VITAMINA D Autores María Belén Zanchetta Especialista en Endocrinología, UBA Magister en Osteología y Metabolismo Mineral, USAL División Endocrinología Hospital de Clínicas José de San Martín Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM) [email protected]

Erich Fradinger Bioquímico. Director Técnico de Laboratorio Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM)

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INDICE INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Datos históricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Cronología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Sistema Endócrino de la Vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 - Bioactivación de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 - Metabolismo de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 - Transporte de la vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 - Receptor de vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 ACCIONES CLÁSICAS DE LA VITAMINA D: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 - Acción intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 - Acción renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 - Acción ósea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 - Acción en las glándulas paratiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 ACCIONES NO CLÁSICAS DE LA VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 - Vitamina D y Cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 - Modulación del Sistema Inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 - Diabetes tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 - Sistema renina angiotensina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 - Psoriasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 - Acción músculo esquelética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 VALOR ADECUADO DE VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 PREVALENCIA DE HIPOVITAMINOSIS D EN LA REPÚBLICA ARGENTINA . . . . . 33 RECOMENDACIONES DIARIAS Y TOXICIDAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 CONCLUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

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INTRODUCCIÓN

La vitamina D es una prohormona producida en la piel a través de la irradiación por luz ultravioleta del 7- dehidrocolesterol. Es biológicamente inerte y debe ser metabolizada a 25-hidroxivitamina D3 en el hígado y luego a 1,25- dihidroxivitamina D3 en el riñón. Esta última es la forma hormonal de la vitamina D y actúa uniéndose a un receptor nuclear para llevar a cabo numerosas funciones, incluyendo la absorción de calcio y fósforo en el intestino, la movilización de calcio del hueso y la reabsorción de calcio renal. Además tiene muchas funciones no relacionadas con el metabolismo del calcio, fuente de extensas investigaciones. Esta separata propone ser una descripción de las características fisiológicas, endocrinológicas y moleculares de la Vitamina D, de sus acciones calcémicas y no calcémicas, de la importancia de sus valores adecuados y de la situación argentina con respecto a su déficit.

Datos históricos El inicio de la revolución industrial en Inglaterra a finales de los años 1700, introdujo un nuevo flagelo: el raquitismo. La enfermedad propiamente dicha fue descrita primero por los médicos Daniel Whistler en 1645 y Francis Glisson en 1650, pero era relativamente poco frecuente (2,3,4). Sin embargo, en el siglo XIX, con más y más familias emigrando de la vida rural al trabajo en las fábricas de las ciudades industriales el raquitismo se convirtió en una plaga en toda Europa. Los síntomas de la enfermedad eran inconfundibles. Los huesos de los infantes afectados eran blandos, como cartílagos, y los niños tardaban en sentarse, gatear y caminar. Al crecer, sus huesos blandos se doblaban bajo el peso adicional, dejándolos con las obvias marcas del raquitismo. Los niños raquíticos también sufrían de tetania: espasmos dolorosos de las manos, los pies y la laringe, incluso con dificultad para respirar, náuseas y convulsiones. Esta condición, que más adelante se supo que se debía a una insuficiencia sintomática de calcio, a menudo era tan grave que los niños morían. Durante el siglo XIX, hubo reportes de casos esporádicos de curas para el raquitismo (1). Se empezó a observar una diferencia notable de la prevalencia de la enfermedad entre las poblaciones rurales y urbanas, adjudicándole esta asimetría a la mayor exposición solar en las zonas rurales. En 1892, el científico británico T. Palm encontró una relación entre la distribución geográfica del raquitismo y la proporción de luz solar en la región (1). Siguiendo esta línea de investigación, en 1913, H. Steenbock y E. Hart, de la Universidad de

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Wisconsin, reportaron que cabras en producción de leche mantenidas en ambientes interiores se descalcificaban, mientras que las mantenidas al aire libre no lo hacían (1). Seis años después, en 1919, el científico alemán K. Huldschinsky realizó un experimento notablemente innovador, curando niños con raquitismo utilizando luz ultravioleta producida artificialmente. Dos años después, los investigadores Alfred F. Hess y L. F. Unger de la Universidad de Columbia mostraron que con simplemente exponer a los niños raquíticos al sol, podían curarlos de la enfermedad (5). Mientras tanto, en el campo de la nutrición, el médico inglés Sir Edward Mellanby, que buscaba alguna deficiencia dietética como causa del raquitismo, decidió en 1918 experimentar con avena. Alimentó a perros exclusivamente con avena. Sin darse cuenta, también mantuvo a los animales en espacios interiores durante el experimento, y por lo tanto les indujo el raquitismo. Cuando le curó la enfermedad a los perros dándoles aceite de hígado de bacalao, Mellanby naturalmente acreditó la cura a la recientemente identificada vitamina A del aceite descripta por McCollum (6,7). Al enterarse de los experimentos de Mellanby, McCollum decidió llevarlos más adelante. En su propio trabajo de aislar la vitamina A, McCollum había encontrado que ciertos alimentos pueden contener más de una sustancia complementaria. Entonces diseñó una serie de experimentos ingeniosos para desarrollar los descubrimientos de Mellanby y descubrir qué más pudiera tener que ofrecer el aceite de hígado de bacalao. Empezó por calentar y airear el aceite para destruir su vitamina A. El aceite así tratado dejó de curar la ceguera nocturna pero continuó siendo eficaz contra el raquitismo. Aparentemente, el responsable era un nutriente esencial desconocido. En la publicación de sus experimentos en 1922, McCollum siguió la designación de vitaminas en orden alfabético y, como recientemente se había nombrado a las vitaminas B y C, llamó al nuevo milagro “vitamina D” (8). Entonces, a principios de 1920 el mundo tenía aparentemente dos curas para el raquitismo: aceite de hígado de bacalao e irradiación, o sea, exposición a luz solar o a luz ultravioleta. A pesar de esta promesa, la enfermedad continuó siendo difícil de controlar. Aunque los médicos sabían que la luz solar era esencial para los huesos de los jóvenes, las calles de las ciudades industriales seguían tan cargadas de humo y sin sol como siempre. Y no era fácil cambiar las costumbres dietéticas de la gente para que incluyan las dosis prescritas de aceite de hígado de bacalao. Luego vinieron una serie de experimentos que fusionaron los hallazgos de nutrición y los referentes a la irradiación abriendo el camino a una cura ampliamente disponible para el raquitismo. En 1923, Harry Goldblatt y Katherine Soames identificaron que cuando un precursor en la piel era irradiado con luz solar o ultravioleta, una sustancia equivalente a la vitamina liposoluble era producida (9). Alfred Hess Y Mildred Weinstock confirmaron el concepto: “la luz equivale a la vitamina D”. Cortaron un pequeño pedazo de piel, lo irradiaron con luz ultravioleta y alimentaron con ello a ratas raquíticas. Esta piel irradiada resultó en una protección total contra el raquitismo mientras que la piel no irradiada no tenía ningún efecto (10,11).

