Vasculitis de pequeño vaso mediadas por inmunocomplejos: VASCULITIS IgA

TEXTO DE ACTUALIZACIÓN

VASCULITIS DE PEQUEÑO VASO MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS Dra. Eva Chavarría Mur Servicio de Dermatología Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid) VASCULITIS IG A (PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH) 1. Introducción La vasculitis IgA, también denominada púrpura de Schönlein-Henoch, es una vasculitis de vaso pequeño que se caracteriza en la IFD por el depósito predominante de IgA, concretamente del isotipo 1 (IgA1). Es la vasculitis sistémica más frecuente en la infancia y en este grupo de edad suele ser autolimitada. En cambio, en los adultos, se ha demostrado un peor pronóstico, sobre todo a nivel renal, con persistencia de las manifestaciones clínicas o recidiva de éstas, incluso años tras la resolución del cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la púrpura palpable no trombopénica, seguida de la afectación articular, gastrointestinal y renal. La afectación pulmonar, cardíaca, genital y neurológica es muy rara. Se ha demostrado que los corticoides sistémicos no previenen las complicaciones y es un error administrarlos de forma profiláctica. Existe una variante no sistémica limitada a la piel que se denomina “vasculitis IgA limitada a la piel” mucho más frecuente en adultos que en niños. También se considera que la nefropatía IgA es una variante de vasculitis IgA limitada al riñón. El pronóstico a corto plazo depende de la afectación gastrointestinal, mientras que el pronóstico a largo plazo depende de la afectación renal.

2. Epidemiología Las vasculitis IgA afecta más frecuentemente a hombres que a mujeres en una ratio de 2:1 aproximadamente. El rango de edad va desde los 2 meses de vida hasta los 90 años. La edad más frecuente de afectación es entre los 5 y 10 años. Aproximadamente el 90% de los pacientes con vasculitis IgA son casos pediátricos, por lo que la forma del adulto está menos estudiada. En general, la incidencia en la infancia es de 3-27 casos por 100000 habitantes al año. En el Reino Unido la incidencia entre los 4-6 años es de 70 casos por 100000 habitantes al año. En los adultos la incidencia oscila entre 0.8 y 1.8 casos por 100000 habitantes al año, con predominio en mayores de 65 años, diabéticos y varones. La vasculitis IgA es más frecuente en los meses de otoño, invierno y primavera, siendo muy rara en verano, probablemente por su asociación con infecciones. Se diferencian dos formas clínicas: la vasculitis IgA sistémica y la vasculitis IgA limitada a la piel. Ambas se reportan en todos los países del mundo, pero su distribución es variable. Se presenta en todas las razas siendo más rara en la raza afroamericana.

3. Etiopatogenia La etiopatogenia se desconoce. La mayoría de los estudios se centran en la nefropatía IgA por ser más frecuente, aunque en ésta no hay manifestaciones sistémicas. Probablemente una infección del tracto aereodigestivo superior (por estreptococo betahemolítico del grupo A, VEB, adenovirus, parvovirus B19, micoplasma, CMV, HIV, SARS-Cov-2, parásitos…), alergia a algunos alimentos, la gliadina del gluten, algunos fármacos, vacunas, picaduras de insectos, algunas neoplasias hematológicas o sólidas (sin ser la vasculitis IgA un síndrome paraneoplásico),

entre

otros

factores

desconocidos,

pueden

ser

el

factor

desencadenante hasta en el 50% de los casos. Durante los primeros meses de la vasculitis IgA, la mitad de los pacientes tienen elevada la IgA sérica, especialmente la subclase IgA1 que es polimérica y forma inmunocomplejos circulantes. Por otra parte, se altera también la glicosilación de IgA1. Estas alteraciones cualitativas y cuantitativas de la IgA modifican su afinidad a los receptores FcI (RFcI) (CD89) que expresan los neutrófilos y monocitos, y a los receptores de transferrina (CD71) que expresan las células mesangiales. Por estos cambios de afinidad se favorece la liberación de CD89 a la circulación sanguínea y se forman inmunocomplejos CD89-IgA junto con fracciones del complemento. Dichos IC

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se depositan en el mesangio y se unen a CD71. Ello produce proliferación mesangial e inflamación local responsable de la afectación renal. La IgA1 anormalmente glicosilada también se deposita en la pared de los vasos de la piel.

