colesteatoma apreciando diferencias entre pulsos de diferente duración y frecuencia y palabras sencillas. En 1961 House realiza el primer implante coclear monocanal y en 1969 House y Urban el primer implante coclear de un solo electrodo con estimulación eléctrica directa por electrodo implantado sin cables de inducción. En 1964 Doyle y Doyle desarrollan la estimulación multicanal.

En 1965 Simmons implante de 6 electrodos en rampa timpánica consiguiendo la discriminación de fonemas. En 1972 House desarrolla el implante coclear portátil. En 1984 el implante House 3M es aprobado por la FDA. En 1981 Graeme: implante Nucleus de 22 electrodos con distribución tonotópica. Es aprobado por la FDA en 1985. En 1990 la FDA aprueba el implante Nucleus en niños. En 1989 Implante Med-El (investigación desde 1978) estimulación analógica de banda ancha (señal audioanalógica en forma de onda comprimida en amplitud) con estimulación multicanal pulsátil correlacionada en fase. En 1994 Implante Med-El con estrategia CIS (pulsos de estimulación de muestreos continuos alternados que reduce la interacción de anales y el solapamiento de campos por la estimulación simultánea multicanal). En 1999 procesador multicanal retroauricular para estrategias altamente veloces. Clasificación de los implantes cocleares Se pueden aplicar distintos criterios para la clasificación de los implantes: 1. Por la ubicación de electrodos pueden ser intra o extracocleares 2. Según el número de canales de estimulación: mono o multicanales 3. En función del tratamiento de la señal sonora (estrategias de codificación) tenemos distintos tipos de implantes. Así las estrategias de codificación pueden estar basadas en la forma de la onda, en la extracción de formantes o ser mixtas. Para ello hay que descomponer la señal acústica en sus componentes de frecuencia por un método matemático de

análisis (Transformada de Fourier). También se realiza una codificación de lugar (TONOTOPIA): división de la señal por filtros con diferentes bandas de frecuencia con activación de electrodos situados en lugares estratégicos para la estimulación. Así la sensación de tono viene determinada por la posición de las fibras estimuladas (sobre todo en las frecuencias agudas) o por la periodicidad de la excitación de las fibras (frecuencias graves). Estrategias por forma de onda 1. ESTRATEGIA ANALÓGICA COMPRIMIDA CA (en implante Ineraid) La señal se comprime usando un control automático de ganancia y luego es filtrada en 4 bandas de fr contiguas (500,1000,2000 y 3400 Hz) que pasan por controles de ganancia ajustables y son enviadas a 4 electrodos intracocleares espaciados 4 mm en configuración monopolar. Con esta estrategia de codificación la información temporal es más exacta que estrategia pulsatil (mejor información espectral). 2. ESTRATEGIA ANALÓGICA SIMULTÁNEA (SAS) (en implantes Ineraid de 6 canales y Clarion de 8 canales): Acoplamiento bipolar ampliado: aumenta la distancia entre los electrodos activos y crea un campo de corriente más ancho. Permite suficiente volumen manteniendo la selectividad de los canales. Necesita una guía portadora de electrodos. Buena información temporal. 3. ESTRATEGIA BASADA EN MUESTREO SECUENCIAL CONTINUO (CIS) (En implantes Clarión, Med-El Combi 40+, CI24). Trenes de pulsos bifásicos a alta velocidad, no simultáneos para sólo estimular 1 electrodo cada vez. Amplitud de pulso proporcional a las envolventes de las ondas filtradas. Variación de velocidad y duración de pulsos en función de cada paciente. 4. ORDEN DE ESTIM. ESTIMACIÓN PULSÁTIL EN PARES: Variación de

orden de estimulación de electrodos para minimizar interacciones entre ellos. Se estimulan de forma salteada y simultáneamente en función de cada paciente. Estrategias por extracción de formantes (en implantes Nucleus 22 y 24) Características espectrales. Uso de algoritmos de extracción de formantes. En 1990 Nucleus comienza a usar una nueva estrategia representando las máximas espectrales (SPEAK). 1. ESTRATEGIA F0/F2: Nucleus 1980. Estimación de F0 y F2 por detectores de cruzamiento. La información de voz era aportada por F0 (E de electrodo apropiado a tasa de F0 pulsos/s). Amplitud de los pulsos proporcional a amplitud de F2. 2. ESTRATEGIA F0/F1/F2: Se estimulan 2 electrodos (uno correspondiente a F1 y otro F2) 3. Estrategia MPEAK (Multipeak): además de la información de formantes F0, F1, F2 se aporta información sobre altas frecuencias (lo que revierte un una mayor información sobre fonemas consonánticos) Problemas con ruidos que producen errores en extracción de formantes. 4. Estrategias SMSP y SPEAK (1990) SMSP análisis de señal con 16 filtros pasabanda y detector de máximas espectrales. Cada electrodo se asigna a un filtro según la distribución tonotópica de la cóclea. Se envían 6 pulsos bifásicos a electrodos seleccionados a intervalos a 250pulsos por segundo. 5. SPEAK: 20 filtros y se seleccionan las de mayor amplitud que estimulan distintos electrodos (de 5 a 10) a tasa de 180 a 300 Hz. (Banda espectral ancha: así se estimula un mayor número electrodos a menor número de Hz. Espectros limitados: menos electrodos a mayor tasa de estimulación para aumentar la información temporal).

Estrategias mixtas ESTRATEGIA ACE: Advanced Combination Encoders: Combinación de CIS y SPEAK: División sonido en 22 bandas de frecuencia, se seleccionan de 6 a 20 y se distribuyen secuencialmente en 22 electrodos seleccionados. Asimismo también disminuye el número de electrodos para elevar la tasa de repetición hasta 14400 pulsos por segundo. Se optimiza la información espectral y temporal. Permite programar: los electrodos a estimular, cómo serán estimulados y la tasa de estimulación. Características del programa de implantes cocleares. Equipo Personal básico: ORL (indicación, cirugía y seguimiento), audiólogo (estudio previo y programación inicial de procesador con revisión periódica y valoración de resultados), foniatras y logopedas (preentrenamiento y rehabilitación postquirúrgica). Consultores: Radiólogos, psicólogos y psiquiatras y otros sanitarios. Familia y educadores (tan importantes como el resto del personal o incluso más). En la PRIMERA CONSULTA: Se debe realizar una historia clínica detallada incluyendo el inicio, la duración y la etiología de la hipoacusia. Evaluar el desarrollo del habla y del lenguaje, así como el resultado de audífonos. EVALUACIÓN AUDITIVA: Se realizan diversas pruebas logoaudiométricas, impedanciometría, otoemisiones auditivas (OEA) y potenciales evocados auditivos (PEA). EVALUACIÓN RADIOLÓGICA (TC, RNM) Que permiten valorar la permeabilidad de la coclea así como las variantes o malformaciones anatómicas.

ESTUDIO PSICOSOCIAL: Es importante evaluar el ambiente del paciente, el grado de motivación del candidato y la familia y su capacidad de afrontamiento, así como descartar enfermedades psiquiátricas: psicosis crónica, retraso mental, transtornos cognitivos irreversibles y transtornos graves de la personalidad. En niños debe realizarse una evaluación neuropediátrica. CRITERIOS AUDIOMÉTRICOS Adultos postlocutivos: Hipoacusia neurosensorial bilateral 500+1000+2000+4000Hz>70dB y con 90 dB. Prelocutivos preferiblemente menores de 6 años de edad. Técnica quirúrgica Se debe rasurar la zona quirúrgica. Se realiza una incisión endaural o retroauricular que se prolonga en forma de arco a región temporal en forma de C, debe llegar hasta cortical osea en 1 o 2 planos y hacer una mastoidectomía simple con timpanotomía posterior. Fresar (alejado de mastoidectomía) el alojamiento del receptorestimulador y un canal desde este hacia la mastoidectomía para los cables. Cocleostomía: aplicación tópica de vasoconstrictor para evitar hemorragia local. Apertura de ventana redonda o fresado de promontorio por delante de labio anterior de nicho de ventana redonda, 2-3 mm profundidad. Inserción de electrodos: guías rectas: introducción de electrodos distales y luego con ayuda de una horquilla continuar con maniobras delicadas sin forzar. Guías perimodiolares (+ sencillo). Orientar los electrodos hacia modiolo.

Estabilización del implante con puntos de sutura y cemento oseo. Controles: radiológico (Stenvers) para comprobar la posición de los electrodos y telemétrico (confirmar funcionamiento). Sutura por planos SIN drenaje. Vendaje compresivo 3 días. Variaciones de la técnica quirúrgica en niños La incisión debe ser más craneal para contrarrestar el efecto del crecimiento en la posición definitiva del implante. También hay que hacer más hemostasia ya que los niños tienen médula ósea en los huesos planos craneales. El nervio facial es más superficial y el 2º codo está más abierto y se proyecta hacia atrás como un bucle. Hay que tener cuidado al fresar poque el espesor craneal es menor. La cocleostomía es similar a la de los adultos pero la fijación ha de hacerse en la fossa incudis (que no varía con el crecimiento). OTRAS VARIACIONES EN LA CIRUGÍA 1. Coclea obliterada (debe realizarse un test estimulación promontorial para ver si existen terminaciones nerviosas que se puedan estimular con el implante) 2. Malformaciones cocleares 3. Aplasia coclear o ausencia nervios auditivos: No implantable 4. Alteraciones del trayecto del nervio facial 5. Fístula LCR 6. Pacientes con otitis media crónica (debe ser resuelta previa a la cirugía del implante) 7. Pacientes con otitis media serosa: Adenoidectomía y TDT (drenajes transtimpánicos) previos (quitar TDT al poner implante) 8. Perforaciones timpánicas: miringoplastia previa a la

cirugía de implante 9. Cavidades: Obliterar espacios de oído medio y conducto auditivo o marsupialización mastoides (cubriendo cable con cartilago, pericondrio, fascia y cemento). Complicaciones postquirúrgicas GRAVES: Gusher (salida de liquido cefalorraquideo por acueducto coclear amplio), lesión nervio facial, deterioro del implante durante la manipulación, meningitis postoperatoria, fallos del equipo con reimplantación. LEVES: estimulación cruzada del nervio facial, acúfenos, mareo o vértigo, otitis media aguda. Programación del implante En la 4º semana postquirúrgica se adaptan los elementos externos de implante (micrófono, procesador y transmisor) y se conecta al ordenador. Se verifica el funcionamiento y se miden las impedancias de los electrodos. Se selecciona el modo y estrategia de estimulación según el número de electrodos implantados y el modelo del implante. Adaptación y programación (a partir de la 4ª semana): buscar el umbral de percepción y de confort para la realización del mapa auditivo con rango dinámico: Umbral auditivo (T) y umbral de confort C. Rango dinámico difícil en niños: Determinar C en cirugía por medio del reflejo estapedial y activar electrodos progresivamente en distintas sesiones. Preentrenamiento auditivo. Conviene crear varios mapas con igual o distinta estrategia y revisarlo al mes, 3 meses, 6 meses, cada 6 meses (durante 2años), y posteriormente anualmente en niños, en adultos: 10 días, al mes, 3 meses, 6 meses, 1 año y anualmente. Rehabilitación postoperatoria: en adultos postlocutivos suele

ser de corta duración generalmente. En niños prelocutivos la rehabilitación ha de ser progresiva: empezar por la detección sonido hasta que el niño no se asuste y posteriormete discriminación, identificación, reconocimiento y compresión lenguaje. Evaluación del beneficio Soporte técnico: pilas, problemas implante, daño por golpes.

electrónicos

con

el

Enseñar a los padres: aceptación del implante, evitar la electricidad estática, avisar de posibles cambios en el niño, insistir en la comunicación acústica y visual y a reconocer signos de mal funcionamiento del implante. Valoración del funcionamiento del implante: valoraciones telemétricas Telemetría

bidireccional

consiste

en

la

determinación

automática y transmisión de datos de implante a sistema externo y viceversa. Se debe realizar intra y postquirúrgicamente. SISTEMAS DE TELEMETRÍA Reflejo estapedial electricamente estimulado: Antes de cierre quirúrgico se estimulan los electrodos en cóclea a través del procesador. La respuesta se puede valorar visualmente (contracción musculo del estribo), o a través de EMG (electromiografía) o impedanciometría contralateral. Test de impedancia: analiza el estado de cada electrodo e informa de su impedancia y de la presencia de circuitos abiertos. Test de complianza: Compara la señal emitida con el nivel de salida de cada electrodo. Test de respuesta neural: Estudio de sistema neural por potencial de acción neural (del ganglio espiral)

eléctricamente evocado a través del implante. Telemetría de impedancia, de complianza y de respuesta neural. Registro de potenciales evocados electricamente estimulados: Muy útil en implantes de tronco. En cocleares se suele usar telemetría neural. Consiste en la estimulación bipolar a través de implante con recogida por electrodos en vertex y cuello. 2 ó 3 ondas (1ª equivalente a onda III, 2ª con latencia de 1,2-1,5 ms, 3ª (inconstante) equivalente a onda V) Útil para la valoración de vía auditiva de paciente en su evolución con implante coclear (disminución de latencia de P1). Test de integridad : Uso por sospecha de malfunción. Información de circuitos y sistemas del implante. Test de radiofrecuencia: Se analiza la señal del procesador externo para observar si es captada de forma normal por el receptor-estimulador. Vacunas en implantes cocleares Recomendaciones vacunales 1. CALENDARIO VACUNAL: Se debe actualizar siempre. 2. VACUNA ANTINEUMOCÓCICA 3. VACUNA ANTI-Haemophilus influenza tipo B 4. VACUNA ANTIMENINGOCÓCIA Vacuna neumocócica Vacuna polisacárida VPP23 Vacuna conjugada heptavalente (menores de 9 años) VCP7 CALENDARIO VACUNAL 2-6 MESES: 3 dosis VCP7 separadas 6-8 semanas. 1 recuerdo a las 12-15 meses. 1 dosis VPP23 a los 2 años de edad y separada al menos 8 semanas de VCP7

7-11 MESES: 2 dosis VCP7 (6-8 sem), 1 recuerdo 12-15 meses, 1 dosis VPP23 a los 2 años edad. VACUNA NEUMOCÓCICA CALENDARIO RETRASADO 12-23 meses: 2 dosis VCP7 (6-8 sem), 1 dosis VPP23 2 años edad 24-59 meses: 2 dosis VCP7 (8 sem), 1 dosis VPP23 8 semanas tras 2ªdosis. VACUNA NEUMOCÓCICA en >5 años de alto riesgo 1º VCP7 y en 8 semanas VPP23 Revacunación a los 3-5 años en pacientes inmunocomprometidos, anemica células falciformes, esplenectomizados, o 5 años. Recomendada en asplenia e inmunocomprometidos. Vacuna meningocócica Vacunación rutinaria de niños 1-4 años con vacuna conjugada meningococo tipo C. Se recomienda a los 11-12 años, también en pacientes en residencias de estudiantes. Anesplenia e inmunocomprometidos

Microbiólogos, militares, obligatoria en peregrinación a La Meca.

Bibliografía 1. CDC. Pneumococcal Vaccination for Cochlear Implants Candidates and Recipients: Updated Recommendatiions of the Advisory Commitee Inmunization Practices. MMWR 2003/52(31);739-740. 2. Inmunization Recommendations for Cochlear Implant Recipients. National Advisory Commitee on Inmunization (NACI). Canada Comunicable Disease Report (CCDR). April 2003. Vol 29. ACS 2-3. 3. Implantes Cocleares. Manuel Manrique y Alicia Huarte. Editorial: Masson. ISBN: 84-458-1149-5.

Vacunas Profilácticas frente al VPH: Documento de Consenso El VPH es un virus DNA de transmisión casi exclusivamente sexual. Existen más de 120 tipos descritos. Un tipo se diferencia de otro en que los aminoácidos estructurales del fragmento L1 inmunogénico de sus cápsulas presentan una diferencia secuencial superior al 10%. Únicamente 15 están considerados de alto riesgo (AR) para el desarrollo de un cáncer de cuello de útero (CCU). Descargar documento completo

Vacunas contra papilomavirus humano

el

Diciembre 2006 Autores: José-María Bayas Rodríguez (1). Ángel Gil de Miguel (2) (1) Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Clínic de Barcelona. E-mail: [email protected] (2) Dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Facultad de Ciencias de la Salud URJC [ Descargue el tema del mes en pdf]

Diversas investigaciones realizadas en los últimos años han de mostrado de modo fehaciente que el papilomavirus humano (HPV) es el principal agente causal de las lesiones precursoras y del cáncer de cuello de útero. Otros cánceres menos comunes como los de vagina, vulva, ano y pene están también relacionados con la infección por HPV. Así mismo, las verrugas genitales (condilomas acuminados) son el resultado de la infección por determinados serotipos de HPV.