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A principios de 1920, dos equipos de científicos, H. Steenbock y A. Black, y Hess y Weinstock, siguieron esta trayectoria de la investigación, así como la información de Huldschinsky, y encontraron que la irradiación producía una sustancia que parecía funcionar contra el raquitismo tan bien como la vitamina D del aceite de hígado de bacalao. Steenbock patentó en 1924 el proceso de irradiación de alimentos utilizando luz ultravioleta (1). Hacia 1924, la parte práctica de la batalla contra el raquitismo ya se había ganado. Los niños empezaron a consumir leche y pan irradiados y el peligro inminente de una enfermedad epidémica se redujo a un evento histórico casi olvidado. Sin embargo, la marcha hacia la comprensión de la vitamina D estaba recién empezando. Continuó la búsqueda para encontrar en los alimentos y en la piel la sustancia exacta que era activada por la irradiación ultravioleta. Varios equipos de investigadores, Steenbock y Black, de Wisconsin, Hess, Weinstock y F. Dorothy Helman de la Universidad de Columbia; y O. Rosenheim, y T. A. Webster del National Institute for Medical Research de Londres, confirmaron que la sustancia se encuentra en grasas animales y vegetales. Además, comprobaron que se encuentra en la fracción de grasas que se sabe que contiene moléculas esterólicas. Los investigadores encontraron que el colesterol purificado (un importante esterol animal) y los fitoesteroles (esteroles vegetales), ninguno de los cuales tiene propiedades antirraquíticas, se convierten en antirraquíticos por medio de radiación ultravioleta (1). El trabajo del químico orgánico Adolf Windaus en Alemania, determinó la identidad molecular de la vitamina D. Windaus aisló tres formas de la vitamina: dos derivadas de esteroles vegetales irradiados, a las que llamó D1 y D2, y una derivada de piel irradiada, a la que llamó D3. Windaus recibió el Premio Nóbel de Química en 1928 por su “investigación de la estructura de esteroles y su incumbencia con las vitaminas” (12). A principios de los años `50 se empezaron a conocer otras acciones fisiológicas de la vitamina D. El investigador sueco Arvid Carlsson hizo el descubrimiento de que la vitamina D puede en realidad quitar calcio a los huesos cuando el organismo lo requiere. Aproximadamente al mismo tiempo, el bioquímico noruego R. Nicolaysen, quien había estado estudiando diferentes dietas de animales por muchos años, concluyó que la absorción de calcio de los alimentos es controlada por un “factor endógeno” desconocido que alerta al intestino de la necesidad de calcio (1). Entre 1968 y 1971, los investigadores lograron progresar mucho en su comprensión del proceso metabólico de la vitamina D y su actividad fisiológica. En 1968, un equipo dirigido por Héctor DeLuca de la Universidad de Wisconsin aisló una sustancia identificada como 25-hidroxivitamina D3 que, según se demostró más adelante, era producida en el hígado (13). Durante los dos años siguientes, Anthony Norman y E. Kodicek, reportaron independientemente la existencia de un segundo metabolito activo. Kodicek y David R. Fraser mostraron que este segundo metabolito era producido en el riñón. Finalmente, en 1971 los tres grupos de investigación publicaron documentos en

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los que reportaron la estructura química molecular de este metabolito, al que se le identificó como 1,25-dihidroxivitamina D3 (17). Recién en la segunda mitad del siglo XX se reclasificó a la forma activa de la vitamina D como una hormona que controla el metabolismo del calcio. En 1975, Mark R. Haussler de la Universidad de Arizona reportó el aislamiento del receptor nuclear de la vitamina D. A medida que se buscaron estos receptores se fueron encontrando en múltiples tejidos del organismo, lo que abrió la puerta al fascinante universo de las acciones no calcémicas de la vitamina D (1). Al ingresar al siglo XXI, reconocemos que la investigación científica básica llevada a cabo en los dos siglos anteriores, no sólo ha desenmarañado la función de la elusiva vitamina D, sino que también nos ha proporcionado métodos para proteger la salud de adultos y de niños. Los investigadores están buscando nuevas aplicaciones para la vitamina D y sus influencias parecen cada vez más amplias.

Cronología Siglo XVII Daniel Whistler (1645) y Francis Glisson (1650) describen el raquitismo por primera vez (2,3).

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1918

Mellanby cura la enfermedad con aceite de hígado de bacalao (6,7).

1919

K. Huldschinsky cura el raquitismo utilizando luz ultravioleta producida artificialmente.

1922

E. McCollum nombra a la nueva sustancia descubierta “vitamina D” (8).

1924

Harry Goldblatt y Katherine Soames, H. Steenbock y A. Black, y Alfred Hess y Mildred Weinstock descubren independientemente que la irradiación de ciertos alimentos con luz ultravioleta los convierte en antirraquíticos (9,10,11,5).

1927

A. Windaus, O Rosenheim, y T. A. Webster deducen que el ergosterol es probablemente la sustancia madre de la vitamina D en los alimentos.

1931

F. A. Askew define la composición química de la forma de vitamina D encontrada en alimentos irradiados (ahora llamada ergocalciferol), derivada de la molécula precursora ergosterol.

1936

Windaus deduce la estructura química de la vitamina D3 producida en la piel (ahora conocida como colecalciferol), e identifica la estructura de su molécula madre, 7-dehidrocolesterol (12).

1960

El bioquímico W. Farnsworth Loomis propone que el color de la piel está determinado por las necesidades de vitamina D. A medida que el hombre se fue trasladando de regio-

nes cercanas al ecuador a regiones de latitudes más altas, su piel se fue deshaciendo de la melanina para poder absorber luz ultravioleta y generar vitamina D. 1968

Héctor DeLuca y sus colaboradores aíslan un metabolito activo de la vitamina D y lo identifican como 25-hidroxivitamina D3. Más adelante demuestran que la sustancia es producida en el hígado.