4. Manifestaciones clínicas Los principales órganos que se afectan en la vasculitis IgA son la piel (100% de los casos), el tubo digestivo, las articulaciones y el riñón. A nivel cutáneo: Aparece púrpura palpable en el 100% de los pacientes que puede ser retiforme, con formación de placas anulares u ovaladas, y a veces con ampollas hemorrágicas y necrosis. La localización más frecuente son las extremidades inferiores. En los adultos la afectación cutánea es más grave que en los niños. Un 15% de los niños presentan edema escrotal agudo que requiere diagnóstico diferencial con una torsión testicular o una hernia inguinal estrangulada. Los hallazgos histopatológicos cutáneos son los mismos que en las vasculitis leucocitoclásticas cutáneas (Imagen 2). En la IFD podremos ver depósitos granulares de IgA, en ocasiones en asociación con IgG y/o C3, en la pared de los vasos (Imagen 3). A nivel articular: Hasta dos tercios de los pacientes refieren artralgias transitorias en tobillos y rodillas. La sinovitis es más rara y nunca llega a destruir la articulación si aparece. A nivel gastrointestinal: El 85% de los pacientes experimenta dolor abdominal, especialmente postpandrial. El 66% hemorragia digestiva asintomática que se detecta por sangre oculta en heces positiva que puede ser grave en el 20% de los pacientes. En niños puede producirse invaginación intestinal. Con técnicas de imagen (Eco, TAC) se observa engrosamiento de las paredes intestinales.

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El estudio endoscópico alto y bajo ayuda a detectar la localización de las lesiones, la extensión de éstas y guiar las biopsias. La zona más frecuentemente afectada es la segunda porción del duodeno: aparecen eritema, petequias, erosiones y áreas necróticas en la mucosa. A nivel renal: El riñón se afecta en el 20-55% de los niños y en el 45-85% de los adultos según las diferentes series. La afectación renal ocurre durante el primer mes de la vasculitis IgA, pero las alteraciones en el sedimento se detectan meses después, y a veces coincide con la recidiva de las lesiones cutáneas. El primer signo es la hematuria microscópica. Posteriormente pueden asociarse otros signos de glomerulonefritis como proteinuria, síndrome nefrítico (hematuria macroscópica, proteinuria leve-moderada inferior a 3.5 g/día, cilindros hemáticos en el sedimento y/o glóbulos rojos dismórficos, hipertensión arterial), y hasta en el 30% de los pacientes fallo renal durante la fase aguda de la enfermedad. La afectación renal es más grave en los adultos que en los niños. En los adultos la tasa de remisión completa es baja. La biopsia renal está indicada si la proteinuria es superior a 1 g/24 h o existe fallo en la función renal. A nivel histológico la afectación renal de la vasculitis IgA es indistinguible de la nefropatía IgA (Imagen 4 a 6). Las lesiones histológicas son altamente variables y van desde una proliferación mesangial focal leve o difusa, sea celular o de la matriz mesangial, asociada o no a proliferación endocapilar más o menos importante, hasta una glomerulonefritis con semilunas difusa y proliferativa, e incluso glomeruloesclerosis. Sin embargo, las alteraciones histológicas más llamativas suelen verse en la nefropatía IgA.

Podemos afirmar que la alteración histológica más frecuente es una

glomerulonefritis mesangial proliferativa con un número variable de semilunas. Independientemente de las alteraciones histológicas, la característica patognomónica es, en la IFD, el depósito mesangial de IgA1 (más frecuentemente lambda que kappa), C3, IgM e IgG. Los depósitos de IgG asociados se producen en el 40% de los casos y de IgM en el 20% de los casos). No se encuentran depósitos de C4 ni de C1q. A veces estos depósitos se extienden a los capilares glomerulares.

