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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 31/59

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 97917608.8 kFecha de presentaci´on: 06.03.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 892 638 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 27.01.1999

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54 T´ıtulo: Formulaci´ on t´ opica de vitamina D a base de liposomas.

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73 Titular/es: Cilag AG

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72 Inventor/es: Naeff, Rainer;

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74 Agente: Ungr´ıa L´ opez, Javier

30 Prioridad: 04.04.1996 US 14805

Hochstrasse 201 8205 Schaffhausen, CH

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 188 932 T3

01.07.2003

Aviso:

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Delmenico, Sandro; Spycher, Rene; Corbo, Mike y Flother, Frank

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 188 932 T3 DESCRIPCION Formulaci´on t´ opica de vitamina D a base de liposomas. 5

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Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a una formulaci´ on t´ opica basada en liposomas en particular una formulaci´on que proporciona una buena penetraci´ on de sustancias biol´ ogicamente activas en la piel, y que es adecuada en particular para el tratamiento de psoriasis. En particular, la invenci´ on se refiere a una formulaci´ on basada en liposomas para el tratamiento t´ opico de psoriasis, que contiene vitamina D o un derivado de la misma, en particular calcitriol, como ingrediente activo. Antecedentes de la invenci´ on

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En a˜ nos recientes ha habido mucho inter´es por el tratamiento t´ opico de psoriasis y otros trastornos de la piel con vitamina D y derivados de la misma. Por ejemplo, la Patente estadounidense RE 33.107 describe composiciones que contienen 1α,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol) y compuestos relacionados como ingrediente activo para el tratamiento t´ opico de trastornos de la piel que incluyen psoriasis. Este tratamiento se realiza hoy d´ıa preferiblemente utilizando una base de pomada de parafina. La penetraci´ on de la sustancia eficaz en la piel desde esta base pomada de parafina es, sin embargo, bastante lenta. Debido al hecho de que las pomadas de parafina son muy grasientas, la conformidad del paciente es solo moderada. Hasta un 80 % de lesiones de psoriasis aparecen en zonas con pelo. Por lo tanto, los pacientes prefieren por lo general una formulaci´ on t´ opica que pueda eliminarse por lavado.

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Los liposomas son peque˜ nas ves´ıculas que comprenden l´ıpidos anfip´ aticos dispuestos en bi-capas esf´ericas. Los liposomas pueden contener muchas bi-capas de l´ıpidos conc´entricas separadas por canales acuosos (ves´ıculas multilamelares o MLVs), o alternativamente, pueden contener una sola membrana bicapa (ves´ıculas monolamelares), que pueden consistir en peque˜ nas ves´ıculas monolamelares (SUVs) o grandes ves´ıculas monolamelares (LUVs). La bi-capa lip´ıdica se compone de dos monocapas lip´ıdicas que tienen una regi´on de “cola” hidr´ ofoba y una regi´ on de “cabeza” hidr´ ofila. En la bicapa lamelar, las “colas” hidr´ ofobas de las monocapas lip´ıdicas est´an orientadas hacia el centro de la bicapa, mientras que las “cabezas” hidr´ ofilas est´an orientadas hacia la fase acuosa. Los liposomas se pueden utilizar para encapsular una diversidad de materiales por atrapado de compuestos hidr´ ofilos en el interior acuoso o entre bicapas, o por atrapado de compuestos hidr´ ofobos dentro de la bicapa. Como tales, son u ´ tiles en particular para suministrar materiales biol´ ogicamente activos por encapsulaci´ on de compuestos que presentan pobre solubilidad en agua o que presentan toxicidad inaceptable a dosis terap´euticas. Las formulaciones de liposomas t´opicas son conocidas ya desde hace a˜ nos. Por ejemplo, la patente internacional WO 85/03640 describe formulaciones en las que los liposomas son secuestrados en una matriz de gel donde se describe que el tipo de gel no tiene influencia sobre la velocidad de liberaci´on de sustancias eficaces con un peso molecular de menos de aproximadamente 2000 Daltons. En la patente europea EP 253 619 se describe un m´etodo espec´ıfico para la producci´ on de liposomas con solo una doble capa. Pr¨ ufer y col., Journal of Drug Targeting, 1944, vol. 2, 419-429 describe una formulaci´ on en liposomas de un an´ alogo de vitamina D3 disuelto en metanol.