1970

Los investigadores descubren la acción de la vitamina D en el sistema endócrino y en la regulación del calcio.

1971

Tres grupos de investigación identifican la estructura químico-molecular de la forma final activa de la vitamina D como 1,25-dihidroxivitamina D3, que es finalmente reclasificada como una hormona.

1975

Haussler confirma el descubrimiento de una proteína receptora que enlaza el metabolito activo de la vitamina D al núcleo de células en el intestino.

1980

El científico japonés Tatsuo Suda descubre que añadir la hormona a células malignas de leucemia incipiente, causa que las células se diferencien, maduren y detengan su crecimiento (71). Un equipo japonés de investigación e, independientemente, Michael F. Holick y sus colaboradores, muestran que la vitamina D inhibe el crecimiento de las células de la piel.

1985

Manolagas descubre que la Vitamina D puede modular el sistema inmune.

Sistema Endócrino de la Vitamina D Las proteínas transmembrana que detectan la concentración plasmática de calcio (Receptor sensor de calcio) se encuentran en las glándulas paratiroideas. Cuando la calcemia baja por debajo de lo normal, estos receptores acoplados a proteína G estimulan la secreción de paratohormona (PTH). La PTH se dirige a los osteoblastos y a las células del túbulo contorneado proximal en segundos. Estas células del túbulo proximal sirven como glándula endócrina para la hormona vitamina D. En ellas la concentración de 1α-hidroxilasa está marcadamente elevada y se produce la activación de la vitamina D, formando la 1,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol. El calcitriol estimula la absorción intestinal de calcio y junto con la PTH estimula la movilización de calcio del hueso y la reabsorción tubular renal. El resultado de esta cascada de eventos es el aumento de la calcemia que es sensado por el mismo receptor, con lo cual se inhibe la salida de PTH frenando el estímulo para la activación renal de la vitamina D. Si la concentración de calcio sérica es demasiado alta las células C de la glándula tiroides secretan el péptido de 32 aminoácidos calcitonina, que bloquea la salida de calcio del hueso actuando sobre los osteoclastos directamente (55).

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FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D Verdaderamente esta “vitamina” es un esteroide que se produce en la piel por la acción solar. Es biológicamente inerte y debe pasar dos hidroxilaciones sucesivas en el hígado y el riñón para convertirse en la hormona esteroidea 1,25-dihidroxivitamina D3. Su principal función biológica es mantener la calcemia en el rango normal. Lo logra aumentando la eficiencia de la absorción intestinal del calcio ingerido con la dieta y favoreciendo junto con la hormona paratiroidea la maduración de los osteoclastos en el hueso que luego movilizarán calcio de los depósitos óseos a la circulación.

Bioactivación de la vitamina D La vitamina D puede ser obtenida por la dieta o por la acción de los rayos ultravioletas en la piel. En la dieta se encuentra en los pescados oleosos como el salmón, la sardina o el aceite de hígado de bacalao. El 7-dehidrocolesterol presente en la membrana plasmática adsorbe los fotones de los rayos ultravioletas que atraviesan la epidermis. La adsorción de estas energías lo transforma en pre vitamina D3 que al isomerizarse se trasnsforma en vitamina D3. Esta es eyectada de la membrana plasmática hacia el espacio extracelular y llevada por su proteína de transporte a la red capilar dérmica. En resumen, la vitamina D es producida en la piel por un proceso fotosintético complejo, actuando sobre un derivado del colesterol -el 7-dehidrocolesterol- para producir la pre vitamina D3, que es luego lentamente isomerizada termalmente a vitamina D3 (14). Esta vitamina es la forma natural producida en la piel. Cualquier factor que ejerza influencia en el número de rayos ultravioletas que penetren la piel o la cantidad de 7-dehidrocolesterol en la misma, altera la producción de vitamina D: momento del día, estación, altitud y latitud, melanina (color de piel), uso de protectores solares y edad (162). En adultos y niños que dependan del sol para la producción de vitamina D se recomienda exposición solar directa durante 5 a 15 minutos, desde las 10 am a las 3 pm, en primavera, otoño y verano, en manos, cara y brazos o en brazos y piernas, dos a tres veces por semana. (Figura 1) La vitamina D3 deriva del 7-dehidrocolesterol y es producida en los humanos por efecto de la luz solar. La vitamina D2 deriva del ergosterol y no es producida en humanos sino que deriva del reino vegetal. En un estudio en 20 voluntarios sanos la potencia de la vitamina D2 en aumentar los niveles de 25- hidroxivitamina D sérica demostró ser un tercio de la potencia de la vitamina D3. El primer paso en la activación metabólica de la vitamina D es su hidroxilación en el carbono 25 que ocurre primariamente en el hígado. Varias enzimas hepáticas citocromo P450 son capaces de esta hidroxilación. La mejor candidata es la CYP2R1. Esta enzima citocromo P450, antes huérfana, ha demostrado ser capaz de hidroxilar las vitaminas D3 y D2, estar presente predominantemente en el

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Figura 1: Fotosíntesis, activación y catabolismo de la Vitamina D. La hormona se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por acción de los rayos ultravioletas para formar la pre vitamina D3, que por acción de la temperatura corporal se isomeriza a vitamina D3.

hígado y en los testículos y las mutaciones en su gen han sido identificadas en un paciente con niveles bajos de vitamina D y osteomalacia (15,16). Por eso se cree que la CYP2R1 es crítica para el metabolismo de la vitamina D. Este primer paso está pobremente regulado y depende únicamente de la concentración del precursor. La tasa de hidroxilación es proporcional a la vitamina D disponible y no hay evidencia in vivo de que la 25 hidroxilación hepática sea una reacción saturable (167). Esto es diferente a todas las otras hormonas lipofílicas cuyo precursor, el colesterol, se encuentra disponible en concentraciones mucho mayores (167). El segundo paso clave en el metabolismo de la vitamina D es la hidroxilación producida por la 1αhidroxilasa que en condiciones fisiológicas ocurre principalmente en el riñón (17). Esta enzima ha sido clonada y se ha generado un ratón knock out para la misma que exhibe un fenotipo idéntico al raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1. Otros tipos celulares pueden contribuir a los niveles circulantes en condiciones específicas (embarazo, insuficiencia renal crónica, sarcoidosis, tuberculosis, enfermedades granulomatosas y artritis reumatoidea) (14). Sin embargo, la producción extrarenal de 1,25-dihidroxivitamina D sirve principalmente como un factor autócrino o parácrino con funciones celulares especificas como veremos más adelante. La enzima 1α-hidroxilasa ha sido encontrada en muchas células y tejidos incluyendo la próstata, la mama, el colon, el pulmón, las células beta pancreáticas, los monocitos y las células paratiroideas (18).