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Las imágenes de vasculitis en los capilares glomerulares son muy raras en la vasculitis IgA, y el daño tubulointersticial dependerá del grado de afectación glomerular. Afectación de otros órganos: La afectación neurológica, cardíaca, pulmonar o genital es muy rara. La afectación pulmonar conlleva hemorragia intraalveolar que suele ser fatal. Los pacientes con afectación combinada pulmonar y renal deben ser valorados para descartar vasculitis asociada a ANCA. Existen casos de solapamiento con ANCA-IgA que comparten características de ambas vasculitis. La vasculitis IgA con ANCA-IgA debe manejarse como una vasculitis asociada a ANCA.

5. Orientación diagnóstica Vendrá dada por la anamnesis, exploración física, biopsia de las lesiones cutáneas y pruebas de imagen pertinentes. Al igual que en otras vasculitis, la ausencia de una IFD positiva no excluye el diagnóstico. En 1990 la ACR estableció los criterios de clasificación de la vasculitis IgA. La presencia de al menos dos de los cuatro criterios tiene una sensibilidad y una especificidad superiores al 87%. Estos criterios son: 1.

Púrpura palpable

2.

Edad inferior a 20 años

3.

Dolor abdominal difuso (por isquemia intestinal y diarrea sanguinolenta)

4.

Biopsia que demuestre neutrófilos en la pared de arteriolas y vénulas.

En 2010 un grupo de sociedades científicas (EULAR/PRINTO/PRES) establecieron sus criterios de clasificación. Según este grupo de expertos se consideraría un criterio obligatorio la presencia de púrpura palpable o petequias en las extremidades inferiores, y al menos uno de los siguientes cuatro criterios: 1.

Artritis/Artralgias

2.

Dolor abdominal

3.

Histología que demuestre el depósito de IgA

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4.

Afectación renal.

Con estos criterios de clasificación la sensibilidad es del 100% y la especificidad es del 87%.

6. Tratamiento No existen guías de consenso para el manejo de la vasculitis IgA. La mayoría de los estudios están realizados en niños y sus resultados se extrapolan a los adultos. El tratamiento va a depender del fenotipo clínico del paciente teniendo en consideración que el curso de la enfermedad es frecuentemente benigno y que existen casos de resolución espontánea. El tratamiento básico de las manifestaciones generales consiste en reposo y analgesia. Se deben evitar los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) por el riesgo de sangrado digestivo y afectación renal. En caso de hipertensión arterial (HTA) y glomerulonefritis con proteinuria se deben emplear los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs). En caso de manifestaciones graves o que pongan en peligro la vida del paciente se emplean corticoides sistémicos en monoterapia o asociados a inmunosupresores. Los corticoides sistémicos, ni siquiera administrados al inicio del cuadro clínico, han demostrado prevenir las complicaciones a largo plazo de la vasculitis IgA. Con la finalidad de ahorrar corticoides y tratar manifestaciones clínicas moderadas o graves se suelen emplear: colchicina, dapsona y los inmunosupresores azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetilo y/o ciclofosfamida. Otras líneas de tratamiento son las inmunoglobulinas intravenosas, plasmaféresis, montelukast, metotrexato, rituximab (el hecho de deplecionar los linfocitos B reduce la producción de IgA y los IC que contienen IgA) y mizoribina (inhibidor de la inosina fosfato deshidrogenasa y guanosina monofosfato sintasa). Tratamiento de la afectación cutánea: Suele ser suficiente con antihistamínicos y medias de compresión para prevenir la extensión de la púrpura palpable. Si esto no es suficiente se puede asociar colchicina a dosis de 0.5-1 mg al día o bien dapsona a dosis de 50-150 mg al día. En casos

