k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 133 686 kInt. Cl. : C07D 491/052,

11 N´ umero de publicaci´on: 6

51

˜ ESPANA

A61K 31/445, A61K 31/40 //(C07D 491/052, C07D 311:00 C07D 221:00)(C07D 491/052 C07D 311:00, C07D 209:00)

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 95401607.7 kFecha de presentaci´on : 05.07.95 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 691 342 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 10.01.96

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Nuevos derivados de benzopirano, su procedimiento de preparaci´ on y las composiciones

farmac´ euticas que los contienen.

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73 Titular/es: ADIR ET COMPAGNIE

k

72 Inventor/es: Lavielle, Gilbert;

30 Prioridad: 06.07.94 FR 94 08328

1 rue Carle Hebert 92415 Courbevoie C´ edex, FR

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

ES 2 133 686 T3

16.09.99

k

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.09.99

Aviso:

k k

Dubuffet, Thierry; Millan, Mark y Newman-Tancredi, Adrian

k

74 Agente: Gil Vega, V´ıctor

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 133 686 T3 DESCRIPCION Nuevos derivados de benzopirano, su procedimiento de preparaci´ on y las composiciones farmac´euticas que los contienen. 5

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La presente invenci´on se refiere a nuevos derivados de benzopirano, su procedimiento de preparaci´ on y las composiciones farmac´euticas que los contienen. Los compuestos de la presente invenci´ on, a parte del hecho de que sean nuevos, presentan propiedades particularmente interesantes ya que se fijan de manera selectiva a los receptores serotonin´ergicos 5-HT2C en relaci´on a los receptores 5-HT2A . Esta nueva propiedad nunca fue puesta en evidencia por los compuestos m´as parecidos anteriormente conocidos como los descritos por ejemplo en las patentes WO 9006927, EP 410535, EP 539209, US 38889, o tambi´en EP 95666. Es bien conocido que las v´ıas ascendentes serotonin´ergicas, dopamin´ergicas y adren´ergicas que proyectan hacia el sistema l´ımbico y el c´ortex desempe˜ nan un papel determinante en el control del humor y en la etiologia y el tratamiento de las enfermedades psiqui´ atricas tales como la esquizofrenia, la depresi´on, la ansiedad as´ı como la agresi´on y otros trastornos de las impulsiones (M.J. Millan y al., Drugs News & Perspectives, 5, 397-406, 1992; A. Y. Deutch y al., Schizophrenia, 4, 121-156, 1991; H.Y. Meltzer and J.F. Nash, Pharmacol. Rev., 43, 587-604, 1991). Esas v´ıas expresan sus acciones por una multitud de receptores diferentes y se van realizando cada vez m´as esfuerzos para identificar los tipos de receptores implicados en estas enfermedades. Se espera pues, mediante una modulaci´ on de su actividad con agonistas o antagonistas, llegar a corregir trastornos que reflejan un disfuncionamiento de los sistemas monoamin´ergicos. En lo referente a la serotonina (5-HT), al menos 7 tipos de receptores distintos se han clonado, a pesar de que, hoy en d´ıa, nuestros conocimientos al nivel funcional est´en bastante limitados en lo refean presentes en el rente a varios de ellos. Sin embargo, para los dos subtipos de receptores 5-HT2 que est´ nivel cerebral, el 5-HT2A y el 5-HT2C , existen buenas indicaciones para que est´en m´as particularmente implicados en el control del humor (J.F.W. Deakin, Pharmacol. Biochem. Behav., 29, 819-820, 1988) as´ı como en la modulaci´on de varias funciones psicol´ ogicas tales como el apetito (G.A. Kennett y al., Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454, 1989), el sue˜ no (C. Dugovic y al. Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989), el comportamiento sexual (H.H.G. Berendsen y al., Psychopharmacology, 101, 57-61, 1990), la actividad motriz (G.A. Kennett and G. Curzon, Psychopharmacology, 96, 93-100, 1988) y el funcionamiento cardiovascular (I. K. Anderson y al., Br. J. Pharmcol., 107, 1020-1028, 1992). En consecuencia, on para el animal, una activaci´on de los receptores 5-HT2C parece provocar, por ejemplo, una disminuci´ de la actividad motriz (I. Lucki y al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 249, 155-164, 1989) y una reducci´ on de la toma alimentaria (S.J. Kitchener and C.T. Dourish, Psychopharmacology, 113, 369-377, 1994), mientras que para el animal o para el hombre, un antagonismo de los receptores 5-HT 2A/2C se asocia a efectos ansiol´ıticos (G.A. Kennet y al., Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454, 1989, D.L.S. Ceuleumans y al. Pharmacopsychiatry, 18, 303-305, 1985) antidepresivos (F. Jenck y al. Eur. J. Pharmacol., 321, 223-229, 1993) y antiesquizofr´enicos (D.L.S. Ceuleumans y al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 85, 329-332, 1985). Por otra parte, el bloqueo de los receptores 5-HT 2A/2C parece estar implicado en el perfil at´ıpico del antipsic´ otico, clozapina (A. Y. Deutch y al. Schizophernia, 4, 121-156, 1991). Dado su muy grande similitud, fue extremadamente dif´ıcil diferenciar las acciones inducidas por los as, durante mucho tiempo, no exist´ıa ning´ un antareceptores 5-HT 2A con relaci´on a los 5-HT 2C . Adem´ gonista interactivo de manera selectiva con receptores 5-HT 2A o con los receptores 5-HT 2C . El reciente descubrimiento de un antagonista selectivo 5-HT 2A , MDL 100, 907, y de un antagonista selectivo 5-HT o pues, mucho inter´es (Sorensen y al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 226(2), 684-691, 2C , SB 200,646, suscit´ 1993). Los primeros resultados conseguidos con el compuesto SB 200.646 que muestran sus propiedades ansiol´ıticas permiten contemplar un papel particularmente importante de los receptores 5-HT 2C en el control del humor (G.A. Kennett y al. Br. J. Pharmacol., 111, 797-802, 1994; G. A. Kennett y al., Eur. J. Pharmacol., 164, 445-454, 1989). Esta convicci´ on esta ampliamente reforzada por los resultados cl´ınicos conseguidos con el mCPP que se comporta como un agonista 5-HT 2C y un antagonista 5-HT2A (G.A. Kennett and G. Curzon, Br. J. Pharmacol., 94, 137-147, 1988; I. Lucki y al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 249, 155-164, 1989; P.J. Conn and E. Sanders-Bush, J. Pharmacol. Exp. Ther. 242, 552-557, 1987) que posee propiedades ansiog´enicas pronunciadas y que exacerba en los enfermos estados depresivos, agresivos y psic´oticos (D.L. Murphy y al. Psychopharmacology, 98, 275-282, 1989; J.H. Krystal y al., Soc. Neurosci. Abst., 17, 354, 1991; J.P. Seibyl, Soc. Neurosci. Abst., 15, 1236, 1989). Los compuestos descritos en la presente invenci´ on se fijan de manera selectiva a los receptores 5-HT 2C con relaci´on a los 5-HT 2A y son as´ı susceptibles de ser utilizados en el tratamiento de las enfermedades 2

ES 2 133 686 T3

5

10

tales como la ansiedad, la depresi´on, los trastornos impulsivos (como la agresi´on, B.A. McMillen, Drug. Develop. Persp., 12, 53-62, 1988), la esquizofrenia, los trastornos del apetito (como la anorexia), las enfermedades cardiovasculares, el disfuncionamiento sexual (H. H. G. Berendsen y al. Psychopharmacology, 101, 57-61, 1990), los ataques isqu´emicos cerebrales (F. Granier y al. Acta Psychiatr. Scand., 72, 67-74, 1985; W.D. Dietrich y al., J. Cereb. Blood Flow Metabol, 9, 812-820, 1989; J.A. Zivin, Neurology, 34, 469-474, 1984; J.A. Zivin, Neurology, 35, 584-587, 1985; K. M. Bode-Greuel y al., Stroke, 21, 164-166, 1990), el abuso de drogas (T. F. Meert and P. A. J. Janssen, Drug. Develop. Res, 25, 39-53, 1992; T. F. Meert and P. A. J. Janssen, Drug. Develop. Res. 25, 55-66, 1992; E.M. Sellers y al. Trends Pharmacol. Sci., 13, 69-75, 1992), los trastornos del sue˜ no (C. Dugovic y al. Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989) y la migra˜ na (D.L. Murphy y al. Psychopharmacology, 98, 275-282, 1989). Mas espec´ıficamente, la presente invenci´on se refiere a los compuestos de f´ormula (I):