Regulación La actividad de la 1α-hidroxilasa renal está regulada muy estrechamente lo que es consecuente a la potente actividad de su producto en la homeostasis del calcio. A medida que aumentan las concen-

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traciones de calcitriol, disminuyen las cantidades de la enzima 1α-hidroxilasa y aumentan las de la 24-hidroxilasa que corta la cadena lateral de la 25-hidroxivitamina D y del calcitriol. La misma 1,25dihidroxivitamina D inhibe a la hidroxilasa renal, limitando sus niveles circulantes para evitar intoxicaciones. Aunque los efectos in vivo se deben en parte al aumento de calcio y fósforo y a la consiguiente disminución de la PTH, en células de cultivo renales se ha observado una supresión directa de la 1α-hidroxilasa (32,33). La ingesta de calcio en la dieta puede regular la enzima directamente a través de cambios en la calcemia e indirectamente a través de la PTH (19). La estimulación de la 1α-hidroxilasa por la hipocalcemia es severamente debilitada aunque no eliminada por la paratiroidectomía (20). La supresión directa de la actividad de la 1α-hidroxilasa y de su ARNm por el calcio ha sido demostrada en una línea celular humana del túbulo proximal (21). Todavía no se sabe si este efecto es mediado por el receptor sensor de calcio (CaSR). Se ha demostrado que la PTH regula directamente la actividad de la 1α-hidroxilasa y de su ARNm en las células del túbulo proximal renal por medio de cambios en el AMP cíclico y a nivel de la transcripción del gen (22-27). Una dieta restringida en fósforo también aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa y su ARNm independientemente de cambios en la PTH y en el calcio (23,28,29,30). La falta de efecto directo del fósforo sobre la 1α-hidroxilasa en cultivos celulares sugiere que el efecto debe ser mediado por una hormona sistémica. Las candidatas son las recientemente descubiertas fosfatoninas o factores fosfatúricos: fibroblast growth factor 23 (FGF-23), frizzled-related protein 4 (FRP-4) y matrix extracellular phophoglycoprotein (MEPE) (31). El FGF-23 reduce la reabsorción renal de fósforo inhibiendo el transportador de fósforo-sodio (NaP TipoII) y aumenta con el aumento del fósforo, indicando una posible función en la homeostasis de este mineral. Todas las fosfatoninas parecen alterar las concentraciones de calcitriol en modelos animales, tal vez actuando como mediadores de la regulación por el fósforo de la 1α-hidroxilasa (14). Otro factor que parece también controlar la producción renal de calcitriol es el producto del gen Klotho. Los ratones transgénicos knock out para el gen Klotho tienen niveles elevados de calcitriol, niveles altos de calcio y fósforo y mueren prematuramente por calcificaciones ectópicas (34). El ARNm de la 1α-hidroxilasa está elevado a pesar de la hipercalcemia, hiperfosfatemia y la baja PTH, indicando que el producto del gen Klotho es un regulador negativo de la 1α-hidroxilasa (35). Este gen es también inducido por la 1,25-dihidroxivitamina D lo que sugiere que puede estar involucrado en el feedback negativo de esta hormona (35). La regulación de la 1α-hidroxilasa en los sitios extrarenales es diferente, también en consecuencia con las funciones locales autocrinas y parácrinas del calcitriol en esos sitios. No están regulados por

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Figura 2: Bioactivación y regulación de la Vitamina D. La enzima hepática 25-hidroxilasa se encuentra pobremente regulada, mientras que la 1α-hidroxilasa lo está estrechamente por la fosfatemia, la calcemia, el FGF-23 y otros factores que pueden aumentar (flecha continua) o disminuir (flecha discontinua) su actividad. El calcitriol (1, 25-dihidroxivitamina D) disminuye su propia síntesis estimulando a la 24-hidroxilasa y también disminuyendo la síntesis y secreción de PTH. El producto del gen Klotho ha demostrado inhibir la síntesis renal de calcitriol en estudios animales. Los anticonvulsivantes, la rifampicina y los glucocorticoides aumentan el catabolismo del calcitriol estimulando la 24-hidroxilasa.

productos del metabolismo mineral sino por citoquinas y factores de crecimiento, actuando por mecanismos todavía no dilucidados completamente (14). (Figura 2)

Metabolismo de la vitamina D La gran potencia del calcitriol en elevar los niveles de calcio y fósforo requiere un mecanismo para atenuar su actividad. En todas sus células diana, la inactivación de la vitamina D es producida por la

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24-hidroxilasa que cataliza una serie de reacciones oxidativas en los carbonos 24 y 23, llevando al clivaje de la cadena lateral, formando el ácido calcitroico. Los ratones sin el gen de la 24-hidroxilasa tienen acumulación de calcitriol en la circulación que produce sólo efectos secundarios en el crecimiento del cartílago, sin ningún fenotipo particular (36). El gen de la 24-hidroxilasa es inducido por la forma hormonal de la vitamina D, regulado de manera recíproca a la 1α-hidroxilasa. Su actividad y expresión están aumentados por el fósforo y disminuidos por la PTH (22,28,31). El gen contiene al menos dos distintos elementos de respuesta a la 1,25-dihidroxivitamina D que median sus efectos estimulantes sobre la transcripción (38,39). De esta manera, la vitamina D programa su propia inactivación mediante la inducción de esta enzima catabólica. La vitamina D posee más de 33 metabolitos. Actualmente se sabe que son sólo intermediarios en la degradación de la vitamina D, rápidamente eliminados e inactivos. La 25-hidroxivitamina D también puede ser metabolizada por este paso (14).