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refractarios se pueden emplear azatioprina, metotrexato o hidroxicloroquina, aunque no hay suficientes datos en la literatura para recomendar estos fármacos si solo existe afectación cutánea. Tratamiento de la afectación gastrointestinal: Si esta es leve el tratamiento será sintomático. En la afectación grave será necesaria una evaluación quirúrgica para descartar abdomen agudo y se pueden pautar prednisona a dosis de 0.5-1 mg/Kg/día v.o. o metilprednisolona i.v en bolos, o ciclofosfamida. Tratamiento de la afectación renal: Si la afectación renal es leve (hematuria, proteinuria 0.5 g/día y filtrado glomerular normal) se recomiendan IECAs (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina). Si a los 3-6 meses persiste la proteinuria o incluso es superior a 1 g/día se debe considerar el tratamiento con rituximab u otro inmunosupresor como micofenolato o tacrolimus. Si la afectación renal es grave (fallo renal rápidamente progresivo, fallo renal agudo, proteinuria > 1g/día o biopsia con semilunas) se recomienda prednisona a dosis de 1 mg/Kg/día o bolos i.v. de metilprednisolona, ciclofosfamida, rituximab u otro inmunosupresor (micofenolato, tacrolimus). Hay que recordar que no existe un efecto preventivo de los corticoides sistémicos a nivel renal: ni reducen la incidencia ni la gravedad de la nefropatía. Tampoco parece que la ciclofosfamida sea especialmente eficaz. Sí se ha demostrado en algún estudio que rituximab es un fármaco eficaz, seguro y bien tolerado. Rituximab es capaz de inducir la remisión del cuadro clínico, permite reducir la dosis de corticoides sistémicos e inmunosupresores y se puede pautar en pacientes que tengan contraindicados dichos fármacos.

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7. Pronóstico El riesgo vital de la vasculitis IgA está ligado a las complicaciones digestivas (hemorragia gastrointestinal grave o perforación), que son complicaciones más frecuentes en los niños que en los adultos, pero muy raras. En general, se puede decir que el pronóstico en la infancia es bueno y la mayoría de los casos se resuelven a las 4-6 semanas. Aproximadamente el 8% de los niños requieren diálisis por enfermedad renal terminal (según las series del 2.5% al 25%), siendo este porcentaje superior en adultos (18% de media, según las series del 8% al 68%). En Europa, el 3% de los niños que reciben diálisis es por causa de una vasculitis IgA. Por este motivo se recomienda monitorización renal prolongada y de la presión arterial durante años en todos los niños con vasculitis IgA. Se ha comunicado que hasta un 70% de las mujeres embarazadas que durante su infancia padecieron vasculitis IgA desarrollan eclampsia durante el embarazo y un 16% fallecen. En caso de no existir afectación renal, o ser esta mínima, se recomienda un seguimiento durante 6 meses con controles del sedimento urinario y de la tensión arterial. No se han establecido de forma definitiva los factores de riesgo de progresión a fallo renal, pero parece que tener una ratio superior a 1 g/g de proteína/creatinina, fallo renal en el momento del diagnóstico y más de un 50% de semilunas en la biopsia renal serían los principales factores de riesgo en la edad pediátrica. En adultos no hay estudios al respecto. Es necesario establecer los biomarcadores pronósticos tempranos, puesto que en la literatura hay disparidad en cuanto a la descripción del pronóstico final en estos pacientes: se describen casos con resolución espontánea que tenían formas clínicas graves y casos con alteraciones mínimas renales que desarrollan con el tiempo enfermedad renal terminal.

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Imagen 1. Imagen histológica de una vasculitis IgA limitada a la piel (vasculitis leucocitoclástica) con depósito de IgA en la pared de los vasos en el estudio de IFD.

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Imagen 2. IFD: Depósitos granulares de IgA en la pared de los vasos dérmicos.

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Imagen 3. Cilindros hemáticos y glóbulos rojos dismórficos en el sedimento urinario de un paciente con vasculitis IgA.

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Imagen 4. Hematoxilina/Eosina con tinción de PAS: vasculitis IgA con hipercelularidad endocapilar y mesangial difusa; el glomérulo de la derecha muestra una semiluna segmentaria fibrocelular con esclerosis segmentaria. Esta imagen es indistinguible de una nefropatía IgA.

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Imagen 5. IFD: tinción granular para IgA en el mesangio y en algunas paredes capilares glomerulares de la periferia en un paciente con nefropatía IgA.

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Imagen 6. IFD de biopsia renal mostrando depósitos granulares de IgA mesangiales en un paciente con vasculitis IgA.

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