k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k kInt. Cl. : A61K 9/16

11 N´ umero de publicaci´on:

2 139 662

6

51

˜ ESPANA

A61K 9/14 A61K 47/42

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 93914598.3 kFecha de presentaci´on : 05.07.1993 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 650 354 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 03.05.1995

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Soluciones s´ olidas y l´ıquidas de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua.

k

73 Titular/es: ALFATEC-PHARMA GmbH

k

72 Inventor/es: Wunderlich, Jens-Christian;

k

74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Fernando

30 Prioridad: 03.07.1992 DE 42 21 880

Im Neuenheimer Feld 519 69120 Heidelberg, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.02.2000

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 139 662 T3

16.02.2000

Aviso:

k k

Schick, Ursula; Werry, J¨ urgen y Freidenreich, J¨ urgen

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

1

ES 2 139 662 T3

DESCRIPCION Soluciones s´ olidas y l´ıquidas de sustancias medicamentos dif´ıcilmente solubles en agua. La presente invenci´on se refiere a un preparado con contenido en sustancias medicamentosas, dif´ıcilmente soluble en agua, que se caracteriza por una distribuci´on desde molecular dispersa a coloidal dispersa de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua en un p´eptido hidr´ ofilo no reticulado con un peso molecular superior a 100 D. La invenci´on se refiere, adem´as, a un procedimiento para la producci´ on de preparados con contenido en sustancias medicamentosas de este tipo, dif´ıcilmente solubles en agua. Son otro objeto de la invenci´ on preparados farmac´euticos que contienen preparados de sustancias medicamentosas de este tipo, dif´ıcilmente solubles en agua. El problema de la inducci´on de disoluci´ on o solubilizaci´on de sustancias dif´ıcilmente solubles en agua es suficientemente conocido, por ejemplo, en la tecnolog´ıa farmac´eutica. La presencia en estado disuelto y no disociado es una premisa esencial para una resorci´ on de la sustancia en el organismo. Con el fin de resolver este problema, existen una serie de posibilidades: Modificaciones en la propia mol´ecula son medidas tal como formaci´ on de sal o introducci´on de un resto hidr´ ofilo de la mol´ecula. Tales actuaciones conducen ciertamente a compuestos que son mejor solubles en agua, pero que est´ an o disociados o bien modificados en su estructura molecular original. El empleo de disolventes org´anicos tales como, por ejemplo, etanol o polietilenglicoles, por ejemplo en preparados l´ıquidos no es siempre deseable o prometedor de ´exito, si se tiene en cuenta que en el caso de una diluci´on acuosa en un medio fisiol´ ogico, las sustancias mantenidas as´ı en soluci´on pueden precipitar y, con ello, no son susceptibles de resorci´on. Si se emplean tensioactivos como inductores de disoluci´ on o se preparan complejos solubles en agua (por ejemplo compuestos de inclusi´ on de ciclodextrina), entonces se han de tener en cuenta posibles efectos secundarios no deseados tales como, por ejemplo, el efecto celular deteriorador de la membrana de tales sustancias. Por u ´ltimo, se deben mencionar todav´ıa las sustancias hidr´ otropas tales como urea o Nmetilacetamida que, sin embargo, con el fin de obtener una soluci´on aut´entica, deben emplearse en concentraciones de 20-30 %. De acuerdo con el documento EP-A-0 282 020, las part´ıculas de principio activo est´ an presentes en un tama˜ no de part´ıcula de aproximadamente 100 µm o menor, preferiblemente 10 µm o menor. El documento AU-A-495 261 describe una matriz reticulada con principios activos contenidos en ella en forma nanom´etrica. En resumen, se puede establecer que el estado actual de la t´ecnica no ofrece ninguna soluci´on satisfactoria y, en muchos casos, no se ha encontrado todav´ıa ninguna inducci´ on de disoluci´on suficiente para sustancias particularmente problem´ aticas. 2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2

