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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 201 941

21 Número de solicitud: 200350010

51 Int. Cl. : A61K 31/195

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ESPAÑA

A61P 17/02

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SOLICITUD DE PATENTE

22 Fecha de presentación: 25.02.2003

71 Solicitante/s: NOVARTIS CONSUMER HEALTH S.A.

Route de L’Etraz 1260 Nyon, CH 30 Prioridad: 01.09.2000 EP 00118968

43 Fecha de publicación de la solicitud: 16.03.2004

72 Inventor/es: Sallin, Dominique;

Kienzler, Jean-Luc; Schumann, Phyllis y Ancerewicz, Jacek 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud:

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74 Agente: Dávila Baz, Ángel

16.03.2004

54 Título: Tratamiento de quemaduras.

57 Resumen:

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Tratamiento de quemaduras. En concreto la invención se relaciona con el uso tópico de diclofenac y de sales tópicamente aceptables del mismo (en la preparación de un medicamento tópico) para el tratamiento tópico de quemaduras.

Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN Tratamiento de quemaduras. La invención se relaciona con el tratamiento tópico (= externo) de quemaduras, incluyendo quemaduras del sol, con diclofenac o una sal tópicamente aceptable del mismo. Ya se conoce en la técnica la aplicación tópica de diclofenac, o sales tópicamente aceptables del mismo, para el tratamiento, por ejemplo, de dolor de espalda, dolor muscular, torceduras, magulladuras, lumbago, epicondilitis, osteoartritis o artritis reumática. Se ha comprobado ahora de manera sorprendente que mediante aplicación tópica de diclofenac o de una sal tópicamente aceptable del mismo, las quemaduras de la piel, incluyendo quemaduras del sol, pueden ser tratadas de un modo muy efectivo lo cual, inter alia, significa que el proceso de curación se acelera de forma drástica y que se alivian rápidamente las molestias de un paciente que padece una quemadura. Por tanto, la invención se relaciona con el uso de diclofenac o de una sal tópicamente aceptable del mismo (en la preparación de un medicamento tópico) para el tratamiento tópico de quemaduras, incluyendo quemaduras del sol. Las quemaduras pueden ser causadas, por ejemplo, por radiación, por ejemplo quemaduras del sol, o por ejemplo mediante contacto con objetos sólidos calientes, tal como una plancha caliente, líquidos calientes, tal como agua caliente, o gases calientes. El diclofenac es ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético (= diclofenac en forma del ácido libre). Las sales tópicamente aplicables de diclofenac son, por ejemplo, diclofenac sódico, diclofenac potásico, diclofenac dietilamónico y diclofenac epolamina, prefiriéndose el diclofenac dietilamónico, el diclofenac epolamina y el diclofenac sódico. Especialmente preferidos son el diclofenac dietilamónico y el diclofenac sódico: en una modalidad particular, el diclofenac dietilamónico y, en otra modalidad particular, el diclofenac sódico. El diclofenac se puede aplicar, habitualmente en forma de una composición farmacéutica tópica, a cualquier parte de la piel. Las propiedades beneficiosas del diclofenac cuando se administra tópicamente en el tratamiento de quemaduras, incluyendo quemaduras del sol, pueden demostrarse, por ejemplo, en los siguientes ensayos. (1) En 60 cobayos se inducen eritemas de quemaduras del sol por radiación UV [con diferentes dosis de irradiación de 1, 5 y 10 MED (1 MED = dosis eritémica mínima, es decir, la dosis de irradiación que es justo la suficiente para inducir eritema)]. Una formulación tópica que comprende 1,16% de diclofenac dietilamónico [correspondiente a 1% de diclofenac sódico] (Voltaren® Emulgel®) se aplica sobre la piel irradiada (en cualquiera de las proporciones de 2 mg/cm2 , 10 mg/cm2 o 50 mg/cm2 ). El eritema se reduce en gran medida de un modo relacionado con la dosis y de forma significativamente mejor que con placebo. (2) De manera análoga a la descrita en (1), se aplica una formulación de ensayo tópica que comprende 1% de diclofenac sódico sobre la piel irradiada (en cualquiera de las proporciones de 2 mg/cm2 , 10 mg/cm2 o 50 mg/cm2 ). El eritema se reduce en gran medida de un modo relacionado con la dosis y de una forma significativamente mejor que con placebo. 2

