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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 9/08

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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2 158 267

A61K 47/32

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 96402770.0 kFecha de presentaci´on : 17.12.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 780 121 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 25.06.1997

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Colirio destinado especialmente al tratamiento de la sequedad de ojos.

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73 Titular/es: Laboratoire Chauvin S.A.

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72 Inventor/es: Maurin, Florence;

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74 Agente: Ponti Sales, Adelaida

30 Prioridad: 19.12.1995 FR 95.15061

Parc Millenaire II, 416 rue Samuel Morse 34009 Montpellier C´ edex 1, FR

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.09.2001

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 158 267 T3

01.09.2001

Aviso:

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Latour, Elisabeth y Coquelet, Claude

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 158 267 T3 DESCRIPCION Colirio destinado especialmente al tratamiento de la sequedad de ojos. 5

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En WO 84/04 680 y WO 84/04 681 se han descrito ya unas composiciones destinadas al tratamiento de la sequedad de ojos. Dichas composiciones est´an constituidas por unos geles o soluciones muy viscosas R , que contienen pol´ımeros poliani´onicos tales como unos productos vendidos bajo la marca Carbopol que son unos pol´ımeros del ´acido acr´ılico reticulados por la alil sacarosa o por el alilpentaeritritol. De esta manera, WO 84/04 681 describe, por ejemplo, un gel que puede fluir, que comprende 0,2 % en peso de Carbopol 940. Este gel tiene una viscosidad de 12 400-12 600 mPa.s. Dichos geles son, sin embargo, de uso dif´ıcil y pueden acarrear sensaciones de adhesi´ on de los p´arpados.

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R - Resinas solubles en medio acuoso Por otra parte, es sabido (documento BF Goodrich Carbopol 1981) que la adici´on de sales solubles tales como el cloruro de sodio o el cloruro de calcio a medios que contengan Carbopol disminuyen la viscosidad de dichos medios.

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Por otra parte, se han propuesto en WO 95/05 804 unas composiciones oft´almicas que contienen 0,1 a 10 % en peso de pol´ımeros poliani´onicos, tales como los pol´ımeros del ´acido acr´ılico y, especialmente, Carbopol, y de 0,01 a 1,0 % en peso de electrolitos que proporcionen cationes tales como Na+ , Zn2+ o Al3+. Dichas composiciones tienen unas viscosidades m´as d´ebiles, que permiten una instilaci´on.

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La solicitante ha comprobado, sin embargo, que tales composiciones son opalescentes y pueden dar trastornos visuales con la instilaci´on. Por otra parte, se ha pretendido, en una comunicaci´ on del Congreso de Budapest de la APGI/APV, 9-11 mayo 1995, que la adici´ on de polivinilpirrolidona disminu´ıa la viscosidad de formulaciones acuosas a base de Carbopol 980 y que la adici´ on de hidr´ oxido de sodio volv´ıa dichas formulaciones l´ımpidas. Como se demostrar´ a a continuaci´ on, dichos resultados no pueden ser reproducidos.

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La presente invenci´on tiende a proporcionar unas composiciones oft´ almicas destinadas especialmente al tratamiento de la sequedad de ojos que presentan d´ebiles viscosidades y que quedan l´ımpidas. La presente invenci´on tiene por objeto un colirio listo para utilizaci´on, destinado especialmente al tratamiento de la sequedad de ojos, que comprende en soluci´ on acuosa

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- un pol´ımero gelificante poliani´ onico, - un tamp´ on en una cantidad suficiente para reducir la viscosidad del colirio a un valor de 10 a 60 mPa.s, preferentemente de 10 a 30 mPa.s, y

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- una polivinil pirrolidona en una cantidad suficiente para que el colirio quede l´ımpido La presente invenci´on tiene igualmente por objeto un procedimiento para hacer l´ımpida una composici´on opalescente que contenga un pol´ımero gelificante poliani´ onico y un tamp´ on en una cantidad suficiente para reducir la viscosidad de la composici´on a un valor de 10 a 60 mPa.s, consistente en a˜ nadir una cantidad suficiente de polivinilpirrolidona para volver l´ımpida la composici´on. El pol´ımero gelificante poliani´ onico puede ser especialmente un pol´ımero del ´acido acr´ılico reticulado y, especialmente, un homopol´ımero del ´acido acr´ılico reticulado. Dichos pol´ımeros son especialmente los R y que est´an reticulados por la alil sacarosa o el alilpentaeritritol, tales vendidos bajo la marca Carbopol como Carbopol 934, Carbopol 940 o Carbopol 980. Estos pol´ımeros pueden estar presentes, especialmente a concentraciones de 0,1 a 1 % en peso. El pH del colirio es ventajosamente de 6,0 a 8,0 y, especialmente, pr´ oximo a 7,0. Puede ser ajustado con hidr´ oxido de sodio. Los tampones que permiten reducir la viscosidad de colirio pueden ser tampones tales como el tamp´on fosfato potasico (pH 7,0) el tamp´ on borato (pH 7,0), el tamp´ on citrato (pH 7,0) y el tamp´ on fosfato s´ odico 2