Este hecho conduce a que preparados medicamentosos de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua se han de enjuiciar como cr´ıticos en relaci´on son su preparaci´ on y aplicaci´on en terapia. Por lo tanto, la invenci´ on se basa en el problema de transformar sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua en una forma tal que el estado disuelto (molecular disperso) de la sustancia medicamentosa est´e garantizado de un modo sencillo, sin estar directamente ligado a la presencia de disolventes org´anicos o inductores de disoluci´ on que determinan efectos secundarios indeseados, tanto en el almacenamiento como tambi´en en la aplicaci´on del preparado por parte del consumidor o paciente. En particular, una misi´ on de la presente invenci´on es desarrollar medicamentos con contenido en sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua que eviten los inconvenientes mencionados en el estado conocido de la t´ecnica y, por lo tanto, mejoren la actividad o biodisponibilidad de este tipo de sustancias con el fin de conseguir un aprovechamiento terap´eutico eficaz de f´ armacos de este tipo. Este problema se resuelve mediante un preparado con contenido en sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua, que se caracteriza por una distribuci´ on de molecular dispersa a coloidal dispersa de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua en un p´eptido hidr´ ofilo y no reticulado con un peso molecular superior a 100 D. Adem´as, este problema se resuelve mediante un procedimiento para la producci´ on de preparados con contenido en sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua de este tipo de acuerdo con la reivindicaci´on 21. En las reivindicaciones subordinadas se mencionan y reivindican formas de realizaci´ on de los preparados de acuerdo con la invenci´on, as´ı como el procedimiento para su producci´ on. Por u ´ltimo, este problema se resuelve mediante preparados farmac´euticos que contienen preparados de este tipo de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua. La presente invenci´on se basa entonces en la comprobaci´ on totalmente sorprendente de que s´olo es necesario un p´eptido hidr´ ofilo con un peso molecular superior a 100 D para estabilizar sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua en forma disuelta, de modo que no sean ya necesarios aditivos de disolventes org´anicos o inductores de disoluci´on. Sistemas de acuerdo con la invenci´on de este tipo pueden presentarse en forma de soluciones l´ıquidas acuosas, pero tambi´en se puede eliminar el disolvente mediante procedimientos adecuados (por ejemplo mediante secado por pulverizaci´ on o liofilizaci´ on). Los productos, as´ı secados, se pueden disolver de nuevo (redispersar) en su estado de partida mediante la adici´ on de agua o en un medio fisiol´ogico. La magnitud y las concentraciones l´ımite espec´ıficas de la sustancia medicamentosa, a las que la porci´ on molecular dispersa se transforma en un sistema disperso, se puede ajustar mediante la adici´ on de p´eptidos hidr´ ofilos adecuados con

3

ES 2 139 662 T3

una proporci´ on particularmente elevada de intervalos lip´ ofilos, etc., pero tambi´en mediante aditivos que pueden influir en la helicoidad del p´eptido hidr´ ofilo tal como, por ejemplo, polietilenglicoles, tensioactivos, etc. Por lo tanto, en este sentido, la sustancia medicamentosa puede presentarse en la forma de acuerdo con la invenci´ on tambi´en simult´ aneamente en parte en forma molecular dispersa, en parte en forma coloidal dispersa (nanosoles que se describen ampliamente en numerosas solicitudes de patente de ALFATEC-Pharma GmbH). Mediante adiciones de plastificantes, elegidos del grupo consistente en: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles, triacetina, sorbitol, mezclas de sorbit´ an, soluciones de sorbitol, jarabe de glucosa, polioles, az´ ucar-alcoholes; as´ı como sus mezclas se pueden ajustar, adem´ as, con consistencias de semis´ olidas a en forma de gel, tal como son conocidas por c´ apsulas de gelatina blanda cl´ asicas o los criogr´anulos descritos en numerosas solicitudes de patente de ALFATEC-Pharma GmbH. Por un p´eptido hidr´ ofilo en el sentido de la invenci´on se entiende una sustancia, constituida por amino´ acidos o derivados de amino´ acidos, de origen natural, sint´etico o parcialmente sint´etico, con un peso molecular superior a 100 D. En particular se puede tratar de col´ ageno o de derivados de col´ ageno o de sustancias derivadas de col´ageno del siguiente grupo: gelatina, gelatina fraccionada, hidrolizados de col´ ageno, derivados de gelatina; as´ı como sus mezclas. De acuerdo con la invenci´ on, tambi´en est´an incluidos en esta definici´ on p´eptidos hidr´ ofilos tales como, por ejemplo, prote´ınas vegetales, hidrolizados de prote´ınas vegetales, hidrolizados de elastina, alb´ uminas, hidrolizados de case´ına, case´ına; as´ı como sus mezclas. Adem´as, se ha demostrado que la utilizaci´ on de un p´eptido hidr´ ofilo como sustancia inductora de disoluci´ on para sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua no s´olo ofrece la ventaja de una estabilizaci´ on de la sustancia medicamentosa en soluci´on acuosa, sino que, adem´ as de ello, presenta utilidades que alcanzan todav´ıa m´as all´ a. La sustancia medicamentosa se presenta en un preparado de acuerdo con la invenci´on, por una parte, protegido frente a influencias externas tales como, por ejemplo, luz, ox´ıgeno del aire, etc. Si el preparado de acuerdo con la invenci´on se presenta en forma s´olida y susceptible de disolverse de nuevo, se garantiza, adem´ as de ello, una protecci´on de sustancias medicamentosas sensibles frente a la humedad o el acceso de humedad. Con ello, sustancias medicamentosas de este tipo en sus preparados est´ an protegidas al mismo tiempo de forma eficaz frente a p´erdidas de actividad por procesos de descomposici´on. Adem´as, p´eptidos hidr´ ofilos, en particular sustancias derivadas de col´ ageno, pueden enmascarar ventajosamente un sabor desagradable de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua en un preparado de acuerdo con la invenci´on. Este enmascaramiento del sabor puede todav´ıa reforzarse mediante la adici´ on de sorbitol que, junto a su propiedad como plastificante, posee ventajosamente la funci´on de un edulcorante