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La Patente francesa FR 2660192 describe una formulaci´ on lipos´omica de un producto farmac´eutico antimicrobiano, antimic´otico y antiflog´ıstico. La meta de la presente invenci´on es, por tanto, proporcionar una forma de aplicaci´ on t´ opica adecuada para la vitamina D y sus derivados, en particular calcitriol, que es menos grasienta que las pomadas habituales de parafina y al mismo tiempo proporciona buenas capacidades de penetraci´ on de la piel. Independientemente de ello, la formulaci´ on deber´ a proporcionar tambi´en una buena hidrataci´ on de la piel. Compendio de la invenci´ on Una composici´on basada en liposomas para uso en el tratamiento t´opico de trastornos de la piel que comprende: 2

ES 2 188 932 T3 (a) una cantidad eficaz de vitamina D o un derivado de la misma; (b) lecitina o lecitina hidrogenada; 5

(c) colesterol o un derivado del mismo seleccionado entre ´esteres de colesterol, derivados de polietilen glicol de colesterol (PEGcolesteroles) y derivados de ´acido org´ anico de colesteroles; y (d) un alcohol inferior (preferiblemente etanol).

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El compuesto de vitamina D como ingrediente activo es 1α,25-di-hidroxicolecalciferol (calcitriol) o 1α-hidroxicolecalciferol. Breve descripci´ on de los dibujos

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La Figura 1 muestra la cantidad de calcitriol en la piel despu´es de la aplicaci´on de la composici´on de la invenci´on, y La Figura 2 muestra la cantidad relativa de calcitriol en la piel, comparada con la de base de pomada de parafina.

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Descripci´ on detallada Los ingredientes activos utilizados en la presente invenci´on son los compuestos 1α,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol) o 1α-hidroxicolecalciferol o sus mezclas. Las composiciones son u ´ tiles en el tratamiento de trastornos dermatol´ ogicos que incluyen psoriasis, eczema, dermatitis, piel seca, queratosis solar, y similares. Las composiciones de liposomas contienen por lo general de aproximadamente 300 µg a aproximadamente 5000 µg del compuesto Vitamina D por 100 gramos de composici´ on. Esta formulaci´ on, producida particularmente seg´ un el procedimiento descrito en EP 0 253 619 presenta capacidades de penetraci´ on muy buenas de vitamina D y sus derivados as´ı como compuestos relacionados, en particular calcitriol, cuando se aplica en el tratamiento de psoriasis.

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La lecitina se puede utilizar como lecitina natural en forma purificada o, preferiblemente, como lecitina hidrogenada, m´ as estable, con lo que el uso de esta u ´ltima permite una reducci´on de la concentraci´ on de los agentes estabilizantes. El componente lecitina est´a presente por lo general en una cantidad de 1,0 a 10 gramos por 100 gramos de composici´on.

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El colesterol se emplea como agente estabilizante de los liposomas en cantidades que var´ıan de 0,1 a 1,0 gramos por 100 gramos de composici´ on. Adem´ as del colesterol, se pueden emplear otros derivados de colesterol, tales como ´esteres de colesterol, derivados de polietilen glicol del colesterol (PEG-colesteroles), as´ı como derivados de a´cido org´ anico de colesteroles, por ejemplo hemi-succinato de colesterol.