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(3) De manera análoga a la descrita en (1), una formulación de ensayo tópica que comprende 0,29% de diclofenac dietilamónico [correspondiente a 0,25% de diclofenac sódico] se aplica sobre la piel irradiada (en cualquiera de las proporciones de 2 mg/cm2 , 10 mg/cm2 o 50 mg/cm2 ). El eritema se reduce en gran medida de un modo relacionado con la dosis y de una forma significativamente mejor que con placebo. (4) De manera análoga a la descrita en (1), una formulación de ensayo tópica que comprende 0,58% de diclofenac dietilamónico [correspondiente a 0,5% de diclofenac sódico] se aplica sobre la piel irradiada (en cualquiera de las proporciones de 2 mg/cm2 , 10 mg/cm2 o 50 mg/cm2 ). El eritema se reduce en gran medida de un modo relacionado con la dosis y de una forma significativamente mejor que con placebo. (5) Varios cohortes de 25 ratas sin pelo son irradiados cada uno de ellos con radiación UV y se inducen eritemas de quemaduras del sol en todas las ratas. A continuación, todas las ratas son tratadas con una formulación tópica que comprende 1,16% de diclofenac dietilamónico (Voltaren® Emulgel®) pero siendo diferente el inicio del tratamiento en cada cohorte. Puede demostrarse que cuanto antes se inicia el tratamiento después de la radiación UV, más rápida es la inversión del eritema. (6) Se tratan ratas sin pelo con eritema inducido por radiación UV con Voltaren® Emulgel® como se ha descrito en (5) anteriormente. De manera similar se trata con Voltaren® Emulgel® un grupo de control de ratas sin pelo carentes de eritema. Se determina la concentración total en plasma de diclofenac en ambos grupos. Puede demostrarse que la concentración de diclofenac es esencialmente la misma en ambos grupos. Igualmente, no se observa incremento de la absorción sistémica de diclofenac, en el caso de que el diclofenac se aplique a la piel irradiada (en comparación con la piel no irradiada). La seguridad de las composiciones de la invención queda garantizada inter alia, por el uso probado durante un largo tiempo de composiciones tópicas de diclofenac en otras indicaciones, tal como dolor de espalda y muscular, por ejemplo, por medio del producto comercial Voltaren® Emulgel® y por otras muchas formulaciones tópicas existentes en el mercado y que comprenden diclofenac en cualquiera de las formas de diclofenac sódico, diclofenac dietilamónico o diclofenac epolamina. En particular, la invención se relaciona con el uso de diclofenac o de una sal tópicamente aceptable del mismo, en donde el componente diclofenac está presente en una cantidad de 0,01 hasta 15%, preferentemente de 0,1 hasta 5%, en especial de 0,3 hasta 3%, más particularmente de 0,4 hasta 2,5%, y ante todo en una cantidad de 0,5 hasta 2%, con respecto al total de la composición tópica. Una modalidad particular de la invención se caracteriza por el uso del componente diclofenac, en particular diclofenac dietilamónico y diclofenac sódico, en especial diclofenac sódico, en una cantidad de 0,01 hasta 2% o de 0,05 hasta 1,3% o de 0,1 hasta 2%, con preferencia de 0,1 hasta 1%, más preferentemente de 0,1 hasta 0,7% y muy particularmente de 0,1 hasta 0,5%, con respecto a la composición total. Todos los porcentajes se indican en % en peso (p/p), salvo que se indique lo contrario. Con preferencia, dichas composiciones tópicas comprenden el componente diclofenac en cantidades terapéuticamente eficaces.

