XXVI CONGRESO NACIONAL SEAP. CADIZ, MAYO 2013. CURSO DE PATOLOGÍA ENDOCRINA (I) Thyroid tumours with a follicular pattern of growth (Tumores del tiroides com patrón folicular) Manuel Sobrinho Simões, Porto, Portugal ([email protected]) Under this general description one has to consider, first, the separation between encapsulated and non-encapsulated (infiltrative and/or widely invasive) follicular cell tumours. There are also rare medullary carcinomas with a follicular/acinar growth pattern but their discussion rests beyond the scope of this talk. The group of encapsulated follicular patterned tumours encompasses follicular adenoma/adenomatous nodule (FA), minimally invasive follicular carcinoma (miFTC) and encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma (EFVPTC). The differential diagnosis in this setting resides in the disclosure of capsular and, more importantly, vascular invasion, and in the identification of numerous, clustered, unequivocal PTC nuclei. Whenever the nuclei are of the follicular-cell type and there are equivocal signs of capsular invasion (and no angioinvasion) the diagnosis of follicular tumour of uncertain malignant potential (FT, UMP) is made. Whenever there are no signs of unequivocal invasion and the nuclei are of the intermediate type and/or rare nuclei have PTC-features, the diagnosis of well differentiated tumour of uncertain malignant potential (WDT, UMP) is appropriate. All these five tumour-types (FA; miFTC; EFVPTC; FT, UMP; WDT, UMP) may be treated with conservative surgery (lobectomy and/or lobectomy plus isthmectomy). The detection of vascular invasion in a minimally invasive follicular carcinoma leads to the diagnosis of “miFTC, angioinvasive” that should be treated like widely invasive follicular carcinoma (wiFTC): total thyroidectomy and radioactive iodine. The same holds true for angioinvasive EFVPTC. The group of non encapsulated follicular patterned tumours encompasses wiFTC and two forms of FVPTC (poorly circumscribed or infiltrative FVPTC and multinodular/diffuse FVPTC). The differential diagnosis is mainly based upon the nuclear characteristics and the macroscopical involvement of the thyroid by a single or by several nodules. The standard treatment, provided one is not dealing with small/micro PTCs, is total thyroidectomy and radioactive iodine. If one is dealing with tumours predominant or exclusively composed by Hürthle (oncocytic) cells, one follows the same rules: look for capsular and, mainly, vascular invasion and for the presence of abundant, clustered PTC nuclei – this latter feature is more difficult to evaluate in Hürthle cells than in nonHürthle cells and that is the reason why it is crucial to look in Hurthle cell tumours for unequivocal signs of invasiveness.

Whenever one is not sure about the classification of the PTC or FTC nuclei but there are signs of vascular invasiveness, the designation of “well differentiated carcinoma, NOS” should be used if the cells are non-Hürthle. In this setting, if the neoplastic cells have Hürthle cell features a diagnosis of “Hürthle cell (oncocytic) carcinoma, NOS” should be made. Immunohistochemistry is rarely, if ever, useful in the differential diagnosis of encapsulated follicular patterned thyroid tumours. Whenever the neoplastic cells stain diffusely for CK19, galectin 3 and HBME1 one is dealing with a EFVPTC but this diagnosis might probably be made easily in H&E sections. In difficult cases, immmunhistochemistry is useless (Take home lesson: always search, intensively, for unequivocal signs of vascular invasion in any encapsulated lesion of the thyroid). If one is dealing with an infiltrative FVPTC the architectural features (infiltration of the adjacent parenchyma, interstitial fibrosis) allow the diagnosis of PTC in almost every case regardless of the prominence of the nuclear features. The search for mutations of RAS, and for RET/PTC and PAX8/PPARγ rearrangements, are useless in the differential diagnosis of difficult cases since they may be found in benign and malignant tumours, as well as in FTC and PTC. Molecular pathology may be diagnostically useful in the limited cases of questionable PTC in which one can demonstrate the presence of BRAF V600E mutation. Unfortunately, this mutation is much more frequent in conventional PTC, that do not raise difficult diagnostic problems, than in EFVPTC. References Castro P et al. PAX8-PPARgamma rearrangement is frequently detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 91:213-220, 2006 Ivanova R et al. Diffuse (or multinodular) follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of ten cases of an aggressive form of differentiated thyroid carcinoma. Virchows Arch 440:418-24, 2002 Sobrinho-Simões M et al. Follicular thyroid carcinoma. Mod Pathol 24, Suppl 2:S10-8, 2011 Sobrinho Simões M et al. Follicular carcinoma. In: R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz and C. Eng, Editors, WHO classification of tumors: pathology and genetics: tumours of endocrine organs, IARC Press, Lyon, France (2004), pp. 67–72. Summary of the summary Thyroid tumours with a follicular pattern of growth Follicular patterned tumours composed of thyroglobulin positive cells encompass two different groups of neoplasms that raise distinct differential diagnostic problems. a) Poorly circumscribed (infiltrative) follicular variant of PTC (FVPTC), multinodular/diffuse form of FVPTC and widely invasive follicular carcinoma

