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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS
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k ES 2 078 929 kInt. Cl. : A61L 15/16
11 N.◦ de publicaci´ on: 6
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˜ ESPANA
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A61K 9/70
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kN´umero de solicitud europea: 90119112.2 kFecha de presentaci´on : 05.10.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 421 454 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 10.04.91
T3
86 86 87 87
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54 T´ıtulo: Emplasto que contiene estr´ ogenos.
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73 Titular/es: LTS Lohmann
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72 Inventor/es: Hoffmann, Hans-Rainer;
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74 Agente: Isern Cuyas, Mar´ıa Luisa
30 Prioridad: 06.10.89 DE 39 33 460
Therapie-Systeme GmbH & Co. KG Postfach 23 43 D-56513 Neuwied, DE Schwarz Pharma AG
45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:
01.01.96
45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:
ES 2 078 929 T3
01.01.96
Aviso:
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Klein, Robert Peter; Meconi, Reinhold; Cordes, G¨ unter y Wolff, Hans Michael
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid
ES 2 078 929 T3 DESCRIPCION
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Emplasto de sustancia activa para la administraci´ on controlada de sustancias activas a la piel , compuesto por una capa posterior impermeable a la sustancia activa, un adhesivo de contacto que contiene la o las sustancia(s) activa(s) y una capa protectora desprendible; as´ı como un procedimiento para la elaboraci´on del emplasto de sustancia activa y su empleo en la medicina humana para la aplicaci´ on transdermal de estr´ ogenos y sus derivados farmac´euticamente inofensivos, solos o en combinaci´on con gest´agenos.
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Los emplastos de sustancia activa son preparados m´edicos autoadhesivos que se han de aplicar a la piel y que suministran al cuerpo humano o animal uno o m´ as medicamentos en ellos contenidos durante un tiempo y en una cantidad controlados. Sistemas de este tipo, descritos por ejemplo en Y.W. Chieng, Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 589-651 (1987), vienen ya demostrando su eficacia terap´eutica desde a˜ nos.
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Muchos de estos emplastos de sustancia activa contienen tal sustancia activa distribuida finamente en pel´ıculas adhesivas hidr´ ofobas, y constituyen en consecuencia unos preparados farmac´euticos de concepci´on sencilla y fabricables en serie. Las estructuras habituales de los sistemas transdermales que ya se han introducido en la pr´ actica, son:
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a) conformaci´ on compuesta por una capa posterior y una capa que sirve al mismo tiempo de dep´ osito del medicamento, adhesivo de contacto y unidad de control, b) conformaci´ on compuesta por una capa posterior, un dep´ osito del medicamento, una unidad de control y una capa adhesiva, con una separaci´ on espacial,
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c) conformaci´on compuesta por una capa posterior y una matriz continente del medicamento de disposici´on multicapa, disminuyendo la concentraci´ on de sustancia activa de capa en capa en direcci´ on a la piel. 30
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d) conformaci´ on compuesta por una capa posterior y una matriz, estando controlada la liberaci´ on por las microc´apsulas continentes del medicamento dispersas por la matriz. El avance terap´eutico de estos sistemas con respecto a las formas de aplicaci´on tradicionales radica en que el suministro de la sustancia activa al cuerpo no se realiza a intervalos, como ocurre por ejemplo con la ingesti´on de comprimidos, sino de una manera continuada. Con ello se prolonga, por una parte, la duraci´ on activa del medicamento, y por otra, se impide en gran parte la aparici´ on de efectos secundarios al evitarse crestas del nivel en sangre innecesarias.