Epidemiología e historia natural del cáncer de cuello de útero El cáncer de cuello de útero o cáncer de cérvix representa en las mujeres, tras el cáncer de mama, la segunda causa de cáncer en el mundo. En los países en vías de desarrollo es la

principal causa de muerte por cáncer en las mujeres. La incidencia anual de la enfermedad es de alrededor 500.000 casos, de los que casi un 50% son mortales. Más de 80% de las muertes suceden en los países en vías desarrollo. En España se diagnostican cada año alrededor 2000 casos nuevos y unas 900 muertes por esta causa.

de un de de

La incidencia del cáncer de cuello de útero por cada 100.000 habitantes varía de forma notable según el área geográfica considerada. Desde tasas por encima de 90 por 105 h. hasta tasas por debajo de 10 por 105 h. La mayor frecuencia corresponde a países de América central y del sur, así como de África subsahariana, subcontinente indio y partes de Asia. En los países industrializados, España entre ellos, se registran las tasas más bajas de la enfermedad. Actualmente está bien establecido que la infección persistente del tracto genital por ciertos tipos de papilomas virus humano (HPV), es condición necesaria para el desarrollo de la enfermedad. Mediante PCR de alta sensibilidad se ha podido demostrar ADN del HPV en el 99,7% de las células cancerígenas de una amplia serie internacional de cánceres de cuello uterino. Se conocen más de 100 genotipos de HPV. Todos ellos tienen gran tropismo por la piel y las mucosas y son capaces de infectar a numerosas especies animales, además de la humana. Los HPV poseen una doble cadena de DNA. Los genes estructurales de la cápside codifican dos tipos de proteínas: la L1 (denominada proteína mayor) y la L2 (proteína menor). Los genes no estructurales codifican diversas proteínas: las E6 y E7 (oncoproteinas transformadoras), la E4 (vinculada a la maduración y replicación viral), la E5 (proliferación) y la E2 (activador transcripcional). Diferentes tipos de VPH causan las verrugas comunes de las manos y los pies. Otros serotipos, infectan el tracto genital

y pueden producir las verrugas genitales (condilomas acuminados), generalmente producidas por dos tipos de VPH, el 6 y el 11. Los denominados serotipos de “alto riesgo” son los responsables del cáncer de cuello de útero, y de modo más excepcional del cáncer de vagina, vulva, pene y ano. A diferencia de los serotipos de bajo riesgo, los de alto riesgo son capaces de degradar las proteínas p53 y pRb reguladoras del ciclo celular. Los serotipos de alto riesgo más implicados son el 16 y el 18, causantes de alrededor del 70% de los casos de cáncer de cuello, con variaciones según el área geográfica considerada. Otros serotipos de alto riesgo oncogénico son: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 68, 73 y 82; y probablemente los serotipos 26, 53 y 66. La mayor carga de la enfermedad la soportan las mujeres, ya que aunque varones y mujeres participan en la transmisión de la infección, la enfermedad neoplásica sólo excepcionalmente afecta a varones. La infección persistente del tracto genital por HPV es causa necesaria para el desarrollo de cáncer de cérvix. El Riesgo Relativo (RR) se sitúa en valores superiores a 150, muy superior al RR observado entre las infecciones crónicas por virus de la hepatitis B o C y cáncer hepático o entre cigarrillo y cáncer de pulmón. Diversos estudios epidemiológicos han asociado el riesgo de infección persistente por HPV con la precocidad en el inicio de las relaciones sexuales, la existencia de múltiples parejas sexuales (promiscuidad, prostitución) y la promiscuidad de los varones parejas de mujeres con pocos compañeros sexuales. La infección por HPV aparece con el inicio de las relaciones sexuales, fundamentalmente en la adolescencia y en la edad adulta joven. Aunque usualmente se resuelve de modo espontáneo, en ocasiones da lugar a las denominadas lesiones

precancerosas que, sin tratamiento pueden progresar a cáncer cervical en 2 ó 3 décadas. El concepto de infección persistente es meramente convencional y no está bien definido; inicialmente fijado en 6 meses, fue posteriormente ampliado a 12. Posiblemente plazos más prolongados sean más acordes con la historia natural de la enfermedad, ya que la infección se resuelve de modo espontáneo en la mayor parte de los casos antes de los 24 meses. La infección persistente por los serotipos 16, 18 y otros da lugar a la Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN), de la que se distinguen 3 categorías: I, II y III, según la magnitud de la afectación del epitelio. La probabilidad de regresión espontánea, persistencia prolongada o progresión de estas lesiones depende del grado de las mismas. Así, el 60% de las CIN-I regresan espontáneamente y más del 12% de las CIN-III progresan a cáncer invasivo. En la clasificación de Bethesda, las denominadas lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL) corresponden a la infección persistente por HPV (aún en ausencia de alteración morfológica) y la CIN-I. Las lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) corresponden a CIN-II y CIN-III. Actualmente, LSIL y HSIL se consideran lesiones precancerosas. Aunque la infección persistente por HPV es causa necesaria para el desarrollo de cáncer de cuello de útero no es causa suficiente. Otros factores que contribuyen al desarrollo de la neoplasia cervical son las siguientes: tabaquismo (que triplica el riesgo de neoplasia cervical en las mujeres infectadas por HPV), paridad elevada (alrededor de 2,5 veces más riesgo en mujeres con 3-4 embarazos respecto a las nulíparas), ciertas infecciones genitales (Chlamydia trachomatis, herpes simple tipo 2), empleo de anticonceptivos orales (señalado en algunos estudios) y situaciones de inmunosupresión.

Alrededor del 80% de las mujeres sexualmente activas se infectan en algún momento por el HPV. Alrededor de un 10-20% de ellas desarrollarán una infección persistente, detectándose DNA-HPV en el tracto genital durante 24 meses o más. Como ya ha sido señalado, la infección por HPV aparece con el inicio de las relaciones sexuales, fundamentalmente en la adolescencia y en la edad adulta joven. Como resultado de este hecho la mayor prevalencia e incidencia de HPV se sitúa por debajo de los 20 años de edad y declina drásticamente a partir de los 30 años de edad. Vacunas preventivas Bases inmunológicas En la mayoría de los individuos la infección por HPV induce inmunidad local de tipo celular que consigue eliminar el virus y prevenir frente a nuevas infecciones por el mismo serotipo. En algunos casos, pero no en todas las personas, se produce respuesta de tipo humoral mediada por anticuerpos contra las proteínas L1 de la cápside; esta respuesta aparece meses después de la infección y alcanza bajos títulos. La razón de este hecho reside probablemente en la poco eficiente presentación del antígeno al sistema inmune (las proteínas de la cápside se expresan sólo en las capas superiores del epitelio infectado). Los anticuerpos contra las proteínas de la cápside neutralizan HPV del mismo serotipo en modelos in vitro e in vitro. Los títulos inducidos por la infección natural, pese a ser bajos, protegen en modelos animales contra ulteriores infecciones, quizás de por vida. Tipos de vacunas y fundamentos Dos tipos de vacunas contra el HPV están en desarrollo: vacunas preventivas y vacunas terapéuticas. Las primeras se basan en las proteínas estructurales L1, las segundas en

proteínas no estructurales E. El presente documento únicamente hace referencia a las vacunas preventivas, de próxima disponibilidad. Las vacunas preventivas emplean las proteínas estructurales de la cápside, L1 obtenidas por recombinación genética a partir de baculovirus (GlaxoSmithKline) o de Saccharomyces cerevisiae (Sanofi Pasteur MSD). Las proteínas recombinantes L1 obtenidas de estos modo, tienen la propiedad de autoensamblarse dando lugar a las denominadas partículas VLPs ( virus like particles). Estas partículas VLPs son morfológica y antigénicamente similares al “auténtico” VPH. De modo esquemático, el procedimiento comienza por aislar el fragmento de DNA que codifica la síntesis de L1, insertarlo en un plásmido y finalmente introducirlo en un vector de expresión. En la tabla adjunta se muestran las características principales de las dos vacunas preventivas. GlaxoSmithKline

Sanofi Pasteur MSD

Nombre comercial

Cervarix Ò

Gardasil Ò

Origen de las

Baculovirus

Saccharomyces

proteínas recombinates L1

cerevisiae

Serotipos de HPV

16, 18,

6, 11, 16, 18

Adyuvante

AS04

sales de Aluminio

Indicación

Cáncer de cérvix

Cáncer de cérvix y condilomas

Pauta

0, 1 y 6 meses

0, 2 y 6 meses

Registro FDA

Previsto en 2007

Junio de 2006

Registro EMEA

Previsto en 2007

Septiembre de 2006

AS04 está compuesto de sales de aluminio y MPL (monofosforil

lípido A 3 desacilado)

Los primeros estudios en modelos animales con papiloma virus (oral canino, del conejo de cola blanca, bovino, murino y mono verde africano) sirvieron para demostrar la posibilidad de inducir la formación de anticuerpos neutralizantes contra los epitopos L1 y L2. Estos anticuerpos aparecían en suero y en las secreciones vaginales. La inmunidad frente a VPH es, en general, tipoespecífica y sólo hay inmunidad cruzada entre los tipos más emparentados (HPV-16 con 31, 33, 35, 52, 58 y 67; y HPV-18 con 39, 45, 59, 68 y 70). Sin embargo, no hay inmunidad cruzada entre VPH-16 y VPH-18 por lo que, pronto se concluyó, que una vacuna preventiva eficaz en humanos, debería contener, al menos, VLPs de ambos serotipos. Una vez identificado el papel del HPV en la historia natural de la enfermedad, se planteó el problema de cómo estudiar la eficacia protectora de la vacuna contra el VPH para la prevención del cáncer de cérvix. Desde un punto de vista teórico las posibilidades eran tres: observar la capacidad de la vacuna para evitar el carcinoma invasor, la CIN o la infección persistente por HPV. La primera opción: esperar a la aparición del carcinoma invasor era inviable desde un punto de vista práctico y ético ya que la progresión hacia el carcinoma invasor puede durar varias décadas, exigiría un tamaño muestral de más de 400.000 sujetos y tendría que dejar sin tratamiento a las lesiones premalignas. Se optó así por utilizar variable de eficacia “intermedia”: la eficacia de la vacuna para prevenir las CIN y la infección persistente y transitoria por HPV.

Principales estudios

En 2002 Laura Koutsky et al publicaron en N Eng J Med un artículo que demostraba de forma fehaciente la capacidad de VLPs del HPV-16 para originar la formación de anticuerpos neutralizantes. Este primer trabajo demostraba también la eficacia y la seguridad de la vacuna. En mujeres de 16 a 23 años, los títulos de anticuerpos logrados tras la vacunación con 40 mg de VLPs HPV-16, con pauta de 0, 2 y 6 meses eran casi 60 veces superiores a los inducidos por la infección natural. Tras un periodo de seguimiento de 17,4 meses, la eficacia para prevenir la infección persistente y la CIN fue del 100% (IC95%= 90-100) y de 91,2% (IC95%=80-97) para prevenir la infección transitoria. La reactogenicidad observada en los grupos que recibieron vacuna y placebo (225 mg de adyuvante de Al) fue similar. En 2004 Diane Harper et al publicaron en Lancet los resultados de un ensayo clínico con vacuna bivalente (de GlaxoSmithKline) con VLPs de HPV-16 y HPV-18 (20 mg de cada tipo) y pauta de 0, 1 y 6 meses. La vacuna ensayada en mujeres de 15 a 25 años de EEUU, Canadá y Brasil emplea como adyuvante AS04 que contiene aluminio (500 mg de Al) y MPL (monofosforil lípido A). Los títulos de anticuerpos logrados tras la vacunación fueron del orden de 107 y 82 veces superiores, para HPV-16 y HPV-18 respectivamente, que los observados tras la infección natural. Tras un periodo de seguimiento de 27 meses, la eficacia para prevenir la infección y las lesiones fue la siguiente: 91,6% (IC95%= 64,5-98,0) para la incidencia de infección (análisis según protocolo); 100% (IC95%= 47,0-100) para la infección persistente (análisis según protocolo); 95,1% (IC95%= 63,5-99,3) para la infección persistente (análisis según intención de tratar) y 92,9% (IC95%= 70,0-98,3) para prevenir anomalías citológicas asociadas a HPV-16/18. El estudio mostró similar reactogenicidad general y ligera

mayor reactogenicidad local en el grupo en estudio respecto al placebo (500 mg de Al). En 2005, Luisa Villa et al publicaron en Lancet Oncology sus hallazgos con una vacuna tetravalente (de Sanofi Pasteur MSD) con VLPs de HPV-16 y HPV-18 (40 mg y 20 mg respectivamente) y VLPs de HPV-6 y HPV-11 (20 mg y 40 mg respectivamente) y pauta de 0, 2 y 6 meses. Participaron mujeres y hombres de edad similar a la de los estudios antes referidos, que fueron seguidos durante 36 meses. Para cualquiera de los 4 serotipos contenidos en la vacuna el estudio mostró una eficacia de 88% (IC95%= 72-96) para prevenir la infección; de 100% (IC95%= 56-100) para prevenir la enfermedad; y de 100% (IC95%= 32-100) para prevenir la CIN. Un trabajo publicado por Harper et al en abril de 2006 sobre la inmunogenicidad de la vacuna bivalente tras 4,5 años de seguimiento, encontró un 98% de vacunadas seropositivas. Con una eficacia protectora de 96,9% (IC95%= 81,3-99,9) para prevenir la infección incidente; de 94,3% (IC95%= 63,2-99,9) para prevenir la infección persistente; y de 100% (IC95%= 42,4-100) para evitar cualquier tipo de CIN. Tras 4,5 años de seguimiento los títulos de anticuerpos inducidos por la vacunación eran 17 y 14 veces superiores (frente a los serotipos 16 y 18 respectivamente) respecto a la infección natural. El estudio demostró además la capacidad de la vacuna para prevenir la infección por otros serotipos de HPV no contenidos en la vacuna (HPV-45 y HPV-31). Otro trabajo publicado en diciembre de 2006 por Villa et al de mantenimiento de anticuerpos tras la vacunación con vacuna tetravalente, halla 5 años después de la vacunación una eficacia protectora de 95,6 % (IC95%= 831,3-99,5) para prevenir la infección persistente y de 100% (IC95%= 12,4-100) para prevenir la enfermedad (displasia cervical o verrugas genitales asociadas a los serotipos contenidos en la vacuna.

Ambos estudios concuerdan el sugerir que la protección inducida por la vacunación parece ser muy prolongada. Aunque la mayor parte de los estudios se han centrado en mujeres de hasta 25 años de edad, la respuesta a la vacunación también ha sido evaluada en mujeres de más edad. Así un estudio realizado en Alemania y Polonia en mujeres de 15 a 55 años de edad con vacuna HPV 16/18 demostró una respuesta serológica del 100% en todas las mujeres inicialmente seronegativas. Los títulos de anticuerpos más bajos observados en el séptimo mes, correspondieron al grupo de más edad (46-55 años), si bien este título resultó unas 3-4 veces superior al hallado en estudios de seguimiento de 48 meses de duración. Perspectivas de la vacunación. Repercusiones en salud pública La edad óptima de vacunación con las vacunas HPV es antes del inicio de las relaciones sexuales; aspecto éste, que varía de forma considerable entre diferentes países y culturas. Se considera que las niñas de 9 a-13 años constituyen la franja ideal para la vacunación rutinaria. La consecución de coberturas elevadas podría ser más fácil de lograr en países como el nuestro, donde la vacunación en el ámbito escolar está muy consolidada. En todo caso, la vacunación limitada a estas cohortes tardaría más de 20 años en tener un impacto en la ocurrencia del cáncer de cuello de útero. Por este motivo deben desarrollarse además, estrategias para incluir en la vacunación a mujeres sexualmente activas que ya han podido ser infectadas; si bien el beneficio de esta vacunación no será tan rotundo. Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de la vacuna para prevenir la infección y las lesiones a ella asociadas en mujeres de 15-26 años HPV-DNA negativas y serológicamente negativas para los tipos de HPV contenidos en la vacuna. Así

mismo, la vacunación de mujeres ya infectadas de modo natural con estos tipos no se ha asociado con acontecimientos adversos. La vacunación tampoco requiere exámenes serológicos previos ni pruebas de HPV-DNA, ya que alrededor de la mitad de las personas que han sido infectadas permanecen serológicamente negativas y las pruebas comerciales están orientadas a la identificación de mujeres con neoplasia más que a la búsqueda de infección por HPV. La introducción de la vacunación en los países no industrializados tendrá numerosas dificultades. Las nuevas vacunas son relativamente caras a causa de la avanzada tecnología requerida para su desarrollo y de los actuales requerimientos reguladores para su autorización. Otra potencial dificultad será que existen otras vacunas “con las que competir” como las vacunas antineumocócica y antirotavirus. El papel de GAVI y otras iniciativas más recientes como el Advanced Market Commitments pueden contribuir al fomento de las vacunas HPV en las áreas geográficas que más lo precisan. La extensión de la vacunación a una elevada proporción de la población a riesgo requerirá una buena coordinación entre varios sectores, entre ellos los vinculados a la inmunización pediátrica, la salud sexual y reproductiva y la oncología. Los programas de cribado deberán ser reevaluados, pero la vacunación contra el HPV incluso cuando se haya incorporado a los calendarios sistemáticos y logrado elevadas coberturas en las jóvenes de 9-13 años, y sea utilizada en mujeres adultas no permitirá la eliminación de estos programas de cribado. Las principales razones son que la vacunación en mujeres adultas tendrá coberturas necesariamente limitadas, mucho menores a las conseguidas en las cohortes de adolescentes y además no será efectiva en mujeres previamente infectadas.