(wiFTC). These tumours are easily diagnosed taking into consideration the invasive features and the presence or absence of typical PTC nuclei. Total thyroidectomy and radioactive iodine is the standard treatment, provided the size of the tumours is larger than 1cm. b) Encapsulated tumours may correspond to follicular adenoma/adenomatous nodule, minimally invasive FTC (miFTC), encapsulated FVPTC, follicular tumour of uncertain malignant potential (FT, UMP) and well differentiated tumour, UMP. Finding signs of invasiveness and characterizing the nuclear features as PTC or FCT, or as “intermediate”, are crucial for the differential diagnosis of the aforementioned entities. (Immunohistochemistry and molecular pathology are almost always unless). In the absence of vascular invasion all of them may be treated conservatively (lobectomy or lobectomy plus isthmectomy). Both groups include tumours that may be composed by Hürthle (oncocytic) cells.

Carcinoma papilar de tiroides José Manuel Cameselle Teijeiro Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario, Universidad de Santiago de Compostela. E-mail: [email protected]

El carcinoma papilar (CP) de tiroides es el tipo más común de cáncer tiroideo. Generalmente es un tumor indolente con una supervivencia superior al 95% a los 25 años. El CP está definido como un tumor maligno bien diferenciado de células foliculares que muestra una serie de rasgos nucleares característicos (agrandamiento, amontonamiento y superposición, cromatina clara, irregularidad del contorno, pseudoinclusiones y hendiduras nucleares) (DeLellis et al 2004). La apariencia vacía de la cromatina es un artefacto que se aprecia bien en las secciones en parafina pero no en las secciones congeladas. Aunque la causa del aspecto característico de los núcleos del CP no está totalmente aclarada, se ha conseguido reproducir mediante tranfección de RET/PTC. Por otra parte, la inmunotinción con emerina destaca el peculiar contorno irregular de la membrana nuclear del CP. En este curso, se revisan los diferentes tipos histopatológicos de CP con énfasis en los problemas de diagnóstico diferencial y en las formas más agresivas. El tumor trabecular hialinizante comparte las características nucleares del CP y muestra una característica positividad de membrana cuando se utiliza el clon MIB-1; todavía se discute si es una entidad específica de comportamiento habitualmente benigno (adenoma trabecular hialinizante) o una variante (trabecular hialinizante) del CP (Carney et al 2008). El microcarcinoma papilar (mCP) es la forma más común de CP. El incremento en su diagnóstico es el principal responsable del aumento del número de casos de cáncer tiroideo en todo el mundo. El microcarcinoma puede diseminarse a ganglios linfáticos regionales y a distancia, pero es excepcional que sea fatal; en tumores incidentales la posibilidad de metastatizar es extremadamente baja. Se ha postulado que los casos incidentales no necesitan tratamiento adicional y que el término carcinoma (microcarcinoma) en un informe patológico transmite al cirujano y al paciente un mensaje con impacto terapéutico, pronóstico, psicológico y económico excesivo. Para evitar potenciales efectos negativos, se ha propuesto (“the Porto proposal”) denominar microtumor papilar (mTP) a aquellos microcarcinomas que cumplan las siguientes características: a) sean un hallazgo incidental, b) en mayores de 19 años, y C) no existan datos de agresividad (angioinvasión, invasión de la cápsula tiroidea, células altas o columnares y desmoplasia) (Rosai et al, 2003). Esta propuesta ha sido recogida en el libro de la clasificación de la OMS (2004) y asumida en diferentes instituciones. La variante folicular es un subtipo muy común (15-20% de todos los CPs). A diferencia del CP clásico, alberga mutaciones de RAS (45%), menor proporción de mutaciones de BRAF (5%) y menos del 5% de reordenamientos RET/PTC (Trovisco et al, 2005). En comparación con el CP clásico, tiene mayor frecuencia de encapsulación, menor tasa de metástasis a ganglios linfáticos regionales y una ligera mayor tasa de invasión vascular y metástasis a distancia. La variante folicular encapsulada se caracteriza por su encapsulación completa; cuando sus