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El componente alcohol es un alcanol inferior de uno a seis a´tomos de carbono, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol en cantidades que var´ıan de 0,5 a aproximadamente 8,0 gramos por 100 gramos de composici´ on. Se prefiere el etanol. Dependiendo de la cantidad que se va a aplicar y/o del lugar de aplicaci´on, resulta poco favorable el empleo de productos muy fluidos para aplicaci´ on t´ opica de vitamina D. Es, por tanto, ventajoso incluir un agente gelificante en la composici´on para proporcionar un producto menos fluido. Como ya se ha mencionado antes, se conoce, por la Patente WO 85/03640, el secuestro de liposomas en una matriz de gel, con lo que, seg´ un lo que establece este documento, el agente gelificante no tendr´a influencia sobre la velocidad de liberaci´on de la sustancia eficaz con un peso molecular de menos de aproximadamente 2000 Daltons. Sorprendentemente, sin embargo, se ha encontrado ahora que contrariamente a lo indicado por WO 85/03640, el tipo de agente gelificante puede tener gran influencia sobre la velocidad de liberaci´on de la sustancia eficaz. Se ha encontrado que una formulaci´ on lipos´omica como la descrita antes, pero que comprende adicionalmente uno o m´ as poliacrilatos tales como carboxipolimetileno (carb´omero) como agente gelificante, hace posible una penetraci´on mucho mejor del ingrediente activo, por ejemplo Calcitriol, en la piel, que por ejemplo las formulaciones con bases de pomada de parafina o basadas en liposomas con, por ejemplo, goma de xantano como agente gelificante. Por utilizaci´ on de poliacrilato(s) como agente(s) gelificante(s) se alcanzan las capacidades de penetraci´on de las formulaciones basadas en liposomas altamente fluidas o incluso se potencian.

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ES 2 188 932 T3 Utilizando lecitina hidrogenada como lecitina a un pH de aproximadamente 7,4 que es apropiado para calcitriol como sustancia eficaz y poliacrilato como agente gelificante, se obtienen formulaciones t´opicas estables, es decir, los propios liposomas son estables y al mismo tiempo, la descomposici´on de la sustancia biol´ ogicamente eficaz se reduce al m´ınimo. 5

Por las caracter´ısticas de penetraci´on mejorada de las formulaciones de la invenci´ on, se puede reducir el n´ umero de administraciones al d´ıa, ya que se aplicar´a una mayor cantidad de compuesto biol´ ogicamente eficaz a la piel y con ello tambi´en la cantidad de preparaci´on farmac´eutica que se aplica o se tiene que aplicar. 10

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La estabilidad de la composici´ on se puede potenciar adem´ as por la adici´ on de antioxidantes tales como tocoferol, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, palmitato de ascorbilo, o edetatos tales como, por ejemplo, edetato dis´ odico, uniendo adicionalmente los edetatos los metales pesados posiblemente presentes. La estabilidad se puede potenciar adem´as por la adici´on de agentes conservantes tales como ´acido benzoico y parabenos, por ejemplo, metilparabeno, y/o propilparabeno. El pH deseado se estabiliza preferiblemente por un sistema tamp´on. Para el calcitriol como sustancia eficaz, es adecuado un tamp´ on fosfato, en particular un tamp´ on de dihidrogenofosfato de potasio y de hidrogenofosfato de disodio, o un tamp´ on de a´cido c´ıtrico. Los protones que son liberados en el espesamiento o reticulaci´on, respectivamente, del poliacrilato (por ejemplo, Carb´ omero 974 P), se neutralizan por la adici´ on de una base, preferiblemente hidr´oxido de sodio. A las composiciones de liposomas de la presente invenci´ on se pueden incorporar tambi´en una o m´ as sustancias adicionales que tienen efectos terap´euticos sobre la piel. Estas sustancias adicionales que pueden incorporarse incluyen compuestos capaces de inducir epitelizaci´on, tales como retinoides, o los cromanoles tales como Vitamina E. Se pueden incluir tambi´en en la composici´on, ventajosamente, agentes anti-inflamatorios tales como corticoesteroides. Estos corticosteroides incluyen, por ejemplo, hidrocortisona o su acetato en cantidades que var´ıan de 0,25 a 5 % en peso de la composici´on. En la composici´on se pueden incluir tambi´en agentes queratopl´ asticos tales como antralina y alquitr´an de hulla. Las composiciones basadas en liposomas de la presente invenci´on, particularmente las que se espesan con poliacrilatos son adecuadas tambi´en, naturalmente, para muchas otras formulaciones farmac´euticas adem´as de la psoriasis. Tal como se ha descrito en la Patente estadounidense No. RE 33, 107, las composiciones de la invenci´on se pueden aplicar terap´euticamente en el tratamiento de dermatitis (de contacto y at´ opico), eczema, queratosis solar y curaci´on de heridas. Las composiciones se pueden utilizar tambi´en en aplicaciones cosm´eticas para el tratamiento t´opico de arrugas, piel seca y flacidez de la piel. La composici´ on que se da a continuaci´ on se ha encontrado que tiene muy buena penetraci´ on, en particular para calcitriol como sustancia eficaz: µg/100 g Calcitriol o compuestos an´alogos