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Si a un emplasto de ese tipo se le dota de una cantidad de sustancia activa mayor de la que le corresponde a la capacidad de sorci´ on de los componentes del emplasto que forman pel´ıculas, debe entonces distribuirse la sustancia activa en la matriz adhesiva de la manera m´as fina a amorfa posible para, mediante la r´ apida disoluci´ on posterior a lo largo de la duraci´ on de aplicaci´on mantener lo m´ as que se pueda el estado de saturaci´ on del adhesivo de contacto y, de esta manera, mantener lo m´ as bajo posible el grado de disminuci´on de la velocidad de liberaci´on de la sustancia activa procedente del emplasto. Por lo general, la elaboraci´ on de las pel´ıculas de emplasto se lleva a cabo disolviendo juntos los componentes adhesivos y la sustancia activa en un disolvente org´ anico, y sec´andolos despu´es de haberlos extendido sobre tiras de gran superficie. Las patentes DE-OS 3205258 y EP 0285563 se da a conocer el procedimiento de administrar al mismo tiempo Estradiol y etanol en una formulaci´ on de emplasto. Sin embargo, la conformaci´ on de este emplasto es muy complicada y adem´as su fabricaci´ on es muy costosa, puesto que los componentes individuales deben fabricarse separadamente y luego, en otra operaci´ on, unirse formando el emplasto. La patente WO 87/07138 da a conocer un emplasto de Estradiol sobre la base de una capa posterior, una matriz continente de la sustancia activa y un adhesivo de contacto cubierto con una capa protectora desprendible. La fabricaci´ on de la matriz y el adhesivo de contacto se lleva a cabo en el transcurso de unas operaciones tecnol´ogicamente muy costosas, a trav´es de la homogeneizaci´on, desgasificaci´on, recubrimiento, secado e individualizaci´ on. Existe una forma de ejecuci´ on en la que incluso la capa posterior debe revestirse de un adhesivo de contacto, lo cual exige otra operaci´on m´as. La uni´ on de las piezas individuales tiene lugar en una operaci´ on por separado. La fabricaci´ on del emplasto resulta por tanto, en conjunto, muy costosa y complicada.
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La patente US-PS 4,624,665 da a conocer unos sistemas que contienen en un dep´osito la sustancia activa en forma de microc´ apsulas. Este dep´osito est´ a empotrado entre la capa posterior y una membrana. El borde externo del sistema est´ a dotado de un adhesivo de contacto. La conformaci´ on y fabricaci´ on de este sistema son muy complicadas, puesto que la sustancia activa debe convertirse en microc´apsulas y distribuirse de manera homog´enea en una fase l´ıquida que luego, en otras operaciones, se empotra entre la capa posterior y la membrana. Adem´ as, debe despu´es dotarse al sistema del borde adhesivo y cubrirse con una capa protectora. Se conocen tambi´en emplastos de sustancia activa a trav´es de la patente EP 186019, en los que a una masa de caucho/resina aglutinante se le a˜ naden pol´ımeros hinchables en agua, y de los que se puede liberar Estradiol. Sin embargo, se ha comprobado que la liberaci´ on de Estradiol de estos emplastos de sustancia activa es muy peque˜ na y no satisface los requisitos terap´euticos. La tarea de la presente invenci´on es por tanto ofrecer un emplasto de sustancia activa, cuya liberaci´ on de sustancia activa cumpla los requisitos terap´euticos. De forma sorprendente, la tarea se ha resuelto preparando un emplasto de sustancia activa destinado al suministro controlado de sustancias activas a la piel, el cual se compone de una capa posterior, una pel´ıcula adhesiva insoluble en agua a ella unida, hecha de un adhesivo de contacto que contiene pol´ımeros hinchables en agua y en el que las sustancias activas son solubles al menos parcialmente, y de una capa protectora desprendible que cubre la pel´ıcula adhesiva, caracterizado por el hecho de que el adhesivo de contacto se basa en homopol´ımeros y/o copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico, y contiene como sustancia activa parcial o totalmente disuelta en el adhesivo, en una concentraci´on de 0,5 a 10,0% en peso, estr´ogenos y sus derivados farmac´euticamente inofensivos, solos o en combinaci´on con gest´agenos. Se ha comprobado de manera sorprendente que la combinaci´ on de pol´ımeros hinchables en agua con pol´ımeros sobre una base de acrilato da lugar a unas proporciones de liberaci´ on correspondientes a las sustancias activas mencionadas, que garantizan el suministro de las sustancias activas desde el emplasto durante un mayor espacio de tiempo y en una cantidad var´ıas veces mayor que la que se libera seg´ un el estado actual de la t´ecnica. Una forma de ejecuci´ on u ´til puede contener sustancias que retardan o impiden la cristalizaci´on de la sustancia activa, y que se encuentran en una concentraci´ on de 0,1 - 20% en peso, preferiblemente 0,5 - 10% en peso, as´ı como pol´ımeros hinchables en agua en una proporci´ on de 0,01 -% en peso, preferiblemente 0,1 - 5% en peso. Las resinas aglutinantes aparecen en de manera ventajosa en una cantidad que va de 0,5 a 10% en peso, preferiblemente 1 a 20% en peso. El espesor de la pel´ıcula adhesiva continente de la sustancia activa puede ser de 0,01 - 0,30 mm, preferiblemente 0,04 - 0,20 mm.
