VARIACION GENETICA: POLIMORFISMO Y MUTACION Introducción Polimorfismos genéticos Tipos de locus genéticos Herencia de los polimorfismos Tipos de polimorfismos Sistema ABO Polimorfismos VNTR y SNP Mutación Tipos Por la célula afectada Germinales Somáticas Por el tamaño Grandes (anomalías cromosómicas) Pequeñas

INTRODUCCION En términos generales, cualquier cambio de nucleótidos en el DNA puede denominarse mutación. Pero el término de mutación suele aplicarse a los cambios que tienen como consecuencia una situación patológica. Cuando esos cambios producen variaciones estructurales que mantienen una función normal, se habla de polimorfismos La mayor parte de las variaciones que se introducen en el genoma no se producen en secuencias codificadoras sino en secuencias extragénicas o en regiones heterocromáticas, no codificadoras, de los cromosomas. A lo largo de la evolución la influencia constante de nuevas variaciones de nucleótidos ha asegurado un alto grado de diversidad e individualidad genéticas.

INTRODUCCION A nivel molecular, el DNA asegura la constancia de los caracteres fundamentales, al mismo tiempo que permite la variabilidad Constancia del DNA: Replicación Reparación Variaciones en el DNA: Mutación Recombinación Transposición

TIPOS DE LOCUS GENETICOS Locus cromosómico: porción de un cromosoma que ocupa una posición concreta, definida y constante dentro del mismo A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

B

B

b

B

b

b

b

B

B

b

b

c1

c3

c7

c2

c5

c2

c1

c4

c3

c8

c6

monomórficos

dimórficos

polimórficos

Genes alelos son las distintas formas alternativas que pueden ocupar un mismo locus genético

TIPOS DE LOCUS GENETICOS Las experiencias de Mendel se realizaron sobre caracteres dialélicos En células diploides, las posibles combinaciones de dos alelos son las siguientes:

A

A

Homocigótico

A

a

Heterocigótico

a

a

Homocigótico

HERENCIA DE LOS POLIMORFISMOS Cuando un mismo locus genético puede estar ocupado por tres o más formas alternativas (alelos), se habla de alelismo múltiple El conjunto de alelos que pueden ocupar un mismo locus se denomina serie multialélica o alelos múltiples En una célula diploide, los posibles genotipos son muchos: todas las combinaciones de pares de alelos Si hay 3 alelos a1a1

a2a2

a1a2

a1a3

a2a3

a3a3

6 posibles genotipos

Si hay 4 alelos a1a1

a2a2

a3a3

a1a2

a1a3

a1a4

a2a3

a2a4

a3a4

a4a4

10 posibles genotipos

Los múltiples genotipos originan múltiples fenotipos. Por ello, los caracteres controlados por alelos múltiples se denominan polimorfismos Por acuerdo general, para llamarse polimorfismos deben estar presentes al menos en el 1% de la población. Si no, se llaman variantes raras

TIPOS DE POLIMORFISMOS GENETICOS

Cromosómicos (heteromorfismos)

Yp centrómero

Yq Cromosoma Y: variación en la longitud del brazo largo, por heterocromatina distal Cromosomas 1, 9, 16: variación en la heterocromatina pericentromérica

Protéicos (isoformas) variantes estructurales que muestran todas una misma función: AB0, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, etc

DNA (intragénicos y extragénicos)

SISTEMA AB0 Fenotipo

H Cadena básica H

H

H N-acetil-galactosamina D-galactosa

Antígeno H

Antígeno A

Antígeno B

Grupo A: Antígeno A Grupo B: Antígeno B Grupo AB: Antígeno A + Antígeno B Grupo O: Ni Antígeno A ni Antígeno B, solo Antígeno H no modificado

SISTEMA AB0 Genotipo Intervienen 2 locus distintos: Locus H (en el cromosoma 19): 2 alelos H (dominante) h (recesivo) Locus I (en el cromosoma 9): 3 formas alélicas IA (co-dominante)

antígeno A

IB (co-dominante)

antígeno B

i (recesivo)