ES 2 158 267 T3 (pH 7,0), siendo preferidos los tampones fosfato s´ odico o potasio. Las cantidades de tamp´on a a˜ nadir aumentan con la concentraci´ on en pol´ımeros poliani´onicos. 5

10

Las cantidades de tamp´on a a˜ nadir pueden ser determinadas f´ acilmente por medidas de viscosidad. La viscosidad indicada es la medida utilizando un viscos´ımetro de m´ovil giratorio HAAKE VT500 con cilindros coaxiales NV, que comprende un cilindro interno de radios 17,85-20,1 mm y de altura 60 mm y un cilindro externo de radios 17,5-20,5 mm y de anchura 0,35 mm. La viscosidad indicada es la medida a 1200 s−1 , a una temperatura de 22◦C ± 1◦ C. Las polivinilpirrolidonas utilizadas en la invenci´ on son unas polivinilpirrolidonas solubles en agua, que tienen ventajosamente unas masas moleculares medias en peso de 25000 a 100000, tales como la polividona PVP K30 (masa molecular media en peso 45000).

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Las cantidades de polivinilpirrolidonas a a˜ nadir pueden ser determinadas f´ acilmente por estimaciones de la limpidez. De una manera general, las cantidades de polivinilpirrolidonas a a˜ nadir aumentan con las cantidades de pol´ımero poliani´onico. Para porcentajes de pol´ımero poliani´onico del orden de 0,2 % en peso, son convenientes porcentajes de 1 % en peso de polivinilpirrolidona. 20

Un colirio preferido comprende, en soluci´ on acuosa: 0,2 % de Carbopol 980, 25

1 % de polivinilpirrolidona K30, del tamp´ on fosfato s´odico en cantidad suficiente para tener una viscosidad de 10 a 30 mPa.s.

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35

El colirio seg´ un la invenci´ on puede contener adem´ as unos coadyuvantes cl´asicos de los colirios, tales como edetato de sodio, que juega el papel de conservador (y que contribuye parcialmente a disminuir la viscosidad), unos conservadores antimicrobianos tales como cloruro de benzalconio, mercurotiolato s´odico, as´ı como unos isotonizantes tales como sorbitol, manitol. A continuaci´ on se expondr´ an unos ejemplos de colirios de acuerdo con la invenci´on que tienen a la vez una d´ebil viscosidad y son l´ımpidos. Ejemplo 1

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Carbopol 934 Edetato de sodio Hidr´ oxido de sodio Sorbitol al 70 % cristalizable Polividona PVP K30 Dihidrogenfosfato de potasio Hidrogenfosfato de potasio Agua purificada csp Viscosidad (a 1200 s−1 )

0,200 g 0,050 g 0,078 g 0.630 g 1,000 g 0,074 g 0.200 g 100,000 g 11,4 mPa.s

Carbopol 980 Hidr´ oxido de sodio Polividona PVP K30 Dihidrogenfosfato de sodio dihidratado Hidrogenfosfato de sodio dodecahidratado Agua purificada csp Viscosidad (a 1200 s−1 )

0,500 g 0,195 g 2,000 g 0,540 g 2,260 g 100,000 g 30,0 mPa.s

Ejemplo 2

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ES 2 158 267 T3 Ejemplo 3

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Carbopol 980 Hidr´ oxido de sodio Polividona PVP K30 Dihidrogenfosfato de sodio dihidratado Hidrogenfosfato de sodio dodecahidratado Agua purificada csp Viscosidad (a 1200 s−1)

0,750 g 0,292 g 2,550 g 1,250 g 5,200 g 100,000 g 27,7 mPa.s

Carbopol 980 Cloruro de benzalconio, soluci´on para uso oft´ almico Edetato de sodio Polividona PVP K30 Hidr´ oxido de sodio Dihidrogenfosfato de sodio dihidratado Hidrogenfosfato de sodio dodecahidratado Sorbitol al 70 % cristalizable Agua purificada csp Viscosidad (a 1200 s−1 )