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Como adhesivos de contacto se pueden utilizar aqu´ı homopol´ımeros y/o copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico, en forma de soluciones en disolventes org´anicos y, m´as concretamente, de manera reticulable o no reticulable. El agente reticulante hace que las cadenas de pol´ımero se enlacen entre si por medio de grupos reactivos, aumentando as´ı la cohesi´on del adhesivo de contacto.
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Los adhesivos de contacto reticulables en forma de soluciones org´ anicas, se polimerizan preferiblemente por la combinaci´on de los siguientes mon´omeros: 2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acrilato de butilo/´acido acr´ılico,
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2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acetato de vinilo/´ acido acr´ılico, 2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo/´acido acr´ılico, 2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo/acrilato de alilo,
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2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo/divinilbenceno/´ acido acr´ılico, 2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo/metacrilato de alilo/´acido acr´ılico, 60
2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo/2-hidroxetilacrilato, 2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo/2-hidroxietilmetacrilato, 3
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2-etilhexilacrilato/´ester de dietilo de ´acido fum´ arico/´acido acr´ılico, 2-etilhexilacrilato/´ester de dietilo de ´acido maleico/2 -hidroxietilacrilato. 5
Como agentes reticulantes se atiende de modo preferente a los siguientes compuestos:
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difenilmetano-4-diisocianato, hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato, acetilacetonato de titanio, acetilacetonato de aluminio, acetilacetonato de hierro, acetilacetonato de cinc, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de circonio, 2-etileno-1,3-hexandiol-titanato, tetraisooctiltitanato, tetranoniltitanato, derivados de propilenimino polifuncionales, resinas melamina-formaldeh´ıdo eterificadas, resinas de uretano sometidas a metilaci´on elevada, resinas imino-melamina. Los adhesivos de contacto no reticulables en forma de soluciones org´ anicas pueden de manera ventajosa, por ejemplo, polimerizarse por la combinaci´ on de los siguientes mon´omeros: 2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acetato de vinilo, 2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo,
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2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acetato de vinilo, acrilato de alilo, 2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/metacrilato de alilo, 25
2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acetato de vinilo/divinilbenceno, 2-etilhexilacrilato/acetato de vinilo/´ester de dietilo de ´acido fum´ arico/acrilato de alilo, 2-etilhexilacrilato/´ester de dietilo de ´acido maleico/acrilato de alilo,
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2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acrilamida/acetato de vinilo/acrilato de alilo 2-etilhexilacrilato/n-butilacrilato/acrilatoisobut´ılico/acetato de vinilo/acrilato de alilo. 35
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Adem´as, los adhesivos de contacto se pueden utilizar en forma de dispersiones acuosas. Si bien tienen un espectro de rendimiento comparable al del adhesivo de contacto de disolvente, poseen no obstante la ventaja de que al efectuar el revestimiento y el secado no se requieren disolventes inflamables y nocivos. Los adhesivos de contacto en forma de dispersiones acuosas, denominados adhesivos de contacto de dispersi´on, se pueden polimerizar de manera ventajosa, por ejemplo, por la combinaci´on de los siguientes mon´ omeros: n-acrilato de butilo/acrilato isobut´ılico/´acido acr´ılico,
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2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/´ acido acr´ılico, 2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/2-hidroxietilacrilamida, 2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acetato de vinilo/acrilamida,
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2-etilhexilacrilato/n-butilacrilato/acetato de vinilo 2 -hidroxietilacrilato, 2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acrilato de alilo/´acido acr´ılico, 55
2-etilhexilacrilato/n-acrilato de butilo/acetato de vinilo/divinilbenceno. Pueden adem´as emplearse los llamados adhesivos de contacto por fusi´on, que se aplican a partir de una masa fundida.