características nucleares no están bien desarrolladas es un problema de diagnóstico, incluso entre patólogos experimentados (Baloch et al 2010). En este sentido, el agrandamiento y la irregularidad del contorno son los rasgos nucleares mas fiables, pero también es útil la existencia de folículos irregulares y alargados, papilas abortivas, núcleos distribuidos irregularmente y sin polaridad, focos de fibrosis, coloide denso con festoneado periférico y células gigantes multinucleadas en la luz folicular. Para solventar estas dificultades se ha propuesto usar la terminología del grupo de patólogos de Chernobil, usando la categoría de tumor bien diferenciado de potencial maligno incierto para designar aquellos tumores encapsulados que tienen sólo mínimos cambios nucleares de los que se ven en el CP típico y de carcinoma bien diferenciado, sin otra especificación, para aquellos tumores con invasión capsular y/o vascular que tengan cambios nucleares no concluyentes de CP (Williams 2000). La utilización combinada de galectina-3, HBME-1, CITED1 y CK19, puede ser útil. La variante folicular encapsulada tiene un perfil molecular más próximo al de los adenomas y carcinomas foliculares (elevada tasa de mutaciónes de RAS, ausencia de mutaciones de BRAF y ocasionales reordenamientos PAX8/PPARgamma), en comparación con la variante folicular infiltrativa de CP (BRAF>RAS), que es más próximo al del CP clásico (Rivera et al, 2010). La variante folicular difusa (multinodular) es un subtipo agresivo y muy infrecuente de CP que ocurre típicamente en mujeres jóvenes, con una relación mujer-hombre de 9:1 y una edad media de 22 años (Ivanova et al 2002). Se caracteriza por la afectación tumoral multifocal (difusa) de uno o ambos lóbulos. En el examen macro y microscópico hay múltiples nódulos no encapsulados que imitan una hiperplasia multinodular. El patrón de crecimiento es infiltrativo con predominio de la arquitectura microfolicular y áreas de tipo sólido, trabecular, o macrofolicular. Los núcleos son los del CP, pero no suele haber fibrosis ni cuerpos de psammoma. Suele haber invasión vascular (80%), extensión extratiroidea (70%), metástasis ganglionares (80%) y metástasis a distancia (75%), así como una buena respuesta al tratamiento con yodo radiactivo. La variante macrofolicular es la forma más infrecuente de las variantes foliculares (Chung et al 2007). Se caracteriza por folículos de gran tamaño que constituyen más del 50% del tumor. Los rasgos nucleares son los del CP aunque pueden alternarse con núcleos hipercromáticos y suele haber festoneado periférico del coloide. Habitualmente son neoplasias grandes y encapsuladas. Su diagnóstico puede ser difícil tanto en las secciones histológicas como en las muestras de punción-aspiración con aguja fina. La variante sólida tiene un patrón de crecimiento sólido, trabecular y/o insular que afecta a más del 50% del tumor. Aunque la variante sólida del CP y el carcinoma pobremente diferenciado tienen un patrón sólido, trabecular y/o insular, la existencia de núcleos de carcinoma papilar excluye al carcinoma pobremente diferenciado (Cameselle-Teijeiro & Sobrinho-Simões, 2003). La variante esclerosante difusa se caracteriza por afectar difusamente a uno o ambos lóbulos tiroideos. El tumor no suele mostrar una masa dominante y al microscopio se caracteriza por: la afectación difusa de la glándula, fibrosis densa, amplia infiltración linfocítica, numerosos cuerpos de psammoma y metaplasia escamosa. Constituye el 2% de los CPs y predomina en mujeres, con una edad media de presentación entre 18 y 29 años. En la mayoría de los casos pueden detectarse pequeñas estructuras papilares con metaplasia escamosa dentro de vasos linfáticos dilatados. Hay metástasis ganglionares en el 80% de los tumores, metástasis pulmonares en el 15% al 90% de los casos dependiendo de las series y es frecuente