Transporte de la vitamina D La vitamina D es una molécula lipofílica con baja solubilidad acuosa que necesita ser transportada en la circulación unida a proteínas. La más importante de las cuales es la DBP (vitamin D Binding Protein) a la que se une con gran afinidad (40). Sus niveles plasmáticos son 20 veces más altos que los de la vitamina D y más del 99 % de los compuestos circulantes de la vitamina D están unidos a ella aunque la albúmina y las lipoproteínas también pueden contribuir a su transporte. Esto trae un gran impacto en su farmacocinética, limitando su metabolismo hepático y eliminación renal y aumentando su vida media a casi dos meses (40). Sólo la vitamina D libre entra a las células diana y ejerce su acción (41). Los niveles de DBP no están regulados por la vitamina D. Disminuyen en la enfermedad hepática, en el síndrome nefrótico y aumentan durante el embarazo y la terapia estrogénica. La concentración de vitamina D libre se mantiene constante durante los cambios en la DBP, debido a que su metabolismo está estrictamente regulado. De hecho, los ratones knock out para la DBP no presentan ningún indicio de osteomalacia a pesar de niveles muy bajos de 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D totales (14). La entrada de la 25-hidroxivitamina D a las células del túbulo proximal renal no es por difusión a través de la membrana basolateral como se creía sino mediada por un receptor de DBP. Esto explica por qué el ratón knock out para esta proteína de transporte es resistente a la intoxicación por vitamina D (42). Sin embargo, tampoco desarrolla deficiencia de vitamina D, lo que sugiere que también debe producirse una entrada independiente de la DBP a la célula renal. La megalina pertenece a un grupo de proteínas que facilitan la endocitosis del complejo 25-hidroxivitamina D/DBP junto con la cubilina y la proteína asociada al receptor (RAP) (43,44). Los ratones knock out para el

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Figura 3: Rol de la megalina y de las proteínas intracelulares ligadoras de vitamina D (IDBP-3) (intracellular vitamin D binding protein) en la 1α-hidroxilación renal de la 25- hidroxivitamina D. La 25-hidroxivitamina D circula unida a la proteína ligadora de vitamina D (DBP), que es filtrada por el riñón y captada por las células del túbulo proximal mediante endocitosis mediada por la megalina. La DBP es degradada y la 25-hidroxivitamina D es entregada a la 1α-hidroxilasa por las IDBP-3 o vuelve a entrar a la circulación unida a DBP. Adaptado con permiso de Adriana Dusso Vitamin D (14).

receptor endocítico megalina presentaron deficiencia de vitamina D y osteomalacia debido a la pérdida del complejo 25 hidroxivitamina D/DBP por la orina (45,46). Los niveles de megalina son aumentados por el calcitriol. Una vez dentro de la célula, la DBP es degradada, liberando la 25-hidroxivitamina D para su metabolismo por la 1α-hidroxilasa o por la 24-hidroxilasa (47). Sin embargo, el pasaje de la prehormona a la mitocondria parece también ser facilitado y no pasivo. Ha sido reportado que la megalina interactúa con al menos dos proteínas ligadores de vitamina D intracelulares: IDBP-1 e IDBP- 3 (48). Las IDBPs son homólogas a las heat shock proteins que se unen tanto a la 25-hidroxivitamina D como al estradiol y pueden cumplir diferentes roles (49). La sobre expresión de la IDBP-3 en células que expresan megalina aumenta el movimiento de la 25-hidroxivitamina D a la mitocondria para su hidroxilación (14). (Figura 3)

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Receptor de vitamina D El Receptor de 1,25-dihidroxivitamina D (VDR) es un factor de trascripción que regula la expresión de los genes responsables de su actividad biológica (50). El VDR, un péptido de 427 aminoácidos, es un miembro de la larga familia de receptores nucleares hormonales que incluye a los receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, hormonas tiroideas y metabolitos de la vitamina A o retinoides. Un mismo receptor media todas las acciones de la vitamina D, incluidas las no genómicas. Estas acciones “rápidas” se producen luego de la unión al VDR ubicado en caveolas en la membrana plasmática dando origen a distintas señales o segundos mensajeros. El VDR está distribuido ampliamente y no se encuentra restringido a los tejidos considerados dianas clásicos de la vitamina D. Se ha demostrado su presencia en 36 tejidos diferentes. La acción genómica de la vitamina D consta de al menos 4 pasos (14): Primer paso: Unión del calcitriol al VDR El dominio de unión al ligando localizado en la porción COOH- terminal del VDR es responsable de la unión de alta afinidad con el calcitriol. El grupo 1· - hidroxilo del anillo A es una porción crítica de la molécula de calcitriol en esta unión. Luego de la misma, el VDR sufre una transformación conformacional en su estructura tridimensional. Este cambio es necesario para el reclutamiento de proteínas motoras responsables de una rápida traslocación del receptor del citoplasma al núcleo a través de microtúbulos (51,52). En el raquitismo dependiente de vitamina D tipo II se producen mutaciones puntuales que causan una traslocación defectuosa del citoplasma al núcleo con el conocido cuadro clínico (53,54). Segundo paso: Heterodimerización del VDR con el receptor del ácido retinoico Esta asociación, con la asociación del ácido retinoico (RXR) induce otro cambio conformacional que es esencial para la función activa del receptor. Tercer paso: Unión al ADN Unión del heterodímero a los elementos de respuesta a la vitamina D en la región promotora del ADN. El complejo VDR/RXR se une a secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE). Estos VDRE son secuencias repetidas de 6 nucleótidos separados por 3 bases no específicas (14). El brazo 5’ de esta secuencia se une al receptor X del ácido retinoico y el brazo 3’ se une al receptor de vitamina D. Cuarto paso: Reclutamiento de Coreguladores Existen una variedad de proteínas adicionales llamadas coreguladores que se unen también al complejo activado VDR/RXR para iniciar la trascripción. Los coreguladores en el complejo de preiniciación transcripcional marcadamente suprimen o aumentan la tasa de transcripción genética. Los coactivadores actúan sinérgicamente con el VDR para amplificar la potencia de la activación genéti-

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Figura 4: Modelo actual del mecanismo de acción del receptor de vitamina D. El calcitriol circula unido a la proteína ligadora de vitamina D (DBP). Al ingresar a sus células diana se une con su receptor (VDR). Luego de unirse al receptor se heterodimeriza con el receptor del ácido retinoico (RXR), y este complejo VDR/RXR se une a regiones promotoras específicas en los genes diana. Este complejo unido al ADN atrae a los coreguladores. Adaptado con permiso de la revisión de Adriana Dusso Vitamin D (14).

ca del calcitriol. Los corepresores se unen al complejo VDR-RXR para reprimir la transcripción genética, por ejemplo del gen de la PTH. El descubrimiento de estas moléculas coreguladoras contribuyó a comprender mejor la modulación positiva y negativa de la transcripción genética mediada por la vitamina D. (Figura 4)

ACCIONES CLÁSICAS DE LA VITAMINA D: La principal función fisiológica de la vitamina D es mantener la calcemia en un estrecho rango normal, indispensable para la fisiología celular y para la integridad esquelética.

