Inhibidores de Proteasa y Enfuvirtide Martín Rodríguez

Inhibidores de Proteasa

Mecanismo de acción de los IP

http://www.cat.cc.md.us/courses/bio141/lecguide/unit2/viruses/paseanim.html

Limitaciones de los primeros IP APV IDV NFV RTV SQV

• • • • • •

Absorción pobre Complejidad Numero alto de pastillas Eficacia impredecible T i id d Toxicidad Resistencia

Propiedades de ritonavir (rtv) como agente reforzador • Inhibe CYP-3A4 • Inhibe la glicoproteína glicoproteína-P P • Ambos efectos aumentan la Cmax y/o vida media

Sham HL, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3218

Ventajas de los IP reforzados ATV/rtv DRV/rtv FPV/rtv IDV/ IDV/rtv LPV/rtv SQV/rtv TPV/rtv

• • • •

Farmacoquinética q superior p Menor complejidad Eficacia más predecible Riesgo muy bajo de resistencia en pacientes nunca tratados • Menor riesgo de resistencia con adherencia suboptima • Mayor actividad contra virus resistente • Menor M ttoxicidad? i id d?

Cuando se debe considerar el uso de IP no reforzados? • Intolerancia a rtv (ATV, FPV) • Dislipidemia p severa,, en especial p si el ppaciente tiene riesgo g alto de enfermedad cardiovascular (ATV) • Costo • Confidencialidad

Atazanavir (ATV) • Dosis – ATV 400 mg PO QD – ATV/rtv 300/100 mg PO QD • Administración con TDF o EFV disminuye los niveles de ATV reforzar con rtv ATV, • Tomar con alimentos • En ppacientes sin tratamiento previo, p , ATV/rtv tuvo actividad similar a LPV/rtv, FPV/rtv • En general se prefiere usar ATV reforzado

Atazanavir y antiácidos • En ppacientes sin tratamiento previo: p – Pacientes en bloqueadores H2, dar ATV/rtv 300/100 junto a H2 o separados por mas de 10 horas, máxima d i de dosis d famotidina f tidi 40 mg bid – Pacientes en IBP, dar ATV/rtv, no exceder dosis de oomeprazole ep a o e 200 mg, g, separar sepa a 12 horas o as • En pacientes experimentados – Bloqueadores H2, dosis maxima 20 bid, consideraciones similares a pacientes vírgenes, si en TDF subir dosis de ATV a 400/100 – IBP contraindicados

Qué IP se debe usar? ATV/rtv vs. LPV/rtv • CASTLE, TDF/FTC + LPV/rtv bid vs. ATV/rtv

Molina JM, et al. CROI 2008. Abstract 37

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

82

80

LPV/rtv

74

Pacientees (%)

• ATV/rtv no inferior a LPV/rtv • Aumento de CD4 numéricamente éi t mayor con LPV/rtv, 219 vs. 203 • Más nausea,, diarrea y dislipidemia con LPV/rtv, ictericia en 4% con ATV

ATV/rtv

n=

217

218

CV100K

Atazanavir Estudio BMS 045: pacientes experimentados 0 Disminucción en CV (llogs)

• Estudio BMS 045: TDF + 1 NRTI más: ATV 300/100 QD vs. LPV/rtv bid vs. ATV/SQV 400/1200 QD • ATV/rtv similar a LPV/rtv – ATV/SQV fue inferior – LPV/rtv fue superior si >4 mutaciones • ATV/rtv tuvo mejor perfil li ídi lipídico

LPV/rtv (n = 123) ATV/rtv (n = 120) ATV/SQV Q ((n = 115))

-0.5 -1.0 10

-1.55

-1.5

-1.87 -1.93

-2.0 2.0 -2.5 -3.0 B l Basal

12

24

36

Semana

Johnson M, et al. AIDS. 2006;20:711-718.