15

(I) 20

25

en la cual: n represente 1 ´o 2,

30

35

40

ogeno o un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, bencilo, acetilo, R1 representa un ´atomo de hidr´ benzoilo, alilo, piridina-carbonilo, piridina-metilo, piridina-amino-carbonilo, ftalimido-alquilo (C1 C6 ) lineal o ramificado, (tiocroman-8-iloxi)-alquilo (C1 -C4 ) lineal o ramificado, (benzo-dioxaniloxi)alquilo (C1 -C4 ) lineal o ramificado o un grupo acil-amino-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado (en el cual el grupo acilo es un grupo benzoilo, naftil-carbonilo, tienil-carbonilo, alquil-carbonilo (C1 C6 ) lineal o ramificado, furil-carbonilo, pirrolil-carbonilo, piridinil-carbonilo, cicloalquilo (C3 -C7 ) carbonilo; cada uno de estos grupos se pueden sustituir eventualmente por uno o varios a´tomos de hal´ ogeno o por grupos trihalo-metilo, alcoxilo o hidroxilo), ogeno, de hal´ ogeno, o un grupo alR2 , R3 o R4 , id´enticas o diferentes representan un ´atomo de hidr´ quilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, alcoxilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, hidroxilo, acetilo, aminocarbonilo, amino-metilo, ciano, nitro, amino, fenilo (sustituido eventualmente por uno o varios ´atomos de hal´ ogeno o por grupos hidroxilo, alcoxilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado o trihalo-metilo), furilo, piridinilo, tienil-pirrolilo, o tambi´en

45

ucleo furano o fenilo con los R2 y R3 , cuando est´an situados sobre carbonos adyacentes, forman un n´ ´atomos de carbono que los llevan, sus is´omeros as´ı como sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable.

50

Como a´cidos farmac´euticamente aceptables, se pueden citar a t´ıtulo no limitativo, los ´acidos clorh´ıdrico, bromh´ıdrico, sulf´ urico, fosf´ onico, ac´etico, trifluoro-ac´etico, l´actico, pir´ uvico, mal´ onico, succ´ınico, glut´ arico, fum´ arico, tart´ arico, maleico, c´ıtrico, asc´orbico, ox´ alico, metano-sulf´ onico y canf´ orico, etc.

55

La invenci´on se refiere igualmente al procedimiento de preparaci´ on de los compuestos de f´ormula (I). Dicho procedimiento se caracteriza porque, cuando los compuestos de f´ ormula (I) que se desea conseguir son iguales a n = 1, se utiliza como producto de salida una pirrolidina de f´ ormula (II), bajo forma de pareja de enanti´ omeros, o de enanti´ omero puro:

60

3

ES 2 133 686 T3

5

(II)

10

en la cual R2 , R3 y R4 son tales y como se definen en la f´ormula (I), 15

compuesto de f´ ormula (II), el cual, cuando est´a bajo la forma de una pareja de enanti´ omeros, que se hace reaccionar con hidruro de litio y aluminio en un solvente inerte para conducir a la pirrolidina de f´ ormula (III):

20

(III)

25

30

35

en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), en la cual se transforma la funci´ on metoxilo en funci´ on hidroxilo mediante reacci´ on en presencia de etano-etiolato s´odico o de tribromuro de boro, que se hace reaccionar a continuaci´ on con a´cido clorh´ıdrico gaseoso en presencia de cloruro de tionilo, en medio clorof´ormico, para conducir al compuesto de f´ ormula (IV):

40

(IV)

45

50

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), que es entonces ciclizado en medio b´ asico, para conducir al compuesto de f´ ormula (I/a), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

55

(I/a) 60

4

ES 2 133 686 T3 en la cual R2 , R3 o R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), compuesto de f´ ormula (I/a), en el cual se puede desproteger, si as´ı se desea, la funci´on amina mediante hidrogenaci´ on catal´ıtica, para conducir al compuesto de f´ ormula (I/b), un caso particular de f´ ormula (I): 5

10

(I/b)

15

en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I)., 20

compuesto de f´ ormula (I/b), que se puede hacer reaccionar, si as´ı se desea, con un derivado halogenado: R’1 X en la cual:

25

X representa un a´tomo de hal´ ogeno y R’1 representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, piridina-carbonilo, piridinametilo, 3-piridina-amino-carbonilo, ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, para conducir

30

- bien sea al compuesto de f´ ormula (I/c), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

35

(I/c) 40

45

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R”1 representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, piridina-carbonilo, piridina-metilo, 3-piridina-aminocarbonilo o ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, bien sea al compuesto de f´ ormula (V):

50

55

(V)

60

5

ES 2 133 686 T3 en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y alkCN representa un grupo ciano-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado 5

compuesto de f´ ormula (V) en el cual se reduce el grupo ciano en grupo amino y que se hace reaccionar sobre un halogenuro de benzoilo (sustituido eventualmente por un a´tomo de hal´ ogeno), para conducir al compuesto de f´ ormula (I/d), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

10

(I/d) 15

20

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R”1 representa un grupo benzoilo-amino-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado (sustituido eventualmente sobre el n´ ucleo fenilo por un a´tomo de hal´ ogeno).

25

compuesto de f´ ormula (I/a), (I/b), (I/c) o (I/d): - que se purifica eventualmente por una t´ecnica cl´asica de purificaci´on,

30

- en el cual se separa, si as´ı se desea, los enanti´omeros seg´ un una t´ecnica cl´asica de separaci´on, - y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable, teniendo en cuenta que los sustituyentes R2 , R3 , y R4 pueden estar introducidos o modificados a lo largo de la s´ıntesis de los compuestos de f´ormula (I), seg´ un t´ecnicas cl´asicas de la qu´ımica org´ anica.

35

Los compuestos de f´ ormula (II) utilizados como productos de salida se preparan seg´ un el procedimiento descrito por K. ACHIWA y col. (Chem. Pharm. Bull., 33 (7), 2762-2766, 1985) realizando una cicloadici´on de un etil´enico de f´ ormula (IIa): 40

(IIa) 45

50

ormula (I), con la N-bencil-N (metoxi-metil)en la cual R2 , R3 , y R4 tienen la misma significaci´on en la f´ trimetil-silil-metil-amina en presencia de un catalizador como el ´acido trifluoro-ac´etico. Esta cicloadici´on conduce seg´ un la configuraci´ on del grupo etil´enico de f´ ormula (IIa) utilizado, a una pirrolidina de f´ ormula (II) en la cual los ´atomos de hidr´ ogeno situados en posici´ on 3 y 4 est´ an en cis o en trans entre s´ı.

55

Se pueden igualmente conseguir los compuestos de f´ ormulas (IV), cuando la pirrolidina posee unos a´tomos de hidr´ ogeno en posici´ on cis entre s´ı, realizando una cicloadici´ on seg´ un el procedimiento descrito por K. ACHIWA y col. (citado anteriormente) de una cumarina de f´ ormula (VI):

60

6

ES 2 133 686 T3

(VI) 5

10

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), con la N-bencil-N-(metoxi-metil)-trimetil-silil-metil-amina mediante la utilizaci´on del a´cido trifluoroac´etico como catalizador, para conducir al compuesto de f´ ormula (VII):

15

(VII)

20

25

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), que experimenta entonces una reducci´on en presencia de hidruro de litio y aluminio, para conducir al compuesto de f´ ormula (VIII) 30

35

(VIII)

40

que se hace reaccionar con ´acido clorh´ıdrico gaseoso en presencia de cloruro de tionilo para conducir al compuesto de f´ ormula (IV). 45

El procedimiento de preparaci´ on de los compuestos de f´ ormula (I), para los cuales n = 2, es caracterizado porque se utiliza como producto de salida el compuesto de f´ ormula (IX): 50

(IX) 55

60

un en la cual R2 , R3 , y R4 son tales y como se definieron en la f´ormula (I), que se hace reaccionar seg´ el m´etodo descrito en Can. J. Chem., 52, 2316, 1974, con el bromuro de metil-magnesio y luego con el ´acido p-tolueno-sulf´ onico, para conducir al compuesto de f´ ormula (X):

7

ES 2 133 686 T3

(X)

5

10

on con la en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), que se pone en reacci´ bencil-amina en presencia de formaldehido, para conducir al compuesto de f´ ormula (XI):

15

(XI)

20

en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), 25

que experimenta entonces una hidrogenaci´on catal´ıtica, para conducir al compuesto de f´ ormula (I/e), un caso particular de los compuestos de f´ormula (I):

30

(I/e)

35

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), 40

compuesto de f´ ormula (I/e), que se puede hacer reaccionar, si as´ı se desea, con un derivado halogenado de f´ ormula (XII): R’1a-X

(XII)

en la cual: 45

X representa un a´tomo de hal´ ogeno y R’1a representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, bencilo, piridinacarbonilo, piridina-metilo, 3-piridina-amino-carbonilo, ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado,

50

para conducir bien sea al compuesto de f´ ormula (I/f), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