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Figura 5: Representación esquemática del rol de la vitamina D y de la PTH en el manejo de la calcemia. El calcitriol aumenta la absorción intestinal de calcio al aumentar la expresión del canal epitelial de calcio (TRPV6) y de la calbindina (CaBP). En el hueso, actúa en los osteoblastos aumentando la expresión del receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL), que una vez unido a su receptor RANK en los pre osteoclastos promueve su diferenciación y maduración a osteoclastos. Los osteoclastos maduros remueven calcio y fósforo del hueso para mantener niveles adecuados de los mismos en la circulación (121).

De esta manera la vitamina D provee los nutrientes necesarios para la correcta mineralización ósea, por lo cual su rol es de esencial importancia en el metabolismo mineral. Sin ella no hay correcta mineralización. Para esto su acción se dirige principalmente al intestino, el riñón y el hueso. El calcitriol aumenta y mantiene la calcemia mediante tres mecanismos. El primero es inducir las proteínas involucradas en la absorción intestinal de calcio. El segundo es la habilidad de mover calcio del hueso, lo que permite proteger la calcemia incluso cuando se realiza una dieta hipocálcica. Tanto la PTH como la vitamina D se necesitan para este segundo evento de movilización. De esta manera, para quitar calcio del esqueleto se necesitan dos llaves, como en una caja de seguridad. Y el tercer mecanismo es la interacción con la PTH para reabsorber el 1% de la carga filtrada renal de calcio, nuevamente actuando sinérgicamente (120). (Figura 5)

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Una dosis única baja de vitamina D es suficiente para estimular a los enterocitos para que absorban calcio y fósforo del intestino (120). Si la concentración de calcio sérica no aumenta lo suficiente con este primer paso, las glándulas paratiroideas secretan PTH, que a su vez aumenta las concentraciones de calcitriol y ambas actúan juntas para movilizar calcio del hueso y aumentar la reabsorción renal. De esta manera, en circunstancias normales, primero se usa el calcio de la dieta y si éste no es suficiente, entonces recién se utilizan las reservas.

Acción intestinal La absorción intestinal de calcio es una de las acciones primeras y mejor conocidas de la vitamina D. Ocurre principalmente en el duodeno. La hormona se vale de varias proteínas para lograr su objetivo como la calbindina (calcium binding protein, 9kD), el canal epitelial de calcio TRPV6 (transient receptor potential vainilloid type 6), la bomba calcio ATPasa y la calmodulina, entre otras. El calcio ingresa al enterocito a través de canales epiteliales específicos llamados TRPV6. Este primer paso ocurre en la membrana plasmática del borde en cepillo intestinal pasivamente favorecido por el gradiente electro químico (103). Una vez dentro de la célula es captado por la proteína calmodulina que a su vez se encuentra unida a una miosina específica intestinal (miosina 1 del borde en cepillo). Esta unión a la miosina facilita el movimiento del complejo calcio/calmodulina por la vellosidad hasta el encuentro en el citoplasma terminal con la calbindina. El movimiento del calcio a través de la célula ocurre con mínima elevación de la concentración de calcio libre intracelular. Esto es de fundamental importancia para no interrumpir el normal funcionamiento celular. La calbindina tiene mayor afinidad por el calcio que la calmodulina. La distribución diferencial de la calmodulina en la microvellosidad y la calbindina en el citosol combinada con su diferente afinidad por el calcio permite que el calcio fluya de la calmodulina en la microvellosidad hacia la calbindina en el citosol con mínimo cambio en la concentración de calcio libre en cada lugar. Finalmente la salida hacia el espacio extracelular a través de la membrana basolateral sí debe trabajar contra gradiente, el mismo gradiente que facilitó su entrada. Este último paso se logra gracias a la bomba de calcio Ca-ATPasa (103). (Figuras 6 y 7) No todos los aspectos del transporte del calcio transcelular dependen de la síntesis genómica de nuevas proteínas, también se describen acciones no genómicas. Se conoce que el calcitriol produce una respuesta bifásica en la absorción de calcio. Una respuesta rápida que ocurre entre las 2 y 6 horas y otra, mediada genómicamente, que comienza recién después de 12 horas y alcanza su pico a las 24 horas. La primera es también mediada por el mismo receptor VDR ubicado en la membrana plasmática y segundos mensajeros como el AMPcíclico. Estas acciones no genómicas involucran cambios en la composición lipídica de la membrana que la hacen más fluida y favorecen la entrada del calcio (103).

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Figura 6: Modelo del transporte intestinal de calcio. El calcio entra en las micro vellosidades intestinales a través del TRPV6. Se une a la calmodulina (CaM) que a su vez esta unida a la miosina 1 (BBM1) lo que facilita el movimiento del calcio a través de la vellosidad. Luego es recogido por la calbindina (CaBP) y transportado a través del citoplasma mediante vesículas hasta la membrana basolateral donde es expulsado por la CaATPasa (103).

Figura 7: Regulación del transporte epitelial de calcio por la 1,25-dihidroxivitamina D. La hormona induce la expresión del canal apical de calcio TRVP6, la proteína calbindina CaBP que facilita el movimiento del calcio a través de la célula y la CaATPasa basolateral que bombea el calcio fuera de la célula. Adaptado con permiso de la revisión de Adriana Dusso Vitamin D (14).