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La dosis del ingrediente activo puede depender de varios factores, tales como sexo, edad y estado individual del paciente, así como del tipo de quemadura implicada. Generalmente, las composiciones farmacéuticas tópicas, por ejemplo en forma de emulsión-gel, gel, crema o pomada, se aplican una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día. Lo que es importante es que el tratamiento se inicie lo más pronto posible una vez que se ha producido la quemadura. Generalmente, después de una primera aplicación tópica de diclofenac, se puede esperar durante, por ejemplo, 34 horas, antes de repetir la aplicación. Como formulaciones tópicas entran también en consideración los parches y vendajes transdérmicos que comprenden un componente de diclofenac. Estos se pueden aplicar, por ejemplo, una vez cada 16 horas, una vez al día o una vez cada dos o tres días, prefiriéndose la aplicación una vez cada 16 horas o una vez al día. Además, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de quemaduras, incluyendo quemaduras del sol, que comprende administrar tópicamente a un mamífero, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenac o de una sal tópicamente aplicable del mismo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica son, por ejemplo, cremas, lociones, pomadas, microemulsiones, pomadas grasas, geles, emulsión-geles, pastas, espumas, tinturas, soluciones; sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS), en particular parches transdérmicos; emplastos y vendajes. En particular se prefieren las composiciones en forma de emulsión-geles, geles y parches transdérmicos, especialmente emulsión-geles y parches transdérmicos y, sobre todo, las composiciones en forma de emulsión-geles. Dichas composiciones son todas ellas conocidas en la técnica; para otros detalles se hace referencia, por ejemplo, a la Patente US 4.551.475, columnas 7-9, y Patente US 4.917.886, columnas 1012. Por ejemplo, los preparados en forma de emulsión-geles representan composiciones tópicas que combinan las propiedades de un gel con aquellas de una emulsión de aceite en agua. En contraste con los geles, dichas composiciones contienen una fase lípida que, debido a sus propiedades de restauración de la grasa, permite aplicar la formulación mediante masaje al mismo tiempo que la absorción directa en la piel se experimenta como una sensación agradable. En contraste con los geles que habitualmente son claros y transparentes, las composiciones en forma de emulsión-geles se caracterizan por una apariencia turbia y opaca. Por ejemplo, los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS’s) contienen el componente de diclofenac normalmente junto con un vehículo. Los vehículos útiles pueden incluir disolventes farmacológicamente adecuados, absorbibles, para facilitar el paso del ingrediente activo a través de la piel. Por ejemplo, los TTS’s se encuentran en forma de un parche transdérmico que comprende (a) un sustrato (= capa o película de soporte), (b) una matriz que contiene el componente de diclofenac, opcionalmente vehículos y opcional-

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mente un adhesivo especial para unir el sistema a al piel y, normalmente, (c) una hoja protectora (= revestimiento desprendible). La matriz (b) está presente, por ejemplo, como una mono-capa pero también puede consistir en diferentes capas. En la técnica se conoce ya la producción de preparados farmacéuticos de uso tópico. Igualmente, en la técnica se conocen ejemplos de composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden componentes de diclofenac; véase, por ejemplo, la Patente US 4.917.886, ejemplo 1 (y también los ejemplos 2-7) o la Patente US 4.551.475, ejemplos 8-16 o la EP 372 527 A1 (ejemplos 1-6) o la EP 621 263 A2 (ejemplos 1-3). Ejemplo 1 Se irradian 60 cobayos con luz UV (UV-B) con una dosis de irradiación de 10 MED (1 MED corresponde aquí a una exposición radiante de alrededor de 78 mJ/cm2 durante 1 minuto) para inducir eritema. La zona irradiada tiene un diámetro de alrededor de 9 mm. Después de la irradiación, la piel irradiada se trata bien con Voltaren® Emulgel® (tres concentraciones diferentes: 2 mg, 10 mg o 50 mg de diclofenac dietilamónico por cm2 ) o bien con placebo. Una hora después del tratamiento, las partes irradiadas de la piel de los mamíferos son inspeccionadas. El resultado es que las tres dosis de Voltaren® Emulgel® son de forma significativa estadísticamente más potentes que el placebo (p