55

(I/f) 60

8

ES 2 133 686 T3 en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R”1a representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, bencilo, piridina-carbonilo, piridina-metilo, 3-piridinaamino-carbonilo o ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, 5

bien sea al compuesto de f´ ormula (XIII):

10

(XIII)

15

20

en la cual R2 , R3 , R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y alkCN representa un grupo cianoormula (XIII) en el cual se reduce el grupo ciano en alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, compuesto de f´ grupo amino y que se hace reaccionar sobre un halogenuro de benzoilo (sustituido eventualmente por un ´atomo de hal´ ogeno), para conducir al compuesto de f´ ormula (I/g), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

25

(I/g) 30

35

40

45

50

55

60

en la cual R2 , R3 , R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R”’ 1 representa un grupo ucleo fenilo por un benzoilo-amino-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado (sustituido eventualmente en el n´ ´atomo de hal´ ogeno), compuesto de f´ ormula (I/e), (I/f) o (I/g): que se purifica eventualmente por una t´ecnica cl´asica de purificaci´on, del cual se separa, si as´ı se desea, los enanti´ omeros por una t´ecnica cl´asica de separaci´on, y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable, teniendo en cuenta que los sustituyentes R2 , R3 , y R4 se pueden introducir o modificar a lo largo de la s´ıntesis de los compuestos de f´ormula (I), por t´ecnicas cl´asicas de la qu´ımica org´ anica. La presente invenci´on tiene igualmente por objeto las composiciones farmac´euticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de f´ ormula (I) solo o en combinaci´ on con uno o varios excipientes o veh´ıculos inertes no t´oxicos. Entre las composiciones farmac´euticas seg´ un la invenci´ on, se podr´ an citar m´as particularmente las que son adecuadas para la administraci´ on oral, parenteral, nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las glosetas, las tabletas, los supositorios, las cremas, pomadas y geles d´ermicos. La posolog´ıa u ´ til var´ıa seg´ un la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afecci´ on as´ı como la v´ıa de administraci´ on. Esta puede ser oral, nasal, rectal, o parenteral. De una manera general, la posolog´ıa unitaria est´ a comprendida entre 1 y 500 mg. para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas. Los ejemplos siguientes ilustran la invenci´on.

9

ES 2 133 686 T3 Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se confirmaron mediante las t´ecnicas espectrosc´ opicas usuales.

5

La posici´on de los ´atomos de hidr´ ogeno situados entre los dos heterociclos est´a indicada de la siguiente manera:

10

trans-1,3,3a,4,9b-pentahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol

15

cis-1,3,3a,4,9b-pentahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol

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25

Las preparaciones descritas a continuaci´ on conducen a unos productos de salida utilizados en el momento de la s´ıntesis de los compuestos de la invenci´on. Preparaci´on A

30

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[trans-1-bencil-4-(2-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo El producto esperado se consigue seg´ un el proceso descrito por K. ACHIWA y col. (Chem. Pharm. Bull., 33 (7), 2762-2766, 1985). Se a˜ naden lentamente 100 mmoles de N-bencil-N-(metoxi-metil)-trimetilsilil-metil-amina, a una soluci´on que contiene 120 mmoles del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2-metoxi)cin´amico, y 0,1 ml. de ´acido trifluoro-ac´etico en 150 ml. de acetato de etilo enfriado a 5 ◦ C. El medio naden entonces 0,75 g. de cabonato de reacci´on se lleva de los 30 ◦ C. a los 55 ◦ C. durante 75 mm. Se a˜ pot´ asico y se mantiene el conjunto bajo agitaci´on durante 15 mn. Una vez filtrados y evaporados los naden solventes, el residuo se recoge con 100 ml. de acetato de etilo y la soluci´on se lleva a 50◦ C. Se a˜ entonces bajo viva agitaci´on, 110 mmoles de a´cido ox´alico en soluci´ on en 100 ml. de acetona. Dicha agitaci´ on se mantiene durante 15 horas. Se consigue el producto esperado bajo forma de oxalato despu´es del filtrado y del aclarado con ´eter. La base se consigue despu´es del tratamiento del oxalato mediante dos equivalentes de potasio 1N. Infrarrojo: vco (nujol) = 1736 cm−1 Preparaci´on B [trans-1-bencil-4-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo.

50

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2,6-dimetoxi)-cin´ amico. Infrarrojo: vco (nujol) = 1736 cm−1

55

Preparaci´on C [trans-1-bencil-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo.

60

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2,5-dimetoxi)-cin´ amico. Infrarrojo: vco (nujol) = 1736 cm−1 10

ES 2 133 686 T3

Preparaci´on D cis-2-bencil-1,3,3a,9b-tetrahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol-4-ona 5

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida de la cumarina. Punto de fusi´ on (oxalato) : 170-175 ◦ C. 10

Preparaci´on E [cis-1-bencil-4-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo. 15

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido cis-(2,6-dimetoxi)-cin´ amico. Infrarrojo: vco (nujol) = 1757 cm−1

20

Preparaci´on F [trans-1-bencil-4-(2-metoxi-4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo.

25

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2-metoxi-4-cloro)-cin´amico. Infrarrojo: vco (nujol) = 1755 cm−1 Preparaci´on G

30

cis-2-bencil-7-metoxi-1,3,3a,9b-tetrahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol-4-ona El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida de la 7-metoxi-cumarina. 35

Punto de fusi´ on (oxalato) : 182-186 ◦ C. Preparaci´on H

40

[trans-1-bencil-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2,4-dimetoxi)-cin´ amico.

45

Preparaci´on I [trans-1-bencil-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo.

50

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2,3-dimetoxi)-cin´ amico. Preparaci´on J cis-2-bencil-8-cloro-1,3,3a,9b-tetrahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol-4-ona

55

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida de la 6-cloro-cumarina. Punto de fusi´ on (oxalato) : 197

◦

C.

60

11

ES 2 133 686 T3 Preparaci´on K [trans-1-bencil-4-(2-metoxi-5-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo. 5

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2-metoxi-5-cloro)-cin´amico. Punto de fusi´ on (oxalato): 144◦ C.

10

Preparaci´on L cis-2-bencil-6-cloro-1,3,3a,9b-tetrahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol-4-ona

15

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida de la 8-cloro-cumarina. Preparaci´on M [trans-1-bencil-4-(2-metoxi-3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo.

20

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2-metoxi-3-cloro)-cin´amico. Preparaci´on N 25

[trans-1-bencil-4-(2-metoxi-5-bromo-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-(2-metoxi-5-bromo)-cin´ amico. 30

Preparaci´on O [trans-1-bencil-4-(2-metoxi-naft-1-il)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo. 35

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-3-(2-metoxi-naft-1-il)-acr´ılico. Preparaci´on P

40

[trans-1-bencil-4-(1-metoxi-naft-2-il)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida del ´ester met´ılico del ´acido trans-3-(1-metoxi-naft-1-il)-acr´ılico.

45

Preparaci´on Q cis-16-bencil-13,14,15,17-tetrahidro-11-oxa-12-ona-16-aza-ciclopenta-[a]-fenantreno.

50

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida de la benzo-[h]-croman-2-ona. Preparaci´on R cis-2-bencil-1,3,3a,11c-pentahidro-4-ona-5-oxa-2-aza-ciclopenta-[c]-fenantreno.

55

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la preparaci´on A mediante la utilizaci´on como producto de salida de la benzo-[f]-cromen-3-ona.

60

12

ES 2 133 686 T3 Ejemplo 1 trans-2-bencil-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato 5

Fase A trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-metoxi-fenil)-pirrolidina

10

15

Se a˜ naden 225 mmoles de [trans-1-bencil-4-(2-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo (descrito en la preparaci´ on A) en soluci´ on en 500 ml. de THF, a 560 mmoles de hidruro de litio y aluminio en 800 ml de tetrahidro-furano (THF), bajo atm´ osfera de nitr´ ogeno a 5 ◦ C. Al cabo de una hora de ◦ naden lentamente a la mezcla anterior 139 ml. de alcohol isoprop´ılico a la mezcla agitaci´ on a 5 C., se a˜ anterior y a continuaci´ on 85,2 ml. de una soluci´ on saturada de cloruro s´ odico. Se agita lentamente el conjunto a temperatura ambiente. Una vez filtrados y evaporados losa solventes, se consigue el producto esperado. Fase B trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-hidroxi-fenil)-pirrolidina

20

Se a˜ naden lentamente 24 mmoles del compuesto conseguido en la fase anterior en soluci´ on en 120 ml. de DMF, a una soluci´ on anteriormente preparada que contiene 96 mmoles de etano-etiolato s´odico en 140 ml. de dimetil-formamida (DMF). Se lleva el conjunto a 120 ◦ C. durante 4 horas. Una vez enfriado, diluido con agua, extra´ıdo con ´eter, secado y evaporado, se consigue el producto esperado. 25

Fase C trans-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2-hidroxi-fenil)-pirrolidina, clorohidrato 30

Se disuelven 4,6 mmoles del compuesto conseguido en la fase anterior en 100 ml., de cloroformo. Al cabo de 10 minutos de barboteo de a´cido clorh´ıdrico de gas, se lleva el medio de reacci´on a reflujo y se a˜ naden a continuaci´ on 13,8 mmoles de cloruro de tionilo. El reflujo se mantiene hasta el final de la producci´ on gaseosa. Una vez evaporado el solvente, el residuo se recoge mediante etanol y luego se evapora. El producto esperado precipita entonces en ´eter.