Por otro lado, la vacunación no protegerá contra los serotipos de HPV no incluidos en la vacuna, siendo además la variación geográfica importante en este sentido (la protección teórica contra los serotipos 16 y 18 oscilaría entre 62 y 77%). Finalmente, aunque la protección contra los serotipos vacunales parece ser muy elevada (100%), no se dispone todavía de suficiente información sobre la duración de la misma, ni sobre la posible protección cruzada contra otros serotipos de “alto riesgo”. Varios modelos matemáticos han intentado estimar cuál será el impacto de la vacunación en la carga de la enfermedad. La disminución de la incidencia del cáncer de cérvix llevara consigo una drástica reducción en las citologías cervicales anómalas. Aunque la mayor parte de estas de estas atipias celulares y lesiones de bajo grado son pasajeras y remiten de modo espontáneo representan una importante carga emocional para las mujeres que las padecen y un coste elevado para el sistema sanitario. Aspectos ambos que se verán beneficiados con la progresiva introducción y mejora de las estrategias de vacunación contra el HPV. Una cuestión pendiente es el potencial beneficio comunitario de la vacunación de los varones. La vacunación de mujeres y varones dependerá de hasta qué punto la vacunación selectiva de mujeres consiga controlar la propagación de la infección. Algunos modelos han sugerido que la vacunación de los varones sería coste efectiva sólo en circunstancias en que la vacunación de las mujeres tuviera bajas coberturas, inferiores al 50%. Probablemente la inmunidad de grupo conseguiría proteger a los individuos no vacunados sólo en un contexto de que se lograran coberturas vacunales muy elevadas. A diferencia del riesgo más homogéneo de otras enfermedades prevenibles mediante vacunación, como la rubéola, cuya vacunación fue introducida inicialmente solo en mujeres, la

transmisión sexual del HPV hace que el riesgo sea más heterogéneo en función de las pautas de conducta sexual. Bibliografía Bosh FX, Manos M, Fiander A, Nimako M, Man S, Wilkinson GW, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer. A worldwide perspective. J Natl Cancer Inst, 1995; 87: 796-802. Castellsagué X, Bosch FX. Vacunas frente al virus del papiloma humano: ¿una nueva vacuna en la adolescencia?. En: Campins Martí M, Moraga Llop FA (eds), Vacunas 2005. Barcelona: Prous Science, 2005:63-79. De Sanjosé S. La investigación sobre la infección por virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino en España. En: de Sanjosé S, Garcia A, editores. El virus del papiloma humano y cáncer: epidemiología y prevención. Madrid: EMISA; 2006. Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin Cancer Biol 1999;9(6):423–30. Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, Barr E, Brown DR, Schiff MA, Kiviat NB, Jansen KU, Barber H, et al. Dose-ranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus Type 11 and Type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Vaccine. 2004 Jul 29;22(21-22):2943-52. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, Zahaf T, Innis B, Naud P, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. 2004 Nov 13-19; 364(9447):1757-65. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, Jenkins D, Schuind A, Costa Clemens SA, Dubin G; HPV Vaccine Study group. Sustained efficacy up to 4.5

years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet. 2006 Apr 15;367(9518):1247-55. Harro CD, Pang YY, Roden RB, Hildesheim A, Wang Z, Reynolds MJ, Mast TC, Robinson R, Murphy BR, et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. J Natl Cancer Inst. 2001 Feb 21;93(4):284-92. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, Chiacchierini LM, Jansen KU; Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002 Nov 21; 347(21): 1645-51. Lowe RS, Brown DR, Bryan JT, Cook JC, George HA, Hofmann KJ, Hurni WM, Joyce JG, Lehman ED, et al. Human papillomavirus type 11 (HPV-11) neutralizing antibodies in the serum and genital mucosal secretions of African green monkeys immunized with HPV-11 virus-like particles expressed in yeast. J Infect Dis. 1997 Nov;176(5):1141-5. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S42-51. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):518-27. Schwarz TF. An AS04-containing human papillomavirus (HPV) 16718 vaccine for prevention of cervical cancer is immunogenicand well-tolered in women 15-55 years old. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl):50S. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings. Abtract 1008.

Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S106–13. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, Wheeler CM, Koutsky LA, Malm C, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005 May;6(5):271-8. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, Olsson SE,Hoye J, Steinwall M,et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. Wright TC, Bosch FX, Franco EL, Cuzick J, Schiller JT, Garnett GP, Meheus A. Chapter 30: HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer; conclusions from a 2006 workshop of international experts. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S251-61. Wright TC, Van Damme P, Schmitt HJ, Meheus A. Chapter 14: HPV vaccine introduction in industrializ ed countries. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S122-31.

Situación desarrollo

actual en el de una vacuna

preventiva frente al VIH Noviembre 2006 Autores: José Alcami Pertejo 1 , Joan Joseph Munné 2 , MariaAngeles Muñoz Fernández3, Mariano Esteban4 (1) Unidad de Inmunopatologia del SIDA.Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Cra Pozuelo 2. 28220 Majadahonda (2) Estudio y Desarrollo de Vacunas frente al VIH, Unidad Estudio del SIDA, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) , Facultad Medicina, Universidad de Barcelona. Hospital Clínic, Villarroel 170 Barcelona 08036 (3)Laboratorio Inmuno-Biología Molecular. Hospital General Universitario Gregorio Marañón,Doctor Esquerdo 46, 28007 Madrid (4) Centro Nacional de Biotecnología. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Campus Universidad Autónoma, 28049 Madrid ——– Correspondencia: Dr. Jose Alcamí. e-mail: [email protected] Este artículo ha sido publicado en Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005; 23:5-14 Agradecimientos: Nuestros laboratorios son financiados por la Redes temáticas cooperativas de Investigación en SIDA (RIS G03/173 y de genética clínica y molecular (RIG 03/07), “Fundación para la Investigación y la Prevención del SIDA en España” (FIPSE 36365/02;36344/02;12456/03;36259/01), “Programa Nacional de Salud” (SAF 2003-09209 y 0037-04-01) y Comunidad de Madrid. Agradecemos a Florencia Etcheverry su ayuda en la revisión bibliográfica de este manuscrito.

[ Descargue el tema del mes en pdf ]

Resumen El avance de la epidemia de SIDA ha situado la obtención de una vacuna eficaz frente al VIH como un objetivo científico prioritario. En el momento actual no disponemos de una vacuna preventiva frente a la infección por el VIH y en ningún modelo animal se ha conseguido la protección frente a la infección. En esta revisión se analizan las dificultades existentes en el desarrollo de una vacuna contra el SIDA, en especial los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune y se describen los prototipos de vacuna preventivas y terapéuticas en desarrollo y los resultados obtenidos. Por otra parte se sitúa esta investigación en el contexto sanitario, económico y social de la pandemia de SIDA y se analizan las polémicas actualmente planteadas en el desarrollo de ensayos clínicos con los diferentes tipos de vacunas. Abstract Due to the uncontrolled progression of the AIDS epidemic the development of an HIV vaccine has become a major objective of scientific research. An effective preventive vaccine against HIV is not available and sterilising immunity has not yet been achieved in animal models. In this review major challenges in developing an AIDS vaccine, in particular the mechanisms involved in viral escape to the immune response are analysed, and results obtained with the different prototypes of therapeutic and preventive vaccines summarized. Finally, social, economic and health aspects related to research on HIV vaccines and present controversies regarding the development of clinical trials are discussed.

Introducción En el año 2003 la pandemia del SIDA causó mas de 3 millones de

defunciones, estimándose en 5 millones las personas que contrajeron el virus a lo largo del año. Estas cifras elevan a más de 42 millones el número de personas infectadas en todo el mundo, habiendo producido la muerte a unos 20 millones de personas desde que se identificó el origen de la pandemia1. Las diferencias geográficas y económicas de esta enfermedad son evidentes, donde mas del 95% de los casos y 95% de las muertes por Sida ocurren en el tercer mundo (70% en Africa), sobre todo entre jóvenes adultos, con un incremento progresivo entre las mujeres. Es dramático contemplar cómo en el Africa sub-sahariana, la epidemia sigue extendiéndose y que en muchos países los elevados porcentajes de personas infectadas y con SIDA tienen efectos devastadores para las familias y para la economía productiva. La explosión de la epidemia de SIDA en los países en vías de desarrollo ha planteado la necesidad de adoptar medidas preventivas urgentes y el acceso expandido a la medicación antiretroviral. Sin embargo, en algunas zonas del mundo estas medidas aunque imprescindibles serán probablemente insuficientes para frenar la epidemia por lo que la obtención de una vacuna eficaz es la única posibilidad de control de la epidemia . Por estos motivos, el desarrollo de una vacuna eficaz frente al VIH es la gran asignatura pendiente de la investigación sobre el SIDA y una necesidad dramática para los paises en vías de desarrollo. Esta sensibilización ha hecho que en los últimos cinco años la financiación para la búsqueda de vacunas frente al SIDA se haya incrementado considerablemente y que su obtención se ha convertido en un objetivo científico prioritario para instituciones públicas y privadas, gobiernos y ONGs2-4 (Tabla 1). En este capítulo se analizan las dificultades científicas en el desarrollo de una vacuna contra el SIDA, en especial los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune, los

prototipos de vacuna en desarrollo y los resultados obtenidos. Por otra parte se sitúa esta investigación en el contexto sanitario, económico y social de la pandemia de SIDA y se analizan las polémicas actualmente planteadas en el desarrollo de ensayos clínicos con los diferentes tipos de vacunas 5.

2. Dificultades para conseguir una vacuna frente al VIH Para llevar a cabo el desarrollo de una vacuna es necesario conocer los genes del patógeno involucrados en la inducción de una respuesta inmune específica, así como disponer de modelos experimentales en los que se pueda ensayar la eficacia de la vacuna. Aunque en el pasado ha habido logros importantes en el control de enfermedades infecciosas por procedimientos de vacunación, se desconocen muchos de los mecanismos que determinan la capacidad del patógeno para apoderarse de la maquinaria celular, así como los mecanismos de evasión del sistema inmune por el patógeno y cómo conseguir una potenciación de la respuesta inmune capaz de eliminar la célula infectada. Desde el punto de vista científico la obtención de una vacuna eficaz para impedir la infección por el VIH se enfrenta a una serie de desafíos: 2.1. La caracterización de los determinantes mayores de inmunogenicidad La respuesta inmune se inicia mediante el reconocimiento por parte de los linfocitos CD4 a través de su receptor (TcR) de antígenos extraños presentados por las células especializadas en el procesamiento antigénico en el surco HLA de clase II. La presentación de estos antígenos activa los distintos mecanismos efectores del sistema inmune: producción de anticuerpos por los linfocitos B, síntesis de citocinas y quimiocinas, activación de linfocitos CD4 y generación de

linfocitos CD8 citotóxicos. Estos últimos representan el principal mecanismo de destrucción de células infectadas por virus y para ello los linfocitos citotóxicos deben reconocer determinantes antigénicos del virus imbuidos en el surco HLA clase I de las células infectadas para iniciar el proceso de lisis 6. Debido al polimorfismo del sistema HLA tanto en el reconocimiento del antígeno en las células presentadoras como en las células diana (presentado en el surco HLA clase II y clase I respectivamente) los epítopos seleccionados varían en función del haplotipo HLA individual. En muchos virus existen “determinantes (epítopos) mayores de inmunogenicidad” que inducen una potente respuesta del sistema inmune. La eficacia de esta respuesta depende de dos características: corresponden a epítopos o dominios de las proteínas virales que se encuentran conservados entre los distintos aislados incluso en el contexto de virus altamente variables; la segunda característica es que estos determinantes mayores capaces de asociarse a los surcos de mayoría de haplotipos. La existencia e identificación de estos determinantes mayores de inmunogenicidad es clave para poder desarrollar una vacuna ya que constituyen las dianas virales por excelencia al ser “universales” en un doble sentido: como epítopos conservados en la proteína viral y en cuanto epítopos susceptibles de presentación antigénica por la mayoría de los sujetos independientemente de su haplotipo HLA. Sin embargo, en el caso del VIH no se ha encontrado hasta la fecha un determinante de inmunogenicidad similar, lo que representa una limitación muy importante para diseñar una preparación vacunal. La identificación de estos determinantes mayores de inmunogenicidad en virus con la tremenda variabilidad genética, como el VIH-1 hace prácticamente imposible definir esos epítopos de modo empírico y

experimental. Sin embargo, la bioinformática puede suministrar métodos predictivos que faciliten su identificación 7. 2.2. La definición de los parámetros surrogados de protección El objetivo de toda vacuna es inducir una respuesta inmune eficaz de tipo memoria que permita al sistema inmunológico reaccionar frente al agente infeccioso impidiendo su propagación. Para alcanzar este objetivo es indispensable saber cuales son los efectores inmunológicos eficaces en el control de la infección para así definir una serie de parámetros surrogados inmunológicos que nos permitan evaluar si una preparación vacunal es eficaz o no. En el paciente infectado por el VIH se ha descrito una respuesta inmune intensa que abarca prácticamente todos los mecanismos efectores del sistema inmunitario. Esta respuesta es asimismo relativamente amplia ya que se desarrolla frente a numerosos epítopos y prácticamente todas las proteínas del virus, tanto estructurales como reguladoras son reconocidas como extrañas. Sin embargo es todavía motivo de controversia el papel “protector” de cada uno de estos componentes de la respuesta antiviral. A continuación se describe el tipo de respuesta inmune generada frente a la infección por el VIH. a. Respuesta humoral. La infección por el VIH induce una intensa respuesta de anticuerpos frente a prácticamente todas las proteínas reguladoras y estructurales del VIH 8. Algunos de estos anticuerpos tienen capacidad neutralizante in vitro14 y en experimentos de inmunoterapia adoptiva “in vivo”

9-10

.

Sin embargo, la producción de anticuerpos con capacidad neutralizante es escasa y muy rápidamente se observa un escape viral a los mismos11. Por otra parte en los modelos de inmunización desarrollados hasta el momento no se obtiene de

una forma consistente niveles elevados de anticuerpos neutralizantes ni su presencia se asocia de forma sistemática con protección. Estos datos hacen que algunos investigadores planteen dudas sobre el papel de la respuesta humoral en el control de la infección por el VIH13. Sin embargo no existe prácticamente ninguna vacuna preventiva que no induzca anticuerpos neutralizantes y su carácter de marcador subrogado de protección está claramente demostrado en otras enfermedades. Por lo tanto, “a priori” una vacuna preventiva frente al VIH debería inducir anticuerpos neutralizantes de amplio espectro14 y éste es uno de los grandes desafíos planteados en la actualidad en el desarrollo de una vacuna frente al SIDA. Estudios recientes en que se define la localización de los epítopos de neutralización, su estructura tridimensional 15

y su mecanismo de acción representan avances de gran importancia para definir las características que deben tener los anticuerpos inducidos mediante vacunas. b. Respuesta celular. La mayoría de los trabajos coinciden en que la respuesta combinada CD4 y CD8 representa probablemente 16

el mecanismo más importante de protección frente al VIH . El estudio de la respuesta celular ha demostrado que en los pacientes seropositivos existe una expansión clonal linfocitos CD4 y CD8 con actividad frente al VIH que particularmente intensa en pacientes en estadío primoinfección y correlaciona con el control de

de es de la

replicación viral 1 7 - 1 8 . También se ha descrito una intensa respuesta CD4 y CD8 antiVIH en algunos pacientes en el contexto de la reconstitución inmune obtenida tras tratamiento antiretroviral, especialmente en aquellos con una buena situación inmunológica antes de iniciar el tratamiento19,

20

así como en

pacientes con interrupciones estructuradas de tratamiento que controlan espontáneamente la replicación viral21. Aunque es difícil concluir una relación causa-efecto entre la aparición de un tipo específico de respuesta inmune y el control de la replicación viral todos los datos sugieren que la respuesta celular colaboradora y citotóxica son esenciales para contener la replicación viral en estadíos precoces de la enfermedad en que existe una indemnidad relativa del sistema inmune. Experimentalmente los datos más concluyentes sobre el papel de la respuesta celular en los que el control de la replicación viral viene de trabajos en la eliminación de linfocitos CD8 en macacos infectados con SIV originan un gran aumento de la viremia y la evolución a SIDA

22

.

c. Respuesta inmune en mucosas. La transmisión por VIH ocurre mayoritariamente a través de mucosas. La abundancia de linfocitos CD4+ que residen en tejido linfoide genito-rectal son utilizados para la replicación del VIH o SIV, incluso cuando la infección ocurre por via intravenosa. El sistema de tejido linfoide-asociado a mucosas (GALT) está basado en linfocitos B y T activados que migran desde el lugar de presentación antigénico por la vía linfática y sanguínea, para establecerse en tejido linfoide situado distante del lugar primario de infección, como tejido gastrointestinal, respiratorio, genitourinario y en otras zonas asociadas a mucosas. Así pues, la inducción de una respuesta inmune en mucosas es un requisito necesario para que una vacuna sea eficaz contra el VIH. En algunos casos las cepas a las que los sujetos ENI se ven expuestos –aunque sea repetidamente– se caracterizan por su bajo grado de replicación en cultivo o por características cuantitativas (baja carga viral) o cualitativas (tropismo)

del virus que indicaerían una baja virulencia76. Una posibilidad es, por tanto, que la ausencia de infección en los individuos ENI sea consecuencia de las características defectivas o poco agresivas de las cepas de virus con las que han entrado en contacto y no de la existencia de mecanismos genéticos o inmunológicos de protección por parte del hospedador. Por último, no puede excluirse una combinación de ambos mecanismos: virus defectivos y respuesta inmune protectora. Es posible que en determinadas situaciones la baja carga viral con la que se entra en contacto o las características cualitativas del virus que impiden una buena propagación de la infección induzcan «vacunación» natural y una respuesta 77

inmune protectora en el huésped . La pregunta que sigue sin resolverse es por qué estos sujetos no realizan una respuesta humoral sistémica frente al VIH como sería esperable. 2.3. Mecanismos de escape viral Cada familia de virus desarrolla una serie de mecanismos de escape para evitar su eliminación por la respuesta inmune. Una vacuna tendrá que enfrentarse a los mismos mecanismos de escape y – para tener éxito- deberá inducir una serie de respuestas inmunológicas capaces de superarlos. a. Variabilidad genética. La tasa de variabilidad del VIH es debida a la alta tasa de error de la transcriptasa inversa (una sustitución por 103-104 nucleótidos y ronda de copia). Existe variabilidad genetica intersubtipo e intrasubtipo. Aun desconocemos el potencial de la relevancia inmunológica de los diferentes subtipos geneticos del VIH. Diferentes investigaciones han demostrado que los diferentes subtipos geneticos no se corelacionan con los inmunotipos, pues más de un subtipo genetico diferente podria compartir

epitopos protectivos comunes y tambien es posible que más de inmunotipo se encuentre en un mismo subtipo genetico. En general, los anticuerpos neutralizantes parecen ser más cepa especificos, mientras que la respuesta inmune celular tiene un espectro más amplio. Esta falta de fidelidad genera una alta diversidad en las proteínas del virus que le permiten escapar al control de la respuesta inmune específica. El VIH dispone por tanto de un mecanismo de escape inmune frente al VIH común a los virus ARN en los que el alto índice de variabilidad les permite encontrar agujeros en el repertorio inmunológico. A la variabilidad debida a la alta tasa de error de la transcriptasa inversa se añaden otros mecanismos como la recombinación genética que origina nuevos subtipos y virus “mosaico” entre distintos subtipos. Numerosos trabajos de epidemiología molecular han insistido en la rápida diseminación de variantes del VIH y han descrito la distribución de diversos subtipos o virus recombinantes en las distintas regiones del planeta lo que puede representar un obstáculo en el desarrollo de una vacuna universal

23

.

b. Mutaciones en los epítopos virales reconocidos por CTLs. Una aspecto central no totalmente comprendido en la infección por VIH-1 es la razón por que a pesar de respuestas inmunes potentes en la primoinfeccion no se contiene la replicación viral. Aunque se han propuestos varias explicaciones la mas documentada es la del escape viral a través de mutaciones en los epítopos del virus reconocidos por los diversos mecanismos efectores del sistema inmune 24. El escape de la respuesta CTL se debe a mutaciones puntuales de los epítopos virales que interaccionan con el surco de las moléculas de HLA. Tanto en pacientes primoinfectados como en modelos animales

se ha demostrado cómo la mutación en un residuo conlleva un escape viral, perdida de la respuesta CTL e incremento de la viremia25,26. Sin embargo, en la fase crónica no se encuentra una correlación clara entre la eliminación o presencia de una determinada variante viral y la presencia de células CTL frente a la misma27. Además de los datos puramente cuantitativos existen diferencias funcionales entre los CTL de pacientes progresores y no progresores o como la expresión de perforinas 2 8 , la producción alterada de citocinas y quimiocinas y una menor actividad del receptor del antígeno TcR por el complejo HLA/epítopo viral

23

.