5

10

15

20

25

30

35

4

con una propiedad no cari´ ogena. Con el fin de explicar suficientemente las causas fisiol´ogicas de la resorci´on de sustancias medicamentosas en general y la cuota de resorci´on mejorada de las formulaciones de gr´ anulos de acuerdo con la invenci´on, es necesario primeramente considerar el mecanismo de la resorci´ on fisiol´ogica de sustancias medicamentosas tal como se presenta tambi´en en publicaciones especializadas. No obstante, la presente invenci´on no se puede ligar ni tampoco limitar con ello al siguiente intento de una explicaci´on cient´ıfica de los fen´ omenos que se manifiestan de acuerdo con la invenci´on. La resorci´on pasiva de sustancias medicamentosas se efect´ ua, seg´ un el estado de conocimiento actual (teor´ıa seg´ un Brodie et al.), cuando se presentan las siguientes condiciones: a) la membrana gastrointestinal act´ ua como barrera de l´ıpidos, b) la sustancia medicamentosa es ingerida s´olo en forma disuelta y no cargada, es decir no ionizada, c) las sustancias medicamentosas de car´acter ´acido son resorbidas preferiblemente en el est´omago y las sustancias medicamentosas de car´acter b´ asico son resorbidas preferiblemente en el intestino. Despu´es de la ingesti´ on peroral de la sustancia medicamentosa en el organismo se impide su resorci´on, es decir el paso al circuito general (biofase) en gran medida por barreras f´ısicas (v´ease la figura 3), a saber - por la capa de mucus y una capa acuosa que se adhiere a ella

40

45

50

55

60

65

- las membranas celulares de las c´elulas epiteliales del intestino con el glicocaliz unido covalentemente a ellas, as´ı como - las llamadas “uniones estrechas” que unen entre s´ı las c´elulas epiteliales en su lado apical. Estas barreras determinan que la resorci´ on de sustancias medicamentosas se efect´ ue principalmente, en funci´ on de su mecanismo de distribuci´ on y estado de carga - por parte de las capas dobles de l´ıpidos (la denominada difusi´ on pasiva). Las c´elulas epiteliales de todo el tracto gastrointestinal est´ an cubiertas con una capa de mucus que consiste en mucinas (glicoprote´ınas), electr´olitos, prote´ınas y a´cidos nucleicos. Ante todo, las glicoprote´ınas forman con la porci´ on principal del mucus, a saber el agua, una estructura de gel viscosa que, en primer t´ermino, ejerce funciones protectoras para la capa del epitelio situada por debajo. La capa de mucus est´ a unida a la superficie apical de las c´elulas epiteliales a trav´es del glicocaliz. El glicocaliz tiene asimismo una estructura de glicoprote´ına que est´a covalentemente unida a eslabones de la doble capa de la membrana de las c´elulas epiteliales. Los polisac´aridos ramificados del glicocaliz, que est´ an covalentemente unidos directamente a mol´eculas 3