35

Fase D trans-2-bencil-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato 40

45

Se disuelven 2,95 mmoles del compuesto obtenido en la fase anterior en 100 ml. de THF y 10 ml de hexametil-f´ osforo-triamida (HMPT). A continuaci´ on se a˜ naden a la mezcla anterior, 4 ml. de una soluci´on 1,6M de butil-litio en el hexano. El conjunto se mantiene 15 horas bajo agitaci´ on. Despu´es de la hidr´ olisis y de la evaporaci´on de los solventes, el residuo se recoge con agua y se extrae con ´eter. Despu´es del secado y del evaporado de las fases org´anicas, el producto esperado se consigue mediante purificaci´on del residuo por cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice y mediante utilizaci´on como eluyente de una mezcla de dicloro-metano / metanol (97/3). La base se salifica en etanol clorh´ıdrico. Microan´ alisis elemental:

50

Calculado Encontrado 55

C % 71,63 71,31

H % 6,68 6,61

N % 4,64 4,70

Cl % 11,75 12,04

Ejemplo 2 trans-2-bencil-9-hidroxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato Fase A

60

trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirrolidina El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 1, mediante 13

ES 2 133 686 T3 la utilizaci´on como producto de salida del [trans-1-bencil-4-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo descrito en la preparaci´on B. Fase B 5

trans-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2,6 dimetoxi-fenil)-pirrolidina El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase C del ejemplo 1. 10

Fase C trans-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2,6 dihidroxi-fenil)-pirrolidina

15

20

A 5,8 mmoles del compuesto conseguido en la fase anterior en soluci´ on en 100 ml de dicloro-metano, se a˜ naden 29 ml de una soluci´ on 1M de tribromuro de boro en el dicloro-metano. Se lleva la mezcla a reflujo durante 5 horas. Una vez enfriada se a˜ naden 77 ml. de ´eter et´ılico y a continuaci´on 200 ml. de una soluci´on saturada de bicarbonato s´ odico. Una vez extra´ıdo con ´eter, se lavan las fases org´anicas mediante una soluci´ on saturada de bicarbonato s´ odico, se secan y se evaporan. El producto esperado se consigue despu´es de la purificaci´on del residuo por cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla ciclohexano / acetato et´ılico (80/20). Fase D trans-2-bencil-9-hidroxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato

25

El producto esperado se consigue mediante el procedimiento descrito en la fase D del ejemplo 1. Microan´ alisis elemental: 30

Calculado Encontrado 35

C % 68,09 67,73

H % 6,03 6,35

N % 4,41 4,41

Cl % 11,17 4,27

Ejemplo 3 trans-2-bencil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato Fases A y B

40

Estas fases son id´enticas a las fases A y B del ejemplo 2. Fase C

45

50

trans-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2-hidroxi-6-metoxi-fenil)-pirrolidina A 28,9 mmoles del compuesto conseguido en la fase anterior en soluci´on en 200 ml de dicloro-metano, se a˜ naden 57,8 ml de una soluci´ on 1M de tribromuro de boro en dicloro-metano. El medio de reacci´ on se lleva 45 minutos a reflujo. Una vez enfriado, se a˜ naden 800 ml de agua, llegando el pH a 10. Una vez extra´ıdo con dicloro-metano, secado y evaporado, se purifica el residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice con la utilizaci´on como eluyente del dicloro-metano, despu´es de eluirlo de nuevo con metanol y a continuaci´ on con sosa 1N, se consigue el producto esperado. Fase D

55

60

trans-2-bencil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato A 9,3 mmoles de hidruro s´ odico en 20 ml de THF, se a˜ nade una soluci´ on que contiene 7,8 mmoles del compuesto conseguido en la fase anterior en 20 ml. de THF. El medio de reacci´on se lleva a reflujo durante 3 horas, hidroliz´ andolo a continuaci´ on. Despu´es de extraerlo con ´eter, de secarlo y evaporarlo, el producto esperado se consigue mediante purificaci´ on del residuo por cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice mediante utilizaci´on como eluyente de una mezcla de dicloro-metano / metanol (95/5).

14

ES 2 133 686 T3 Microan´ alisis elemental:

5

Calculado Encontrado

C % 68,77 68,34

H % 6,68 6,47

N % 4,22 4,51

Cl % 10,68 11,21

Ejemplo 4 10

trans-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato Se hidrogenan 2,2 mmoles del compuesto conseguido en el ejemplo 3 en 100 ml de etanol y 30 ml de on de catalizador. Una vez agua durante 1 hora a 45◦ C. en presencia de 70 mg de paladio sobre carb´ evaporados los solventes, se consigue el producto esperado.

15

20

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

C % 59,63 58,93

H % 6,63 6,09

N % 5,79 5,85

Cl % 14,67 15,14

Ejemplo 5 trans-2-acetil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol 25

30

Se a˜ naden sucesivamente, a 0,8 mmol del compuesto conseguido en el ejemplo 4 en 30 ml de cloroformo, 1,66 mmoles de trietil-amina y a continuaci´on 0,8 mmoles de cloruro de acetilo. Al cabo de una hora de agitaci´ on a temperatura ambiente, el medio de reacci´ on se hidroliza. Una vez extra´ıdo con cloroformo, secado y evaporado, el producto esperado se consigue despu´es de la cristalizaci´on del residuo en ´eter et´ılico. Microan´ alisis elemental:

35

Calculado Encontrado

C % 68,00 67,21

H % 6,93 6,57

N % 5,66 5,83

Ejemplo 6 40

trans-2-propil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol

45

A 3,3 mmoles del compuesto conseguido en el ejemplo 4 en soluci´on en 20 ml de aceto-nitrilo y 10 ml de acetona, se a˜ naden sucesivamente 6,6 mmoles de carbonato pot´ asico y a continuaci´on 3,3 mmoles de 1-bromo-propano. Se lleva el medio de reacci´ on a reflujo durante 15 horas. Una vez enfriadas, filtradas, hidrolizadas y extra´ıdas con dicloro-metano, se secan y a continuaci´ on se evaporan las fases org´anicas. El producto esperado se consigue despu´es de la purificaci´ on del residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla de dicloro-metano / metanol / amoniaco (90/10/0,5). La base as´ı conseguida se salifica en etanol clorh´ıdrico.

50

Punto de fusi´ on: 233◦ C. Microan´ alisis elemental:

55

Calculado Encontrado

C % 63,48 63,53

H % 7,81 7,86

N % 4,94 4,84

Cl % 12,45 12,74

60

15

ES 2 133 686 T3 Ejemplo 7 trans-2-alil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol 5

10

A 3,3 mmoles del compuesto conseguido en el ejemplo 4 en soluci´on en 30 ml de cloroformo, se a˜ naden sucesivamente 6,6 mmoles de trietil-amina y a continuaci´on 3,3 mmoles de bromuro de alilo. El medio de reacci´on se lleva a reflujo durante una hora luego se hidroliza mediante sosa 1N. Una vez extra´ıdas con cloroformo las fases org´ anicas, se re´ unen, se secan y se evaporan. El producto esperado se consigue despu´es de la purificaci´ on del residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla de dicloro-metano / metanol / amoniaco (95/5/0,5). Microan´ alisis elemental:

15

Calculado Encontrado

C % 63,15 61,59

H % 6,35 6,41

N % 3,87 3,88

Ejemplo 8 20

trans-2-[2-(4-fluoro-benzoil-amino)-etil]-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol Fase A

25

30

35

trans-2-ciano-metil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol A 4,14 mmoles del compuesto obtenido en el ejemplo 4 en soluci´ on en 20 ml. de aceto-nitrilo, se a˜ naden sucesivamente 8,28 mmoles de carbonato pot´asico y a continuaci´on una soluci´ on que contiene 4,14 mmoles de bromo-aceto-nitrilo en 20 ml. de aceto-nitrilo. El medio de reacci´ on se lleva a reflujo durante 15 horas. Una vez enfriado y filtrado, se hidroliza el filtrado y se extrae mediante dicloro-metano. Se secan y se evaporan las fases org´anicas y el producto esperado se consigue despu´es de purificar el residuo mediante cromograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla de dicloro-metano / metanol (98/2). Fase B trans-2-(2-amino-etil)-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol

40

45

Se a˜ naden 1,5 mmoles del compuesto conseguido en la fase anterior a una soluci´ on que contiene 3 mmoles de hidruro de litio y aluminio en 15 ml de THF a 5 ◦ C. Se agita el medio de reacci´on durante 90 minutos a esta temperatura. Despu´es de la adici´on de 0,17 ml. de agua, de 0,25 ml de sosa 2N y de 0,46 ml de agua, se agita de nuevo el medio durante 3 horas y se filtra. Se evaporan los solventes y el producto esperado se consigue despu´es de la purificaci´ on del residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla de dicloro-metano / metanol / amoniaco (80/20/2). Fase C trans-2-[2-(4-fluoro-benzoil-amino)-etil]-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol

50

55

A 1 mmol del compuesto conseguido en la fase anterior en soluci´on en 80 ml de cloroformo a 5 ◦ C., se a˜ naden 1 mmol de trietil-amina y al cabo de 15 minutos de agitaci´on, 1 mmol de cloruro de a´cido p-fluoro-benzoico. El medio de reacci´ on se mantiene a 5 ◦ C. durante 90 minutos, luego se hidroliza con la ayuda de sosa 1N. Despu´es de extraerlo con dicloro-metano, se secan y se evaporan las fases org´anicas y se consigue el producto esperado despu´es de la purificaci´ on del residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice. Se salifica entonces la base en etanol clorh´ıdrico y el clorohidrato cristaliza en el pentano. Punto de fusi´ on : 202

◦

C.

60

16

ES 2 133 686 T3 Microan´ alisis elemental:

5

Calculado Encontrado

C % 61,99 61,85

H % 5,95 5,91

N % 6,88 6,92

Cl % 8,71 8,52

Ejemplo 9 10

trans-2-bencil-8-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. Fase A trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirrolidina

15

20

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 1 a partir del [trans-1-bencil-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo descrito en la preparaci´on C. Fase B: trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-pirrolidina

25

30

Se a˜ naden 97 mmoles de etano-etiol, a una soluci´on que contiene 97 mmoles de hidruro s´ odico en 150 on a esta temperatura, se a˜ naden 24 mmoles ml de DMF a 10 ◦ C. Al cabo de 15 minutos de agitaci´ del compuesto obtenido en la fase A y el medio de reacci´ on se lleva a 120 ◦ C. durante 3 horas. Una vez enfriado, hidrolizado y extra´ıdo mediante ´eter y a continuaci´ on mediante dicloro-metano, se unen las fases org´anicas, se secan y se evaporan. El producto esperado se consigue despu´es de la purificaci´ on mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla de dicloro-metano / metanol (95/5). Fase C trans-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-pirrolidina

35

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase C del ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase anterior. Fase D

40

trans-2-bencil-8-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase D del ejemplo 1 a partir del compuesto conseguido en la fase anterior.

45

50

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

C % 68,77 68,34

H % 6,68 6,67

N % 4,22 4,22

Cl % 10,68 10,56

Ejemplo 10 trans-8-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. 55

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 9.

60

17

ES 2 133 686 T3 Microan´ alisis elemental:

5

Calculado Encontrado

C % 59,63 59,58

H % 6,67 6,60

N % 5,79 5,77

Cl 14,62 14,30

Ejemplo 11 10

trans-2-propil-8-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 10. La purificaci´on cromatogr´afica se realiza utilizando como eluyente una mezcla dicloro-metano / metanol (95/5) y conduce al clorohidrato.

15

20

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

C % 63,48 63,05

H % 7,88 7,66

N % 4,94 4,97

Cl % 12,49 12,51

Ejemplo 12 cis-2-bencil-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. 25

Fase A cis-1-bencil-3-hidroxi-fenil-4-(2-hidroxi-fenil)-pirrolidina.

30

35

Se a˜ naden 125 mmoles de cis-2-bencil-1,3,3a,9b-tetrahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol-4-ona (descrito en la preparaci´ on D), a una soluci´ on heterog´enea que contiene 310 mmoles de hidruro de litio y aluminio on durante 3 horas a temperatura en 800 ml de THF a 5 ◦ C. El medio de reacci´on se mantiene bajo agitaci´ naden sucesivamente 120 ml de alcohol et´ılico, 120 ml de ambiente antes de enfriarlo a + 10 ◦ C. Se a˜ agua y a continuaci´ on 40 ml. de una soluci´on acuosa de hidr´ oxido s´ odico al 40 %. Una vez filtradas las sales, se lava el filtrado mediante una soluci´on saturada de bicarbonato de s´ odico. Se seca la fase org´ anica que conduce una vez evaporada al producto esperado. Fase B

40

cis-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2-hidroxi-fenil)-pirrolidina, clorohidrato El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase C del ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la fase anterior.

45

Fase C cis-2-bencil-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato.

50

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase D del ejemplo 1 a partir del compuesto conseguido en la fase anterior. Microan´ alisis elemental:

55

Calculado Encontrado

C % 71,63 71,46

H % 6,68 6,29

N % 4,64 4,68

Cl 11,75 11,62

Ejemplo 13 60

cis-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en el ejemplo 4 a partir del com18

ES 2 133 686 T3 puesto conseguido en el ejemplo 12. Microan´ alisis elemental: 5

Calculado Encontrado 10

C % 62,41 61,77

H % 6,67 6,47

N % 6,62 6,43

Cl % 16,75 16,54

Ejemplo 14 cis-2-bencil-9-hidroxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. Fase A

15

cis-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirrolidina El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 12 a partir del [cis-1-bencil-4-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo descrito en la preparaci´on E.

20

Fase B cis-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirrolidina.

25

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase C del ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la fase anterior. Fase C

30

35

cis-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2,6-detrae-fenil)-pirrolidina, clorohidrato Se a˜ naden a 8,9 mmoles del compuesto obtenido en la fase anterior en 170 ml. de dicloro-metano, 44,5 ml de una soluci´ on 1M de tribromuro de boro en el dicloro-metano. El medio de reacci´ on se lleva a reflujo durante 8 horas y a continuaci´ on se trata con sosa concentrada durante una hora. El medio se neutraliza entonces con ´acido clorh´ıdrico. Una vez extra´ıdo con dicloro-metano, se consigue el producto esperado despu´es de purificar el residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla de dicloro-metano / metanol (95/5). Fase D

40

cis-2-bencil-9-hidroxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase D del ejemplo 1.

45

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

50

C % 68,03 67,43

H % 6,34 6,50

N % 4,41 4,38

Cl % 4,26 10,66

Ejemplo 15 cis-2-bencil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato.

55

60

Se a˜ naden 11,6 mmoles del compuesto conseguido en el ejemplo 14 en 50 ml. de DMF a una soluci´ on que contiene 14 mmoles de hidruro s´ odico en 50 ml. de DMF. Al cabo de 30 minutos de agitaci´on, se a˜ naden 11,6 mmoles de yoduro de metilo. Pasada una hora a temperatura ambiente y despu´es de hidrolizarlos, se evaporan los solventes. El residuo se recoge con agua. Una vez extra´ıdo con ´eter, secado y evaporado, el producto esperado se consigue despu´es de la purificaci´ on del residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano / acetato de etilo (75/25).

19

ES 2 133 686 T3 Microan´ alisis elemental:

5

Calculado Encontrado

C % 68,77 68,66

H % 6,68 4,48

N % 4,22 4,45

Cl % 10,68 10,97

Ejemplo 16 10

cis-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 15.

15

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

20

C % 59,63 59,97

H % 6,67 6,69

N % 5,79 5,93

Cl % 14,67 13,87

Ejemplo 17 cis-2-acetil-9-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol.

25

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en el ejemplo 5 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 16. Microan´ alisis elemental:

30

Calculado Encontrado

C % 68,00 67,89

H % 6,93 6,94

N % 5,68 5,49

Ejemplo 18 35

trans-2-bencil-7-cloro-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato. Fase A 40

trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-metoxi-4-cloro-fenil)-pirrolidina. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 1 utilizando como producto de salida el [trans-1-bencil-4-(2-metoxi-4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carboxilato de metilo descrito en la preparaci´ on F.

45

Fase B trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-hidroxi-4-cloro-fenil)-pirrolidina. 50

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 9 a partir del compuesto obtenido en la fase anterior. Fase C

55

trans-1-bencil-3-cloro-metil-4-(2-hidroxi-4-cloro-fenil)-pirrolidina. El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase C del ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase anterior.