la extensión extratiroidea. A pesar de esta agresividad biológica, la supervivencia es del 93% a los 10 años. En algunos casos de adultos se ha descrito transformación en carcinoma escamoso. La variante oncocítica (de células de Hürthle) de CP es rara y muestra células con abundante citoplasma granular eosinófilo de tipo oncocítico (de Hürthle) y núcleos típicos del CP. El patrón predominante es papilar aunque puede ser folicular o sólido. En el examen macroscópico la lesión es de color caoba. Hay metástasis ganglionares en el 5% a 15% de los casos y el pronóstico es similar al del CP clásico. Se han descrito mutaciones de BRAF en el 50% de los casos y frecuentes reordenamientos RET/PTC. También se han observado mutaciones somáticas y en línea germinal del gen GRIM-19 (Maximo et al, 2005). Suele asociarse a tiroiditis de Hashimoto y se ha sugerido una relación patogenética. Cuando en esta variante los núcleos están polarizados apicalmente es necesario hacer el diagnóstico diferencial con la variante de CP con células en “clavo/hobnail”. La variante de tipo Warthin se considera un subtipo de CP oncocítico que predomina en mujeres; las células son oncocíticas, tienen núcleos de CP y revisten papilas que tienen un estroma con denso infiltrado inflamatorio crónico (linfocitos T, linfocitos B y células plasmáticas) que puede incluir centros germinales. Se asocia con frecuencia a tiroiditis de Hashimoto. El pronóstico no es diferente del CP clásico. La variante de células claras tiene un patrón de crecimiento papilar, folicular y/o sólido con células de citoplasma claro (>50%) y núcleos de CP. Pueden ser parcialmente claras y parcialmente oncocíticas. La apariencia clara del citoplasma puede ser por acumulación de glucógeno, mucina, lípidos, mitocondrias distendidas o acumulación de tiroglobulina. El pronóstico es semejante al del CP convencional. El problema radica en su diferenciación con un carcinoma medular de células claras, una metástasis de carcinoma renal y tumores de paratiroides. La variante de células altas se caracteriza por que al menos el 50% de las células tumorales tienen una altura 3 veces superior al ancho de la célula. Esta definición de la OMS (2004) es más restrictiva que la previa de Hawk y Hazard (1976) en la cual, la altura celular debía ser el doble de la anchura. Los bordes celulares son marcados, el citoplasma amplio, eosinófilo y denso y existe un peculiar patrón arquitectural con folículos alargados y papilas de ejes fibrovasculares delicados que simulan un patrón trabecular. Los rasgos nucleares son muy llamativos, con frecuentes hendiduras y pseudoinclusiones intranucleares y menor aclaramiento nuclear. La eosinofilia densa del citoplasma es debida al aumento de las mitocondrias, pero en comparación con los tumores oncocíticos las mitocondrias son menos abundantes y carecen de anomalías estructurales. Son frecuentes la necrosis y la actividad mitósica. Este subtipo tumoral constituye el 5% a 10% de los CPs. En la mayoría de las series afecta a pacientes mayores, los tumores tienen mayor tamaño, hay más extensión extratiroidea y más metástasis a distancia que el CP clásico. Aunque algunos estudios indican una tasa mayor de recurrencia y un incremento en la mortalidad relacionada con el tumor (22% a 25%), no está claro si es debido a una mayor agresividad intrínseca o al mayor estadio en el momento del diagnóstico. Un estudio de casos de CP de células altas sin extensión extratiroidea evidenció mayor tasa de metástasis ganglionares y a distancia y mayor tendencia a recurrencia que el CP clásico con independencia de la edad, género y el tamaño tumoral. Esta variante es responsable de gran parte de los carcinomas tiroideos que son positivos con la

