Rev. sec. tech. Off. int. Epiz., 1986, 5 (4), 887-895.

Rinotraqueítis infecciosa bovina/vulvovaginitis pustular infecciosa: infecciones provocadas por BHV-1 H. LUDWIG* y J.-P. GREGERSEN**

Resumen: Este

artículo resume informaciones recientes sobre la biología molecular del herpesvirus bovino 1 (BHV-1) y de los genomas virales tipo IBR e IPV. Estos nuevos datos deberían permitir una mejor comprensión de la latencia del BHV-1. Las impresiones de ADN de las cepas aisladas permiten observar la evolución de las enfermedades y lograr una imagen de la epizootiología molecular. Las principales proteínas inmunogénicas, y en particular una glicoproteína 74 Kd que da lugar a anticuerpos neutralizantes, han sido catalogadas como los componentes estructurales implicados en reacciones cruzadas con el herpesvirus caprino (BHV-6) y como importantes para las pruebas diagnósticas. Además de la apariencia clínica conocida de las infecciones por BHV-1 que se manifiestan fundamentalmente como infecciones respiratorias o genitales, se discute la respuesta inmune y se destaca su valor para el diagnóstico y la epizootiología. Como conclusión, se formulan recomendaciones para controlar y erradicar las infecciones por BHV-1.

PALABRAS CLAVE: Enfermedades de los bovinos - Enfermedades virales Herpesvirus bovino - Infección latente - Inmunidad. INTRODUCCIÓN

Este estudio presenta una síntesis de los datos clínicos y de las informaciones recientes sobre la investigación biológica e inmunológica a nivel molecular en el ter­ reno del BHV-1. Un conocimiento más preciso de genética y de la función inmunológica del herpesvirus bovino 1 (BHV-1) puede tener consecuencias sobre las medi­ das profilácticas y de control aplicadas a las enfermedades provocadas por este virus. Estudios anteriores sobre estas enfermedades bovinas y sobre el agente infec­ cioso, el herpesvirus bovino 1, se ocupan en forma más detallada de los aspectos clínicos (24, 13, 21, 43, 29) o de las investigaciones biológicas más recientes del virus (26). HISTORIA

En Europa continental se conoce la forma genital de la infección por BHV-1 desde hace más de 100 años. El primer informe importante se debe a Rychner (39) * Instituto de Virología, Universidad Libre de Berlín, Nordufer 20, 1000 Berlín 65, RFA. ** Virologische Forschung Behringwerke A G , 3550 Marburg 1, RFA.

— 888 — de Suiza, quien describió en 1841 una enfermedad venérea (en un toro y en varias vacas cubiertas por él) que más tarde se designó corno la "Bläschenausschlag" (45) o "Exanthema vesiculosum/pustulosum coitale" (51, 49). Reisinger y Reimann (37) fueron los primeros en mostrar la filtrabilidad y transmisión del agente infeccioso, demostrando que esta enfermedad no era de origen bacteriano. El virus recién fue aislado treinta años después siendo denominado virus de la "vulvovaginitis pustu­ lar infecciosa (IPV)" (23, 18). Por el contrario, el cuadro clínico de la rinotraqueítis infecciosa bovina (IBR) fue descrito por primera vez en la década de 1950 en Colorado y California (40) y se difundió rápidamente. Gillespie y col. (14) demostraron la estrecha relación antigé­ nica cruzada existente tanto entre los virus IBR e IPV corno entre los cuadros clíni­ cos por ellos inducidos. En 1960 fue señalado el primer caso de infección por virus IBR en el continente europeo (19), y acto seguido comenzaron a llegar descripcio­ nes de esta infección de las vías respiratorias procedentes de Gran Bretaña y otros países. Resulta difícil rastrear la evolución mundial posterior de estas infecciones puesto que, a causa de la reactividad antigénica cruzada de estos virus, las encuestas serológicas efectuadas en los diferentes países no permitían diferenciar las infeccio­ nes provocadas por el virus IBR de las del virus IPV. No se formularon diferencias fundamentales entre las manifestaciones genitales y respiratorias del virus y a partir de ese momento se las designó indiscriminadamente corno infecciones provocadas por virus IBR/IPV.