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Son ejemplos de pol´ımeros hinchables en agua a˜ nadidos a la masa adhesiva del emplasto de sustancia activa seg´ un la invenci´ on, productos como galactomanamas, productos de celulosa, adraganto, poliglic´osidos, pirrolidonas de polivinilo, poliamidas finamente pulverizadas, poliacrilamida soluble en 4
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agua, polimerizados carboxivin´ılicos, productos de algas similares a agar, copol´ımeros formados por ´eter de metilvinilo y anh´ıdrido de a´cido maleico, goma Guar, tipos como goma de hidroxipropilguara o harina de guara, goma ar´abiga, dextrina y dextrano, goma de polisac´ arido de obtenci´ on microbiol´ogica como el polisac´arido B 1459 o el tipo de buena solubilidad en agua Keltrol, o polisac´aridos de obtenci´ on sint´etica como el producto Ficoll, los derivados de la glucosa de metilo, celulosa de hidroxipropilmetilo, derivados del a´cido poligalactur´onico como la pectina o el producto amidado Pectinamida. De entre ellos se prefieren galactomanamas, celulosa microcristalina y adraganto.
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Como componentes del adhesivo de contacto se pueden utilizar tambi´en resinas aglutinantes como colofonio y su derivado las resinas de politerpeno formadas por α- o β-pineno, resinas de hidrocarburos alif´ aticos, arom´aticos o alquilarom´aticos, resinas melamina-formaldeh´ıdo, resinas de fenol, alcohol de hidroabietilo y mezclas de los mismos.
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Otros componentes del adhesivo de contacto pueden ser retardantes de la cristalizaci´on como el ´ester de ´acido ft´ alico, ´ester de ´acido adip´ınico, monoglic´eridos, diglic´eridos y triglic´eridos, ´ester de ´acidos grasos elevados, alcoholes de cadena larga y sus derivados, derivados del fenol non´ılico y del fenol oct´ılico, derivados de a´cidos grasos, derivados de la sorbita y de la manita, tensoactivos no ion´ ogenos, ´eter de polioxietilenalquilo, derivados del aceite de ricino, sitosterina y pirrolidona de polivinilo, as´ı como otras sustancias que el experto conoce.
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El grosor de la pel´ıcula continente de la sustancia activa puede ser de 0,01 - 0,30 mm, preferiblemente 0,04 - 0,20 mm. 25
Son materiales adecuados para la capa posterior impermeable a la sustancia activa, por ejemplo, el poli´ester, la poliamida, el polietileno, el polipropileno, el poliuretano, el cloruro de polivinilo y, de hecho, tanto como l´amina u ´nica como tambi´en como l´aminas sandwich, combinando varios de estos pl´ asticos. Estas l´ aminas pueden presentar un grosor de 0,06 - 0,20 mm y, adem´as, estar metalizadas con aluminio o forradas con una l´ amina de este mismo material.
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Son materiales adecuados para la capa protectora desprendible, por ejemplo, el poli´ester, el polietileno y el polipropileno, as´ı como papeles que se han recubierto con estos materiales y, dado el caso, se han metalizado con aluminio o se han forrado con una l´ amina de este mismo material. Adem´ as, las l´ aminas o los papeles se recubren con silicona para proporcionarles las propiedades de separaci´on. Estos materiales se emplean con un grosor de 0,02 - 0,30 mm. Con excepci´ on de las l´aminas de poli´ester, se pueden utilizar tambi´en como capas intermedias separables. Esto se hace necesario cuando las propiedades de elasticidad de la capa protectora desprendible y de la capa posterior no son lo suficientemente buenas, de manera que al efectuar el enrollamiento del producto laminado formado por la capa posterior, la masa adhesiva insoluble en agua continente de la sustancia activa y la capa protectora desprendible, se producir´ıan arrugas en el emplasto de sustancia activa tras realizar el revestimiento y el secado. Las sustancias activas adecuadas seg´ un la invenci´ on son 17 β-Estradiol y 17 α-Estradiol y sus derivados.