0,200 g

Ejemplo 4

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0,010 g 0,050 g 1,000 g 0,078 g 0,052 g 0,217 g 6,360 g 100,000 g 15,0 mPa.s

A continuaci´ on se expondr´ an los resultados de un estudio sobre el conejo referente a la remanencia ocular de colirios de acuerdo con la invenci´on, comparada con la de un gel que contenga la misma concentraci´on de Carbopol (0,2 % en peso). La remanencia en la superficie ocular de las composiciones ha sido determinada estudiando la cin´etica del aumento del volumen lagrimal inducido artificialmente, en comparaci´ on con el efecto de una soluci´on oft´ almica que no contenga pol´ımeros. Las experiencias han sido realizadas sobre conejos machos albinos neozelandeses, con un peso de 2,3 kg a 3,6 kg, provenientes de la granja de cr´ıa Charles River France (St Aubin les Elbeuf 76410 CLEON), aclimatados durante 5 d´ıas como m´ınimo en el criadero (temperatura 19±2◦ C; humedad relativa: 55±10 %; iluminaci´ on: 12 horas de iluminaci´on artificial - 12 horas de noche). Los colirios probados ten´ıan la siguiente composici´on:

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A

B

C

Carbopol 980

0,20 g

0,20 g

-

Edetato de sodio

0,05 g

0,05 g

0,05 g

Sorbitol (70 %) cristalizable

6,82 g

6,36 g

6,36 g

Cloruro de benzalconio

0,01 g

0,01 g

0,01 g

Dihidrogenfosfato de sodio dihidratado

0,018 g

0,052 g

0,052 g

Hidrogenfosfato de sodio dodecahidratado

0,077 g

0,217 g

0,217 g

Polividona PVP 430

1,00 g

1,00 g

1,00 g

Hidr´ oxido de sodio

0,078 g

0,078 g

qs pH7

Agua purificada csp

100,0 g

100,0 g

100,0 g

pH

7 4

ES 2 158 267 T3

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El volumen lagrimal ha sido medido de acuerdo con una t´ecnica de diluci´on de una soluci´ on de fluoresce´ına, pr´ oxima a los m´etodos utilizados por Mishima y otr. (Invest. Ophtalmiol.,5(3), 264-276, 1966) y G¨ obbels y otr. (Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophtalmol., 229, 147-149, 1991) en el hombre. El principio general de dicho m´etodo es el siguiente: una soluci´on de fluoresce´ına de concentraci´ on conocida es instilada en un volumen lo m´ as d´ebil posible, a fin de evitar el lagrimeo reflejo y luego repartida de forma homog´enea en la pel´ıcula lagrimal por parpadeos sucesivos. Seguidamente se lleva a cabo una toma de l´ agrimas; la fluorescencia de dicha muestra se determina por fluorimetr´ıa. El volumen lagrimal es calculado de acuerdo con la ecuaci´on: V=

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Vs-Qi - Vi Qs

V: volumen lagrimal Vs : volumen de toma de l´agrimas 15

Qi : cantidad de fluoresce´ına instilada Qs : cantidad de fluoresce´ına en la toma de l´ agrimas 20

Vi : volumen de la soluci´on de fluoresce´ına instilada

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Los animales han sido anestesiados por administraci´ on intramuscular de una mezcla de ketamina (35 mg/kg) - xilazina (5 mg/kg), a fin de facilitar la toma de l´agrimas y hacer m´ as fiable la medida del volumen lagrimal; en efecto, en el animal vigilado, se observan importantes parpadeos al acercar el microcapilar.

30

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40

Diez minutos despu´es de la inyecci´on del anest´esico, se ha instilado en el hueco conjuntivo inferior 1 µl de una soluci´ on acuosa de fluoresce´ına al 1 % con ayuda de un microcapilar. Los p´ arpados han sido cerrados manualmente dos veces, evitando cualquier presi´ on sobre el globo ocular. Cinco segundos despu´es de la instilaci´on de fluoresce´ına, se ha tomado por capilaridad 1 µl de l´agrimas a nivel del menisco inferior, evitando cualquier contacto del microcapilar con el p´ arpado inferior y la superficie ocular. La toma de l´ agrimas ha sido diluida en 4 ml de tamp´ on fosfato isot´ onico pH 7,4 (NaH2 PO4 ) : 32 mN; Na2 HPO4 : 104 mN). La fluorescencia de dichas muestras ha sido medida a temperatura ambiente en el espectrofluor´ımetro (longitud de onda de excitaci´ on : 496 nm ; longitud de onda de emisi´ on : 506 nm) con relaci´on a la de una soluci´ on de referencia que contiene 1,6 µg de fluoresce´ına en 4 ml de tamp´ on fosfato (100 % de fluorescencia). El 0 ha sido regulado solamente con el tamp´on fosfato. La cantidad de fluoresce´ına contenida en la toma de l´ agrimas (Qs) ha sido calculada a partir del porcentaje de fluorescencia relativa de la muestra (x), de acuerdo con la f´ ormula: Qs (µg) =