CLASIFICACIÓN Y BIOLOGÍA D E LOS VIRUS

Material genético Basándose en la serología, se ha clasificado a los virus IBR/IPV como BHV-1. Ulteriormente se ha podido demostrar su identidad mediante estudios del ADN. Sin embargo, con algunas enzimas de restricción como " H p a l " , es posible una clara separación entre las cepas de tipo IBR y las de tipo IPV, agrupando todas las cepas aisladas a partir de fetos, algunas de las cepas cerebrales aisladas y los virus abortigénicos con los virus del tipo IBR (26). Diferentes observaciones relacionadas con virus de otros países (34, 7, 32) en los que la imagen clásica del IPV europeo no se conoce o es diferente, reflejan muy probablemente rápidos cambios de los virus en las poblaciones bovinas. No se ha observado ninguna reactividad cruzada de BHV-1 con BHV-2 (el her­ pesvirus bovino de la mammillitis), con el virus de la fiebre catarral maligna afri­ cana (agrupado provisoriamente corno BHV-3) ni con el BHV-4 (el virus de tipo Movar) (26, 46). El herpesvirus caprino (agrupado provisoriamente como BHV-6; 10) está relacionado estrechamente a nivel antigénico y serológico con BHV-1, pero difiere claramente en las impresiones de ADN. El genoma del BHV-1 es similar al del virus de la enfermedad de Aujeszky, al herpesvirus equino de tipo 1 y 3 y al virus de la varicela-zona, que pertenecen a los herpesvirus de la clase D. El genoma BHV-1 posee un peso molecular de 135 Kd y está compuesto, corno se sabe, por una única secuencia corta (U ; 13 Kd), que puede situarse en cualquiera de los dos extremos de la única secuencia larga (U ; 100 Kd), lo que conduce a dos formas isoméricas de ADN acompañadas por repeti­ ciones internas (11 Kb) y terminales (11 Kb). Descubrimientos recientes demuestran que el genoma de BHV-1 posee una única "cola" pequeña en la secuencia de repeti­ ción terminal (Hammerschmidt, comunicación personal) que podría estar implicada en la replicación, y que podría revelarse corno importante para la latencia del virus. s

L

— 889 — Las cortas repeticiones en los fragmentos terminales del ADN de BHV-1 que son responsables de la heterogeneidad de los genomas desempeñan al parecer un papel en la circularización y concatarnerización del genoma viral durante la replicación del ADN y el corte ulterior. Si bien es cierto que la replicación del BHV-1 es un fenómeno aún sin comprender, se ha comprobado que las estructuras del genoma de este virus son un modelo de las propiedades generales de los herpesvirus, como por ejemplo la terminasa que cliva al ADN en la debida longitud del genoma (20). Proteínas y antígenos El BHV-1 produce aproximadamente 50 proteínas en las células infectadas, de las cuales aproximadamente 30 son proteínas estructurales del virus y unas 15 son polipéptidos no estructurales. De ocho a once son glicosilatos (33). Las glicoproteínas aparecen en la cubierta exterior de las partículas virales y en la superficie de las células infectadas, y representan el principal blanco del sistema inmune, induciendo una respuesta que puede neutralizar al virus libre y destruir las células infectadas. Las glicoproteínas de BHV-1 están divididas en tres grupos, cada uno de los cuales consiste en dos o tres polipéptidos que parecen ser diferentes formas de la misma molécula básica, es decir monómeros o dímeros o precursores y sus produc­ tos finales (47, 28). A partir de diferentes estudios — y señalado por primera vez por Gregersen (15) — se pudo comprobar que una glicoproteína con un peso mole­ cular entre 74.000 y 82.000 representa el principal componente inmunogénico, que induce la respuesta inmune neutralizante más intensa (8, 16, 28). Por lo tanto, con­ sideramos que la glicoproteína 74 Kd es el candidato más adecuado para una subunidad futura o vacuna recombinante. Los anticuerpos contra las demás glicoproteí­ nas parecen neutralizar muy poco al BHV-1 o sólo en presencia de complemento (16, 28). Las cepas de BHV-1 de diferente origen y patogenicidad exhiben un elevado grado de uniformidad en su composición proteica, aunque en algunos polipéptidos menores se observaron diferencias específicas de cepas (16, 31). Un hecho particu­ larmente interesante es que el herpesvirus caprino (BHV-6) comparte las principales glicoproteínas inmunogénicas con BHV-1, lo que determina una intensa reactividad cruzada inmunológica y una intensa neutralización unidireccional cruzada de BHV-6 por anticuerpos dirigidos contra BHV-1 (10, 15, 22, 25).