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Para una función absortiva óptima se necesitan los dos metabolitos, 25-hidroxivitamina D y calcitriol. El calcidiol parece estimular la absorción directamente probablemente a través de una respuesta rápida mediada por el receptor de membrana. Es por eso que los niveles de 25-hidroxivitamina D correlacionan directamente con la tasa de absorción del calcio. Aunque menos estudiado, el transporte intestinal de fósforo también está bajo el control del calcitriol. El transporte activo del fósforo es mayor en el yeyuno en contraste con la mayor absorción duodenal del calcio. Esta diferente predominancia resulta en mayor eficiencia absortiva de ambos minerales. El transporte de fósforo necesita de la energía de bombas de sodio tanto en su entrada por el borde en cepillo como en la salida por la membrana basolateral. Se ha clonado un transportador sodio-fósforo en el intestino delgado (NaPi-IIb), homólogo al tipo IIa en el riñón. La expresión del mismo es potenciada por la 1,25-dihidroxivitamina D quien también produce cambios en la composición de la membrana plasmática del enterocito que incrementan su fluidez (58,59). No se conocen con tanto detalle los mecanismos moleculares del proceso de absorción del fósforo ni de su pasaje a la circulación por la membrana basolateral. En un estado deficiente de vitamina D (absorción pasiva) no se incorpora más del 10 a 15% del calcio y 60% del fósforo ingeridos en la dieta. Con niveles adecuados de vitamina D los adultos pueden absorber 30-40% del calcio y 70- 80% del fósforo de la dieta. Durante períodos de crecimiento, embarazo y lactancia, con aumentos en la demanda, se puede llegar a absorber hasta un 60 u 80% del calcio ingerido (103). Por lo tanto, la vitamina D es clave para la adecuada absorción del calcio.

Acción renal Diariamente, el 98% del calcio filtrado es reabsorbido, lo que indica una gran eficiencia en el manejo renal de este catión. Más de la mitad se reabsorbe en el túbulo proximal. Este primer paso está acoplado al sodio, es paracelular y posee poca o ninguna regulación por 1,25-dihidroxivitaminaD. Aproximadamente, 25% del calcio es reabsorbido en la rama gruesa ascendente de Henle, 10-15% en el túbulo distal y 5% en el colector. La acción de la vitamina D se lleva a cabo en el nefrón distal, el sitio con mayor concentración del Receptor de Vitamina D (VDR). Allí, el calcitriol acompaña la acción de la PTH (61). Las proteínas involucradas son homólogas a las intestinales: la calbindina (de 28 kDa homóloga a la de 9kDa intestinal), el TRPV5 (homólogo al TRVP6 intestinal) y la Ca-ATPasa. La calmodulina y la miosina I también han sido encontradas en el riñón pero su rol no es conocido.

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El 88% del fósforo ingerido es reabsorbido en el túbulo proximal por transportadores de fósforosodio (NaPi tipo IIc) regulados por PTH. La vitamina D podría actuar también en este sector, siempre secundando la acción paratiroidea. Como la paratohormona, el FGF23 bloquea la reabsorción de fosfato produciendo down regulation de los canales de fósforo (14). Esta hormona fosfatúrica (fibroblast growth factor 23) es secretada por los osteoblastos maduros para regular el metabolismo del fósforo en una manera recíproca al calcitriol. El calcitriol y la hiperfosfatemia promueven la expresión del FGF23 en el osteoblasto. El FGF23 tiene dos acciones principales: suprime la reabsorción de fósforo por el riñón e inhibe la síntesis de calcitriol. Se dice que el FGF23 actúa como una “PTH de larga duración” (long acting PTH) previniendo la hiperfosfatemia mientras la vitamina D está encargándose de corregir la hipocalcemia. Debido a que la PTH es rápidamente suprimida por el calcitriol, éste estimula una segunda hormona fosfatúrica, FGF23, para asegurarse que el fósforo es eliminado mientras se está ganando calcio. Por eso se cuentan con dos hormonas fosfatúricas, la PTH y el FGF23, una suprimida y otra estimulada por el calcitriol (169). Cuando hay defectos en el FGF23 se producen enfermedades hiper e hipofosfatémicas. Por ejemplo, los ratones sin FGF23 presentan aumentos del calcitriol, hiperfosfatemia, calcificaciones ectópicas en los tejidos blandos y excesiva mineralización ósea. Por el contrario, la osteomalacia hipofosfatémica, producida por células malignas que expresan el FGF23 de manera constitutiva, produce hipofosfatemia severa y mineralización defectuosa. El efecto endócrino más importante del calcitriol en el riñón es el estrecho control de su propia homeostasis a través de la supresión de la 1α-hidroxilasa y de la expresión de megalina en el túbulo proximal (60).

Acción ósea La acción ósea de la vitamina D es directa sobre los osteoblastos y, a través de éstos, indirecta sobre los osteoclastos. El receptor de vitamina D se encuentra en los osteoblastos. El calcitriol promueve la diferenciación de los mismos y regula la producción de proteínas como el colágeno, la fosfatasa alcalina y la osteocalcina. Los osteoblastos difieren en su respuesta al calcitriol dependiendo de su grado de maduración. Además de su rol en la promoción de la formación ósea, la 1,25-dihidroxivitamina D también promueve la resorción al aumentar el número y la actividad de los osteoclastos. No se sabe con certeza si los osteoclastos maduros poseen VDR. Sin embargo, la estimulación de la osteoclastogénesis está mediada por los osteoblastos. Estos producen una proteína de membrana conocida como RANKL (receptor activator of nuclear factor (NF)-kB ligand) que se une al RANK (receptor activator of nuclear factor (NF)-kB) en los osteoclastos y sus precursores hematopoyéticos. Este contacto célula

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Figura 8: Acción ósea. El calcitriol aumenta la expresión del RANKL (receptor activator of NF-B RANK ligand) en la superficie del osteoblasto. La interacción del RANKL con su receptor RANK promueve la maduración de las células progenitoras del osteoclasto a osteoclastos maduros.

a célula estimula la diferenciación de los precursores a osteoclastos y promueve su actividad. La 1,25-dihidroxivitamina D regula este proceso induciendo RANKL como también lo hace PTH, PGE2, e IL-11 (103). Entonces, cuando no hay suficiente ingesta de calcio para satisfacer los requerimientos corporales, la 1,25-dihidroxivitamina D estimulada por la PTH, interactúa con el VDR en los osteoblastos para inducir la estimulación osteoclástica y de esta manera disolver la matriz mineral y liberar calcio a la circulación. (Figura 8) El calcitriol también ejerce acciones sobre otros genes influyentes en el metabolismo óseo como el LRP5 (co-receptor de la vía del Wnt, esencial para la proliferación de los osteoblastos) y el Runx2 (un factor de transcripción osteoblástico que es requerido para la formación ósea). Por lo tanto, la vitamina D actuaría tanto en la formación como en la resorción ósea (120).