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Se entiende por derivados farmac´euticamente inofensivos seg´ un la invenci´ on, entre otros, el ´ester, el ´eter, compuestos etin´ılicos del Estradiol, como por ejemplo: Estradiol (17β)-17-acetato de butirilo
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Estradiol 17 β-cipionato, Estradiol 3,17 β-dienantato Estradiol 3,17 β-dipropionato,
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Estradiolenantato, Estradiol 3-bisulfato (sal s´ odica), 60
Estradiol 17 β-(3-fenilpropionato), Estradiolundexilato 5
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Estradiolvalerato, Estradiol 17 α-(3-oxohexonato), 5
Epimestrol, Quinestrol, 10
Quinestradol, Etinilestradiol, Fosferol, as´ı como
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Estratriol. Como estr´ogeno cabe mencionar adem´as clorotrianisen. 20
Entre los gest´agenos adecuados seg´ un la invenci´ on se cuentan, por ejemplo: Lynestrenol, Noretisterona,
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Hidroxiprogesterona, Medrogestona, 30
Progesterona, Medroxiprogesterona, Gestonorona,
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Didrogesterona, Cloromadinona, 40
Alilestrenol, Megestrol.
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El procedimiento para la elaboraci´ on del emplasto de sustancia activa se lleva a cabo de manera que todos los componentes de la masa adhesiva continente de la sustancia activa se homogeinizan agitando o amasando, dado el caso a˜ nadiendo disolventes org´ anicos con el fin de disolver la sustancia activa. La capa protectora desprendible, la capa posterior o la capa intermedia separable se recubren con la soluci´ on o suspensi´on adhesiva as´ı obtenida continente de la sustancia activa, extray´endose por secado el disolvente a temperatura elevada y/o presi´ on reducida.
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Sobre la pel´ıcula adhesiva continente de la sustancia activa que resulta se pega la capa posterior, la capa protectora desprendible o la capa intermedia separable.
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Los rollos anchos del material de emplasto de sustancia activa completamente conformado, que se obtienen tras el revestimiento y el secado, se cortan en rollos estrechos, y de ah´ı se obtienen despu´es mediante estampado los emplastos de sustancia activa individuales. Sin embargo, la elaboraci´ on de los emplastos de sustancia activa individuales se puede llevar tambi´en a cabo mediante el estampado de formato aplicado a los rollos anchos. La forma del emplasto de sustancia activa puede ser cualquiera que se desee, por ejemplo redonda, ovalada, el´ıptica, rectangular o cuadrada con v´ertices redondeados. El tama˜ no del emplasto de sustancia activa depende de los requisitos terap´euticos; puede por tanto variar de 1 a 50 cm2 . 6
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La invenci´on se ilustra con ayuda de los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 5
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182,342
g
1,64 1,60 2,00 8,773 8,773
g g g g g
de adhesivo de contacto reticulable sobre una base de homopol´ımeros y/o copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico con reticulador (por ejemplo Durotak 280-2516), de galactomanama (por ejemplo Meyprogat 90), de propandiol-1,2 y de Estradiol, se homogeinizan agitando en una copa de vidrio a˜ nadiendo de etanol y de ´ester etilac´etico.