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315-5000 g/100 g

Lecitina Colesterol Etanol Tocoferol Metilparabeno Propilparabeno Dihidrogenofosfato de potasio dihidrato de hidrogenofosfato dis´ odico edetato dis´ odico hidr´ oxido de sodio Carb´ omero 974 P Agua purificada

1,0 - 10.000 0,1 - 1.000 0,5 - 8.000 0,0 - 0,100 0,0 - 0,150 0,010 - 0,05 0,0 - 0,05 0,0 - 0,15 0,001 - 0,1 0,0 - 0,9 0,0 - 1,6 a 100,0

Las composiciones basadas en liposomas de la presente invenci´on se pueden preparar por aplicaci´ on de los m´etodos conocidos en la t´ecnica para producci´ on de composiciones de liposomas. Los liposomas y 4

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complejos de ves´ıculas fosfolip´ıdicas relacionados se pueden preparar por diversas t´ecnicas. En general, estas t´ecnicas comienzan con l´ıpidos “secos” que se introducen en una fase acuosa (D. Lasic, J. Theor. Biol. (1087) 124:35-41). Una vez que el l´ıpido se hidrata, los liposomas se forman espont´aneamente. Se han desarrollado t´ecnicas para controlar el n´ umero de lamelas del liposoma y para producir tama˜ nos de part´ıcula definidos. Un m´etodo utilizado com´ unmente, como es el descrito por Bangham y col. (J. Mol. Biol. 13:238-252 (1965), comienza por disolver el l´ıpido y la sustancia lip´ ofila en un disolvente org´ anico. El disolvente se elimina entonces a presi´on reducida por evaporaci´ on rotatoria y el l´ıpido forma una delgada capa sobre la pared del recipiente. Al a˜ nadir una soluci´ on acuosa, se forman grandes liposomas multilamelares cuando se agita la mezcla. Se pueden preparar peque˜ nas ves´ıculas monolamelares por sonicaci´on de las grandes ves´ıculas multilamelares. Un m´etodo preferido para utilizarlo en la presente invenci´ on es el descrito en la Patente europea 253619. En este m´etodo, se preparan liposomas de una sola bicapa por preparaci´ on de una soluci´ on etan´ olica de un fosfol´ıpido y el ingrediente activo, y se inyecta la soluci´ on a presi´ on en una soluci´ on acuosa de electrolito contenida en una homogeneizadora de alta velocidad. Los liposomas se forman espont´aneamente. Las ventajas particulares de la presente invenci´on se ilustran adem´ as con los siguientes ejemplos:

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Ejemplo 1 Dispersi´ on basada en liposomas

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Se produjo una dispersi´ on basada en liposomas de la composici´ on que se da a continuaci´ on seg´ un el m´etodo descrito en la Patente europea EP 0 253 619: Composici´ on: µg/100 g

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Calcitriol o compuestos an´ alogos

315 g/100 g

Lecitina (Soja) hidrogenada Colesterol Etanol Tocoferol Metilparabeno Propilparabeno Dihidrogenofosfato de potasio dihidrato de hidrogenofosfato dis´ odico edetato dis´ odico Agua purificada

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5.000 1.000 8.000 0,010 0,140 0,010 0,026 0.144 0,010 85.660

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Procedimiento:

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Se disolvieron metilparabeno y propilparabeno y el edetato dis´ odico en agua purificada a 80◦ C (caldera I). Se disolvieron calcitriol, tocoferol, lecitina y colesterol en etanol en una caldera aparte (caldera on. Se purg´ o la soluci´on de etanol con nitr´ ogeno durante el procedimiento II) a 55◦ C-70◦C bajo agitaci´ completo. La fase acuosa se enfri´ o a 55◦C-70◦ C. La caldera 1 se conect´o a una homogeneizadora de alto rendimiento (Megatron MT-48; fabricante: Cinem´ atica, Littau, Lucerna, Suiza) para efectuar la circulaci´ on de la soluci´on acuosa. La soluci´on de etanol se inyect´o a trav´es de un tubo de la caldera II directamente a la homogeneizadora. Se formaron espont´ aneamente liposomas que ten´ıan un di´ ametro de menos de 2,5 µm y se recogieron en la caldera I. Datos t´ecnicos: Velocidad de la homogeneizadora: hasta 13.000 rpm

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ES 2 188 932 T3 Velocidad de flujo de la soluci´ on de etanol: 20-100 ml-s Ejemplo 2 5

Gel basado en liposomas Composici´ on µg/100 g Calcitriol o compuestos an´ alogos

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315 g/100 g

Lecitina (Soja) hidrogenada Colesterol Etanol Tocoferol Metilparabeno Propilparabeno Dihidrogenofosfato de potasio dihidrato de hidrogenofosfato dis´ odico edetato dis´ odico Hidr´ oxido de sodio Carb´ omero 974 P Agua purificada

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5.000 1.000 8.000 0,010 0,140 0,010 0,026 0.144 0,010 0,396 0,800 84.464

Procedimiento: 30

Se llev´o a cabo la producci´ on del gel basado en liposomas como una de las dispersiones seg´ un el Ejemplo 1 con la excepci´on de que despu´es de la formaci´ on de liposomas seg´ un el Ejemplo 1, se mezcl´ o con lo anterior el Carb´omero 974 P, seguido de una soluci´ on de hidr´ oxido de sodio. Datos t´ecnicos:

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Velocidad de la homogeneizadora: hasta 13.000 rpm Velocidad del flujo de la soluci´ on de etanol: 20 - 100 ml/s

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Ejemplo 3 Gel basado en liposomas con goma de xantano Composici´ on: µg/100 g

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Calcitriol o compuestos an´ alogos

315 g/100 g

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Lecitina (Soja) hidrogenada Colesterol Etanol Tocoferol Metilparabeno Propilparabeno Dihidrogenofosfato de potasio dihidrato de hidrogenofosfato dis´ odico edetato dis´ odico Goma de xantano Agua purificada

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5.000 1.000 8.000 0,010 0,140 0,010 0,026 0,144 0,010 2,200 83,460

ES 2 188 932 T3 Procedimiento:

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Se llev´o a cabo la producci´ on como se ha descrito en el Ejemplo 2, excepto en que, en lugar del Carb´ omero 974 P, se a˜ nadi´ o goma de xantano. Dado que el agente de gelificaci´on estaba corregido, no fue necesaria la adici´on de hidr´ oxido de sodio. Datos t´ecnicos: Id´enticos a los del Ejemplo 2

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Ejemplo 4 Ensayos comparativos sobre penetraci´ on en la piel 15

Se determin´o in vitro la penetraci´on en la piel de calcitriol de los productos descritos en los Ejemplos 1 a 3 y un producto comercialmente disponible, con lo que se emplearon dos productos obtenidos independientemente seg´ un el Ejemplo 1. El estudio de penetraci´ on se llev´o a cabo en las siguientes condiciones:

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C´elulas de difusi´ on: Piel: Medio receptor: Temperatura: Duraci´ on del estudio:

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Cantidad de formulaci´ on aplicada: Condiciones:

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C´elula Franz modificada, volumen 13 ml a´rea superficial 3,14 cm2 humana, de la pierna, escisi´ on-espesor agua 32◦C 24 horas Aproximadamente 1 ml Superficie de la piel no ocluida; estudio realizado bajo luces amarillas y en la oscuridad