Estos datos sugieren que las características cualitativas de las CTL generadas pueden ser importantes en el control de la replicación viral. En principio una estrategia general para maximizar la eficacia de una vacuna sería la de obtener una respuesta citotóxica frente a un amplio numero de epítopos de diversas proteínas. Sin embargo, estudios recientes sugieren que un enfoque mas dirigido puede ser más eficaz. Así las CTL frente a proteínas no estructurales (Tat, Nef) son más eficaces en controlar la infección pero más propensas al escape viral y perduran menos 29

que las CTL frente a proteínas estructurales Gag y Pol . Para una vacuna esterilizante, el objetivo sería inducir una intensa respuesta CTL frente a proteínas tempranas, mientras que la inmunización frente a proteínas estructurales generaría una respuesta de control que atenuaría la infección. Otro de los problemas que puede representar una importante barrera genética de resistencia consiste en la adaptación del virus al haplotipo HLA del paciente infectado. Los mutantes virales generados reducirían su afinidad al reconocimiento por el TcR y una mayor resistencia a la

respuesta CTL30. c. Las características bioquímicas de la envuelta viral y el escape a la acción de los anticuerpos La estructura de la envuelta viral en su forma nativa oculta los dominios de interacción con los coreceptores virales debido a la estructura trimérica y al plegamiento de la proteína (exclusión oligomérica y enmascaramiento entrópico) 31

.

La exposición de estos epítopos conservados que son identificados por anticuerpos neutralizantes se produce en el momento de interacción entre la membrana viral y celular, un contexto en que la eficacia de los anticuerpos es menor dada su baja accesibilidad a los epítopos de neutralización. Un segundo mecanismo de escape más clásico es el de mutación epitópica en las regiones hipervariables que se encuentran en el dominio externo de la envuelta viral. Sin embargo, trabajos recientes demuestran que el escape a estos anticuerpos no requiere en ocasiones la mutación epitópica, sino que puede producirse por glicosilación de los residuos y la formación de estructuras de carbohidratos sobre la gp120 viral denominadas “escudos glicano” y que constituyen auténticas

barreras

a

la

acción

de

los

anticuerpos

32

neutralizantes . Uno de los trabajos más espectaculares publicados en el último año demuestra cómo a lo largo de la evolución en un paciente determinado las envueltas virales van progresivamente haciéndose resistentes a todo tipo de neutralización por anticuerpos neutralizantes al acumular los mecanismos de escape descritos previamente32. d. Rapidez en el establecimiento de la infección. Tanto en modelos animales como en pacientes primoinfectados el establecimiento de la infección por el VIH después de su

inoculación en el organismo por vía sexual es un proceso muy rápido33. En unas horas se produce la infección de las células linfoides de la submucosa vaginal y rectal y en 7 días la infección se ha propagado a ganglios linfáticos sistémicos en los que alcanza un nivel de carga viral y proviral similar al de la infección crónica34. La rapidez de instauración de estos reservorios, la respuesta inmune específica se desencadene es mayor para el control de la replicación viral ya se establecerá en los linfocitos infectados

antes de que un obstáculo que el virus en los que

“persistirá” a pesar de una respuesta inmune específica35. e. Latencia y reactivación. El VIH es capaz de infectar en forma latente sus células diana que escapa de manera absoluta a la vigilancia imunológica al no expresar productos virales en membrana. Por otra parte, los procesos de reactivación-reinfección se producen en los centros germinales de los órganos linfoides que presentan un microambiente celular idóneo para el proceso de infección: las células dendríticas portan en su membrana una lectina (DC-SIGN) que interacciona a la vez con los 36

viriones y con los linfocitos facilitando su infección . El reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos y la presencia de citocinas en este microambiente aumentan a su vez la infectividad de las células diana y la replicación viral. En confirmación de estos datos se ha demostrado que los clones linfocitarios CD4 específicos frente al VIH se infectan en una proporción más elevada, lo que conlleva una inmunosupresión preferente de las respuestas específicas frente al VIH

37

.

Es importante señalar que la generación continua de nuevas

células latentemente infectadas a partir del compartimento de replicación viral activa genera un “archivo continuo” de los cambios del virus a lo largo de la enfermedad, incluyendo los genomas mutados de resistencia a tratamiento y las variantes de escape inmune. El compartimento latente no es estático y el VIH almacena su “historia” en las células latentemente infectadas 32 lo que constituye un mecanismo de escape tanto frente a tratamiento con antiretrovirales como vacunas. 3. Prototipos de vacuna frente al VIH. Resultados experimentales a. Virus atenuados. Las vacunas de virus atenuados son sin duda las más eficaces porque el germen realiza una serie limitada de ciclos de replicación y simula una infección a bajo nivel que induce todo el espectro de respuesta antiviral en un contexto fisiológico. En el caso de los lentivirus uno de los hallazgos más espectaculares fue el que demostró que una variante defectiva de SIV deleccionada en el gen Nef inducía una respuesta protectora frente al “challenge” con virus viables altamente patogénicos agresivos38. Estos datos experimentales tuvieron un correlato natural en la “Cohorte de Sydney”, 14 pacientes infectados por vía sanguínea a partir de un donante seropositivo y que después de 12 años de la infección presentaban un excelente estado clínico e inmunológico. El clonaje y caracterización del virus de estos pacientes y del donante demostró que presentaba delecciones en el gen Nef y en secuencias reguladoras críticas de la región 3´LTR

39

.

Estos hallazgos hicieron proponer la utilización de vacunas de virus atenuados VIH similares a los mutantes SIV defectivos. Sin embargo, es importante destacar que las vacunas atenuadas

suelen utilizarse frente a virus que no se establecen definitivamente o, alternativamente, el virus atenuado no es capaz de persistir en el hospedador. Este no era el caso para los virus defectivos en Nef que no sólo infectan al hospedador sino que replican y persisten en el mismo, lo que conlleva un riesgo de deriva a variantes más agresivas en el sujeto vacunado. Los primeros datos alarmantes vinieron de la vacunación de macacos recién nacidos en los que el virus inocuo en adultos inducía rápidamente una infección agresiva y la muerte por inmunodeficiencia40.

Por otra parte, el seguimiento prolongado de los pacientes de la cohorte de Sydney permitió objetivar en algunos sujetos un 41

deterioro inmunológico y repuntes en la carga viral . De igual manera algunos macacos adultos vacunados con el virus SIV defectivo desarrollaron SIDA a partir del virus con el que habían sido vacunados que experimentó reversiones del fenotipo mutante

42

.

Por estos motivos, la utilización de vacunas de virus defectivos frente al VIH se encuentra descartada en el momento actual y este abordaje se encuentra explícitamente excluido en las recomendaciones de las agencias reguladoras. b.Virus inactivados. El empleo de virus inactivados ha sido un abordaje muy poco utilizado en los prototipos de vacunas preventivas. Por el contrario éste es el modelo más ampliamente utilizado en las vacunas terapéuticas de las que el Remune es el prototipo. Estas preparaciones virales están compuestas por viriones completos o por partículas a las que se ha eliminado la envuelta, que posteriormente son inactivadas con distintos métodos químicos y se administran en conjunción con adyuvante

incompleto de Freund

43

.

c. Proteínas virales. Las primeras vacunas frente al VIH se basaron en el modelo de inmunización frente a la hepatitis B. Estas vacunas están compuestas por proteínas gp120 y gp160 recombinantes producidas por ingeniería genética o utilizando como vectores de expresión virus vaccinia. En los estudios preclínicos y en los ensayos clínicos de fase I y II el preparado fue seguro e indujo la síntesis de anticuerpos frente a la envuelta viral 4 4 , pero estos anticuerpos fueron incapaces de neutralizar “in vitro” variantes silvestres de pacientes 45. A pesar de las evidencias en contra los ensayos en fase III fueron continuados (ver más adelante). Otros ensayos han utilizado la proteína reguladora tat en forma de toxoide que ha dado buenos resultados de protección en estudios en macacos aunque su papel sigue siendo controvertido

46

.

d. Péptidos virales. Las vacunas de péptidos tienen una escasa capacidad inmunógenica ya que los anticuerpos no reconocen en muchos casos la estructura primaria de la secuencia de aminoácidos sino estructuras secundarias y terciarias en las proteínas diana que no son simuladas por los péptidos. Por este motivo los péptidos se utilizan generalmente en combinación con otras preparaciones de vacunas como vectores virales o ADN con el fín de inducir una inmunización complementaria

47

.

Las ventajas de estas combinaciones es la baja toxicidad, la posibilidad de preparar “coktails” de péptidos que cubran un abanico de aislados virales en proteínas que presentan una alta variabilidad y la utilización de “péptidos mixtos” que al incluir epítopos inmunodominantes T y B inducen respuestas

humorales y celulares.

e. Vectores víricos y bacterianos (live-attenuated). En estos sistemas se utilizan virus o bacterias en cuyo genoma se insertan genes del VIH de manera que sus proteínas son expresadas en el curso de la replicación de los vectores en la célula hospedadora. Los modelos más desarrollados son los que utilizan poxvirus (Vaccinia, Canaripox, Modified Ankara Virus/MVA) Otros

48

y adenovirus49.

abordajes

experimentales

utilizan

bacterias

(BCG,

Salmonella) 50 virus RNA incluyendo lentivirus51 como vectores (coronavirus, VSV, SFV, reovirus, poliovirus, influenza). Algunos de estos sistemas tienen como limitación el riesgo de que se incorpore en el genoma información genética exógena procedente del vector. La ventaja de estos sistemas virales y bacterianos radica en la fuerte inducción en que se pueden insertar varios genes virales y que al expresar altos niveles de las proteínas virales inducen una respuesta inmune potente y muy prolongada, especialmente celular, frente a las mismas. Los prototipos de vacunas actualmente en desarrollo incluyen los genes gag, pol, env y nef en distintas combinaciones

48,49

y

distintas estrategias de inmunización inicial y dosis de recuerdo. Este tipo de preparaciones han fracasado como vacunas preventivas en modelos animales ya que por el momento no han conseguido una inmunidad protectora, probablemente debido a que la respuesta humoral inducida frente a proteínas del VIH es errática y poco potente. Sin embargo sí inducen una potente respuesta celular que hace que los niveles de carga viral se estabilicen en niveles bajos 48,49 por lo que se plantea su potencial utilidad para “atenuar” la infección transformando en escenario más

optimista a los individuos vacunados en “supervivientes a largo plazo”. Se espera que los nuevos vectores como BCG, Salmonella y Poliovirus induzcan una mayor inmunidad humoral y celular a nivel de mucosas al administrarse por vía oral mejorando así la eficacia de estas vacunas. e. Vacunas de ADN. La observación de que el “ADN desnudo” es capaz de inducir una respuesta inmune frente a distintos virus en diferente modelos animales abrió un nuevo campo en el desarrollo de vacunas52. En modelos de infección con SIV y SHIV se ha observado que al igual que con los vectores microbianos, la inmunización con ADN es capaz de inducir una respuesta inmune que si bien no es protectora frente a la infección puede en muchos casos atenuar la replicación viral y los sintomas clínicos53. La principal limitación de los vectores de ADN es que la intensidad de la respuesta inmune inducida es baja por lo que habitualmente se utilizan en combinación con vectores víricos. Un inconveniente de este tipo de vacunas son los potenciales efectos secundarios a largo plazo debido a procesos de integración cromosómica. f. Nuevos adyuvantes. Los adyuvantes son preparados que potencian la respuesta inmune de los antígenos vacunales mediante distintos mecanismos. Los adyuvantes clásicos como el de Freund son lisados bacterianos que al inducir una respuesta inflamatoria inespecífica “reclutan” células inmunes en el sitio de la inyección. Otros como el ISCOM o los liposomas mejoran la presentación de antígenos. Trabajos recientes han mostrado la eficacia del uso de interleucinas, especialmente las activadoras de respuestas de tipo Th1 (interleucinas 2 y 12) o quimiocinas en la potenciación de la respuesta inducida por vacunas de vectores

atenuados o ADN desnudo54.

g. Vacunación por combinación de vectores. Se ha demostrado que la inoculación sucesiva con un lapso de semanas de dos vectores distintos que expresan el mismo antígeno de VIH (prime/booster), induce una mayor respuesta celular frente a antígenos del VIH que cuando se administra el mismo vector en dos dosis. Estos procedimientos que potencian la inducción de células T CD8 específicas fueron desarrollados en el sistema murino de malaria demostrando que este aumento correlaciona con 55

protección frente al patógeno . Uno de los mejores sistemas descritos se basa en recombinantes de poxvirus, especialmente del virus vaccinia atenuado de Ankara (MVA). Este vector debe de administrarse en la segunda inmunización (booster), mientras que en la primera inoculación (priming), puede utilizarse indistintamente DNA, capsidas, y otros vectores de expresión de proteínas virales. Entre las combinaciones mas prometedoras en prime/booster se pueden incluir: DNA/pox, SFV/pox, Adeno/pox. 4. Situación actual en el desarrollo de una vacuna frente al VIH La realidad es que en el momento actual no disponemos de una vacuna preventiva frente a la infección por el VIH. De hecho, en ningún modelo animal se ha conseguido la protección frente a la infección de un solo individuo con las estrategias previamente descritas. En la tabla 2 se detallan los ensayos actualmente en curso y aquellos cuya introducción en fase clínica se prevé para los próximos años. Los únicos ensayos clínicos en fase III realizados son los basados en la utilización de gp120 del recombinante y bivalente B/B en Estados Unidos o B/E y Tailandia 56 pero

desgraciadamente los resultados de estos estudios no han mostrado ningún beneficio en la protección frente a la infección con valor de eficacia de un 3,8 %57. En el momento actual se van a iniciar nuevos ensayos en fase III en Tailandia utilizando una combinación de gp120 recombinante y un vector poxviral (ALVAC). El inicio de este ensayo ha levantado una gran polémica sobre la pertinencia de su realización ya que tanto los resultados experimentales como la respuesta inmune inducida por estas preparaciones vacunales han sido muy limitados58,59. Entre los protocolos más avanzados para su paso a la fase clínica de los nuevos prototipos de vacunas se encuentran el desarrollado por Aventis Pasteur en Uganda que utiliza un vector de tipo Canarypox para la expresión de proteínas 60

estructurales del virus . También en Uganda se ha iniciado en enero de 2003 un estudio en fase I combinando DNA+MVA (cepa A) 61

.