antígeno H no modificado

SISTEMA AB0 Genotipo Grupo Grupo A Grupo B

Genotipo IA IA IA i IB IB IB i

Fenotipo antígeno A antígeno B

Grupo AB

IA IB

antígeno A antígeno B

Grupo 0

ii

antígeno H

SISTEMA AB0 Ejemplos de posibilidades genéticas grupo A x grupo 0

i i

IA IA /i IA /i

IA IA / i IA / i

i i

IA IA / i IA / i

i i/i i/i

50% grupo A 50% grupo 0

100% grupo A grupo A x grupo AB

IA IB

IA IA / IA IA / IB 50% grupo A 50% grupo AB

IA IA / IA IA / IB

IA IB

IA IA / IA IA / IB

i IA / i IB / i

50% grupo A 25% grupo AB 25% grupo B

Sistema AB0 – fenotipo Bombay Se trata de una situación excepcional en la que el antígeno H no está presente (~1 caso por 10.000 individuos en India; ~1 caso entre 1 millón en Europa) Se debe a la homocigosis h/h. No se sintetiza el antígeno H y por tanto no puede ser modificado por acción de los genes IA o IB. Fenotípicamente, los individuos pertenecen al grupo 0 Caso: mujer cuyo grupo sanguíneo era 0, casada con un hombre del grupo A. Tuvo hijos del grupo AB y 0. Si su genotipo fuera el propio del grupo 0 [i/i], y dando por supuesto que el genotipo del locus H fuera [H/H] o [H/h], los posibles genotipos y fenotipos de sus descendientes serían:

IA

IA

i

IA / i

IA / i

i

IA / i

IA / i

IA

i

i

IA / i

i/i

i

IA / i

i/i

Realmente su genotipo era [h/h, IB/i]. La descendencia con un hombre [H/H, IA/i] sería:

H

H

h

H/h

H/h

h

H/h

H/h

IA

i

IB

I A / IB

IB / i

i

IA / i

i/i

Respecto al locus H, todos los hijos serían [H/h]. Como el alelo procedente del padre es H (dominante), siempre se expresaría el antígeno H y podría ser modificado para dar el antígeno A o el B. Por lo tanto podría tener hijos A, AB y B, además de 0

POLIMORFISMOS NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR) (Variable Number of Tandem Repeats)

P. ej., ...gcaacttc[cgtgg]naccgttatt... 5’...gcaacttccgtggcgtggcgtggcgtggcgtggaccgttatt...3’

n=5 5’...gcaacttccgtggcgtggaccgttatt... 3’

n=2

POLIMORFISMOS NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR) Utilización en pruebas forenses

POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP) (Single Nucleotide Polymorphism)

Los SNP son sitios del genoma donde dos o más variaciones alternativas en un nucleótido concreto son comunes en la población

POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP)

Los genes que afectan a la predisposición a enfermedades comunes pueden ser localizados mediante ligamiento con SNP

POLIMORFISMOS HAPLOTIPO

Conjunto de loci, con variantes alélicas múltiples, que se heredan como una unidad. Nunca (o casi nunca) recombinan en la meiosis

POLIMORFISMOS HAPLOTIPO

a b c d e f

(n=7) (n=18) (n=3) (n=12) (n=14) (n=5)

Constituyen un patrón genético único y distintivo para cada persona Código de barras

POLIMORFISMOS HAPLOTIPO

Herencia de haplotipos HLA

TIPOS DE MUTACIONES Por el tipo de célula afectada Germinales Se originan durante la meiosis (gametogénesis). A través del gameto portador, se trasmite a todas las células del organismo hijo. Las células germinales del hijo también la poseen y la trasmiten a sus descendientes. La importancia depende de cual sea la función afectada (si es esencial, ocurren abortos tempranos, a veces no detectables; si no es esencial pero sí importante, se origina una enfermedad hereditaria o una subnormalidad)

Somáticas Aparecen en una célula somática diploide de cualquier órgano, tejido o célula aislada, durante el desarrollo o en la edad adulta. Afectan solo a las células descendientes, no a todo el organismo. Cuanto más temprano surja la mutación, mayor será el territorio afectado El individuo adulto es un mosaico genético: presencia de dos o más líneas celulares genéticamente distintas, derivadas de un mismo cigoto Nunca son heredables

TIPOS DE MUTACIONES Por el tamaño de la mutación • Mutaciones grandes (anomalías cromosómicas) • Mutaciones pequeñas o puntuales Cambios en la secuencia del DNA Sustitución Pérdida (deleción) Inserción

Por las consecuencias sobre la proteína sintetizada • Mutaciones silenciosas • Mutaciones no silenciosas Mutaciones que alteran el sentido Mutaciones que alteran la pauta de lectura (frameshift) Mutaciones con terminación prematura de la proteína Mutaciones con terminación retrasada

MUTACIONES Cambios en la secuencia del DNA Sustitución

Deleción

Adición

MUTACIONES Consecuencias Silenciosa

Cambio de sentido (errónea, missense)

MUTACIONES Consecuencias Sin sentido (nonsense)

Cambio de pauta de lectura (frameshift)

MUTACIONES Insercionales Expansivas (trinucleótidos) Puntos con frecuencia de mutación aumentada

transposón

virus

gen

gen