48

Atazanavir • Ictericia en 4-7% de los pacientes p – Mecanismo similar a síndrome de Gilbert, bilirrubina indirecta – Más Má ffrecuente t con ATV/ ATV/rtv t • Nausea, diarrea, dolor abdominal • Prolongación del intervalo PR y del segmento QT (dosis dependiente) • Las tasas de dislipidemia y resistencia a insulina son menores que con otros t IP – Algunos de los beneficios metabólicos disminuyen al coadministrar con rtv

Darunavir (DRV) • Tabletas de 300 y 600 mg • Dosis en adultos: – DRV/rtv DRV/ t 600/100 bid – Dosis QD con rtv 100 en estudio • Barrera alta de resistencia • No aprobado para tratamiento inicial, pero los datos son prometedores • Similitudes estructurales con APV – Riesgo teórico de resistencia cruzada • Tomar con alimentos

Darunavir • ARTEMIS, TDF/FTC + DRV/rtv 800/100 QD vs LPV/rtv vs. • Respuesta virológica similar • DRV (79%) superior a LPV/r (67%) en el subgrupo de CV>100K • Aumento similar de CD4 DeJesus E, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718b

Darunavir Proporción de ppacientes conn CV400 25

Todos los pacientes

25

22%

15 10% 10 5 0

19%

20 Paatients With V VF (%)

Paatients With V VF (%)

20

Pacientes con FC a LPV/r ≤ 10

n = 31

n = 65

DRV/RTV (n = 298)

LPV/RTV (n = 297)

15 10

10%

5 0

n = 26

n = 50

DRV/RTV (n = 263)

LPV/RTV (n = 261)

Valdez-Madruga J, et al. IAS 2007. Abstract TUAB101. Valdez -Madruga J, et al. Lancet. 2007; 370:49-58

Darunavir Estudios DUET 1 y 2, pacientes experimentados E Etravirina i i o placebo l b + RO RO: darunavir/rtv + NRTIs +/- T-20

Valdez J, et al. Lancet 2007; 370:29. Lazzarin A, et al. Lancet 2007; 370:39

Darunavir • • • • • • • • •

Tasa de efectos adversos similar a los IP comparados p Tiene molécula de sulfa Rash en 7%, 0.3% discontinuaron tratamiento Cefalea Intolerancia gastrointestinal Problemas metabólicos, resistencia a insulina Resfrío, rinorrea Hepatitis Rol en terapia inicial?

Fosamprenavir (FPV) • Prodroga de amprenavir • Dosis en tratamiento inicial: – FPV/rtv 1400/100-200 mg QD – FPV 1400 mg bid – FPV/rtv FPV/ t 700/100 mg bid • Dosis en pacientes experimentados: – FPV/rtv 700/100 mg bid • Similar a LPV/rtv y ATV/rtv en pacientes sin tratamiento previo

Fosamprenavir

100 Porcentajje de pacienttes con supresión virológgica

• Estudio REDUCE: n=115, sin tratamiento previo, ABC/3TC QD más: FPV/rtv 1400/200 QD vs. FPV/rtv 1400/100 QD • A las 24 semanas cambios similares i il en lípidos l id

Supresión virológica a las 24 semanas

80

75 67

60 40 20 0

Hicks C, et al. Glasgow 2006. Poster P2.

(P = .051) 051) 90

RTV 100 RTV 200 (P = .009) 88

< 400

< 50

Fosamprenavir Estudio CONTEXT: pacientes experimentados

DeJesus E, et al. CROI 2003. Abstract 178.

Disminucción en CV (llogs)

• Estudio CONTEXT: uso previo de 1 o 2 IP, 2 NRTI más: LPV/rtv 400/100 bid vs. FPV/rtv 1400/200 QD vs. FPV/rtv 700/100 bid • FPV/rtv bid no fue inferior a LPV/rtv • FPV/rtv QD fue inferior

Análisis a las 48 semanas

0

FPV/rtv BID (n = 107) FPV/rtv QD (n = 105) LPV/rtv ((n = 103))

-0.5 -1.0 10 -1.5 -2.0 2.0

-1.49 -1 49 -1.53

-2.5

-1.76

-3.0 B l Basal

12 24 36 Semana en el estudio

48

Fosamprenavir • • • • • • •

No tiene restricciones alimenticias Rash in 12%-33% (0.999)) (p

80

(p=0.439) 0.439) (p=0 606) (p=0.879) (p=0.606) (p 0 879) (p

80

Porcen ntaje

P Porcentaje 750 mg/dL)

6%

3%

0.063

CrCL (20%)

Cooper D, et al. Glasgow 2006. Abstract P13.4.

Propoorción de paccientes con C CV