5

ES 2 139 662 T3

anf´ıfilas de la doble membrana o a las prote´ınas incorporadas en la doble membrana, poseen restos de ´acido N-acetil-neuram´ınico y restos sulfato cargados y, por lo tanto, est´ an cargados negativamente, lo que puede conducir a una uni´ on electrost´ atica o a un rechace de mol´eculas de sustancia medicamentosa cargadas o de part´ıculas electrost´ aticamente cargadas. Las membranas de las c´elulas epiteliales consisten en capas dobles de fosfol´ıpidos en las que est´an ancladas las prote´ınas a trav´es de sus zonas hidr´ ofobas. Las capas dobles de fosfol´ıpidos con su porci´ on lip´ ofila representan otra barrera para el transporte de sustancias medicamentosas a resorber. Evidentemente, la sustancia medicamentosa en una formulaci´ on de acuerdo con el invento se presenta tanto en forma molecular dispersa (disuelta), pero tambi´en en una uni´ on de conjugado con el p´eptido hidr´ ofilo, de modo que se pueden superar mejor las barreras de resorci´ on conocidas y se puede aumentar claramente la resorci´on o la biodisponibilidad de un preparado de acuerdo con la invenci´on. Algunas investigaciones han demostrado que un aumento de este tipo con respecto a preparados habituales puede alcanzarse en la aplicaci´ on in vivo. Por consiguiente, en resumen se puede decir que la presente invenci´on pone a disposici´ on un preparado farmac´eutico de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua, que se caracteriza porque la magnitud de la resorci´ on in vivo de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua desde una distribuci´ on molecular dispersa en un p´eptido hidr´ ofilo con un peso molecular superior a 100 D puede aumentarse en un 50 % a 100 % en comparaci´ on con preparados habituales. Junto a una resorci´ on aumentada, se puede observar asimismo una concentraci´on incrementada de plasma en sangre, as´ı como un r´ apido aumento del mismo en comparaci´ on con preparados usuales en el comercio. La tasa de resorci´on incrementada de la sustancia medicamentosa a partir de un preparado de acuerdo con la invenci´on se puede mostrar, adem´as, de forma muy contundente, si se considera, por ejemplo, la v´ıa de aplicaci´on peroral de un preparado farmac´eutico: Despu´es de la disoluci´on renovada de un preparado de acuerdo con la invenci´ on en un medio fisiol´ ogico, se mantiene sorprendentemente la distribuci´ on molecular dispersa de una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua. La liberaci´ on de la sustancia medicamentosa desde su preparado se efect´ ua sin un proceso de equilibrio antepuesto, en contraposici´ on a los preparados habituales con contenido en solubilizantes. Adem´as, se evitan eficazmente precipitaciones o floculaciones por parte de los conjugados o inclusiones intermoleculares e intramoleculares formados con las sustancias a resorber a base de gelatina o de una sustancia derivada de col´ ageno. Esta capa de sol envolvente (viscosa) protege a la sustancia medicamentosa, por ejemplo frente a influencias fisiol´ ogicas, de modo que no es desplazada del conjugado con la gelatina. De este modo, se asegura ventajosamente la conservaci´on 4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6