Un ensayo clínico similar en fase I patrocinado por IAVI y KAVI se encuentra en desarrollo en Kenia. En Europa se ha completado en Junio de 2004 a través de EuroVacc, un ensayo clínico en fase I con el vector de poxvirus NYVAC y se ha iniciado el mismo mes otro ensayo en fase I con la combinación DNA/NYVAC expresando gp120/gag-pol-nef de VIH subtipo C, para seguir posteriormente en 2005 con otro ensayo comparativo entre NYVAC-C y MVA-C, este último inmunógeno generado en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC. Una información completa y actualizada sobre la situación de las vacunas existentes y ensayos clínicos, se puede obtener en la pagina web. 5. Algunos aspectos éticos y científicos planteados en el momento actual La obtención de una vacuna contra el SIDA se ha convertido en

un objetivo altamente prioritario a nivel mundial 2-5. Esto tiene aspectos muy positivos como la sensibilización social al problema del SIDA, el aumento de la inversión económica, la priorización de la investigación en vacunas y el desarrollo de nuevos abordajes en un momento en que conocemos mucho mejor que hace una década la patogenia de la enfermedad. Sin embargo, es importante recordar que la demostración de la utilidad de una vacuna es un proceso largo y costoso . Por este motivo un aspecto crítico es definir las estrategias a utilizar en las distintas fases de desarrollo de una vacuna: tipos de vacunas, objetivos de las mismas, diseño experimental, modelos animales, análisis pre-clínico y en el laboratorio, ensayos en fase I y II y requerimientos e infraestructura para iniciar estudios en fase III. Dada

la

prioridad

sanitaria,

social

y

política,

la

investigación sobre este tema está sometida en ocasiones a fuertes debates extra-científicos como la presión social por parte de los afectados, la presión política por parte de las organizaciones internacionales y los países devastados por la epidemia y la presión económica por parte de las compañías farmacéuticas. Aunque algunas de estas motivaciones son comprensibles dada la gravedad de la situación, estas actitudes pueden también distorsionar el proceso científico. A continuación se resumen las que siguen siendo las preguntas clave sobre la “Vacuna del SIDA”. a. ¿Es posible una vacuna frente a la infección por el VIH y qué podemos esperar de la misma? Algunos científicos dudan que sea posible conseguir una vacuna eficaz frente a la infección por el VIH 62. El motivo es la dificultad en alcanzar lo que se ha definido como “inmunidad esterilizante” frente a retrovirus. Si

analizamos los mecanismos de acción de las vacunas, en la mayoría de los casos las vacunas no consiguen una “inmunidad esterilizante” ya que no impiden la infección sino el establecimiento de la misma y el desarrollo de enfermedad: el germen infecta, pero la respuesta inmune impide su propagación y destruye las células infectadas contribuyendo así a erradicar la infección. En el caso de la infección por SIV y HIV sabemos que, tras el primer inóculo, la infección se establece en un periodo muy corto de tiempo infectando un reservorio importante de células en el sistema linfoide. En algunas de las células inicialmente infectadas el virus se replica activamente pero en otras permanece en un estado de latencia integrado en el genoma de la célula huésped. Es por tanto posible que a pesar de la respuesta inmune inducida por una vacuna el virus pueda “establecerse” en los reservorios y desde allí replicar de forma persistente. b. ¿Qué objetivos debe alcanzar una vacuna frente al SIDA? Un aspecto especialmente debatido es el “objetivo final” de la vacuna: si no es posible inducir una “inmunidad esterilizante” que evite la infección, puede bastar una respuesta inmunitaria capaz de controlar el nivel de replicación viral a niveles lo suficientemente bajos para que no se produzca la destrucción del sistema inmune. El objetivo no sería tanto evitar la infección como atenuarla, de manera que los pacientes infectados se transformen en “supervivientes a largo plazo” capaces de convivir con el virus. Otro aspecto debatido es el nivel de protección que debe “exigirse” a la vacuna. Frente a la alta eficacia de protección de la mayoría de las vacunas (superior al 90% de los vacunados) en distintos foros se plantean como “suficientes” tasas parciales de protección situadas en torno

al 25-40%. Esta rebaja en las exigencias de una vacuna frente al VIH es discutible. Por una parte es dudoso que a medio o largo plazo la “atenuación de la infección” sea un fenómeno definitivo. Tanto en los modelos animales como en los casos aislados en que se ha producido una infección por virus defectivos a largo plazo ese virus aumenta su virulencia. Por otra parte, aunque es cierto que el establecimiento de un nivel bajo de carga viral tras la primoinfección es un factor de buen pronóstico a medio plazo, esto no garantiza que los pacientes que presentan bajos niveles de carga viral tras la vacunación se comporten como supervivientes a largo plazo. El que la eficacia “suficiente” de una vacuna se sitúe por algunos científicos en torno al 30-40% de protección es también criticable. Quizás pueda considerarse una postura realista e incluso en determinadas tasas de prevalencia en determinados grupos de riesgo una vacuna de este tipo puede ser eficaz, pero desconocemos a medio plazo su impacto real en la evolución de la epidemia. No hay que olvidar que uno de los mecanismos de eficacia de las vacunas es el derivado de su “impacto poblacional” al disminuir la prevalencia de la infección y en consecuencia la posibilidad de transmisión del germen en la población general. Este factor poblacional no existiría con las tasas de protección propuestas. c. Vacuna universal o vacuna “a la carta”: el problema de la variabilidad. Algunos autores sugieren que la variabilidad entre subtipos representa un obstáculo mayor para el desarrollo de una vacuna universal y que deberían fabricarse vacunas “ad hoc” basadas en los subtipos circulantes en cada región23. Sin embargo, los nuevos prototipos de vacunas utilizan otros

genes virales (env, gag, pol, nef, tat) como dianas que tienen una variabilidad mucho menor que la envuelta. De hecho, distintos trabajos demuestran que la respuesta inmune inducida por la vacunación frente a un subtipo concreto del VIH es capaz de actuar frente a otros subtipos63,64. d. ¿Cómo, cúando y donde se va a evaluar la eficacia de las distintas vacunas? La eficacia de una vacuna frente al SIDA ha de evaluarse forzosamente en poblaciones que tengan una elevada tasa de ataque de la infección con el fín de poder obtener diferencias significativas entre los grupos control y vacunado en el periodo más corto posible. Esto hace que prácticamente todos los ensayos se realicen en Africa y el sudeste asiático, países en los que la seroconversión anual en las zonas más afectadas se sitúa alrededor del 1% de la población 1. La realización de ensayos en países en vías de desarrollo plantea una serie de cuestiones éticas: – Es indispensable que los estudios cumplan todos los requisitos éticos y que los pacientes tengan garantizados sus derechos65. – Las vacunas ensayadas deben haber satisfecho los requerimientos científicos y médicos de potencia y seguridad exigible a todo medicamento para su ensayo en humanos. – Los ensayos de vacunas requieren una infraestructura de seguimiento de gran envergadura. Por lo tanto, es indispensable desarrollar estructuras sanitarias (centros de referencia en reclutamiento y en seguimiento de los voluntarios, cuyo cometido es establecer ensayos estandarizados en tomas de sangre (PBLs) y su congelación y descongelación, y medidas de parámetros inmunológicos como son, poblaciones linfocitarias, producción de citoquinas y anticuerpos neutralizantes), que garanticen el correcto seguimiento en la evaluación de la vacuna en pacientes. Sin

estos requisitos el análisis de resultados puede resultar sesgado y/o incompleto y la obtención de conclusiones imposible66. – – Una reivindicación exigida por los gobiernos es que en caso de que una vacuna sea eficaz se debe garantizar acceso gratuito a la misma del país que ha participado en evaluación. – Según las directrices éticas de ONUSIDA se ha administrar tratamiento antiretroviral de por vida

el el su de a

cualquier persona infectada durante el ensayo clinico67

Un problema importante y que se encuentra en el centro de una gran polémica científica y social es la de los requerimientos que una preparación vacunal debe cumplir para iniciar un ensayo clínico en fase III. La revista Science ha sido el escenario de una serie de cartas firmadas por prestigiosos científicos polemizando sobre la política de inversión en el desarrollo de una vacuna contra el SIDA y la realización de estudios en fase III58,59. La posición científica estricta defiende que no existen datos en ninguno de los prototipos existentes para iniciar un ensayo en fase III y que debe invertirse antes en investigación básica para comprender el mecanismo de acción de los mecanismos efectores inmunológicos y en el desarrollo de modelos animales relevantes. Frente a esta postura, una posición más humanista basa el inicio de ensayos en fase III en la situación catastrófica existente en los países en vías de desarrollo y en el contraargumento de que si no existen modelos animales adecuados, será necesario realizar todas las fases de los estudios, incluyendo los fase III en humanos para obtener una respuesta definitiva.

A pesar del pesimismo y las reticencias de una parte importante de la comunidad científica, la impresión general es que los ensayos en fase III se van a realizar. Es importante recordar el coste y esfuerzo de estos ensayos que requieren el seguimiento de 10.000 pacientes al menos cinco años para obtener resultados concluyentes. Por lo tanto, en el campo de las vacunas contra el SIDA vivimos tiempos difíciles en los que una fabulosa inversión económica será necesaria para que la comunidad científica genere, desarrolle y evalúe todos los prototipos imaginables de vacunas en modelos animales con el fín de encontrar el Santo Grial de la vacuna. Como referencia, se estima que si Europa quisiera poner en marcha un programa de ensayos clínicos en fases II y III con un número limitado de vacunas ya generadas en la Unión Europea, se necesitaría una financiación de al menos 1.2 billones de euros durante los próximos 10 años. Con este objetivo se ha planteado el desarrollo de centros de investigación en vacunas coordinados a nivel mundial 68 en los que se combinen: (i) una masa crítica de investigadores, (ii) una dedicación única por parte de los mismos al desarrollo de prototipos de vacunas frente al VIH, (iii) un compromiso a largo plazo por parte de instituciones académicas, gubernamentales y privadas, (iv) recursos suficientes y (v) intercambio continuo de la información y colaboración con el sector privado. En este esquema, las grandes organizaciones (NIH, IAVI, ANRS, UE, Fundación Gates…) financiarían estos centros de desarrollo de vacunas y coordinarían su labor. Los prototipos considerados potencialmente interesantes serían preparados en condiciones GMPs (Good manufacturer practices) para su uso en humanos y entrarían en un proceso previamente definido de estudios preclínicos y ensayos clínicos en fases I, II y III.

Todos los prototipos deberían cumplir unos requisitos mínimos para su aplicación en la clínica, lo que supondría no sólo definir estos criterios sino implicar a las autoridades reguladoras (FDA, EMEA) en su desarrollo. La evaluación de los prototipos requiere asimismo el definir aquellos marcadores inmunológicos que deben ser utilizados para valorar su potencial eficacia, lo que conllevaría el desarrollo de ensayos normalizados y reproducibles para valorar las respuestas humoral y celular frente al VIH y la acreditación de los laboratorios que realizaran estas determinaciones inmunológicas. Por último, deberían ponerse en funcionamiento las estructuras sanitarias requeridas para la realización de los ensayos en fases clínicas en países en desarrollo y definir claramente los criterios éticos que deben cumplirse en estos ensayos. Dado el gran número de prototipos existentes (Tabla 2) la aplicación de criterios homogéneos de valoración es la única manera de poder llegar a conclusiones extrapolables a todas las situaciones.

consistentes

y

Sin embargo, es importante ser conscientes de que esta búsqueda está llena de interrogantes y puede resultar sea fallida a pesar de todos los esfuerzos porque quizás la vacuna no sea posible y quizás haya que empezar a comunicar a la sociedad que esta terrible posibilidad es real. La historia de las vacunas se define en dos palabras “empirismo” y “éxito”. Ninguna intervención ha salvado tantas vidas a lo largo de la historia de la medicina como las vacunas. En muchas ocasiones estos éxitos fueron el fruto del empirismo más descarnado. Sin embargo en el momento actual de desarrollo científico la obtención de una vacuna contra el SIDA no puede basarse en el empirismo como base del éxito. En conclusión, en los últimos cinco años el estado de desarrollo de una vacuna frente al SIDA ha cambiado

radicalmente debido a distintos factores: el devastador crecimiento de la epidemia, la sensibilización social, la inversión económica y muy especialmente la mejor comprensión de la patogenia de la enfermedad permiten abordar con medios y de forma racional este desafío. Sólo el esfuerzo científico combinado con un esfuerzo solidario sin precedentes en la historia permitirá concluir si es posible una vacuna frente al VIH y si su aplicación será suficiente para frenar la actual pandemia de SIDA. Bibliografía 1. WHO. UNAIDS report on the global HIV/AIDS epidemic. Geneva. WHO, 2003 2. Nossal

GJV.

The

Global

Alliance

for

Vaccines

and

Immunization: a millennial challenge Nature Immunol 2000, 1:1-8 3. Esparza J, Bhamarapravati N. Accelerating the development and future availability of HIV-1 vaccines: why, when, where, and how? Lancet 2000; 355: 2061-6 4. Nabel GJ. Challenges and opportunities for development of an AIDS vaccines. Nature 2001;410:1002-6. 5. McMichael A and Hanke T. HIV vaccines

1983-2003.

Nat.Med.2003;9:874-880 6. Zinkernagel R and Doherty P. MHC-restricted cytotoxic Tcells: studies on the biological role of major transplantation antigens determining T-cell restriction-specificity, function and responsiveness. Adv.Immunol.2000;27:51-177 7. Sung, M. H. and R. Simon. Genomewide conserved epitope profiles of HIV-1 predicted by biophysical properties of MHC binding peptides." J Comput Biol 2004;11: 125-45JC 8. Bandrés and Zolla-Pazner S. Inmunidad humoral en la infección por el VIH. En “Infección por el VIH 1999” González J, Moreno S y Rubio R (Eds). Doyma, Madrid 1999. 9. Nabel GJ and Sullivan J. antibodies and resistance to natural HIV infection. N Eng J Med 2000;343:17-19

10. Mascola JR, Stiegler G, VanCott TC, Katinger H, Carpenter CB, Hanson CE,et al. Protection of macaques against vaginal transmission of a pathogenic HIV-1/SIV chimeric virus by passive infusion of neutralizing antibodies. Nat Med 2000; 6:207-10 11. Richman DD, Wrin T, Little SJ, Petropoulos CJ. Rapid evolution of the neutralizing antibody response to HIV type 1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:4144-9. 12. Robinson HL, Montefiori DC, Johnson RP, Manson KH, Kalish ML, Lifson JD, et al. Neutralizing antibody-independent containment of immunodeficiency virus challenges by DNA priming and recombinant pox virus booster immunizations. Nat Med 1999; 5:526-34. 13. Moore JP, Burton DR. HIV-1 neutralizing antibodies: how full is the bottle?. Nat Med 1999; 5:142-144. 14. Burton DR. Opinion: Antibodies, viruses and vaccines. Nat Rev Immunol. 2002;2:706-13 15. Burton DR, Desrosiers RC, Doms RW, Koff WC, Kwong PD, Moore JP, Nabel GJ, Sodroski J, Wilson IA, Wyatt RT. HIV vaccine design and the neutralizing antibody problem.Nat Immunol. 2004 ;5:233-6. 16. McMichael AJ, Rowland-Jones SL. Cellular immune responses to HIV. Nature 2001;410:980-7. 17. Rosenberg E.S, Billingsley JM, Caliendo AM, Boswell SL, Sax PE, Kalams SA, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997; 278:1447-1450 18. Ogg, G.S, Jin X, Bonhoeffe S, Dunbar RP, Nowak MA, Monard S, et al. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA. Science.1998; 279: 2103-2106 19. Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 2000; 407:523-6. 20. Pitcher,CJ. HIV-1-specific CD4+ T cells are detectable in most individuals with active HIV-1 infection, but decline with prolonged viral suppression . Nature Med 1999; 5, 518–525.

21. Richman D. The challenge of immune control of immunodeficiency virus. J Clin Invest 1999; 104:677-8. 22. Metzner KJ, Jin X, Lee FV, Gettie A, Bauer DE, Di Mascio M, Perelson AS, Marx PA, Ho DD, Kostrikis LG, Connor RI. Effects of in vivo CD8(+) T cell depletion on virus replication in rhesus macaques immunized with a live, attenuated simian immunodeficiency virus vaccine. J Exp Med. 2000;191:1921-31. 23. Thomson MM, Perez-Alvarez L, Najera R. Molecular epidemiology of HIV-1 genetic forms and its significance for vaccine development and therapy.Lancet Infect Dis. 2002;2:461-71. 24. Letvin NL, Walker BD. Immunopathogenesis and immunotherapy in AIDS virus infections. Nat Med. 2003;9:861-6. 25. Borrow P, Lewicki H, Wei X, Horwitz MS, Peffer N, Meyers H, Nelson JA, Gairin JE, Hahn BH, Oldstone MB, Shaw GM. Antiviral pressure exerted by HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) during primary infection demonstrated by rapid selection of CTL escape virus. Nat Med. 1997 ;3:205-11 26. O´Connor D, Hallen TM, Vogel TU, Jing P, DeSouza IP, Dodds E et al. Acute phase citotoxic T lymphocyte escape is a hallmarg of simian immunodeficiency virus infection. Nature Med.2002;8:493-9. 27. Brander C, Hartman KE, Trocha AK, Jones NG, Johnson RP, Korber B, Wentworth P, Buchbinder SP, Wolinsky S, Walker BD, Kalams SA. Lack of strong immune selection pressure by the immunodominant, HLA-A*0201-restricted cytotoxic T lymphocyte response in chronic human immunodeficiency virus-1 infection.J Clin Invest. 1998;101:2559-66 28. Migueles SA, Laborico AC, Shupert WL, Sabbaghian MS, Rabin R, Hallahan CW, Van Baarle D, Kostense S, Miedema F, McLaughlin M, Ehler L, Metcalf J, Liu S, Connors M. HIVspecific CD8+ T cell proliferation is coupled to perforin expression and is maintained in nonprogressors. Nat Immunol. 2002;3:1061-8. 29. Yang OO. CTL ontogeny and viral escape: implications for HIV-1 vaccine design. Trends Immunol. 2004;25:138-42.