60

20

ES 2 133 686 T3 Fase D trans-2-bencil-7-cloro-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato 5

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase D del ejemplo 3 (utilizando dos equivalentes de hidruro s´ odico) a partir del compuesto obtenido en la fase anterior. Microan´ alisis elemental:

10

Calculado Encontrado 15

C % 64,29 64,25

H % 5,70 5,72

N % 4,17 4,03

Cl % 21,09 21,27

Ejemplo 19 cis-2-[2-(tiocroman-8-iloxi)-etil]-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato

20

25

Se a˜ naden a 4,7 mmoles de clorohidrato de cis-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, descrito en el ejemplo 13, en 50 ml de aceto-nitrilo, 9,4 mmoles de carbonato pot´ asico. Al cabo de una agitaci´ on de 15 min., se a˜ naden sucesivamente 0,5 mmoles de yoduro pot´ asico y a continuaci´on 4,7 mmoles de 1-cloro-2-(tiocroman-8-iloxi)-etano en soluci´ on en 50 ml de aceto-nitrilo. El medio de reacci´on se lleva a reflujo durante 24 horas, a continuaci´ on se evapora, se recoge en agua, se extrae con dicloro-metano y se seca en sulfato de magnesio antes de filtrarse. Los solventes se evaporan. El producto bruto se purifica mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice (eluyente : CH2 CL2 / Me OH : 97/3). El producto se salifica a continuaci´on con una soluci´ on de HCl en el etanol. Microan´ alisis elemental:

30

Calculado Encontrado

C % 65,41 65,08

H % 6,49 6,31

N % 3,47 3,58

Cl % 8,78 8,23

S % 7,94 8,23

Ejemplo 20 35

40

cis-2-[(pirid-3-il)-amino-carbonil]-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato Se a˜ naden a 30 mmoles del producto conseguido en el ejemplo 16 en 50 ml de dicloro-metano, 0,15 mmoles de isocianato de piridin-3-ilo. Al cabo de una agitaci´ on de 48 horas, se filtra el producto, luego se cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice (eluyente : dicloro-metano / metanol : 95/5). El producto obtenido se salifica mediante una soluci´on de a´cido clorh´ıdrico etan´ olico. Microan´ alisis elemental:

45

Calculado Encontrado

C % 59,75 60,06

H % 5,57 5,56

N % 11,61 11,38

Cl % 9,80 8,94

Ejemplo 21 50

cis-2-bencil-7-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato Fase A 55

60

cis-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-pirrolidina Se a˜ naden a 230 mmoles de hidruro de litio y aluminio en 800 ml de THF, bajo atm´ osfera de nitr´ ogeno, 180 mmoles de cis-2-bencil-7-metoxi-1,3,3a,4,9b-tetrahidro-benzopirano-[3,4-c]-pirrol-4-ona, descrito en la preparaci´ on G a + 5 ◦ C. El medio de reacci´on se mantiene a + 10 ◦ C. durante una hora antes de ser hidrolizado y filtrado sobre celita. Se seca la fase org´ anica que conduce, tras evaporaci´on al producto esperado.

21

ES 2 133 686 T3 Fase B cis-2-bencil-7-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato 5

10

Se a˜ naden sucesivamente a 93 mmoles del compuesto obtenido en la fase A en 700 ml de tetrahidrofurano (THF), sucesivamente 93 mmoles de azo-dicarboxilato de dietilo y 93 mmoles de trifenil-fosfina. Se agita el medio de reacci´on durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuaci´ on se evaporan los solventes. Se purifica el producto bruto mediante cromatograf´ıa sobre columna de s´ılice (eluyente : ciclohexano / acetato de etilo : 70/30). Se salifica el producto mediante una soluci´ on de a´cido clorh´ıdrico en el etanol. Microan´ alisis elemental:

15

Calculado Encontrado

C % 68,77 69,01

H % 6,68 6,74

N % 4,22 4,16

Cl % 10,68 10,70

Ejemplo 22 20

trans-2-bencil-7-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato Fase A

25

trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 1 utilizando el compuesto descrito en la preparaci´ on H.

30

Fase B trans-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-pirrolidina

35

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 1 utilizando como producto de salida el compuesto obtenido en la fase anterior. Fase C trans-2-bencil-7-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato

40

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 21 a partir del compuesto obtenido en la fase anterior. Microan´ alisis elemental:

45

Calculado Encontrado 50

C % 68,77 68,44

H % 6,68 6,59

N % 4,22 4,49

Cl % 10,68 10,77

Ejemplo 23 trans-2-bencil-6-metoxi-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato

55

El producto esperado se consigue seg´ un las fases A, B y C del ejemplo 23 a partir del compuesto de la preparaci´ on I. Microan´ alisis elemental:

60

Calculado Encontrado

C % 68,77 67,93

H % 6,68 6,66

N % 4,22 4,10

Cl % 10,68 10,55

22

ES 2 133 686 T3 Ejemplo 24 cis-2-bencil-8-cloro-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato 5

Fase A cis-1-bencil-3-hidroxi-metil-4-(2-hidroxi-5-cloro-fenil)-pirrolidina

10

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 12 utilizando como producto de salida el compuesto descrito en la preparaci´ on J. Fase B cis-2-bencil-8-cloro-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato

15

El producto esperado se consigue seg´ un el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 21 a partir del compuesto conseguido en la fase anterior. Microan´ alisis elemental: 20

Calculado Encontrado 25

C % 64,29 64,82

H % 5,70 5,82

N % 4,17 4,19

Cl % 21,09 20,81

Ejemplo 25 trans-2-bencil-8-cloro-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato

30

El producto esperado se consigue seg´ un las fases A, B, y C del ejemplo 22 a partir del compuesto de la preparaci´ on K. Microan´ alisis elemental:

35

Calculado Encontrado

C % 64,29 64,01

H % 5,70 6,01

N % 4,17 4,22

Cl % 21,09 21,05

Ejemplo 26 40

cis-2-bencil-6-cloro-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato El producto esperado se prepara seg´ un las fases A del ejemplo 12 y B del ejemplo 21 a partir del compuesto obtenido en la preparaci´ on L.

45

50

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

C % 64,29 63,72

H % 5,70 5,59

N % 4,17 4,26

Cl % 21,09 24,16

Ejemplo 27 trans-2-bencil-6-cloro-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato 55

El producto esperado se consigue seg´ un las fases A, B, y C del ejemplo 1 y a continuaci´on seg´ un la fase D del ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido de la preparaci´ on M. 60

23

ES 2 133 686 T3 Microan´ alisis elemental:

5

Calculado Encontrado

C % 64,29 64,22

H % 5,70 5,45

N % 4,17 4,01

Cl % 21,09 21,47

Ejemplo 28 10

trans-2-bencil-8-bromo-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato El producto esperado se consigue seg´ un las fases A, B, C del ejemplo 1 seguido de la fase D del ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido de la preparaci´ on N.

15

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

20

C % 56,79 57,14

H % 5,03 5,19

N % 3,68 3,48

Br % 20,99 20,00

Cl % 9,31 9,18

Ejemplo 29 trans-2-bencil-8-ciano-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato

25

30

Se pone en soluci´ on 9 mmoles del compuesto del ejemplo 18 en 10,4 ml de dimetil-formamida. Se a˜ nade a continuaci´on 5 mmoles de cianuro de cinc y 0,3 mmoles de tetrakis-trifenil-fosfina de paladio. Se naden 30 ml. de tolueno y lleva el medio de reacci´on a 80 ◦ C. durante 6 horas. Una vez enfriado, se a˜ se lava dos veces con 20 ml. de una soluci´ on 2M de amoniaco, y a continuaci´on, mediante una soluci´ on saturada de cloruro s´ odico. Tras evaporar los disolventes, el producto bruto se salifica mediante una soluci´on de a´cido clorh´ıdrico en etanol. Microan´ alisis elemental:

35

Calculado Encontrado

C % 69,83 69,41

H % 5,86 5,77

N % 8,57 8,53

Cl % 10,85 10,83

Ejemplo 30 40

trans-8-ciano-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato Se hidrogenan 17,2 mmoles del compuesto conseguido en el ejemplo 29 en 130 ml de etanol y 40 ml on como catalizador. de agua, durante 24 horas a 40 ◦ C. en presencia de 500 mg. de paladio sobre carb´ Una vez evaporados los solventes, se consigue el producto esperado.

45

Microan´ alisis elemental:

50

Calculado Encontrado

C % 60,89 69,44

H % 5,54 5,52

N % 11,83 11,45

Cl % 14,98 14,26

Ejemplo 31 55

trans-2-propil-8-ciano-1,3,3a,4,9b-pentahidro-(1)-benzopirano-[3,4-c]-pirrol, clorohidrato El compuesto obtenido en el ejemplo 30 se trata seg´ un el modo operatorio descrito en el ejemplo 6.