de la distribuci´ on molecular dispersa de la sustancia medicamentosa desde la liberaci´ on desde la forma medicamentosa hasta la subsiguiente resorci´on. Esta protecci´ on se puede reforzar todav´ıa incorporando en el preparado coadyuvantes farmac´euticamente habituales tales como, por ejemplo, sustancias tamp´ on (por ejemplo dihidrogenofosfato s´ odico). Adem´as, una masa de acuerdo con la invenci´on que funde en un medio fisiol´ ogico, a base de una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua y gelatina, muestra una elevada afinidad por superficies de la mucosa. Esta adherencia o anexi´on a la mucosa (bioadhesi´ on) determina un contacto directo de la sustancia medicamentosa con la barrera fisiol´ ogica de resorci´on. Sorprendentemente, sustancias medicamentosas que, en su forma cristalina habitual presentan problemas de biodisponibilidad en virtud de su mala humectabilidad, son disueltas de nuevo a partir de un preparado de acuerdo con la invenci´on s´olido o seco, sin problemas de este tipo en un medio fisiol´ ogico y se encuentran a disposici´on para la resorci´ on en forma molecular dispersa. Por este motivo, se puede renunciar al empleo de grandes cantidades de tensioactivos o agentes humectantes tal como es necesario y habitual para preparados habituales con el fin de poder en todo caso humectar de forma suficiente sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua. Sorprendentemente, en virtud de la distribuci´ on molecular dispersa de la sustancia medicamentosa en los preparados de acuerdo con la invenci´on ya no tiene lugar ning´ un tipo de variaci´ on de las modificaciones cristalinas de una sustancia medicamentosa. As´ı, la invenci´on puede emplearse ventajosamente tambi´en para sustancias medicamentosas que, durante la preparaci´on o el almacenamiento de una correspondiente forma medicamentosa, tienden a variaciones en la modificaci´on y, por lo tanto, tienen como consecuencia problemas de biodisponibilidad. El proceso de disoluci´on a partir de un preparado de acuerdo con la invenci´ on como factor determinante del tiempo depende exclusivamente del tipo y de la composici´on del p´eptido hidr´ ofilo elegido y puede ser modulado en la liberaci´ on. As´ı, se pueden formular formas agudas, al igual que tambi´en formas de liberaci´on retardada. La gelatina es una escleroprote´ına obtenida de un material con contenido en col´ ageno que, en funci´ on del proceso de preparaci´ on, tiene diferentes propiedades. Consta en esencia de cuatro fracciones de peso molecular que influyen en las propiedades f´ısico-qu´ımicas en funci´on del peso molecular y de la proporci´on porcentual en peso. Cuanto m´ as elevada sea, por ejemplo, la proporci´ on de microgel (107 a 108 D), tanto mayor ser´ a tambi´en la viscosidad de la soluci´on acuosa. Tipos usuales en el comercio contienen hasta 15 por ciento en peso de microgel. Las fracciones de las alfa-gelatinas y sus olig´omeros (9,5 × 104 /105 hasta 106 D) son decisivas para la consistencia del gel y se encuentran, habitualmente, entre 10 y 40 por ciento en peso. Pesos moleculares por debajo de las alfa-gelatinas se designan como p´eptidos y

7

ES 2 139 662 T3

pueden ascender, en calidades habituales de gelatina (de bajo ´ındico de Bloom) hasta 80 por ciento en peso. La gelatina posee un comportamiento de transformaci´ on sol-gel dependiente de la temperatura y de la concentraci´ on, que es funci´ on de la composici´on molecular. Como m´etodo de convenci´on para la capacidad de formaci´ on del gel se indica el ´ındice de Bloom. Calidades comerciales bajas comienzan en Bloom 50 y las clases de elevado ´ındice de Bloom se encuentran en aproximadamente 300 Bloom. Las propiedades qu´ımicas y f´ısicas var´ıan en funci´ on de los procedimientos de preparaci´on, presentando tipos de gelatina obtenidos de forma particularmente moderada (escasa proporci´ on de amino´acidos dextr´ogiros y p´eptidos) bajas velocidades de transformaci´ on sol-gel y puntos de fusi´on por encima de 37◦ C (medidos como soluci´on al 10 %). En el caso de un modo de preparaci´ on particularmente moderado, las estructuras secundaria y terciaria del col´ ageno en la gelatina se mantienen ampliamente conservadas. Gelatinas fraccionadas representan el caso especial de gelatina y se obtienen por t´ecnicas de preparaci´ on especiales tales como, por ejemplo, ultrafiltraci´ on a partir de gelatina habitual. La composici´ on puede variar, por ejemplo, por eliminaci´ on de p´eptidos (PM < 9,5 × 104 D) o por mezclas a base de fracciones individuales tales como, por ejemplo, cadenas alfa, cadenas d´ımeras y tr´ımeras o microgel. Adem´as de ello, la gelatina o gelatina fraccionada tiene buenas propiedades tensioactivas con un efecto coloidal protector y una propiedad emulsionante. El col´ageno es insoluble en agua en su forma natural. Mediante procedimientos de preparaci´ on especiales existen hoy en d´ıa tipos de col´ agenos solubles con un peso molecular medio de aproximadamente 300.000 D. Los derivados de gelatina son gelatinas qu´ımicamente modificadas tales como, por ejemplo, gelatinas succiniladas, u oxipoligelatinas que son conocidas tambi´en como expandidores del plasma. Tales expandidores del plasma pueden contener tambi´en aditivos de electr´olitos especiales. Por hidrolizado de col´ ageno se entiende un producto obtenido de col´ ageno o gelatina por hidr´ olisis a presi´ on o enzim´aticamente, que no presenta ya ninguna capacidad de transformaci´ on sol-gel. Los hidrolizados de col´ageno son f´ acilmente solubles en agua fr´ıa, y la composici´ on del peso molecular puede oscilar entre algunos cientos de D hasta por debajo de 9,5 × 104 D. Productos obtenidos por v´ıa enzim´atica son hom´ogeneos en su composici´ on molecular y presentan todav´ıa un buen efecto tensioactivo y emulsionante. Productos de nuevo desarrollo los representan prote´ınas vegetales y sus hidrolizados que corresponden en sus propiedades ampliamente a los hidrolizados de col´ ageno. Se obtienen preferiblemente a partir de trigo y soja y poseen, por ejemplo, pesos moleculares de 200.000-300.000 D ´o 1.000-10.000 D. Los hidrolizados de elastina se obtienen en-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8