30. Dell H. HIV- tailored to fit. Drug Discov Today. 2004;9:101 31. Kwong PD, Doyle ML, Casper DJ, Cicala C, Leavitt SA, Majeed S, Steenbeke TD, Venturi M, Chaiken I, Fung M, Katinger H, Parren PW, Robinson J, Van Ryk D, Wang L, Burton DR, Freire E, Wyatt R, Sodroski J, Hendrickson WA, Arthos J. HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites. Nature. 2002;420:678-82. 32. Wei X, Decker JM, Wang S, Hui H, Kappes JC, Wu X, SalazarGonzalez JF, Salazar MG, Kilby JM, Saag MS, Komarova NL, Nowak MA, Hahn BH, Kwong PD, Shaw GM. Antibody neutralization and escape by HIV-1.Nature. 2003;422:307-12. 33. Stahl-Hennig C, Steinman RM, Tenner-Racz K, Pope M, Stolte N, Mätz-Rensing K, et al. Rapid infection of oral mucosalassociated lymphoid tissue with simian immunodeficiency virus. Science 1999 285:1261-1265. 34. Haase AT. Population biology of HIV-1 infection: viral and CD4+ T cell demographics and dynamics in lymphatic tissues. Annu Rev Immunol. 1999;17:625-56. 35. Blankson JN, Persaud D, Siliciano RF. The challenge of viral reservoirs in HIV-1 infection. Annu Rev Med. 2002;53:557-93. 36. Geijtenbeek TB, Kwon DS, Torensma R, et al. DC-SIGN, a dendritic cell-specific HIV-1-binding protein that enhances trans-infection of T cells. Cell 2000;100:587-97. 37. Douek DC, Brenchley JM, Betts MR, Ambrozak DR, Hill BJ, Okamoto Y et al. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 2002 ;417:95-8. 38. Daniel, M.D., Kirchhoff F, Czajak SC, Sehgal PK, and Desrosiers RC. Protective effects of a live attenuated SIV vaccine with a deletion in the nef gene. Science.1992; 258: 1938-1941 39. Deacon NJ, Tsykin A, Solomon A, et al. Genomic structure of an attenuated quasi species of HIV-1 from a blood transfusion donor and recipients. Science 1995, 270:988–991. 40. Baba TW, Liska V, Khimani AH. Live-attenuated, multiply deleted SIV causes AIDS in infants and adult macaques.

Nat.Med.1995;5:194-203. 41. Greenough TC, Sullivan L, Desrosiers RC. Declining CD4 Tcell counts in a person infected with nef-deleted HIV-1. N.Eng.J.Med 1999;340:236-7. 43. Sawai ET, Hamza MS, Ye M, Shaw KE and Luciw PA.Pathogenic conversion of live attenuated SIV vaccine is associated with expression of truncated Nef. J.Virol 2000;74:2038-45.Kahn JO, Cherng DB, Mayer K, Murray H, Lagakos S and the 806 Invetigator team. Evaluation of HIV-1 Immunogen, an Immunologic Modifier, Administered to Patients Infected Whith HIV Having 300 to 549 x106/L CD4 counts Jama 2000 284 17. JAMA 2000;284:2193-2202 44. Francis DP, Gregory T, McElrath MJ. Advancing AIDSVAX to phase 3. Safety, immunogencity, and plans for phase 3. AIDS Res Hum retroviruses 1998; 14: S3,25-¬31. 45. Mascola JR, Snyder SW, Weislow OSl. Immunization with envelope subunit vaccine products elicits neutralizing antibodies against laboratory-adapted but not primary isolates of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 1996; 173: 34-¬48. 46. Gallo RC.

Tat

as

one

key

to

HIV-induced

immune

pathogenesis and Tat toxoid as an important component of a vaccine. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:15 8324-6 47. Bukawa H, Sekigawa K, Hamajima K, Fujushima J, Yamada Y, Kiyono H et al. Neutralization of HIV-1 by secretory IgA induced by oral immunization with a new macromolecular multicomponent peptide vaccine candidate. Nature Med.995;1:681-685. 48. Seth, A. et al. Immunization with a modified vaccinia virus expressing simian immunodeficiency virus (SIV) Gag-Pol primes for an anamnestic Gag-specific cytotoxic T-lymphocyte response and is associated with reduction of viremia after SIV challenge. J. Virol. 2000;74, 2502– 2509. 49. Shiver JW, Fu TM, Chen L, Casimiro DR, Davis ME, Evans RK, Zhang ZQ et al. Replication-incompetent adenoviral vaccine vector elicits effective anti-immunodeficiency-virus immunity. Nature. 2002;415:331-5

50. Honda M, Matsuo K, Nakasone T, et al. Protective immune responses induced by secretion of a chimeric soluble protein from a recombinant Mycobacterium bovis bacillus Calmette–Guérin vector candidate vaccine for human immunodeficiency virus type 1 in small animals. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92:10693–10697. 51. Trono D. Lentiviral vectors: turning a deadly foe into a therapeutic agent. Gene Ther 2000;7:20-23. 52. Boyer JD, Kim J, Ugen Kl. HIV-1 DNA vaccines and chemokines. Vaccine 1999; 17 (suppl 2): S53¬6-S540. Nitayaphan S, Brown AE. Preventive HIV vaccine development in Thailand. AIDS 1998; S1:55¬-61. 53. Barouch DH, Santra S, Schmitz J, Kuroda A. Augmentation of immune responses to HIV-1 and simian immunodeficiency virus DNA vaccines by IL-2/Ig plasmid administration in rhesus monkeys. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2000; 97: 4192– 4197. 54. Gherardi MM, Ramirez JC, Esteban M. IL-12 and IL-18 act in synergy to clear vaccinia virus infection: involvement of innate and adaptive components of the immune system. J Gen Virol. 2003;84:1961-72 55. Li S, Rodrigues M, Rodriguez D, Rodriguez JR, Esteban M, Palese P, Nussenzweig RS, Zavala F. Priming with recombinant influenza virus followed by administration of recombinant vaccinia virus induces CD8+ T-cell-mediated protective immunity against malaria.Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:5214-8. 56. Nitayaphan S, Brown AE. Preventive HIV vaccine development in Thailand. AIDS 1998; S1:55¬-61. 57. Ready T. AIDSVAX flop leaves vaccine field unscathed.Nat Med. 2003;9:376 58. Burton DR, Desrosiers RC, Doms RW, et al. Public health. A sound rationale needed for phase III HIV-1 vaccine trials. Science. 2004;303:316. 59. McNeil JG, Johnston MI, Birx DL et al. Policy rebuttal. HIV vaccine trial justified. Science. 2004;303:961 60. Evans TG, Keefer MC, Weinhold KJ, et al. A canarypox vaccine expressing multiple human immunodeficiency virus type

1 genes given alone or with rgp120 elicits broad and durable CD8+ cytotoxic T lymphocyte responses in seronegative volunteers. J Infect Dis 1999; 180: 290¬08. 61. Hanke, T. et al. Effective induction of simian immunodeficiency virus-specific cytotoxic T lymphocytes in macaques by using a multiepitope gene and DNA prime-modified vaccinia virus ankara boost vaccination regimen. J. Virol. 73, 7524–7532 (1999). 62. Desrosiers R. Why an HIV vaccine is not currently within our grasp. XI CROI, San Francisco 2004 [abstract 109]. 63. Ferrari G, Humphrey W, McElrath MJ. Clade B-based HIV-1 vaccines elicit cross-clade cytotoxic T lymphocyte reactivities in uninfected volunteers. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 396-¬401. 64. Verrier F, Burda S, Belshe R, et al. A human immunodeficiency virus prime-boost immunization regimen in humans induces antibodies that show interclade crossreactivity and neutralize several X4-, R5-, and dualtropic clade B and C primary isolates. J Virol 2000;74:10025-33. 65. Bloom BR. The highest attainable standard: ethical issues in AIDS vaccines. Science 1998; 279: 186¬-188 . 66. Boily MC, Masse BR, Desai K, Alary M, Anderson RM. Some important issues in the planning of phase III HIV vaccine efficacy trials. Vaccine 1999; 17: 989-¬1004. 67. UNAIDS. Ethical considerations in HIV preventive vaccine research (document UNAIDS/00.07E). Geneva: WHO, 2000 68. Klausner RD, Fauci AS, Corey L, Nabel GJ, Gayle H, Berkley S, Haynes BF et al. The needfor a global HIV vaccine enterprise. Science 2003;300:2036-2038.

Tabla 1: Iniciativas actuales en el desarrollo de una vacuna frente al VIH Tabla 2: Ensayos en vacunas para el VIH (Revisión a 27/05/2004)

artículos sobre paludismo Artículos sobre paludismo The Journal of American Medical Association realiza un llamamiento para compilar artículos sobre paludismo. La fecha límite de envío es el 15 de diciembre 2006.

Proyecto Inmigración y Internacional

Pediatría, Cooperación

Proyecto Pediatría, Inmigración y Cooperación Internacional La Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria presenta el proyecto Pediatría, Inmigración y Cooperación Internacional cuyo objetivo primero es concienciar a los pediatras y a la sociedad sobre la existencia de otra población infantil que sufre todo tipo de carencias a la que podemos ayudar. Además hacer lobby o presión sobre gobiernos, empresas y sociedad en general.

Más cerca de la vacuna eficaz contra la malaria Centre de Salut Internacional Hospital Clínic de Barcelona/IDIBAPS, Universitat de Barcelona Villarroel 170 08036 Barcelona Centro de Investigação em Saúde de Manhiça (CISM) Manhiça CP 1929, Maputo Mozambique Resumen El principio del siglo XXI está siendo testigo de un renovado afán científico por desarrollar una vacuna eficaz contra la malaria. Los enormes progresos que se han producido en los últimos años, junto con los primeros éxitos cosechados en ensayos clínicos de vacunas candidatas, permiten un razonable optimismo acerca del desarrollo en un futuro próximo de una vacuna que, aunque posiblemente no consiga conferir una eficacia total, será capaz de disminuir las consecuencias de una infección responsable de una enorme carga de enfermedad, predominantemente en niños. Este artículo revisa los principales conceptos teóricos relacionados con la malaria y el desarrollo de vacunas para prevenirla. 1. Situación de la malaria en el mundo Cuando en 1955, el insigne malariólogo Paul Russell presagiaba sin vacilación alguna el inminente final de la malaria 1, poco podía imaginar que medio siglo más tarde la enfermedad

seguiría siendo uno de los principales problemas de salud pública en el mundo. En efecto, a principios del siglo XXI, 3 billones de personas -casi la mitad de la población mundial- viven en zonas de transmisión malárica. Anualmente se cuentan entre 300 y 500 millones de casos clínicos y las estimaciones más realistas barajan cifras de hasta 2,7 millones de muertes al año 2,3 , la mayoría niños menores de cinco años. Esto significa que cada 40 segundos muere un niño en el mundo por causa de esta enfermedad 4. La malaria o paludismo es una enfermedad causada por el parásito Plasmodium –del que hay cuatro especies que afectan a los humanos: P. falciparum, P. ovale, P. malariae y P. vivax– y transmitida por el mosquito Anopheles. Se concentra especialmente en los países situados entre los trópicos de Cáncer y de Capricornio. A pesar de la amplia 5

distribución geográfica, más del 90% de las muertes se concentran en el África Subsahariana y son debidas al Plasmodium falciparum. En zonas de alta endemicidad la población con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad y sufrir complicaciones son los niños en su primera infancia y las mujeres embarazadas. La malaria causa una enfermedad febril aguda acompañada de síntomas inespecíficos como dolores de cabeza, fatiga, dolores musculares, pérdida de apetito, náuseas, vómitos o diarrea. Su gravedad y evolución depende básicamente de la especie de Plasmodium, la edad, el estado inmunitario y nutricional y la carga genética del individuo infectado. La malaria causa también anemia, disminuye el estado nutricional, facilita el desarrollo de otras enfermedades, puede dejar daño neurológico si hay afectación cerebral y

puede causar la muerte. Durante el embarazo provoca anemia en la madre y afecta el desarrollo del feto, aumentando el riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer, y mortalidad perinatal. El control de la enfermedad está en la actualidad basado en tres aproximaciones principales: (1) el tratamiento presuntivo y rápido de los casos con un antipalúdico eficaz, (2) la disminución del contacto hombre-vector fundamentalmente con mosquiteras impregnadas de insecticida y (3) el control de los vectores mediante la fumigación de casas (y ocasionalmente el uso de larvicidas). Sin embargo, la práctica de estos mecanismos de control es insuficiente en la mayor parte de países endémicos, debido en parte a problemas económicos, sociales y políticos, y fundamentalmente a unos servicios sanitarios básicos deficientes. Además, la malaria es a la vez causa y consecuencia de pobreza. El impacto económico de la enfermedad sobre la población es enorme, disminuyendo el crecimiento económico de los países donde la enfermedad es habitual (o endémica). Se calcula que el producto interior bruto per cápita (ajustado por diferencias en el poder adquisitivo) de los países endémicos es en promedio una quinta parte del de los países no endémicos 6. A su vez, la pobreza facilita la transmisión de la enfermedad y dificulta su control, creando un círculo vicioso muy difícil de romper. {mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 2} 2. ¿Por qué es necesaria una vacuna? La intolerable carga de la malaria en el mundo ha de ser afrontada desde un punto de vista multidisciplinario.

En el último siglo, la malaria ha sido erradicada de muchos países donde era endémica a través del uso generalizado de medidas de control destinadas a la eliminación del vector anophelino responsable de la transmisión del parásito. Sin embargo, en las zonas donde la infección prevalece, y a pesar de disponer de otras múltiples estrategias para afrontar esta pandemia, asistimos a un aumento del número total de casos de malaria debido al crecimiento demográfico, lo que hace que actualmente muera más gente por esta enfermedad que hace 40 años 7. Las causas, entre otras, que han contribuido de forma decisiva a este aumento de casos son múltiples: la extendida y creciente resistencia del parásito a los fármacos antipalúdicos (o antimaláricos) disponibles hasta ahora, la resistencia del vector a los insecticidas utilizados habitualmente, el escaso interés por parte de la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos fármacos, la insuficiente e inadecuada distribución e implementación de medidas de control, el desmoronamiento de los programas nacionales de control de la enfermedad en los países donde más necesarios son, y el aumento del turismo y de los movimientos migratorios inter e intranacionales con el consiguiente movimiento de poblaciones no inmunes a zonas endémicas entre 8

otros . Ante este escenario, una vacuna efectiva que proteja al menos a la población pediátrica de zonas altamente endémicas, sería una pieza clave para acelerar el control de la malaria. Sin embargo, para tener el máximo impacto, la vacunación debería siempre combinarse con otras medidas de control existentes y de probada eficacia como son las redes mosquiteras impregnadas de insecticida o el tratamiento efectivo y precoz de aquellos casos diagnosticados. 3. ¿Por qué no existe todavía esta vacuna?

El desarrollo de una vacuna contra la malaria es un antiguo rompecabezas que todavía no ha sido solucionado, y que supone un reto científico formidable. Múltiples factores explican el aparente fracaso histórico y la dificultad a la hora de desarrollar una vacuna eficaz. Desde el punto de vista inmunológico, el parásito presenta una gran complejidad, de la que tenemos un conocimiento todavía parcial e insuficiente. El Plasmodium presenta multitud de antígenos que varían a lo largo de los diferentes estadios de su ciclo vital y contra los cuales son requeridas respuestas inmunes secuenciales encadenadas. Así, un anticuerpo desarrollado contra la fase inicial de la infección no protegerá contra las fases posteriores. Además, muchas proteínas parasitarias exhiben muchas formas diferentes, y un mismo clon parasitario puede llegar a disponer de hasta cincuenta copias diferentes del gen que codifica una proteína esencial para su acción, expresando una versión diferente de la proteína en cada oleada sucesiva de parásitos en sangre. Esta variabilidad es crítica para la supervivencia del parásito, y desfavorable para el individuo infectado, igual que lo es para el científico que debe diseñar una vacuna. Nuestro conocimiento sobre la inmunidad que se desarrolla contra la malaria es muy limitado e incompleto. No se ha encontrado correlación entre inmunidad clínica o parasitológica y nivel de respuesta inmunitaria a ningún antígeno y no se sabe con certeza cuáles son los antígenos claves en el desarrollo de la respuesta inmunitaria. La investigación para el desarrollo de estas vacunas tiene la dificultad añadida de que no hay modelos animales apropiados y de que la única manera de conocer la eficacia de una vacuna es realizando ensayos clínicos de las vacunas candidatas en zonas

endémicas de malaria, estudios que siempre son logísticamente muy complejos. El coste medio de desarrollar una vacuna candidata se cifra alrededor de unos 500 millones de dólares, y el proceso para permitir su comercialización puede llegar a durar entre 10 y 12 años 9. Es por lo tanto comprensible que las compañías farmacéuticas se muestren reticentes a invertir en vacunas que predominantemente serían destinadas a un mercado ávido de soluciones pero pobre en recursos para pagarlas. {mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 3} 4. ¿Por qué hay confianza en que una vacuna pueda funcionar? A pesar de estas enormes dificultades, existen suficientes evidencias para pensar que el desarrollo de una vacuna efectiva es factible. Un modelo a seguir para conseguir este objetivo es la llamada “inmunidad natural adquirida” (INA), que se desarrolla en los individuos que residen de forma permanente en zonas de endemicidad palúdica. Estos individuos adquieren de manera progresiva una respuesta inmunitaria parcial, que consiste en una protección inicial 10

contra las formas más graves de la enfermedad (muerte y formas severas) y posteriormente un menor número de casos clínicos con una supresión ocasional de los parásitos en sangre a niveles bajos o incluso indetectables Esta

protección

requiere

un

efecto

11

.

recuerdo

(booster)

continuado, y nunca confiere una inmunidad esterilizante 12, ya que los individuos pueden seguir infectándose a pesar de no desarrollar la enfermedad clínica. Si se pudiera reproducir este modelo, es decir si se

consiguiera acelerar mediante una vacuna la transición de individuo “virgen” a individuo clínicamente inmune, conferiríamos al receptor una protección sólida contra la enfermedad. También se cree que la adquisición de forma pasiva de inmunidad frente a la malaria es posible. ¿Por qué? En las áreas endémicas, los recién nacidos parecen estar protegidos contra las formas clínicas de la enfermedad, y se ha propuesto que en parte esto pueda ser debido a la transferencia de anticuerpos antimaláricos maternos

13

.