Esta masa se extiende con una rasqueta extendedora sobre una l´amina de poli´ester de 100 µm de espesor metalizada con aluminio por un lado y recubierta de silicona por ambos lados, y se seca durante 10 minutos a 50◦ C en un armario de secado de corriente de aire, de modo que el resultado es una pel´ıcula adhesiva continente de la sustancia activa con un peso por metro cuadrado de 80 g/m2 . A continuaci´on esa pel´ıcula se cubre con una l´ amina de poli´ester de 15µm de espesor. Despu´es se estampan los emplastos individuales con una superficie de 16 cm2 . Liberaci´ on de sustancia activa:
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Para medir la liberaci´ on de sustancia activa se emplean secciones de emplasto de 5 cm2 . El emplasto de sustancia activa se pega por el lado de la capa posterior a una l´amina de poli´ester de 100 mm de espesor y, una vez se ha retirado la capa protectora desprendible, se introduce en 80 ml de agua desmineralizada a 34◦ C. Tras 2, 4, 6 y 24 se cambia el agua desmineralizada y se determina el contenido de Estradiol en las soluciones de prueba por cromatograf´ıa l´ıquida. Los resultados aparecen reflejados en la tabla 1.
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Los otros ejemplos se diferencian en el adhesivo de contacto utilizado. Los resultados de la liberaci´on de sustancia activa est´an reunidos en la tabla 1. Ejemplo 2 148,00
g
2,40 1,60 2,00 30,667 15,337
g g g g g
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de adhesivo de contacto no reticulable sobre una base de homopol´ımeros y copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico (por ejemplo Durotak 280-2287), de galactomanama (por ejemplo Meyprogat 90), de propandiol-1,2 y de Estradiol, se homogeinizan agitando en una copa de vidrio a˜ nadiendo. de etanol y de ´ester etilac´etico.
El tratamiento posterior transcurre como se ha descrito en el ejemplo 1. 50
Ejemplo 3 140,26
g
1,64 1,60 2,00 20 20
g g g ml ml
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de adhesivo de contacto reticulable sobre una base de homopol´ımeros y copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico con reticulador (por ejemplo Durotak 126-1050), de galactomanama (por ejemplo Meyprogat 90), de propandiol-1,2 y de Estradiol, se homogeinizan agitando en una copa de vidrio a˜ nadiendo de etanol y de ´ester etilac´etico.
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ES 2 078 929 T3 El tratamiento posterior transcurre como se ha descrito en el ejemplo 1. Ejemplo 4 5
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155,43
g
1,64 1,60 2,00
g g g
de adhesivo de contacto reticulable sobre una base de homopol´ımeros y copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico con reticulador (por ejemplo Durotak 380-1054), de galactomanama (por ejemplo Meyprogat 90), de propandiol-1,2 y de Estradiol, se homogeinizan agitando en una copa de vidrio.
El tratamiento posterior transcurre como se ha descrito en el ejemplo 1. 15
Ejemplo 5 153,20
20
25
1,64 1,60 2,00 20,00 20,00 El
g
de adhesivo de contacto reticulable sobre una base de homopol´ımeros y copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico con reticulador (por ejemplo Durotak 180-1197B), g de galactomanama (por ejemplo Meyprogat 90), g de propandiol-1,2 y g de Estradiol, se homogeinizan agitando en una copa de vidrio a˜ nadiendo ml de etanol y ml de ´ester etilac´etico. tratamiento posterior transcurre como se ha descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 6 30
35
40
146,88
g
1,64 1,60 2,00 20,00 20,00
g g g ml ml
de adhesivo de contacto reticulable sobre una base de homopol´ımeros y copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico con reticulador (por ejemplo Aroset 1880-Z-46), de galactomanama (por ejemplo Meyprogat 90), de propandiol-1,2 y de Estradiol, se homogeinizan agitando en una copa de vidrio a˜ nadiendo de etanol y de ´ester etilac´etico.
El tratamiento posterior transcurre como se ha descrito en el ejemplo 1. Ejemplo 7 45
50
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139,22
g
1,64 1,60 2,00 30,00 30,00
g g g ml ml
de adhesivo de contacto reticulable sobre una base de homopol´ımeros y copol´ımeros con al menos un derivado del a´cido acr´ılico o metacr´ılico con reticulador (por ejemplo Aroset 1930-TH-46), de galactomanama (por ejemplo Meyprogat 90), de propandiol-1,2 y de Estradiol, se homogeinizan agitando en una copa de vidrio a˜ nadiendo de etanol y de ´ester etilac´etico.