zim´aticamente a partir de elastina y consisten en una u ´nica cadena polipept´ıdica con una elevada proporci´ on de amino´ acidos no polares. Por lo tanto, tambi´en se pueden utilizar en sistemas lip´ ofilos. Los hidrolizados de elastina presentan un peso molecular de 2.000-3.000 D y son fuertes formadores de pel´ıcula sobre la piel. La sustancia medicamentosa puede estabilizarse de forma molecular dispersa en las zonas helicoidales del p´eptido hidr´ ofilo, por ejemplo por interacciones lip´ofilas, puentes de hidr´ ogeno, interacciones i´onicas, interacciones polares, interacciones dipolo-dipolo, etc. La helicoidad depende de la composici´on molecular, de la polimolecularidad, del grado de racemizaci´on de los ´atomos de C alfa en las unidades de p´eptidos, del contenido en prolina o hidroxiprolina y del contenido en amino´ acidos helic´ofobos. Puede influirse en estos par´ ametros en amplios l´ımites por procedimientos de preparaci´on adecuados. En el caso de disolver de nuevo un preparado de acuerdo con la invenci´ on, se reconstituyen muy r´ apidamente las estructuras helicoidales, sobre todo en un medio fisiol´ ogico a 37◦C. Esto sucede ya cuando las concentraciones existentes del p´eptido hidr´ ofilo son muy bajas. Mediante un principio de ordenaci´ on de este tipo en la zona molecular, la sustancia medicamentosa permanece adherida en forma molecular dispersa a la h´elice (formaci´on de conjugado) y, de esta forma, es protegida de manera eficaz frente a precipitaciones o floculaciones. Por lo tanto, de forma ideal se puede resorber directamente una sustancia medicamentosa a partir de un sistema de acuerdo con la invenci´on, estabilizado, de este tipo. En el caso de sustancias medicamentosas que son extremadamente termol´ abiles, la invenci´on permite, en otra forma de realizaci´ on, poner a disposici´on ventajosamente preparados con propiedades de acuerdo con la invenci´on que son producidos en condiciones exclusivamente fr´ıas, es decir a la temperatura ambiente sin aplicaci´on de calor, por ejemplo por liofilizaci´on. En el caso de este modo de proceder se puede utilizar un p´eptido hidr´ ofilo, elegido del grupo consistente en: prote´ınas vegetales, hidrolizados de prote´ınas vegetales, hidrolizados de elastina, hidrolizados de col´ageno, gelatinas solubles en agua fr´ıa, derivados de gelatina; as´ı como sus mezclas; con un m´aximo de la distribuci´ on del peso molecular inferior a 105 D. Adem´as de ello, esta forma de realizaci´ on de la invenci´on pone a disposici´ on un preparado que se disuelve de forma particularmente r´apida en agua fr´ıa, por norma general en el espacio de 2 min. Un preparado de este tipo es adecuado para formas agudas farmac´euticas y formas parenterales, as´ı como para la preparaci´on de soluciones bebibles o preparados instant´ aneos para la aplicaci´on interna y externa. De acuerdo con la invenci´ on, tambi´en se pueden utilizar p´eptidos hidr´ ofilos que presenten propiedades formadoras de sol-gel tales como, por ejemplo, gelatinas o gelatinas fraccionadas. Sustancias de este tipo pueden emplearse, en funci´ on de su composici´ on molecular, por ejemplo para 5