Asimismo, mediante la administración de inmunoglobulinas purificadas de adultos “inmunes” africanos, se ha conseguido proteger a niños tailandeses con malaria multiresistente en fase de recrudescencia

14

.

Esta protección contra las formas clínicas de la enfermedad constituye la evidencia de que la inmunidad natural adquirida se basa en parte en el desarrollo de anticuerpos contra antígenos presentados por el parásito en la fase sanguínea o eritrocitaria de su ciclo. Durante la década de los setenta, se desarrolló la idea de someter a voluntarios no inmunes a esporozoitos atenuados mediante irradiación. Los voluntarios fueron expuestos a picaduras de miles de mosquitos infectados con esporozoitos irradiados de forma continuada durante varios meses y se observó que al ser re-expuestos a esporozoitos viables presentaban una inmunidad completa (esterilizante), aunque de duración moderada, en más del 90% de los casos

15

.

Actualmente se cree que esta inmunidad es cepa independiente (individuos “inmunizados” mediante esporozoitos irradiados africanos muestran protección al ser expuestos a esporozoitos americanos

16

)

e

implica

mecanismos

mixtos

humorales

y

celulares, con especial importancia de la respuesta de los Linfocitos T CD8+ a antígenos que se cree son presentados por el parásito a nivel del hepatocito infectado

17

.

El desarrollo de esta inmunidad esterilizante respalda la viabilidad de una vacuna, y parecería a priori un buen modelo a imitar en el desarrollo de vacunas. Sin embargo, presenta limitaciones prácticas evidentes. Experimentos recientes utilizando parásitos Plasmodium genéticamente modificados (sin el gen UIS3) han confirmado que este modelo es replicable al 18

menos en roedores

.

Finalmente, múltiples estudios 19,20 han demostrado la eficacia tanto en modelos animales como en humanos (adultos y niños) de vacunas candidatas experimentales. Estas evidencias, sumadas a las anteriores, sugieren que desarrollar una vacuna eficaz contra la malaria (o paludismo) es posible. El camino a seguir debe basarse en la adecuada comprensión de los fenómenos inmunológicos que ocurren durante la infección. {mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 4} 5. Estrategias de diseño de vacunas Idealmente, la vacuna perfecta contra la malaria sería una vacuna 100% eficaz, barata, fácil de administrar, capaz de conferir una inmunidad duradera y que protegiera a los niños más pequeños. Desafortunadamente, es posible que una vacuna perfecta contra la malaria no sea factible a corto plazo

21

.

Consecuentemente, a la hora de plantear estrategias de diseño de vacunas de malaria, se deben tener en cuenta ciertas consideraciones

22

.

Se deben seleccionar antígenos candidatos clave del parásito, inmunogénicos (que produzcan respuesta inmunitaria suficiente) y que ofrezcan la menor diversidad antigénica posible.

Esta elección debe basarse en evidencias de que un antígeno juega un papel importante en la producción de la enfermedad por parte del parásito o de que las respuestas inmunes a un antígeno están asociadas a protección en estudios de inmunidad natural adquirida. Si hace unos años, la investigación de vacunas de malaria se centraba en la búsqueda de una respuesta inmune humoral, hoy en día se acepta que la respuesta inmune ideal deberá ser la combinación a la par de mecanismos humorales y celulares 23-25, para obtener de esta forma una mejor y complementaria protección. Las vacunas deben además ser asociadas al adyuvante correcto, que potenciará la respuesta inmune. La identificación de adyuvantes potentes que sean además seguros, eficaces y que no produzcan reacciones adversas de tipo inflamatorio, es fundamental para potenciar los efectos de los antígenos candidatos ya existentes. Las vacunas antimaláricas pueden ser diseñadas siguiendo diferentes estrategias: según la población diana a las que vayan destinadas o según el estadio del ciclo vital parasitario contra el que se desee actuar. Los “malariólogos” afirman que pueden ser necesarias vacunas diferentes para poblaciones diferentes. Idealmente, la vacuna perfecta sería una vacuna de eficacia total, ya que protegería de la enfermedad a cualquiera que la recibiese, independientemente de su procedencia o inmunidad frente al parásito. Teniendo en cuenta las enormes dificultades para conseguir una vacuna de eficacia total, parece interesante enfocar el diseño de vacunas en función de la población diana a la que mejor pudiesen servir. Así, a la hora de prevenir la enfermedad grave y las muertes

en las áreas dónde la malaria es endémica, la aproximación requiere el diseño de una vacuna cuya población diana sería la pediátrica residente en esas zonas y que buscaría atacar al parásito en sus estadíos asexuales e imitar la inmunidad natural adquirida. Su eficacia debería ser alta pero sin ser necesariamente total, ya que su efecto se añadiría al de la inmunidad que cada individuo ha ido desarrollando en respuesta a las picaduras infectivas que ha recibido por residir en un área endémica. Por el contrario, una vacuna destinada a proteger al individuo de un área no endémica que se desplace a un área donde hay malaria (por ejemplo: un turista) requerirá un grado de eficacia total, para eliminar al parásito antes de que pueda causar manifestación clínica alguna, aunque su protección sea de corta duración. El modelo de protección a seguir sería la inmunización por esporozoitos atenuados. Las vacunas antimaláricas pueden asimismo clasificarse según el estadío del ciclo vital del Plasmodium al que apuntan. La complejidad del ciclo vital del Plasmodium implica la posibilidad de establecer diferentes dianas antigénicas para cada uno de los diferentes estadios de la vida parasitaria. {mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 5} Tradicionalmente se habla de vacunas para los estadios asexuados, que a su vez se subdividen en vacunas preeritrocíticas (VPE) y eritrocíticas (VE) y para los estadios sexuados (VBT). Esta división en tres grandes grupos tiene su origen en los diferentes mecanismos inmunológicos de cada estadio y en las repercusiones que la vacunación puede tener en el huésped en caso de efectividad total o parcial. La figura 1 esquematiza el ciclo vital del Plasmodium y la

diana de cada uno de estos tipos de vacuna.

Figura 1. Esquema del Ciclo vital del Plasmodium y acción de las vacunas de malaria 6. Vacunas en ensayos clínicos El desarrollo de una vacuna antimalárica es largo y costoso. Como ocurre con el resto de vacunas, se empieza por estadios pre-clínicos de experimentación en el laboratorio para pasar después a ensayos en humanos, primero en adultos y después en niños. El desarrollo pasa por distintas fases, la fase I tiene como objetivo evaluar la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de la vacuna candidata, la fase II o IIa la eficacia, seguridad e inmunogenicidad en ensayos con reto artificial en individuos no inmunes, la fase III o IIb lo hace con reto natural en individuos semi-inmunes de zonas endémicas y la fase IV mide la efectividad y seguridad. Actualmente múltiples vacunas candidatas se hallan en diferentes estadios de desarrollo, la mayor parte de ellas aún en fase pre-clínica. Más de la mitad de las aproximadamente 100 vacunas candidatas que están siendo desarrolladas actualmente se basan en únicamente 3 antígenos, clonados hace más de dos décadas: la proteína del circumsporozoíto (CSP), la proteína de superficie del merozoíto (MSP) y el antígeno apical de membrana 1 (AMA-1)

23

.

El proyecto de desciframiento del genoma de Plasmodium falciparum ha identificado centenares de proteínas parasitarias que podrían formar la base de futuras vacunas26. La vacuna candidata que está en un estadío de desarrollo más avanzado es la llamada RTS,S/AS02A, desarrollada y financiada conjuntamente por GlaxoSmithKline y la Malaria Vaccine Initiative (MVI)

27

.

Esta vacuna pre-eritrocítica está basada en la fusión del antígeno de superficie del Circunsporozoito (CS, la mayor proteína de superficie del esporozoito) con el antígeno de superficie de la Hepatitis B (HBsAg), formulada con el potente adyuvante AS02A. En un ensayo clínico de fase IIb realizado en niños de entre 1 y 4 años de edad en Mozambique, demostró ser segura, inmunogénica y eficaz, reduciendo los casos de malaria clínica por P. falciparum en un 30% y los casos de malaria grave en hasta un 58% 28. Además, esta eficacia no parecía disminuir período

de

protección Los

seguimiento 30

de

18

meses,

29

al final de un

manteniéndose

la

.

esperanzadores

resultados

de

este

ensayo

deberán

confirmarse en la población diana ideal, los lactantes. Sólo en el caso en que la vacuna muestre eficacia en los menores de un año podrá plantearse su inclusión en el Programa Ampliado de Vacunación (PAV), a través del que se podría llegar al máximo de población pediátrica, ya que es el único mecanismo actualmente existente y funcionante de distribución universal de medidas de salud para los niños. Dos otras vacunas candidatas, la MVA-ME TRAP (una vacuna preeritrocítica) y la MSP1/AS02A (una vacuna eritrocítica que usa el mismo adyuvante que la RTS,S/AS02A) ya están siendo

ensayadas en pacientes pediátricos de zonas endémicas

13

.

En los últimos cinco años, el número de grupos que está investigando en el campo de las vacunas contra la malaria ha pasado de tres a once 3 1 y los próximos años ofrecerán resultados esclarecedores acerca de la eficacia de todas estas vacunas candidatas. 7. Conclusiones Los prometedores avances que el principio del siglo XXI está presenciando en el campo de la vacunación contra la malaria se enmarcan en un clima de euforia contenida y de ímpetu investigador que no debe ni puede ser desaprovechado. Diversas iniciativas privadas han unido sus fuerzas para ayudar al sector público a financiar la investigación necesaria para conseguir una vacuna que parecía muy lejana. Es esencial que este momentum conseguido hasta ahora se sostenga en los próximos años para conseguir el desarrollo de una vacuna eficaz. Tenemos ante nosotros la posibilidad de resolver un reto desaprovecharla.

científico

formidable

y

no

podemos

La vacunación de niños pequeños de áreas endémicas con una vacuna antipalúdica eficaz y segura, combinado con el uso de otras medidas de control, podría contribuir de forma decisiva a que la malaria deje de ser una intolerable carga para la salud mundial y al desarrollo económico y social de muchos países. Quizás ahora sea el momento adecuado para reflexionar acerca de las estrategias que serán necesarias para hacer llegar la futura vacuna a quiénes más la necesitan, y a un coste asequible, un reto que se anticipa igual o mayor todavía

32

.

Este artículo está basado parcialmente en otro artículo ya publicado:

Bassat Q, Guinovart C, Alonso PL. Vacunas contra la malaria: Una prometedora espera. An Pediatr Contin 2005; 3(5): 311-6 {mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 6} Bibliografía 1. Russell PF. Man’s mastery of malaria. Oxford: Oxford University Press, 1955. 2. Hay SI, Guerra CA, Tatem AJ, Noor AM, Snow RW. The global distribution and population at risk of malaria: past, present, and future. Lancet Infect Dis 2004;4(6):327-36. 3. WHO. Expert committee on malaria. Geneva, World Health organization 2000. in WHO technical report series, nº 892. 4. Sachs J, Malaney P. The economic and social burden of malaria. Nature 2002;415(6872):680-5. 5. Breman JG. The ears of the hippopotamus: manifestations, determinants, and estimates of the malaria burden. Am J Trop Med Hyg 2001;64(1-2 Suppl):1-11. 6. Gallup JL, Sachs JD. The economic burden of malaria. Am J Trop Med Hyg 2001;64(1-2 Suppl):85-96. 7. Guerin PJ, Olliaro P, Nosten F, et al. Malaria: current status of control, diagnosis, treatment, and a proposed agenda for research and development. Lancet Infect Dis 2002;2(9):564-73. 8. Hoffman SaML. Perspectives on malaria Vaccine Development. In: Hoffman SL, ed. Malaria vaccine development: A multiinmune response approach. Washington: American Society for Microbiology, 1996. 9. Bonn D. Filling the vaccine gap. Lancet Infect Dis 2005;5(1):7. 10. Gupta S, Snow RW, Donnelly CA, Marsh K, Newbold C. Immunity to non-cerebral severe malaria is acquired after one or two infections. Nat Med 1999;5(3):340-3. 11. Webster D, Hill AV. Progress with new malaria vaccines. Bull World Health Organ 2003;81(12):902-9. 12. Raghunath D. Malaria vaccine: are we anywhere close? J

Postgrad Med 2004;50(1):51-4. 13. Ballou WR, Arevalo-Herrera M, Carucci D, et al. Update on the clinical development of candidate malaria vaccines. Am J Trop Med Hyg 2004;71(2 Suppl):239-47. 14. Sabchareon A, Burnouf T, Ouattara D, et al. Parasitologic and clinical human response to immunoglobulin administration in falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 1991;45(3):297-308. 15. Rieckmann KH, Beaudoin RL, Cassells JS, Sell KW. Use of attenuated sporozoites in the immunization of human volunteers against falciparum malaria. Bull World Health Organ 1979;57 Suppl 1:261-5. 16. Hoffman SL, Goh LM, Luke TC, et al. Protection of humans against malaria by immunization with radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoites. J Infect Dis 2002;185(8):1155-64. 17. Hoffman S. Malaria vaccines. In Essential malariology. 4th edition ed: Arnold, 2002: 313-325. 18. Mueller AK, Labaied M, Kappe SH, Matuschewski K. Genetically modified Plasmodium parasites as a protective experimental malaria vaccine. Nature 2005;433(7022):164-7. 19. Bojang KA, Milligan PJ, Pinder M, et al. Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparum infection in semi-immune adult men in The Gambia: a randomised trial. Lancet 2001;358(9297):1927-34. 20. Ockenhouse CF, Sun PF, Lanar DE, et al. Phase I/IIa safety, immunogenicity, and efficacy trial of NYVAC-Pf7, a pox-vectored, multiantigen, multistage vaccine candidate for Plasmodium falciparum malaria. J Infect Dis 1998;177(6):1664-73. 21. Moore SA, Surgey EG, Cadwgan AM. Malaria vaccines: where are we and where are we going? Lancet Infect Dis 2002;2(12):737-43. 22. Richie TL, Saul A. Progress and challenges for malaria vaccines. Nature 2002;415(6872):694-701. 23. Girard MP, Reed ZH, Friede M, Kieny MP. A review of human vaccine research and development: Malaria. Vaccine 2006. 24. Doolan DL, Martinez-Alier N. Immune response to pre-

erythrocytic stages of malaria parasites. Curr Mol Med 2006;6(2):169-85. 25. Yazdani SS, Mukherjee P, Chauhan VS, Chitnis CE. Immune responses to asexual blood-stages of malaria parasites. Curr Mol Med 2006;6(2):187-203. 26. Gardner MJ, Hall N, Fung E, et al. Genome sequence of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Nature 2002;419(6906):498-511. 27. Graves P, Gelband H. Vaccines for preventing malaria. Cochrane Database Syst Rev 2003(1):CD000129. 28. Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004;364(9443):1411-20. 29. Van de Perre P, Dedet JP. Vaccine efficacy: winning a battle (not war) 2004;364(9443):1380-3.

against

malaria.

Lancet

30. Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, et al. Duration of protection with RTS,S/AS02A malaria vaccine in prevention of Plasmodium falciparum disease in Mozambican children: singleblind extended follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9502):2012-8. 31. Moorthy VS, Good MF,

Hill

AV.

Malaria

vaccine

developments. Lancet 2004;363(9403):150-6. 32. Moree M, Ewart S. Policy challenges in malaria vaccine introduction. Am J Trop Med Hyg 2004;71(2 Suppl):248-52.

Vacunas humano

del

papilomavirus

Cuando hablamos de vacunación pensamos, de manera inmediata, en el hecho de prevenir una enfermedad infecciosa mediante la administración de una vacuna. Este concepto ha evolucionado en los últimos años con la investigación de vacunas para otro tipo de enfermedades, entre ellas el cáncer. ¿Qué es el papilomavirus humano? La familia de papilomavirus humano consta de más de 100 tipos diferentes de virus. Dependiendo del tipo de papilomavirus, se pueden producir distintas enfermedades: existen algunos tipos de virus que afectan a la piel y producen verrugas comunes en manos y pies; otros afectan a nivel del aparato respiratorio (laringe) y otros producen enfermedades en la región anogenital. Hay unos pocos serotipos llamados “de alto riesgo” que están implicados en el cáncer de cuello uterino y en otro tipo de tumores de la región genital. La infección genital se adquiere por transmisión sexual. Generalmente, la infección pasa desapercibida, sin síntomas aparentes, y se cura, sin tratamiento, en pocos meses. Sin embargo, en otros casos, el virus permanece varios años localizado en el cuello uterino. Una de las características descubiertas acerca de este virus es que la infección persistente, durante dos o tres décadas, puede causar cáncer de cuello uterino en las mujeres. La asociación entre infección y cáncer abre una puerta al estudio de nuevas posibilidades preventivas, de modo que la prevención de la infección podría disminuir este tipo de cáncer genital femenino. Anualmente se diagnostican 500.000 casos de cáncer de cuello uterino y 239.000 muertes en todo el mundo. De ellos, el 80% se producen en países en vías de desarrollo, principalmente en países de América central y del sur, África subsahariana, parte de Asia y subcontinente indio. En España, la frecuencia de cáncer de cuello uterino es inferior a los países de su entorno, pero se desconocen los motivos de esta situación.

{mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 2}

La nueva vacuna de papilomavirus humano Tras años de investigación, los estudios publicados han demostrado que es posible disminuir la infección por papilomavirus humano al administrar la vacuna a mujeres jóvenes (preadolescentes, adolescentes y adultas jóvenes) y reducir la frecuencia de cáncer de cuello uterino. En estos estudios se ha evaluado la utilidad de la vacuna administrada a mujeres, midiendo la producción de defensas (anticuerpos) frente a papilomavirus y se ha objetivado que la vacuna es capaz de promover la creación de dichos anticuerpos. Además se ha comprobado la eficacia de la vacuna para prevenir la infección, la infección persistente y las lesiones precancerosas. La duración de las defensas también ha sido estudiada y parece que la vacuna ofrece protección a largo plazo, lo cual es un logro relevante en una vacuna. Otro asunto muy importante es que se ha comprobado que la vacuna es segura y, por tanto, produce pocos efectos secundarios y puede ser bien aceptada y tolerada por la población. Aunque la mayoría de los estudios se han realizado en mujeres jóvenes (de hasta 25 años de edad) también hay algunos ensayos en varones y mujeres adultas, con buenos resultados. España ha participado en algunos ensayos clínicos, que se han llevado a cabo antes de la comercialización de la vacuna. Por las conclusiones de los estudios y por las características de la infección, la estrategia de vacunación podría ir enfocada, al menos inicialmente, a mujeres jóvenes, antes del inicio de las relaciones sexuales, para evitar contraer la infección por papilomavirus humano.

La edad concreta, el número de dosis a administrar y la necesidad o no de vacunar a varones son cuestiones pendientes en la actualidad. Además, es necesario recalcar la importancia de continuar con las campañas de detección precoz de este tipo de cáncer, mediante citología y otras pruebas, realizados a mujeres en edad y situación de riesgo. En el año 2006 se ha autorizado la comercialización de la vacuna frente a papilomavirus humano en cinco países (Estados Unidos, Australia, México, Nueva Zelanda y Canadá). Posteriormente, la vacuna ha sido aprobada por la Agencia Europea del Medicamento, por lo que se prevé su próxima comercialización en España. La importancia de este hecho es que estamos asistiendo a un nuevo reto: la prevención de una enfermedad cancerosa a través de una vacuna, mediante la evitación de la infección vírica. En un futuro próximo se irán definiendo cuestiones pendientes en el momento actual: cuándo vacunar, a quién vacunar y cómo vacunar. ¿Cuándo vacunar? Se estima que el momento idóneo para vacunar es antes del inicio de las relaciones sexuales. Desde Junio de 2006, los CDC (Centers for Diseases Control and Prevention) de Estados Unidos recomiendan la vacunación sistemática frente a papilomavirus humano a las niñas de 11-12 años de edad, administrando tres dosis de vacuna. También aconseja la vacunación de niñas a partir de los nueve años de edad y de niñas y mujeres de entre 13 y 26 años de edad. ¿A quién vacunar? En principio, la prioridad mujeres y por tanto, vacunar se evaluará la necesidad de ocurrido con otras vacunas inicialmente se introdujo en

es evitar la infección en las a las mujeres y, posteriormente, vacunar a los varones. Esto ha como, por ejemplo la rubéola: mujeres y, después en varones.

¿Cómo vacunar? Se refiere al número de dosis y a su forma de administración. Las dos vacunas disponibles precisan pautas de tres dosis de inyecciones intramusculares, administradas en un periodo de seis meses; una de ellas se administra en pauta 0, 1 y 6 meses y la otra en pauta 0, 2 y 6 meses. En resumen, los datos son alentadores y nos acercan a la posibilidad de disminuir una enfermedad cancerosa con la administración de una vacuna preventiva. {mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 3} Bibliografía recomendada World Health Organization. WHO consultation on human papillomavirus vaccines. Wkly Epidemiol Rec. 2005;80:299-302. Bonnez W. Immunization

against

genital

human

papillomaviruses. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:1005-6. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with a papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised 2004;364:1757-65.

controlled

trial.

Lancet.

Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine. 2005;23:2388-94. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet. 2006;367:1247-55. Martinón-Torres F, Bernaola E, Jiménez F, et al. Vacuna frente al virus del papiloma humano: un nuevo reto para el pediatra. An Pediatr. 2006;65(5):461-9. HPV vaccine. Advisory Comite on Immunization Practices. Centers for Disease Control and Prevention. Última consulta 29-11-2006.

Vacunas contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH/SIDA): ¿en qué momento del camino estamos? ¿Cuál es el objetivo de las vacunas? Lo que pretendemos con cualquier vacuna es realizar un “simulacro” de infección que ponga en marcha el sistema inmune. Este simulacro se realiza con virus inactivados, atenuados o fragmentos de proteínas virales capaces de inducir una potente respuesta inmune. Esta estrategia permite que en el momento en que se produzca el contacto real con el germen contra el que hemos sido vacunados, la respuesta inmune tarda sólo 48-72 horas en generar anticuerpos y linfocitos activos frente al virus. Las vacunas por tanto “engañan” al sistema inmune haciendo creer que ha sido infectado. Esta estrategia es tan eficaz que las vacunas han permitido no sólo el control de enfermedades graves como la difteria, la rabia, la polio o el sarampión sino que pueden conseguir la erradicación completa de virus del planeta, como ya se ha producido con el virus de la Viruela y se espera conseguir con el de la polio en los próximos años. ¿Por qué es tan difícil obtener una vacuna contra el SIDA? El desarrollo de una vacuna frente al VIH es la gran asignatura pendiente de la investigación sobre el SIDA. Veinte años después de las primeras declaraciones triunfalistas, la

realidad es que a la pregunta de si es posible una vacuna frente al SIDA, la única respuesta es que no lo sabemos. Sin embargo esta actitud optimista no debe ser sustituida por una posición negativista. Tan insensato es dar una fecha para la obtención de una vacuna frente al VIH como afirmar que esto no será nunca posible. La obtención de una vacuna preventiva eficaz frente al VIH es una empresa llena de riesgos e incertidumbres pero en los últimos cinco años hemos aprendido mucho sobre los mecanismos de interacción entre el VIH y el sistema inmune que explican por qué es tan difícil conseguir una vacuna. Desde el punto de vista científico las dificultades pueden clasificarse en cuatro apartados: 1. La carencia de un modelo animal. 2. La caracterización de los determinantes mayores de inmunogenicidad. 3. La definición de marcadores surrogados de protección inmune. 4. Los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune. 1.-La carencia de un modelo animal Sólo los grandes primates se infectan experimentalmente por el VIH pero en estas especies el VIH-1 no produce enfermedad por lo que son modelos muy limitados para estudios de patogenia y protección por vacunas. El macaco es el mejor modelo para los estudios de vacunas ya que es susceptible a la infección por SIV y VIH-2 pero tiene la limitación inherente a utilizar un virus diferente al humano en un huésped alejado de nuestra especie.

2.-La caracterización de los determinantes mayores de inmunogenicidad No todas las proteínas virales o sus fracciones son útiles

como vacunas. Aquellas que son eficaces se denominan “determinantes o epítopos mayores de inmunogenicidad” y constituyen las dianas virales por excelencia. En el caso del VIH no se han encontrado hasta la fecha determinantes de inmunogenicidad similares a los encontrados en otros virus como polio o gripe ya que los epítopos inmunodominantes identificados difieren entre las distintas variantes virales, lo que representa una limitación importante para preparar una vacuna universal. 3.-La definición de parámetros de protección inmune eficaz En el paciente infectado por el VIH se ha descrito una respuesta inmune intensa que abarca prácticamente todos los mecanismos efectores del sistema inmune pero desconocemos cuales de estos mecanismos son realmente eficaces para protegernos y controlar la infección. Este es un aspecto esencial para valorar una vacuna ya que la identificación de estos marcadores de eficacia inmunológica nos permitiría predecir el éxito de una vacuna sin tener que esperar a eventos clínicos. 4.-Los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune a. Variabilidad genética. El VIH presenta una alta tasa de mutacion que genera una gran variedad genética a nivel poblacional pero también en cada individuo infectado, que le permite eludir la acción de anticuerpos y células. b. Rapidez en el establecimiento de la infección. Después de su inoculación en el organismo en muy pocos dias el virus se acantona en “reservorios” celulares en los que persiste a pesar de la respuesta inmune. . c. Latencia y reactivación. El VIH es capaz de infectar en forma latente sus células diana y escapa así de manera absoluta a la vigilancia imunológica. A partir de este estado se reactiva de una manera extraordinariamente rápida, lo que

representa un obstáculo importante para que los linfocitos anti-VIH reconozcan y destruyan las células productoras antes de que hayan generado una progenie viral. d. Las características de la envuelta viral y el escape a la acción de los anticuerpos La proteína de la superficie o envuelta viral es la diana preferente de los anticuerpos neutralizantes. En el VIH esta proteína tiene una conformación “plegada” que oculta las zonas conservadas de la proteína, que son aquellas frente a las que los anticuerpos neutralizantes son más eficaces. Las zonas de la proteína que se encuentran expuestas pueden ser bloqueadas por anticuerpos pero al tratarse de regiones muy variables mutan facilmente y escapan a la acción de los anticuerpos. Situación actual en el desarrollo de una vacuna frente al VIH Todos los abordajes realizados en estos veinte años han fracaso tanto en modelos experimentales como en ensayos en humanos. Los modelos clasicos similares a los de otras vacunas y basados en virus atenuados, inactivados o inmunización con la proteína de la envuelta han fracasado. Los

estudios

que

utilizan

proteínas

recombinantes

(gp120/gp160) son los únicos que han alcanzado la fase III pero los resultados no han mostrado ningún beneficio en la protección frente a la infección. Debido a estos fracasos, a partir de los años 90 se han generado nuevos prototipos de vacunas basados en la modificación genética de otros virus en los que se introducen genes del VIH para que al expresarlos induzcan una potente respuesta inmune. Desgraciadamente los datos recientemente publicados de estos ensayos muestran que estas vacunas no son protectoras en animales al no inducir anticuerpos neutralizantes y que la inducción de una respuesta celular en humanos se produce en un

porcentaje muy reducido de pacientes por lo que se ha desechado el paso a fases clínicas más avanzadas. Una información completa y actualizada sobre la situación de las vacunas existentes y ensayos clínicos se puede obtener aquí y aquí. ¿Qué utilidad puede tener una vacuna contra el VIH en un paciente infectado? Cuando hablamos de vacunas nos referimos a vacunas preventivas, es decir, preparaciones que protegen al sujeto no infectado de la infección. Sin embargo, en los últimos años se ha desarrollado un nuevo tipo de vacunas denominadas “vacunas terapeúticas” dirigidas a pacientes que ya se encuentran infectados. El objetivo de estas vacunas no es prevenir la infección sino potenciar el sistema inmune del paciente para que éste pueda controlar la infección. Las vacunas terapéuticas basadas en la inmunización con células dendríticas es el abordaje más prometedor en estos momentos.

{mospagebreak heading=Pagina 1&title=Pagina 2} Algunas preguntas planteadas en el momento actual a. ¿Por qué es tan difícil saber si obtendremos una vacuna frente al SIDA? La infección por HIV se establece en un periodo muy corto de tiempo infectando un reservorio importante de células en el sistema inmune. Por lo tanto, es posible que a pesar de la respuesta inmune inducida por una vacuna el virus pueda “establecerse” en los reservorios y desde allí replicar de forma persistente.

b. ¿Qué objetivos debe alcanzar una vacuna frente al SIDA? Un aspecto muy debatido es el “objetivo final” que debe alcanzar la vacuna. Algunos científicos proponen que si no es posible inducir una “inmunidad completa” que erradique la infección, puede bastar una respuesta inmunitaria capaz de controlar el nivel de replicación viral a niveles lo suficientemente bajos para que no se produzca la destrucción del sistema inmune. El objetivo no sería tanto evitar la infección como atenuarla, de manera que los pacientes infectados se transformen en sujetos capaces de convivir con el virus. Sin embargo es dudoso que a medio o largo plazo la “atenuación de la infección” sea un fenómeno definitivo. Otro aspecto debatido es el nivel de protección que debe “exigirse” a la vacuna. Frente a la alta eficacia de protección de la mayoría de las vacunas (superior al 90%) en distintos foros se consideran “suficientes” tasas de protección situadas en torno al 25%. La eficacia de estas vacunas parcialmente protectoras es una incógnita. Quizás, en países o poblaciones de riesgo con altas tasas de prevalencia una vacuna de este tipo pueda conseguir un beneficio, pero desconocemos a medio plazo su impacto real en la evolución de la epidemia. c. Vacuna universal o vacuna “a la carta” El problema de la variabilidad. Algunos autores sugieren que la variabilidad entre subtipos representa un obstáculo para el desarrollo de una vacuna universal y que deben fabricarse vacunas basadas en los subtipos circulantes en cada región. Sin embargo, los nuevos prototipos de vacunas utilizan como dianas genes virales que tienen una variabilidad mucho menor que la envuelta. De hecho, distintos trabajos demuestran que la respuesta inmune inducida por la vacunación frente a un subtipo del VIH es activa frente a otros subtipos.

d. ¿Cómo, cúando y donde se va a evaluar la eficacia de las distintas vacunas? La eficacia de una vacuna frente al SIDA ha de evaluarse forzosamente en poblaciones que tengan una elevada tasa de ataque de la infección con el fín de poder obtener diferencias significativas entre los grupos control y vacunado en el periodo de tiempo más corto posible. Esto hace que prácticamente todos los ensayos se realicen en Africa y el sudeste asiático. La realización de ensayos en países en vías de desarrollo plantea una especial vigilancia al cumplimiento de todos los requisitos éticos para realizar ensayos clínicos en humanos como el desarrollo de de estructuras sanitarias que permitan el seguimiento de la población vacunada. Conclusión La Iniciativa Global para obtener una vacunas contra el SIDA pretende responder a este desafío mediante la creación de centros de investigación en vacunas coordinados a nivel mundial en los que se combinen: (i) una masa crítica de investigadores, (ii) una dedicación única por parte de los mismos al desarrollo de prototipos de vacunas frente al VIH, (iii) un compromiso a largo plazo por parte de instituciones académicas, gubernamentales y privadas, (iv) recursos suficientes y (v) intercambio continuo de la información y colaboración con el sector privado. Las grandes organizaciones (NIH, ANRS, UE, Fundación Gates) financiarían estos centros de desarrollo de vacunas y coordinarían su labor. Los prototipos considerados potencialmente interesantes deberán cumplir unos requisitos

mínimos para su aplicación en la clínica, lo que supone definir estos criterios de eficacia. Por último, deben ponerse en funcionamiento las estructuras sanitarias requeridas para la realización de los ensayos en fases clínicas en países en desarrollo y definir claramente los criterios éticos que deben cumplir estos ensayos. Dado el gran número de prototipos existentes la aplicación de criterios homogéneos de valoración es la única manera de poder llegar a conclusiones consistentes y extrapolables a todas las situaciones. Sólo el esfuerzo científico combinado con un esfuerzo solidario sin precedentes permitirá concluir si es posible una vacuna frente al VIH y si su aplicación será suficiente para frenar la actual pandemia de SIDA. Bibliografía: 1. Unidad de Inmunopatología del Sida. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2. Encuentro digital con José Alcamí: El Mundo 2004 3. Joseph J, Etcheverry F, Alcami J, Maria GJ. A safe, effective and affordable HIV vaccine–an urgent global need. AIDS Rev. 2005 Jul-Sep;7(3):131-8. 4. Larkin M. Gates Foundation gives boost to AIDS vaccine discovery. Lancet Infect Dis. 2006 Sep;6(9):549 5. HIV Vaccine Trial Network y la información sobre ensayos (estudios) sobre vacuna del sida en castellano 6. IAVI: Internacional AIDS Vaccine Iniciative

Vacunas

en

presentación

multidosis Respuesta del Experto a… Vacunas en presentación multidosis Pregunta Se ha iniciado un proceso de vacunación a todo el personal docente, empleados y estudiantes de la Institución, debido al riesgo de contraer el virus de la Hepatitis B. Todo el personal Docente y empleados estamos por encima de los 30 años de edad. Por varios factores fuera del alcance ha existido demora en la administración de la segunda dosis. Qué tiempo como máximo se puede suministrar la segunda dosis para que sea efectiva la inmunidad. Para esto disponemos de la vacuna con el nombre comercial de Euvax B Frasco de 10ml. Además una vez abierto dicho frasco y no se utilizo todas las dosis cuanto tiempo puede permaner el contenido en óptimas condiciones manteniedo la cadena de frío establecida. Wilmer Salazar Urresta Facultad Odontología Respuesta del Dr. J A Navarro (25 de enero de 2007) La segunda dosis puede administrarla en cualquier momento. Según la OMS, si se ha conservado en las debidas condiciones puede utilizarla en un periodo máximo de 4 semanas. Estas condiciones, debe de cumplir todas, son: . No se ha sobrepasado la fecha de expiración fijada por el fabricante. . Se ha almacenado bajo las apropiadas condiciones de temperatura en todo momento.

. Los viales no se han sumergido en agua. . Se utilizó una técnica estéril para extraer las dosis. . Si lleva monitor de temperatura, no ha sobrepasado el punto de rechazo.

Get in touch

Social

© Copyright 2013 - 2024 MYDOKUMENT.COM - All rights reserved.