FDG-PET y refractarios al tratamiento con yodo radiactivo. La mayor expresión de MUC1 y colagenasa tipo IV en esta variante puede permitir más degradación del estroma y más invasividad en comparación con la forma clásica de CP y la variante folicular (Ghossein et al, 2008). La mayor prevalencia de mutaciones de BRAF en esta variante (80%) en comparación con el CP clásico (55%) puede estar también relacionada con su mayor agresividad biológica. Esta variante tiende a la desdiferenciación y suele ser el componente bien diferenciado asociado al carcinoma anaplásico (indiferenciado) y al carcinoma pobremente diferenciado de tiroides. Aunque los carcinomas papilares con menos del 50% de células altas no deben incluirse en esta variante, el patólogo debería especificar en el informe el porcentaje de células altas presentes en el tumor. En la variante de células columnares predominan células de tipo columnar (prismáticas, altas) con marcada pseudoestratificación nuclear (Chen et al, 2011). El citoplasma es eosinófilo o claro y puede contener vacuolas subnucleares o supranucleares que le dan una apariencia de endometrio secretor. Los núcleos son hipercromáticos y alargados con menor proporción de los núcleos típicos del CP clásico. La mayoría de los casos combinan patrones papilar, folicular, trabecular y/o sólido. Los folículos pueden parecer glándulas tubulares intestinales pero las células son positivas para tiroglobulina y TTF-1. Esta variante fue descrita como una forma infrecuente de neoplasia tiroidea más agresiva que los carcinomas diferenciados, pero estudios posteriores han mostrado que sólo los casos con franca invasión tienen un curso tan agresivo. Para los carcinomas columnares invasivos, hay una predilección por los varones (M/F: 9/6), la edad media es de 55 años, hay frecuentes metástasis a pulmón, vértebras y ganglios linfáticos regionales y la mortalidad es del 77%. Por otra parte, en los tumores encapsulados predominan las mujeres (M/F: 1/18), la edad media es de 43 años y la supervivencia libre de enfermedad es del 88%. Estudios recientes han confirmado la asociación de los tumores pequeños y circunscritos o encapsulados que suelen presentarse en mujeres jóvenes con un curso clínico indolente, mientras que los tumores agresivos suelen ser grandes y afectar a varones de edad avanzada (media: 60 años). La prevalencia de mutaciones de BRAF en esta variante (33%), no difiere de la detectada en el CP cásico. Esta variante muestra superposición morfológica con la variante cribiforme-morular y a veces coexiste con células altas. La variante cribiforme-morular representa el 0.1-0.2% de todos los CPs. Es una neoplasia bien delimitada o encapsulada que se caracteriza por la combinación de patrones de crecimiento cribiforme, folicular, papilar, trabecular, sólido y fusocelular con mórulas escamoides. Los espacios foliculares suelen estar desprovistos de coloide. Algunos núcleos, especialmente a nivel de las mórulas, tienen un peculiar aclaramiento por acumulación de biotina. Las células son columnares (altas) y de núcleos hipercromáticos con hendiduras, contorno irregular, a veces aclaramiento de la cromatina y muy ocasionalmente pseudoinclusiones intranucleares. Los cuerpos de psammoma son poco frecuentes. Hay positividad para TTF-1, citoqueratinas 7 y 9, vimentina, receptores de estrógenos y de progesterona y galectina-3. La tiroglobulina puede ser positiva focalmente o totalmente negativa. Es el único tumor tiroideo con positividad nuclear y citoplasmática para β-catenina. Esta variante es el carcinoma tiroideo asociado a Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) tal como han publicado Harach et al en 1944. Cinco años después, Cameselle-Teijeiro y Chan, han descrito la contrapartida esporádica de este tumor como una variante (cribiforme-morular) de