9

ES 2 139 662 T3

preparados s´ olidos que liberan a la sustancia medicamentosa de forma r´ apida o lenta en un medio acuoso a 37◦ C. Formulaciones que se liberan lentamente pueden utilizarse tambi´en para la preparaci´ on de una forma retardada que libera linealmente la sustancia medicamentosa. Para formas de liberaci´on retardada de este tipo pueden utilizarse junto a los p´eptidos hidr´ ofilos, coadyuvantes habituales para la liberaci´on retardada, por ejemplo alginatos, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, almidones naturales o modificados, poli(´ acido acr´ılico) y pol´ımeros a base de ´acido metacr´ılico y ´esteres de ´acido metacr´ılico, gomas hidr´ofilas, etc.; as´ı como sus mezclas. Junto al empleo para fines de liberaci´on retardada, estas sustancias pueden determinar todav´ıa otros efectos, en el caso de adici´on en peque˜ na cantidad, en particular a gelatina. Por ejemplo, poseen la propiedad de enlazar entre s´ı las triples h´elices de la gelatina. Si esto sucede s´olo en unos pocos puntos, las propiedades de la macromol´ecula gelatina se mantienen en una forma tal que la sustancia medicamentosa se estabiliza y fija eficazmente en forma molecular dispersa en las asociaciones entre mol´eculas. Adem´as, se puede influir fuertemente sobre las estructuras helicoidales del p´eptido hidr´ ofilo, por ejemplo de gelatina o gelatina fraccionada, mediante adiciones tales como, por ejemplo, plastificantes, tensioactivos, etc. As´ı, por ejemplo, glicerol, polietilenglicoles, etc. fomentan la formaci´on de conformaciones helicoidales y cooperan asimismo ventajosamente para la estabilizaci´on de un sistema molecular disperso de acuerdo con la invenci´on. Sorprendentemente, se ha demostrado adicionalmente que una combinaci´ on de gelatina con plastificantes act´ ua como los denominados “reforzadores” (aceleradores de la resorci´on). Con ello, se facilita o acelera considerablemente el proceso de resorci´ on de una sustancia medicamentosa y, ante todo, se incrementa significativamente con respecto a los preparados del estado conocido de la t´ecnica. Por lo tanto, la presente invenci´ on pone a disposici´on tambi´en un reforzador que se caracteriza porque contiene una combinaci´ on de al menos un p´eptido hidr´ ofilo, elegido del grupo consistente en: col´ageno, derivados de col´ ageno, gelatina, gelatina fraccionada, hidrolizados de col´ ageno, derivados de gelatina, prote´ınas vegetales, hidrolizados de prote´ınas vegetales, hidrolizados de elastina, alb´ uminas, hidrolizados de case´ına; case´ınas; as´ı como sus mezclas; con un plastificante que se elige del grupo consistente en: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles, triacetina, sorbitol, mezclas de sorbit´an, soluciones de sorbitol, jarabe de glucosa, polioles, az´ ucar-alcoholes; as´ı como sus mezclas. Otra forma de realizaci´ on de la presente invenci´on resulta, en particular, en el caso de sustancias medicamentosas pept´ıdicas dif´ıcilmente solubles en agua tales como, por ejemplo, antagonistas de renina. Dado que las sustancias medicamentosas pept´ıdicas, despu´es de la aplicaci´on en el tracto gastrointestinal, son someti6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10