APARIENCIA CLÍNICA

Los cuadros clínicos clásicos de las infecciones provocadas por BHV-1 son la vulvovaginitis pustular infecciosa (en los toros, balanopostitis infecciosa) y la rinotraqueítis infecciosa típica. IBR está asociado con afecciones más o menos severas de las vías respiratorias. Los cuadros patológicos varían entre inflamaciones ligeras de las membranas mucosas y alteraciones severas del tejido de las vías respiratorias. La coinfección con otros virus (paramixovirus, rinovirus) o bacterias puede provocar una bronconeumonía. Frecuentemente las afecciones respiratorias vienen acompañadas de una conjuntivitis que puede conducir a un cuadro conocido corno "ojo rosado". Otra forma menos frecuente de la infección provocada por BHV-1 es la encefalitis en los terneros, menos frecuente aún en los bovinos adultos (12). Recientemente, se han aislado variantes de virus BHV-1 en terneros afectados de una enfermedad neurológica en Argentina (32). También se ha señalado que el BHV-1 provoca abortos (30).

— 890 — En ese contexto, debería mencionarse que particularmente en Estados Unidos las vacunas de virus vivos atenuados provocaron abortos. Identificamos a esos virus abortogénicos como de tipo IBR (16). Por el contrario, las vacunas de virus vivos de tipo IPV no provocaban abortos (26). La entidad clínica típica denominada IPV (o "Bläschenausschlag" en los países de idioma alemán) estaba muy difundida en las pequeñas explotaciones de Europa en las que era transmitida por el toro. Un exantema circunscrito a la vulva y la vagina, o la balanopostitis en los toros, está acompañado de pústulas con erosiones necróticas en la mucosa genital. Una tendencia a una buena cicatrización parece típica. La apariencia clínica de las infecciones por BHV-1 se ha modificado en la última década. La introducción de la inseminación artificial llevó a que la IPV desapareciese progresivamente, mientras que la IBR es en la actualidad la entidad clínica prominente y difundida en todo el mundo en el ganado vacuno. Es posible que la rápida transmisión de los virus de tipo IBR en grandes rebaños muy densos haya conducido a las variaciones observadas en las cepas virales aisladas de IBR por medio de la técnica de impresiones de ADN. Es probable que los virus dotados de una rápida difusión y un elevado índice de replicación utilicen en gran medida la capacidad de variabilidad de su genoma (20). RESPUESTA INMUNE Inmunidad humoral

Esta es la respuesta inmune más importante y la evaluación de los anticuerpos neutralizantes es habitualmente considerada como único parámetro de la inmuni­ dad. Si bien es cierto que los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra una glicoproteína de 74 Kd y otra de 90 Kd señalan claramente que se ha producido una infección en el rebaño (16, 28), es posible que las infecciones por BHV-1 sin anti­ cuerpos neutralizantes puedan detectarse utilizando pruebas ELISA sensibles. En todos los sistemas de pruebas, salvo en el caso de la prueba de neutralización, las reactividades cruzadas con otros herpesvirus bovinos siempre han planteado dudas en lo referente a la especificidad de las reacciones. Se requieren métodos más refinados y más investigaciones para definir este punto con claridad. Por el momento se puede considerar a la prueba de neutraliza­ ción positiva con un suero diluido a 1/2 corno la prueba de la presencia de una infección en el rebaño. Una reactividad cruzada de BHV-1 con BHV-6 puede pro­ vocar problemas de diagnóstico en países en los que se investiga serológicamente tanto a las cabras como a los bovinos. Ambos virus inducen una intensa respuesta de neutralización cruzada, aunque ésta siempre es más intensa en el sistema homó­ logo (22). Al igual que en otros sistemas de herpesvirus, ni siquiera una intensa respuesta inmune humoral impide la latencia del BHV-1. Pero se considera que la cantidad del virus que puede ser activado depende de la respuesta inmune. De todos modos, las recurrencias sucesivas de la enfermedad activan los anticuerpos preexistentes. En general, se debería considerar que la respuesta inmune humoral no refleja en grado suficiente la condición inmune y que la respuesta inmune celular, menos conocida, podría cumplir un papel importante en la defensa contra la enfermedad.