60

24

ES 2 133 686 T3 Microan´ alisis elemental:

5

Calculado Encontrado

C % 64,63 63,93

H % 6,87 6,78

N % 10,05 9,53

Cl % 12,72 12,21

Ejemplo 32 10

trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,11c-hexahidro-5-oxa-2-aza-ciclopenta-[c]-fenantreno, clorohidrato El producto esperado se consigue seg´ un las fases A, B, y C del ejemplo 1 seguido de la fase D del ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido de la preparaci´ on O.

15

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

20

C % 75,10 74,51

H % 6,30 6,25

N % 3,98 4,16

Cl % 10,08 10,02

Ejemplo 33 trans-1,2,3,3a,4,11c-hexahidro-5-oxa-2-aza-ciclopenta-[c]-fenantreno, clorohidrato

25

El producto obtenido del ejemplo 32 se trata seg´ un el modo operatorio del ejemplo 30. Microan´ alisis elemental:

30

Calculado Encontrado

C % 68,83 68,49

H % 6,16 6,25

N % 5,35 4,99

Cl % 13,54 13,47

Ejemplo 34 35

trans-16-bencil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11-oxa-16-aza-ciclopenta-[a]-fenantreno, clorohidrato El producto esperado se consigue seg´ un la fase A del ejemplo 1 y se trata a continuaci´ on seg´ un los modos operatorios descritos en las fases C del ejemplo 2 y B del ejemplo 21, partiendo del compuesto de la preparaci´ on P.

40

Microan´ alisis elemental:

45

Calculado Encontrado

C % 75,10 74,89

H % 6,30 6,30

N % 3,98 3,93

Cl % 10,08 10,19

Ejemplo 35 50

cis-16-bencil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11-oxa-16-aza-ciclopenta-[a]-fenantreno, clorohidrato El producto esperado se consigue seg´ un las fases A y B del ejemplo 21 partiendo del compuesto conseguido en la preparaci´ on Q.

55

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

C % 75,10 74,53

H % 6,30 6,38

N % 3,98 3,85

Cl % 10,08 10,02

60

25

ES 2 133 686 T3 Ejemplo 36 cis-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11-oxa-16-aza-ciclopenta-[a]-fenantreno, clorohidrato 5

El producto esperado se consigue por el procedimiento descrito en el ejemplo 30 a partir del compuesto del ejemplo 35 Microan´ alisis elemental:

10

Calculado Encontrado 15

C % 68,83 68,41

H % 6,16 6,22

N % 5,35 5,56

Cl % 13,54 13,46

Ejemplo 37 cis-2-bencil-1,2,3,3a,4,11c-hexahidro-5-oxa-2-aza-ciclopenta-[c]-fenantreno, clorohidrato

20

El producto esperado se consigue seg´ un las fases A y B del ejemplo 21 a partir del compuesto de la preparaci´ on R. Microan´ alisis elemental:

25

Calculado Encontrado

C % 75,10 75,13

H % 6,30 6,30

N % 3,98 4,01

Cl % 10,08 9,88

Ejemplo 38 30

cis-1,2,3,3a,4,11c-hexahidro-5-oxa-2-aza-ciclopenta-[c]-fenantreno, clorohidrato El producto esperado se consigue por el procedimiento descrito en el ejemplo 30 a partir del compuesto del ejemplo 37.

35

Microan´ alisis elemental: Calculado Encontrado

C % 68,83 68,25

H % 6,16 6,11

N % 5,35 5,43

Cl % 13,54 13,19

40

Estudio farmacol´ ogico de los compuestos de la invenci´ on Ejemplo 39 45

Medici´ on de la afinidad in vitro de los receptores 5-HT2c y 5-HT2A M´etodos

50

Los protocolos para los estudios de fijaci´ on a los receptores 5-HT2Ay 5-HT2C son exactamente los descritos por H. Canton y al. (Eur. J. Pharmacol., 191, 93, 1990) y M.J. Millan y al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 451-463, 1992). Para el 5-HT 2A : c´ortex frontal de la rata / [3 H]-quetanserina (1.0 nM). Para 5-HT cerebral del cerdo / [3 H]-mesulergina (1.0 nM).

2C :

plexus

55

alisis de regresi´ on y los pKis se calculan como Las Dosis inhibidoras 50 (DI 50 ) se determinan por un an´ sigue: Ki = 60

IC50 1 + [L] / Kd

[L] = concentraci´on del Kd-Kd = constante de disociaci´on

26

ES 2 133 686 T3 Resultados Los resultados obtenidos con los compuestos de referencia y los compuestos de la invenci´on se agruparon en la tabla elaborada a continuaci´ on. 5

El SB 200,646 mostr´ o una afinidad modesta para los receptores 5-HT2C del orden de 200 nM y solo present´o una baja afinidad con respecto a los sitios 5-HT2A . Su selectividad es entonces de 6 con respecto o una selectividad muy importante del orden a los sitios 5-HT2C . Sin embargo, el MDL 100, 907 mostr´ de 200 para los receptores 5-HT2A para los cuales tiene una afinidad muy alta. 10

Los compuestos de la invenci´on tienen una afinidad mejor con respecto a los receptores 5-HT2C que el compuesto de referencia SB 200,646. Adem´ as, presentan una mejor selectividad para los receptores 5-HT2C en relaci´on con los receptores 5-HT2A. 15

20

Podemos citar, mas particularmente, los compuestos de los ejemplos 19 y 20 que son respectivamente 9 veces y 14 veces m´as potentes que el compuesto de referencia SB 200,646 as´ı como los compuestos de los ejemplos 6 y 7 que presentan una selectividad 2 veces superior a la del compuesto de referencia SB 200,646. Compuesto

5-HT2C Ki (nM)

5-HT2a Ki (nM)

Relaci´ on de las afinidades 5-HT2A / 5-HT2C

Ejemplo 2

195

490

2.5

Ejemplo 3

48

269

5.6

Ejemplo 4

431

3468

8.0

Ejemplo 6

104

1738

16.7

Ejemplo 7

120

1820

15.2

Ejemplo 8

107

95

0.9

Ejemplo 9

468

1097

2.3

Ejemplo 10

2188

> 10000

> 4.8

Ejemplo 11

4074

> 10000

> 2.3

Ejemplo 12

832

3549

4.3

Ejemplo 13

3090

> 10000

> 3.33

Ejemplo 14

218.8

1096

5.00

Ejemplo 15

36.3

389.0

10.7

Ejemplo 16

263

3311

12.6

Ejemplo 18

871

1867

2.1

Ejemplo 19

22

155

7.0

25

30

35

40

45

50

55

60

27

ES 2 133 686 T3 (Continuaci´ on) Compuesto

5-HT2C Ki (nM)

5-HT2a Ki (nM)

Relaci´ on de las afinidades 5-HT2A / 5-HT2C

Ejemplo 20

14.4

102

7.1

Ejemplo 21

871

617

0.7

Ejemplo 22

478

170

3.6

Ejemplo 24

38

107

2.8

Ejemplo 33

51

107

2.1

Ejemplo 34

776

1479

1.9

Ejemplo 35

331

955

2.9

Ejemplo 36

25.7

257

10

Ejemplo 37

155

1349

8.7

Ejemplo 38

22.9

97.7

4.3

SB 200,646

204.0

1318

6.5

MDL 100,907

107.2

0,59

0.006

5

10

15

20

25

30

35

Cada valor representa la media de dos a cuatro determinaciones. Ejemplo 40 Composici´ on farmac´eutica

40

F´ ormula de preparaci´ on para 1000 comprimidos con dosificaci´ on de 10 mg.:

45

Compuesto del ejemplo 16: Hidroxi-propil-celulosa: Almid´on de trigo: Lactosa: Estearato de magnesio: Talco:

10 2 10 100 3 3

g. g. g. g. g. g.