CP. Tiene un marcado predominio en mujeres (M/F: 1/17), la edad media de presentación es de 28 (12-53) años y puede preceder al diagnóstico de la poliposis familiar. Este tipo tumoral puede ser identificado en muestras citológicas de punción-aspiración con aguja fina. Hay metástasis ganglionares en el 20% de los enfermos y la muerte por el tumor ocurre en el 5%; salvo en algún caso aislado con áreas de carcinoma pobremente diferenciado (Nakazawa et al, 2013), el comportamiento biológico es similar al del CP clásico (Cameselle-Teijeiro et al 2009). Esta variante está relacionada con alteraciones en la vía de transducción de señales Wnt (Cameselle-Teijeiro et al, 2001). En los casos familiares hay mutación germinal del gen APC, generalmente en el exón 15, mientras que en los esporádicos suele haber mutación somática de APC o del gen que codifica la β-catenina (CTNNB1). También se han detectado también reordenamientos RET/PTC1 y RET/PTC3, pero no mutaciones de BRAF. El término de variante cribiforme-morular se aplica tanto a los casos esporádicos como a los que ocurren asociados a poliposis (con frecuencia multicéntricos). Ante el diagnóstico de esta variante, el patólogo debe alertar al clínico sobre la posibilidad de una poliposis adenomatosa familiar. El CP con estroma de tipo fascitis es muy infrecuente y no parece tener un comportamiento diferente del CP clásico (Leal et al, 2008). Se acompaña de gran cantidad de estroma fusocelular reactivo de tipo fascitis o fibromatoso. Las células son miofibroblastos (positivas para vimentina y actina de músculo liso) y pueden tener áreas mixoides y/o colagenizadas de tipo queloide. En ocasiones el componente estromal es tan predominante que puede interpretarse como una fibrosis benigna reactiva y no identificarse el componente de CP. Por otra parte, las células estromales son blandas y permiten su diagnóstico diferencial con el carcinoma indiferenciado fusocelular. La variante con núcleos en clavo (“hobnail”) también denominada variante micropapilar es una forma infrecuente (1.4%) y agresiva de CP. Es una variante no reconocida en la última clasificación de la OMS, que se caracteriza por un patrón de crecimiento micropapilar y pérdida de cohesión y polaridad celular de forma que hay papilas complejas tapizadas por células con elevada relación núcleo/citoplasma y núcleo apical en “clavo” o “tachuela”. La proporción del patrón de crecimiento micropapilar es variable (5% a 20%). El citoplasma suele ser claro pero en algunos casos es oncocítico. Las células son positivas para tiroglobulina, TTF-1, HBME-1 y p53. El índice de proliferación (Ki-67) varía del 2% al 20% (media: 10%). En una serie (Asioli et al, 2010), los 8 enfermos debutaron con tumor tiroideo y adenopatías, la edad osciló de 28 a 78 años (media: 57.6) y el 50% fallecieron a causa del tumor en una media de 42.8 meses. Se desarrollaron metástasis a hígado, pulmón, hueso, cerebro y páncreas en 5 de los pacientes. Se han detectado mutaciones de BRAF en el 57.1% de los tumores. Se ha considerado que la presencia de un 5% de patrón micropapilar puede influenciar ya el pronóstico del tumor (Lino-Silva et al 2012). Otros estudios recientes han confirmado el riego metastásico de la variante hobnail-microppapilar de CP (Chung et al 2013). Se han descrito otros casos de CP con patrones morfológicos muy infrecuentes: el CP fusocelular, con estroma adiposo o mucinoso; casos que coexisten con carcinoma escamoso, o con carcinoma indiferenciado y carcinomas mixtos medular-papilar.

Agradecimientos: Trabajo (PI12/00749) por el Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad, España.