— 891 Inmunidad de mediación celular

Una fuerte respuesta inmune humoral puede neutralizar el virus libre sin que por ello el BHV-1 sea necesariamente eliminado del organismo. Los modelos in vitro en los que el virus se difunde de célula en célula en presencia de anticuerpos neutralizantes ejemplifica la situación en el animal. Aunque poco se sabe sobre la respuesta inmune celular contra BHV-1, varios mecanismos atacan a las células infectadas: por un lado, una inmunidad específica de mediación celular a través de linfocitos T "facilitadores" ("helper") y "supresores", y células citotóxicas T, corno así también de sus precursores y, por otro lado, una respuesta no específica a través de células "asesinas" ("killer") naturales y una citotoxicidad celular depen­ diente de anticuerpos (ADCC). Para una respuesta efectiva de las células T es esen­ cial una activación equilibrada de esos subgrupos linfocíticos tal como se lo logra a través del virus que se reproduce. Los herpesvirus que no se replican y sus glicopro­ teínas son antígenos poco apropiados para la estimulación de una respuesta inmune celular (38). Ello puede explicar porqué se consideró a las vacunas de virus BHV-1 inactivados como menos eficaces que las vacunas de virus vivos. Sin embargo, una cantidad mayor de antígeno, una mejor presentación de los antígenos inactivados y adyuvantes apropiados, pueden conducir a vacunas inactivadas suficientemente efi­ caces. El hecho de que los terneros recién nacidos sean más sensibles a las infeccio­ nes BHV-1 y que presenten con mayor frecuencia signos clínicos severos, incluso encefalitis, puede deberse a funciones inmunes celulares inmaduras. La prueba de hipersensibilidad de tipo retardado permite detectar in vivo una respuesta inmune de las células T (9), aunque no se puedan detectar anticuerpos neutralizantes (3). Pero no existen a nivel comercial métodos convenientes, simples y sensibles de rutina para examinar la inmunidad de mediación célular. Por lo tanto, no podemos aún definir la condición de inmunidad real de los animales infectados por BHV-1. Inmunidad local

Los mecanismos inmunes celulares y humorales cooperan para eliminar los virus infecciosos y son, así, de gran importancia para la epizootiología de las infec­ ciones por BHV-1, mientras que la inmunidad local influye en forma considerable sobre la severidad de la enfermedad en el animal infectado. Los mecanismos de defensa no específicos (es decir las estructuras físicas, mucus, cilios, interferón, macrófagos), los anticuerpos producidos localmente y una respuesta inmune local de mediación celular actúan en sinergia en las membra­ nas mucosas y provocan la inmunidad local. Entre las diferentes inmunoglobulinas secretoras predominan las inmunoglobulinas IgA (5). Son particularmente eficaces en las vías respiratorias superiores, mientras que los mecanismos celulares podrían desempeñar un papel fundamental en la curación de infecciones pulmonares seve­ ras. Las infecciones naturales y artificiales por BHV-1 inducen la producción de interferón en las membranas mucosas genitales y respiratorias (4) donde contri­ buyen directamente o a través de la estimulación de otros mecanismos inmunes a una inmunidad precoz (44, 48). Inmunosupresión

Los últimos estudios inmunológicos señalan que la respuesta inmune contra una infección por BHV-1 no sólo estimula, sino que también inhibe parcialmente las funciones inmunológicas, conduciendo a una sensibilidad creciente ante infecciones

— 892 — bacterianas secundarias (50). Se ha señalado que las infecciones por BHV-1 pueden suprimir la respuesta quimiotáctica de neutrofilis, la citotoxicidad natural mediada por células y la respuesta mitógena de los linfocitos de la sangre periférica. Tam­ bién se observaron funciones inmunológicas disminuidas contra las infecciones bac­ terianas secundarias del aparato respiratorio en los casos que no se podía compro­ bar ninguna lesión celular en las membranas mucosas respiratorias después de una aplicación intramuscular del virus (11). Las vacunas de virus vivos pueden presentar un efecto supresivo similar en la respuesta inmune del ganado vacuno.