50

55

60

28

ES 2 133 686 T3 REIVINDICACIONES 1. Compuesto de f´ ormula (I): 5

(I) 10

15

20

25

30

en la cual: n represente 1 ´o 2, ogeno o un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, bencilo, acetilo, R1 representa un ´atomo de hidr´ benzoilo, alilo, piridina-carbonilo, piridina-metilo, piridina-amino-carbonilo, ftalimido-alquilo (C1 C6 ) lineal o ramificado, (tiocroman-8-iloxi)-alquilo (C1 -C4 ) lineal o ramificado, (benzo-dioxaniloxi)alquilo (C1 -C4 ) lineal o ramificado o un grupo acil-amino-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado (en el cual el grupo acilo es un grupo benzoilo, naftil-carbonilo, tienil-carbonilo, alquil-carbonilo (C1 C6 ) lineal o ramificado, furil-carbonilo, pirrolil-carbonilo, piridinil-carbonilo, cicloalquilo (C3 -C7 ) carbonilo; pudi´endose eventualmente sustituir cada uno de estos grupos por uno o varios ´atomos de hal´ ogeno o por grupos trihalo-metilo, alcoxilo o hidroxilo), R2 , R3 o R4 , id´enticas o diferentes representan un ´atomo de hidr´ ogeno, de hal´ ogeno, o un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, alcoxilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, hidroxilo, acetilo, amino-carbonilo, amino-metilo, ciano, nitro, amino, fenilo (sustituido eventualmente por uno o varios a´tomos de hal´ ogeno o por grupos hidroxilo, alcoxilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado o trihalo-metilo), furilo, piridinilo, tienil-pirrolilo, o tambi´en

35

ucleo furano o fenilo con los R2 y R3 , cuando est´an situados sobre carbonos adyacentes, forman un n´ ´atomos de carbono que los llevan, sus is´omeros as´ı como sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable. 2. Compuesto de f´ ormula (I) seg´ un la reivindicaci´ on 1 en la cual n es igual a 1, sus is´ omeros as´ı como sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable.

40

3. Compuesto de f´ ormula (I) seg´ un la reivindicaci´ on 1 en la cual R1 representa un grupo bencilo, sus is´omeros as´ı como sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable. 45

50

4. Compuesto de f´ ormula (I) seg´ un la reivindicaci´ on 1 en la cual al menos uno de los grupos R2 , R3 , R4 representa un grupo alcoxilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado o un grupo hidroxilo, sus is´omeros as´ı como sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable. 5. Procedimiento de preparaci´ on de los compuestos de f´ ormula (I) seg´ un la reivindicaci´ on 1 en la cual n = 1, caracterizado porque se utiliza como producto de salida una pirrolidina de f´ ormula (II), bajo forma de pareja de enanti´ omeros, o de enanti´ omero puro:

55

(II)

60

29

ES 2 133 686 T3 en la cual R2 , R3 y R4 son tales y como se definen en la f´ormula (I), compuesto de f´ ormula (II), el cual, cuando est´a bajo la forma de una pareja de enanti´ omeros, que se hace reaccionar con hidruro de litio y aluminio en un solvente inerte para conducir a la pirrolidina de f´ ormula (III): 5

10

(III)

15

20

en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), en la cual se transforma la funci´ on metoxilo en funci´ on hidroxilo por reacci´ on en presencia de etano-etiolato s´odico o de tribromuro de boro, que se hace reaccionar a continuaci´ on con a´cido clorh´ıdrico gaseoso en presencia de cloruro de tionilo, en medio clorof´ ormico, para conducir al compuesto de f´ ormula (IV):

25

(IV) 30

35

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), que es entonces ciclizado en medio b´ asico, para conducir al compuesto de f´ ormula (I/a), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

40

(I/a)

45

50

en la cual R2 , R3 o R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), 55

compuesto de f´ ormula (I/a), en el cual se puede desproteger, si as´ı se desea, la funci´on amina por hidrogenaci´ on catal´ıtica, para conducir al compuesto de f´ ormula (I/b), un caso particular de f´ ormula (I):

60

30

ES 2 133 686 T3

5

(I/b)

10

ormula (I/b), en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), compuesto de f´ que se puede hacer reaccionar, si as´ı se desea, con un derivado halogenado: R’1X

15

en la cual: X representa un a´tomo de hal´ ogeno y 20

R’1 representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, piridina-carbonilo, piridina-metilo, 3-piridina-amino-carbonilo, ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, para conducir

25

- bien sea al compuesto de f´ ormula (I/c), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

30

(I/c) 35

40

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R”1 representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, piridina-carbonilo, piridina-metilo, 3-piridina-aminocarbonilo o ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, bien sea al compuesto de f´ ormula (V):

45

50

(V)

55

60

en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y alkCN representa un grupo ormula (V) en el cual se reduce el grupo ciano en ciano-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, compuesto de f´ grupo amino y que se hace reaccionar sobre un halogenuro de benzoilo (sustituido eventualmente por un ´atomo de hal´ ogeno), para conducir al compuesto de f´ ormula (I/d), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

31

ES 2 133 686 T3

5

(I/d)

10

en la cual: 15

20

25

R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R”1 representa un grupo benzoilo-amino-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado (sustituido eventualmente sobre el n´ ucleo fenilo por un a´tomo de hal´ ogeno). compuesto de f´ ormula (I/a), (I/b), (I/c) o (I/d): - que se purifica eventualmente por una t´ecnica cl´asica de purificaci´on, - en el cual se separa los enanti´omeros, si as´ı se desea, por una t´ecnica cl´asica de separaci´on, y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adici´ on de un a´cido farmac´euticamente aceptable, teniendo en cuenta que los sustituyentes R2 , R3 , y R4 pueden estar introducidos o modificados a lo largo de la s´ıntesis de los compuestos de f´ormula (I), seg´ un t´ecnicas cl´asicas de la qu´ımica org´ anica.

30

6. Procedimiento de preparaci´ on de los compuestos de f´ ormula (I) seg´ un la reivindicaci´ on 1 en la cual n = 2, caracterizado porque se utiliza como producto de salida el compuesto de f´ ormula (IX):

35

(IX)

40

45

en la cual R2 , R3 , y R4 son tales y como se definieron en la f´ormula (I), que se hace reaccionar con el bromuro de metil-magnesio y luego con el ´acido p-tolueno-sulf´ onico, para conducir al compuesto de f´ ormula (X):

50

(X)

55

on con la en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), que se pone en reacci´ bencil-amina en presencia de formaldehido, para conducir al compuesto de f´ ormula (XI):

60

32

ES 2 133 686 T3

(XI)

5

10

en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), que experimenta entonces una hidrogenaci´ on catal´ıtica, para conducir al compuesto de f´ ormula (I/e), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I): 15

(I/e) 20

25

ormula (I/e), que en la cual R2 , R3 y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I), compuesto de f´ se puede hacer reaccionar, si as´ı se desea, con un derivado halogenado de f´ ormula (XII): R’1a-X

(XII)

en la cual: 30

X representa un a´tomo de hal´ ogeno y R’1a representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, bencilo, piridinacarbonilo, piridina-metilo, 3-piridina-amino-carbonilo, ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, 35

para conducir bien sea al compuesto de f´ ormula (I/f), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

40

(I/f) 45

50

en la cual R2 , R3 , y R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R” 1a representa un grupo alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, acetilo, benzoilo, bencilo, piridina-carbonilo, piridina-metilo, 3-piridinaormula (XIII): amino-carbonilo o ftalimido-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, bien sea al compuesto de f´

55

(XIII) 60

33

ES 2 133 686 T3 en la cual R2 , R3 , R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y alkCN representa un grupo ciano-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado, 5

compuesto de f´ ormula (XIII) en el cual se reduce el grupo ciano en grupo amino y que se hace reaccionar sobre un halogenuro de benzoilo (sustituido eventualmente por un a´tomo de hal´ ogeno), para conducir al compuesto de f´ ormula (I/g), un caso particular de los compuestos de f´ ormula (I):

10

(I/g) 15

20

en la cual R2 , R3 , R4 tienen el mismo significado que en la f´ormula (I) y R”’ 1 representa un grupo ucleo fenilo por un benzoilo-amino-alquilo (C1 -C6 ) lineal o ramificado (sustituido eventualmente en el n´ ´atomo de hal´ ogeno), compuesto de f´ ormula (I/e), (I/f) o (I/g):

25

30

que se purifica eventualmente por una t´ecnica cl´asica de purificaci´on, del cual se separa, si as´ı se desea, los enanti´ omeros por una t´ecnica cl´asica de separaci´on, y que se transforma, llegado el caso, en sus sales de adici´on de un a´cido farmac´euticamente aceptable, teniendo en cuenta que los sustituyentes R2 , R3 , y R4 se pueden introducir o modificar a lo largo de la s´ıntesis de los compuestos de f´ormula (I), por t´ecnicas cl´asicas de la qu´ımica org´ anica. 7. Composiciones farmac´euticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, solo o en combinaci´on con uno o varios veh´ıculos inertes no t´ oxicos farmac´euticamente aceptables.

35

40

8. Composiciones farmac´euticas seg´ un la reivindicaci´on 7 para su utilizaci´ on en el tratamiento de las enfermedades que precisen de un ligando de receptores 5-HT2C tales como la ansiedad, la depresi´on, los trastornos impulsivos, la esquizofrenia, los trastornos del apetito, las enfermedades cardiovasculares, el disfuncionamiento sexual, la isquemia cerebral, el abuso de las drogas, los trastornos del sue˜ no y la migra˜ na.

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

34