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La deficiencia nutricional de vitamina D, las mutaciones en la 1α-hidroxilasa renal (pseudodeficiencia de vitamina D), las mutaciones del receptor de vitamina D (raquitismo hereditario resistente a la vitamina D tipo II), tienen al raquitismo como su fenotipo principal. Esto sugeriría que la 1,25-dihidroxivitamina D es crítica para el hueso. Sin embargo, todos estos defectos en la mineralización pueden ser corregidos con suplementación adecuada de calcio y fósforo. Entonces, la función principal de la hormona en el proceso de mineralización es mantener un producto calcio-fósforo supersaturado en la circulación, de esta manera permitiendo la mineralización pasiva de la matriz colágena (osteoide) producida por los osteoblastos. La hormona no tiene otro rol activo directo en el proceso de mineralización, su función clave es mantener la calcemia y la fosfatemia en el rango normal para que se pueda producir una mineralización adecuada (103).

Acción en las glándulas paratiroideas El sistema endócrino de la vitamina D es un potente modulador de la función paratiroidea. Mientras que la deficiencia de vitamina D resulta en hiperplasia paratiroidea y aumento de la síntesis y secreción de PTH, la administración de calcitriol inhibe la síntesis de PTH y el crecimiento de las células paratiroideas, siendo un tratamiento efectivo en el hiperparatiroidismo producido por la enfermedad renal crónica (62). Además de la represión directa del gen de la PTH, el calcitriol regula los niveles de su propio receptor en la glándula paratiroidea y contribuye a la respuesta de esta glándula al calcio. Esta última acción la realiza aumentando la transcripción del gen del receptor sensor de calcio, CaSR (63,64). Hay señales mitogénicas que gatillan el cambio de una célula paratiroidea normal quiescente a una proliferativa. Aumentos en la expresión de factores de crecimiento como el TGF-α (transforming growth factor α) y su receptor EGFR (epidermal growth factor receptor) median el crecimiento paratiroideo inducido por la enfermedad renal en las ratas (66,67). Los mecanismos mediante los cuales el calcitriol suprime el crecimiento celular paratiroideo incluyen: la prevención del aumento de la expresión paratiroidea de estos factores de crecimiento altamente mitogénicos y el aumento de la expresión de factores supresores del crecimiento celular, como los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina p21 y p27 (66-68). Muchos de estos conocimientos nacieron del estudio del ratón knock out para la 1α-hidroxilasa. En éste, la normalización del calcio sérico corrige los niveles altos de PTH pero no puede suprimir la hiperplasia celular paratiroidea (69). Entonces, otra de las importantes funciones fisiológicas de la vitamina D es mantener un estado paratiroideo normal (120). Además, el hiperparatiroidismo primario tiende a ser más severo si hay déficit concomitante de vitamina D y éste parece ser más prevalente en individuos con hiperparatiroidismo primario que en la población general (170).

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Figura 9: Esquema de las múltiples funciones no clásicas potenciales de la vitamina D.

ACCIONES NO CLÁSICAS DE LA VITAMINA D Uno de los hallazgos más importantes después de la caracterización del receptor de vitamina D fue que éste no se encontraba sólo en las células consideradas diana (enterocitos, osteoblastos y células del túbulo renal distal renal) sino también en células paratiroideas, queratinocitos epidérmicos, pro mielocitos, linfocitos, células colónicas, células hipofisarias y ováricas, entre otras (70). Este descubrimiento provocó el inicio de una nueva era en la investigación de la vitamina D, conociéndose funciones no apreciadas previamente, extendiendo el sistema endócrino de la vitamina D más allá del hueso. Actualmente se conoce que directa o indirectamente, el calcitriol controla más de 200 genes, incluyendo aquellos responsables de la proliferación celular, diferenciación, apoptosis, angiogénesis y modulación del sistema inmune (72-74). ( Figura 9)

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Vitamina D y Cáncer Comparado con las poblaciones que viven más cerca del Ecuador, las poblaciones que viven en latitudes más altas tienen mayor incidencia de cáncer (90,91). En 1980, Garland & Garland hipotetizaron que esto se podía deber a una menor exposición solar (165). Actualmente, el rol protector de la vitamina D en el cáncer cuenta con gran evidencia científica especialmente en el caso del cáncer de colon (92). En varios análisis, cuando se examinaron de manera prospectiva los niveles séricos de vitamina D en relación con el riesgo de desarrollar cáncer colorectal se encontró una relación inversa. Por ejemplo, en el análisis de 193 casos de cáncer colorectal de un grupo de 32.826 enfermeras (Nurses’ Health Study cohort) se reportó que el riesgo de cáncer colorectal estaba inversamente asociado con los niveles de 25-hidroxivitamina D. El odds ratio para concentraciones séricas de vitamina D de 16.2 ng/ml era 1.0 y para concentraciones de 39.9 ng/ml era 0.53 (P≤0.01) (99). En otro estudio prospectivo en el cual 36.282 mujeres postmenopáusicas fueron asignadas a recibir 400 UI de vitamina D más 1000 mg/día de calcio o placebo se midieron los niveles basales de la vitamina. Las participantes del Women’s Health Iniciative que al momento de ingresar presentaban niveles de 25-hidroxivitamina D menores de 12 ng/ml tuvieron un aumento de 253% en el riesgo de cáncer colorectal durante un período de seguimiento de 8 años (95). Sin embargo, las mujeres asignadas a recibir tratamiento con calcio y vitamina D no tuvieron menor incidencia de cáncer colorectal al final del estudio. Las críticas al trabajo esgrimen que la dosis administrada era demasiado baja, la adherencia fue subóptima y la duración del seguimiento demasiada corta. En 1954 hombres la relación entre ingesta de vitamina D y el riesgo de cáncer colorectal mostró una correlación indirecta. Con aportes de vitamina D entre 6 y 94 UI por día el riesgo relativo era 1.0 y cuando el aporte era entre 233 y 652 UI por día el riesgo relativo era 0.53 (P