EPIZOOTIOLOGÍA

Durante los cien años que siguieron a la primera descripción de la enfermedad, la vulvovaginitis pustular infecciosa o balanopostitis fue la única forma conocida de la infección por BHV-1. La transmisión de virus se produce de individuo a indi­ viduo por contacto genital directo. Por lo tanto, la enfermedad se difunde en forma relativamente lenta. En las regiones en las que sólo existen pequeños rebaños de ganado vacuno y en las que no se recurre exclusivamente a la inseminación artifi­ cial, la situación, esencialmente, no se ha modificado. La inseminación artificial ha reducido en forma drástica los casos de IPV. El BHV-1 alcanzó una gran importancia económica cuando una variante del virus que provocaba infecciones respiratorias graves apareció a fines de la década de 1950. Este virus se difundió rápidamente en las parcelas destinadas a la alimenta­ ción y en las poblaciones bovinas de alta fluctuación. Las exportaciones de vacunos y de semen desde Estados Unidos a prácticamente todos los continentes difundieron ulteriormente la nueva enfermedad respiratoria por todo el mundo. Sin duda, la latencia del virus facilitó la difusión de la enfermedad. Esta reconstrucción de los acontecimientos puede deducirse de la epizootiología molecular reciente basada en el análisis enzimático de restricción de los ADN de BHV-1 en cepas aisladas escogi­ das con una historia patológica conocida. Los datos demuestran la existencia de diferencias entre las cepas aisladas de IBR e IPV. Con una enzima de restricción adecuada (por ej. Hpal), es posible distinguir las cepas de virus clásicas de tipo IPV y las cepas de tipo IBR. Los virus de tipo IBR parecen ser más patógenos, ya que las cepas aisladas de abortos y encefalitis están asociadas con el modelo de restric­ ción Hpal tipo IBR (16). Se debe observar que los virus IPV pueden provocar enfer­ medades respiratorias benignas e, inversamente, se han aislado cepas IBR en el apa­ rato genital (14), lo que complica aún más la situación. Entre sí, los virus IBR exhi­ ben una notable homología, confirmando la teoría de que una única variante era originalmente responsable de la repentina aparición de las infecciones respiratorias. Por otra parte, las cepas aisladas de IPV muestran una divergencia en sus impresio­ nes de ADN, lo que indica que diferentes tipos de virus pueden haberse desarro­ llado a lo largo de las décadas. Aunque la aparición de nuevas cepas aisladas con una patogenicidad alterada parece ser bastante poco frecuente, BHV-1 no es total­ mente estable. Las recientes observaciones efectuadas en una cepa neuropatógena específica de terneros que posee un modelo diferente de genoma (7, 32) indican que, obviamente, se ha desarrollado una variante de virus IBR sumamente patógena. Distribución El BHV-1 puede encontrarse en todo el mundo. Regularmente se producen infecciones en los países europeos, norteamericanos y en algunos países africanos y

— 893 — en Australia. Aunque no se dispone de información de algunos países asiáticos, africanos y sudamericanos, se puede considerar que las infecciones provocadas por BHV-1 también están presentes en esas regiones, pero que simplemente no se las diagnostica o no se las señala, puesto que otras enfermedades son más importantes. Además del ganado vacuno, también se han encontrado anticuerpos neutralizantes contra el BHV-1 en otros animales que sólo están parcialmente emparentados a nivel filogenético con ellos, como las cabras, búfalos, ñus, ciervos colorados y otros ungulados salvajes que viven en libertad. No se puede dejar de lado la posibilidad de que estos anticuerpos sean inducidos por infecciones provocadas por BHV-1, pero también es posible que se deban a otros herpesvirus que producen reacciones cruzadas. Latencia y reactivación

Un rasgo general de todos los herpesvirus es su capacidad de permanecer laten­ tes. Este tema es examinado en profundidad por Thiry y col. en este mismo número. Aquí resumiremos las principales características de las infecciones latentes provocadas por BHV-1 y sus consecuencias para un control eficaz de la enferme­ dad. La latencia viral debe considerarse corno un fenómeno regular y de ningún modo corno una excepción. Se suele considerar que los ganglios regionales son una localización fundamental de la latencia. Allí el virus persiste corno una copia del ADN (1, 2). Es posible que existan otras localizaciones del virus latente, ya que se ha aislado BHV-1 en fetos normales de terneros (27). La reactivación del BHV-1 latente se produce o bien en forma espontánea bajo la influencia de factores naturales de stress (enfermedad, transporte, parto) o bien puede ser inducida artificialmente por tratamientos con corticoesteroides (41, 36). El virus reactivado puede provocar una recidiva de la enfermedad; es excretado por las membranas mucosas nasales o por el semen de los toros (17). Los principios — y los problemas — de la latencia y de la reactivación también son válidos para los casos de utilización de vacunas a base de virus vivos. Se admite también que los anticuerpos no influyen para nada en la latencia y en la recrudescencia de los virus. Los anticuerpos serosos no impiden que se instalen infecciones latentes (35, 42), pero sí pueden reducir la cantidad de virus excretada y por consiguiente influir en la evolución de una recidiva de la enfermedad. La latencia posterior a una infección por BHV-1 o a la vacunación con virus vivo es un obstáculo para la lucha contra la enfermedad. Reduce el valor de los esfuerzos de diagnóstico ya que el aislamiento del virus o la presencia de anticuer­ pos (o una multiplicación por cuatro de la tasa de estos últimos) no significan for­ zosamente que se trata de una infección exógena. También pueden indicar una reactivación de una infección latente. Más aún, una vez que un animal ha sido infectado se lo debe considerar corno portador de virus durante años y, por lo tanto, como una fuente potencial de infección para otros individuos.