Referencias •

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Poorly differentiated and undifferentiated (anaplastic) carcinoma of the thyroid (Carcinoma poco diferenciado y carcinoma anaplasico del tiroides) Manuel Sobrinho Simões, Porto, Portugal ([email protected]) After a long period of discussion about the existence, or not, of a poorly differentiated carcinoma of the thyroid (PDTC) as it had been advanced in the eighties by Carcangiu, Zampi and Rosai, such an entity was accepted on macroscopical and histological grounds in the 2004 WHO book. The diagnosis of PDTC is based on architectural features (malignant, invasive tumour with a solid, insular or trabecular growth pattern and foci of necrosis and/or high mitotic index and/or raisin-like nuclei) and one major cytological feature – the nuclei of the neoplastic cells can not be of the PTC-type. This latter point is very important since any solid/insular/trabecular tumour composed of neoplastic cells displaying typical PTC nuclei should be classified as a solid variant of PTC regardless of having or not unequivocal signs of invasion, necrotic foci and/or abundant mitoses. It is not easy to distinguish a PDTC from a widely invasive follicular carcinoma (wiFTC) with solid or trabecular growth pattern. This separation is not clinically relevant because both conditions should be treated as aggressively as possible (total thyroidectomy and radioactive iodine) and the survival rate for a similar staging is similar in patients with PDTC and wiFTC with a solid/trabecular growth pattern. Both conditions tend to respond poorly to radioactive iodine mainly if the neoplastic cells display oncocytic (Hürthle cell) features. At variance with Hürthle cell variant of PTC and of most FCT that are composed by neoplastic cells with large, eosinophilic, granular cytoplasm, the Hürthle cell variant of PDTC and of wiFTC with solid/trabecular growth pattern are composed by neoplasic cells with small, eosinophilic and granular cytoplasm (The cells divide too frequently to allow the accumulation of mitochrondria in the cytoplasm). By definition, PDTC (like wiFTC) are positive for TTF1 and for thyroglobulin which usually display a dot-like pattern. Mutations of P53 – with the corresponding nuclear immunoreactivity – are relatively rare in PDTC (5-10%) and extremely rare in wiFTC. β-catenin mutations with nuclear immunoreactivity (and abnormal E-cadherin immunoreactivity) are rarely detected in PDTC and also almost never found in PTC or FTC regardless of their pattern of growth (We described many years ago an E-cadherin mutation in a diffuse sclerosing variant of PTC but this is a rather unique finding to the best of our knowledge). At variance with PDTC, undifferentiated (anaplastic) carcinomas (UTC/ATC) do not have thyroglobulin immunoreactivity. TTF1 is also almost always negative except in cases with less undifferentiated areas. The easiest diagnoses of UTC/ATC are those in which the undifferentiated (anaplastic) component co-exists with areas of PTC, FTC or PDTC. P53 is mutated in about 80-90% of the cases of UTC/ATC and the mitotic index, as well as ki67 count, are extremely high.

In most cases, UTC/ATC are cytokeratin negative and strongly positive for vimentin. In order to make a diagnosis of UTC/ATC we always search as thoroughly as possible for all sorts of low molecular weight keratins. Even with cytokeratin negativity we still make a diagnosis of UTC/ATC if one is dealing with a large, invasive thyroid tumour that do not display any specific mesenchymal differentiation in a patient over 50 years. The differential diagnosis with primary sarcoma, or anaplastic large cell lymphoma, or metastasis, is based upon clinical, morphological, immunohistochemiscal and molecular features. References Garcia-Rostan G, Sobrinho-Simões M. Poorly differentiated thyroid carcinoma: an evolving entity. Diagnostic Histopathol 17:114–123, 2011 Sobrinho-Simões M et al. Poorly differentiated carcinoma. In: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz U, Eng C (eds). Pathology and Genetics. Tumours of Endocrine Organs. World Health Organization IARC Press: Lyon, 2004. pp 73–76. Volante M et al. Poorly differentiated thyroid carcinoma: the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach. Am J Surg Pathol 31:1256-64, 2007. Volante M et al. RAS mutations are the predominant molecular alteration in poorly differentiated thyroid carcinomas and bear prognostic impact. J Clin Endocrinol Metab 94:4735-41, 2009

Lesiones misceláneas de la glándula tiroides José Manuel Cameselle Teijeiro Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario, Universidad de Santiago de Compostela. E-mail: [email protected]