Las muestras de piel se montaron sobre C´elulas de Difusi´ on de Franz, y se aplic´ o aproximadamente 1 ml de cada formulaci´ on extendi´endola uniformemente por la superficie de la piel. Se expusieron las superficies de la piel que ten´ıan aplicadas las formulaciones al aire ambiente (HR de aproximadamente un 4 %) a trav´es del per´ıodo de estudio. Al cabo de 24 horas, se observaron las muestras de piel, se sacaron de las c´elulas de difusi´ on, y se elimin´o el exceso de formulaci´on utilizando un “Kim-Wipe”. Se limpi´o entonces la superficie de la piel con “Kim-Wipes” (3X) impregnados con etanol para eliminar cualquier posible formulaci´ on/f´ armaco residual. Las muestras de piel se extrajeron con 2 ml de etanol para recuperar el calcitriol que hab´ıa penetrado en la piel. A continuaci´on de la extracci´on, se ensay´ o la soluci´on de etanol en cuanto a calcitriol por cromatograf´ıa HPLC con detecci´on UV. La cantidad de calcitriol extra´ıdo de la muestra de piel dio los siguientes resultados: Resultados y discusi´ on

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Al completarse el estudio de 24 horas, la formulaci´ on de pomada comercial de base de parafina quedaba sin cambiar sobre la superficie de la piel. Sin embargo, como se esperaba, todas las formulaciones de liposomas se hab´ıan secado, dejando un residuo de pel´ıcula delgada sobre la superficie de la piel. Los resultados del estudio de penetraci´ on de la piel in vitro indican que el gel de liposomas fabricado con Carb´ omero 974 P alcanzaba niveles de calcitriol en la piel de aproximadamente el doble de alto que la pomada de base de parafina o la formulaci´ on de gel de liposomas con goma de xantano como agente gelificante, respectivamente. Las formulaciones de dispersi´ on seg´ un el Ejemplo1 se comportaron de forma similar a la formulaci´on del gel de Carb´ omero, al producir niveles de calcitriol en la piel aproximadamente dos veces m´as altos que la pomada de base parafina. Las cantidades de calcitriol en la piel se muestran en la Figura 1, las cantidades relativas en la Figura 2. 7

ES 2 188 932 T3 REIVINDICACIONES 1. Una formulaci´ on de base de liposomas que comprende: 5

(a) una cantidad eficaz de vitamina D o un derivado de la misma seleccionado entre los compuestos Calcitriol (1α,25-dihidroxicolecalciferol) y 1α-hidroxicolecalciferol, o sus mezclas; (b) lecitina o lecitina hidrogenada;

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(c) colesterol o un derivado del mismo seleccionado entre ´esteres de colesterol, derivados polietilen glic´ olicos de colesterol (PEG-colesteroles) y derivados de ´acido org´ anico de colesteroles; y (d) un alcohol de 1 a 6 a´tomos de carbono.

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2. La formulaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque comprende adem´ as al menos un poliacrilato, tal como un carb´ omero. 3. La formulaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1 o la reivindicaci´on 2, donde la vitamina D o derivado de ella es Calcitriol.

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4. La formulaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque tiene la siguiente composici´on: µg/100 g Vitamina D o un derivado de la misma

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315-5000 g/100 g

Lecitina Colesterol Etanol Tocoferol Metilparabeno Propilparabeno Dihidrogenofosfato de potasio dihidrato de hidrogenofosfato dis´ odico edetato dis´ odico hidr´ oxido de sodio Carb´ omero 974 P Agua purificada

1,0 - 10.000 0,1 - 1.000 0,05 - 8.000 0,0 - 0,100 0,0 - 0,150 0,010 - 0,05 0,0 - 0,05 0,0 - 0,15 0,001 - 0,1 0,0 - 0,9 0,0 - 1,6 a 100,0

5. La formulaci´on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilizaci´ on como preparaci´ on farmac´eutica para el tratamiento de lq psoriasis. 45

6. La formulaci´on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5, donde el alcohol de 1 a 6 a´tomos de carbono es etanol. 7. La formulaci´on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6, donde la lecitina es lecitina hidrogenada.

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8. La formulaci´on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 7, caracterizada porque comprende adem´ as agentes conservantes, y/o antioxidantes y/o agentes complejantes, preferiblemente

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ES 2 188 932 T3 seleccionados del grupo que comprende: metilparabeno, propilparabeno, a´cido benzoico, a-tocoferol, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, palmitato de ascorbilo, y edetatos, en particular edetato dis´ odico. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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