PROFILAXIS

Los métodos de diagnóstico sensibles y fáciles de ejecutar constituyen una con­ dición básica para el control eficaz de las infecciones provocadas por IBR/IPV. Las

— 894 pruebas de neutralización y el aislamiento de virus se utilizan fundamentalmente para detectar animales infectados o portadores de virus. Ambos métodos son más bien lentos y exigen la utilización de cultivos celulares; por consiguiente, sólo pueden realizarse en laboratorios que cuenten con un equipo experimental apropiado y un personal altamente calificado. Para las pruebas de neutralización debe emplearse la técnica de reducción de placas, utilizándose no más de 100 unidades formadoras de placas por prueba y comenzando por una dilución no mayor de 1/2 de suero inactivado para garantizar una sensibilidad máxima. La detección de portadores crónicos de virus a través del aislamiento de virus debería efectuarse después de una activa­ ción previa de una infección latente que recurra a un tratamiento de corticoesteroides de los animales. Las pruebas de seroneutralización con un antisuero específico brindan la especificidad más elevada. Sin embargo, las pruebas ELISA (inmunoenzimática) o RIA (radioinmunológica) son más prácticas y se utilizan para examinar grandes grupos de muestras de sangre o de leche, aunque su especificidad puede ser algo inferior. Corno ventaja, poseen una sensibilidad superior que puede ser útil para la detección de títulos de anticuerpos bajos en animales latentemente infecta­ dos. La prueba de hipersensibilidad retardada también puede ser útil para la detec­ ción de enfermedades latentes, pero aún se encuentra en una etapa experimental. Es importante que esta prueba no acarree la aparición de anticuerpos serosos que pue­ dan interferir con las pruebas serológicas posteriores. Ninguno de estos métodos permite diferenciar entre infecciones virales IBR e IPV, pese a que en muchos paí­ ses los reglamentos gubernamentales tratan en forma diferente a las enfermedades genitales (IPV) y a las respiratorias (IBR). Normalmente, sólo las infecciones por BHV-1 transmitidas sexualmente están reglamentadas. Sería aconsejable controlar ambas enfermedades sin distinción. Un control eficaz de la enfermedad puede lograrse a través de las siguientes medidas: 1. Eliminación de los factores de riesgo a través de la insemination artificial; separación de los animales positivos de los que resultaron negativos en un examen previo; interdicción de exportación para los animales positivos respecto de BHV-1 y para los embriones o el semen de los animales positivos. 2. Creación de rebaños libres de BHV-1. Ello implica la realización de pruebas serológicas dos veces por año, la eliminación de los animales que reaccionan positi­ vamente y un manejo estrictamente separado de los animales de los rebaños positi­ vos y negativos. Los animales reproductores y los toros de los centros de insemina­ ción artificial deberían mantenerse separados en unidades compuestas de animales exentos de virus y de anticuerpos. 3. En caso de que se los vacune, los animales en los rebaños positivos respecto de BHV-1 deberían ser vacunados de preferencia con vacunas inactivadas, para evi­ tar el riesgo de infecciones latentes. Se deberían evitar las vacunas con virus vivos. El único caso en que se indica la aplicación de vacunas de virus vivos atenuadas es si existe un peligro inmediato de infección en un rebaño determinado. El objetivo de un control eficaz debería ser la ausencia de virus, y no sólo de enfermedad. Por consiguiente, hay que decidir rápidamente si se quiere combatir la

— 895 — enfermedad o eliminar el agente infeccioso, ya que el control de la enfermedad manifiesta a través de la vacunación interfiere con la eliminación total del agente infeccioso. Una estrategia global y organizada constituye una condición fundamen­ tal para lograr el control de las infecciones provocadas por BHV-1. *

** BIBLIOGRAFÍA

(véase pág. 876)