En esta sección del curso largo de patología endocrina se describen tres lesiones tirodeas muy infrecuentes, una de estirpe epitelial, otra mesenquimal y otra que incluye componentes de tipo epitelial y mesenquimal. El primer caso es el de una mujer de 56 años que acudió a consulta por un nódulo tiroideo derecho. El tumor medía 5 cm y parecía parcialmente encapsulado. En el examen microscópico había infiltración de la cápsula tumoral y varios focos de invasión vascular. Destacó un peculiar patrón de crecimiento tumoral que se caracterizó por la formación de folículos redondos u ovales que contenían penachos epiteliales, en ocasiones con eje vascular, que simulan estructuras glomerulares. Los folículos estaban desprovistos de coloide y tapizados por células altas con estratificación nuclear y vacuolización supra e infranuclear. La cromatina nuclear era tosca y el nucleolo pequeño o inaparente. La actividad mitósica fue inferior a 2 mitosis por diez campos de gran aumento. Había también áreas de hialinización y calcificaciones irregulares pero no necrosis. En el estudio inmunohistoquímico se confirmó positividad para TTF1, tiroglobulina, tiroperoxidasa, CK18, HBME1 y vimentina, pero la tinción para tiroglobulina fue muy débil y focal, con tan sólo algunas células positivas para CK AE1A/E3. El estudio molecular evidenció mutación de N-RAS y reordenamiento PAX8PPARgamma. La paciente fue tratada con tiroidectomía total y yodo radiactivo. Este caso es una forma muy infrecuente de cáncer tiroideo denominada variante glomeruloide de carcinoma folicular. Por su rareza y a causa de su patrón morfológico debe ser diferenciada de la variante cribiforme-morular del carcinoma papilar, del carcinoma de células columnares, del carcinoma pobremente diferenciado de tiroides y de un carcinoma metastásico. El segundo caso se presentó como un nódulo duro en el lóbulo tiroideo izquierdo de una mujer de 39 años. Se realizó una hemitiroidectomía que mostró una lesión sólida de aspecto infiltrativo. Histológicamente se caracterizó por una proliferación de células fusiformes no atípicas, dispuestas con frecuencia en haces arremolinados y con presencia de áreas colagenizadas. Algunas venas estaban obliteradas y la tumoración se extendía infiltrando tejidos blandos peritiroideos. Además, la tumoración estaba asociada a un rico infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos y numerosas células plasmáticas positivas para IgG4. El diagnóstico fue de Tiroiditis de Riedel, que en la actualidad es considerada la enfermedad tiroidea relacionada con IgG4. Aunque esta lesión es bastante característica puede plantear el diagnóstico diferencial histopatológico principalmente con la variante fibrosa de la tiroiditis de Hashimoto, el granuloma de células plasmáticas, el tumor fibroso solitario, la variante paucicelular del carcinoma tiroideo indiferenciado, un sarcoma de células fusiformes o un linfoma con esclerosis.

El tercer caso corresponde a una mujer de 28 años con bocio multinodular y tiroidectomía total. Macroscópicamente, la glándula tiroides mostró múltiples nódulos en ambos lóbulos, de hasta 3 cm de diámetro. Al microscopio, la glándula presentaba múltiples nódulos de células foliculares, densamente celulares, de aspecto adenomatoide y a veces con infiltración adiposa. Los nódulos de mayor tamaño estaban encapsulados (adenolipomas). También se observó infiltración adiposa en el estroma tiroideo “normal” y agregados linfoides intra y extranodulares (tiroidis linfocítica focal). El estudio inmunohistoquímico confirmó la positividad para TTF1, tiroglobulina y tiroperoxidasa. Ante la presencia de múltiples nódulos de células foliculares afectando difusamente ambos lóbulos, infiltración adiposa y tiroiditis, se sospechó un posible síndrome tumor hamartoma PTEN y se realizó la inmunotinción para la proteína PTEN que resultó negativa en las células foliculares de los nódulos y negativa en el estroma. Con el diagnóstico de hiperplasia nodular posiblemente relacionada con síndrome tumor hamartoma PTEN se realizó el estudio molecular que confirmó la mutación germinal del gen PTEN. El síndrome tumor hamartoma PTEN está relacionado con la mutación germinal del gen PTEN (MMAC1, TEP1) e incluye el síndrome de Cowden, síndrome de Bannayan-RileyRuvalcaba, síndrome proteus, alteraciones tipo autismo con macrocefalia y macrocefalia asociada a VATER. La afectación tiroidea difusa y bilateral con presencia de numerosos microadenomas asociados con tejido adiposo debe alertar al paciente sobre la posibilidad de un síndrome hereditario. Además, recientemente se ha propuesto que la determinación inmunohistoquímica de la proteína PTEN puede ayudar a identificar a estos pacientes con síndrome de Cowden.

Referencias • • • • • • •

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