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El volumen lagrimal expresado en µl ha sido calculado seg´ un la ecuaci´on dada precedentemente, en la que: Vi = 1 µl

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55

x( %) x 1,6 µg 100

Qi = 10 µg

VS = 1 µl

Controles previos han permitido verificar que el m´etodo de dosificaci´ on era lineal en la gama de concentraciones de las muestras probadas en este estudio y que la adici´on de l´ agrimas o de las f´ormulas probadas no modificaba la intensidad de fluorescencia de soluciones de fluoresce´ına de referencia. Los animales han sido tratados en un solo ojo por una instilaci´ on de 25 µl de la preparaci´ on probada en el hueco conjuntivo inferior, en diferentes tiempos antes de la medida del volumen lagrimal. Los p´ arpados han sido cerrados a continuaci´ on manualmente una vez. Para cada f´ ormula probada y cada tiempo, ha sido incluido como control un lote de animales que recibieron en las mismas condiciones 25 µl de una soluci´ on isot´ onica de sorbitol (sorbitol 70 % a 7,5 % p/p).

60

Cuando han sido probados tratamientos diferentes (formulaciones o tiempos de pre-tratamiento diferentes) en los mismos animales, se ha respetado un intervalo m´ınimo de 3 d´ıas entre las experiencias.

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ES 2 158 267 T3 El volumen lagrimal es expresado en forma de media ± separaci´ on-tipo.

5

En muy raros casos, se han observado una anestesia insuficiente o una mala homogeneizaci´on de la soluci´on de fluoresce´ına despu´es del cierre manual de los p´ arpados. Las medidas correspondientes no han sido tomadas en cuenta en el c´alculo de los valores medios. Los valores medios obtenidos en cada lote (control y tratado) han sido comparados con ayuda del test U de Mann y Whitney.

10

El an´ alisis estad´ıstico ha sido realizado con ayuda del programa inform´ atico Statworks. La diferencia es considerada como significativa cuando p es inferior o igual a 0,05. Los colirios A y B son unos colirios de acuerdo con la invenci´on, mientras que el colirio C no contiene Carbopol.

15

La composici´on del gel de comparaci´ on era la siguiente: Carbopol 940 Cloruro de benzalconio Hidr´ oxido de sodio Sorbitol al 70 % cristalizable Agua purificada csp

20

0,2000 g 0,0100 g 0,0660 g 5,7143 g 100.0000 g

Las viscosidades de las composiciones han sido medidas con un aparato CARRI-MELD CSL 100

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-M´ ovil : plano/cono inox para el gel de di´ ametro 4 cm, ´angulo : 2◦, entrehierro = 56 30

plano/cono para las otras composiciones de di´ametro 6 cm, a´ngulo : 2◦ y entrehierro 67. El gradiente de velocidad es de 0 a 1 200 s−1 en 3 minutos, a una temperatura de 34,0 ± 0,1◦C. Viscosidad aparente∗ (mPa.s)

Composici´ on

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30,4 ± 0,3∗∗ 15,0 ± 0,1 256,5 ± 3,4

A B Gel

40

Los resultados obtenidos con el gel son los siguientes: • Velocidad de cizallamiento : 1 200 s−1 45

∗∗

Valor medio ± separaci´ on-tipo (3 medidas) Los resultados obtenidos con el gel, son los siguientes:

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6

ES 2 158 267 T3

Tiempo (mn)

Volumen lacrimal (µl) Control

Gel

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4,82 ± 0,23 (4)

13,45 ± 5,28∗∗(11)

20

4,59 ± 0,96 (4)

9,69 ± 2,62∗∗(12)

40

3,77 ± 0,26 (4)

7,47 ± 2,28∗∗(11)

60

4,09 ± 0,78 (4)

5,92 ± 1,43∗(12)

120

4,46 ± 0,37 (4)

5,03 ± 1,06 (12)

5

10

15 ∗

20

p