El tratamiento posterior transcurre como se ha descrito en el ejemplo 1.
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ES 2 078 929 T3 TABLA 1 Estado actual de la t´ecnica seg´ un EP 0186019 - Ejemplo 3 C 5
Liberaci´on de sustancia activa: 0,63 mg/16 cm2 x 24 horas. Liberaci´on de sustancia activa mg/16 cm2 tras Ejemplo
2h
4h
6h
8h
24 h
1 2 3 4 5 6 7
0,67 0,77 0,88 0,74 0,62 0,66 0,81
1,10 1,24 1,37 1,19 1,01 1,00 1,28
1,63 1,85 – – – – –
– – 1,63 1,77 1,49 1,51 1,91
2,38 2,67 2,87 2,43 2,28 2,36 2,71
10
15
20
25
Como muestran los resultados reflejados en la tabla, la liberaci´on de sustancia activa del emplasto seg´ un la invenci´ on es, al cabo de tan solo 2 horas, tan elevada como la que se alcanza con el estado actual de la t´ecnica transcurridas no menos de 24 horas.
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35
40
45
50
55
60
9
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1. Procedimiento para la elaboraci´on de un emplasto de sustancia activa para la administraci´ on controlada de sustancias activas a la piel, el cual est´ a compuesto por una capa posterior y por una pel´ıcula adhesiva unida a ´esta, insoluble en agua y hecha de un adhesivo de contacto que contiene pol´ımeros hinchables en agua y en el que la sustancia activa es soluble al menos parcialmente, y por una capa protectora desprendible, caracterizado por el hecho de que una masa adhesiva sobre la base de un homopol´ımero o copol´ımero con al menos un derivado del ´acido acr´ılico o metacr´ılico se homogeiniza, emple´andose como sustancia activa, a˜ nadida antes o simult´aneamente, estr´ogenos y sus derivados farmac´euticamente inofensivos, solos o en combinaci´ on con gest´agenos, por el hecho de que la masa se aplica sobre la capa protectora desprendible o sobre una capa intermedia separable y, tras hacer evaporarse el disolvente, se cubre con la capa posterior impermeable a la sustancia activa. 2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado por el hecho de que la masa adhesiva continente de la sustancia activa se aplica sobre la capa posterior impermeable a la sustancia activa y, tras hacer evaporarse el disolvente, se cubre con la capa protectora o la capa intermedia desprendibles. 3. Procedimiento seg´ un las reivindicaciones 1 ´o 2, caracterizado por el hecho de que en el adhesivo se emplean sustancias activas parcial o totalmente disueltas, en una concentraci´ on de 0,5 a 10,0% en peso.
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4. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que se emplea un adhesivo de contacto reticulable. 5. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que como adhesivo de contacto se emplea un adhesivo de contacto de disolvente, de dispersi´on o por fusi´ on. 6. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que como adhesivo de contacto se emplea un adhesivo con al menos una resina aglutinante en una cantidad de 0,5 a 50% en peso, preferiblemente 1 a 20% en peso.
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7. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que en la pel´ıcula adhesiva se introducen sustancias retardantes o que impiden la cristalizaci´on de la sustancia activa, en una proporci´ on de 0,1 a 20% en peso, preferiblemente 0,5 a 10% en peso. 8. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que se emplea una pel´ıcula adhesiva con una proporci´ on de 0,01 a 10% en peso, preferiblemente 0,1 a 5% en peso, de pol´ımeros hinchables en agua. 9. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que se emplea una pel´ıcula adhesiva continente de la sustancia activa con un espesor de 0,01 a 0,3 mm, preferiblemente 0,04 a 0,20 mm. 10. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por el hecho de que la individualizaci´ on de los emplastos de sustancia activa se lleva a cabo mediante corte y/o estampado de formato. 11. Procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por el hecho de que la capa intermedia separable se retira en una operaci´on posterior para ser sustituida por la capa protectora desprendible.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
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