das a una degradaci´ on enzim´atica incrementada (inactivaci´on todav´ıa antes de la resorci´ on) por enzimas fisiol´ogicas, se intenta estabilizar la sustancia medicamentosa pept´ıdica con respecto a las enzimas gastrointestinales por derivatizaci´on, por ejemplo por introducci´ on de grupos protectores. Sin embargo, con ello aumenta el car´ acter lip´ ofilo de mol´eculas de sustancias medicamentosas de este tipo, unido a un empeoramiento de su solubilidad en agua. Sustancias medicamentosas pept´ıdicas derivatizadas de este tipo pueden ser particularmente adecuadas para la producci´ on de una distribuci´ on molecular dispersa de acuerdo con la invenci´on. En este caso, interacciones de partes de mol´eculas lip´ ofilas con zonas lip´ofilas en las estructuras helicoidales del p´eptido hidr´ ofilo se pueden aprovechar ventajosamente para la estabilizaci´ on del sistema molecular disperso. Preparados de acuerdo con la invenci´ on de este tipo, que contienen sustancias medicamentosas pept´ıdicas, pueden contener ventajosamente al mismo tiempo aceleradores de la penetraci´ on (reforzadores) o inhibidores de proteasa usuales. Aceleradores de la penetraci´on habituales pueden dividirse, por ejemplo, en los siguientes grupos: - agentes quelantes tales como, por ejemplo, ´acido etilendiaminatetraac´etico (EDTA), ´acido c´ıtrico, salicilatos, derivados de Nacilo de col´ageno o de sustancias derivadas de col´ ageno, derivados de N-amino-acilo de beta-dicetonas (enaminas); - tensioactivos tales como, por ejemplo: laurilsulfato de sodio, polioxietilen-9-lauril´eter, polioxietilen-20–cetil´eter; - agentes no tensioactivos tales como, por ejemplo, compuestos de urea c´ıclicos insaturados, derivados de 1-alquil- y 1-alquenilazacicloalcanona; - sales y derivados del ´acido biliar tales como, por ejemplo, desoxicolato de sodio, glicocolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio (STDHF), glicodihidrofusidato de sodio; - ´acidos grasos y derivados tales como, por ejemplo, a´cido oleico, ´acido capr´ılico, ´acido capr´ınico, acilcarnitinas, acilcolinas y sus monoglic´eridos y diglic´eridos; De este modo, en particular en el caso de sustancias medicamentosas pept´ıdicas, se puede todav´ıa aumentar su conocida baja tasa de resorci´on en el tracto gastrointestinal que lo que ya es sin m´as posible con un preparado de acuerdo con la invenci´on sin aceleradores de la penetraci´ on adicionales. El p´eptido hidr´ ofilo tal como, por ejemplo, gelatina posee en este caso todav´ıa otra propiedad. Los efectos irritantes de la mucosa de aceleradores de la penetraci´on habituales pueden reducirse eficazmente. Si los preparados de acuerdo con la invenci´on contienen plastificantes, ´estos pueden presentar una consistencia de semis´ olida hasta en forma

11

ES 2 139 662 T3

de gel y pueden utilizarse tanto en forma de criogr´anulos, por ejemplo como forma medicamentosa de dosis u ´ nica, como tambi´en como cargas de c´apsulas, por ejemplo en c´ apsulas de gelatina blanda. Recetas para cargas de c´apsulas convencionales consisten, en muchos casos, en soluciones de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua, en disolventes org´anicos, mezclas de disolventes de composici´on complicada e inductores de disoluci´ on tales como, por ejemplo, polietilenglicoles, 1,2-propilenglicol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2-propanodiol, un copol´ımero de polioxietileno-polioxipropileno, alcohol tetrahidrofurfur´ılico y otros alcoholes polivalentes. Si se emplean entonces sistemas de acuerdo con la invenci´on como cargas para c´apsulas de gelatina blanda habituales, resultan las siguientes ventajas: - mezclas de disolventes habituales, de composici´on complicada (v´ease antes) pueden reducirse cuantitativamente o se puede renunciar por completo a los componentes individuales. - No se producen floculaciones ni precipitaciones de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua tal como se pueden manifestar en el caso de recetas de cargas habituales en medio fisiol´ ogico. Sustancias farmac´euticas conocidas, que se utilizan como inductores de disoluci´ on, pueden reducirse cuantitativamente mediante la presente invenci´ on o conducir, en combinaci´ on con el p´eptido hidr´ ofilo de acuerdo con la invenci´ on, a nuevas propiedades de la formulaci´ on farmac´eutica. As´ı, incluso en particular sustancias tales como, por ejemplo, polietilenglicol 200 o´ 400, alcohol tetrahidrofurfur´ılico-polietilengli-col´eter ´o 1,2-propilenglicol pueden conducir a estas nuevas propiedades. Asimismo, tambi´en sustancias medicamentosas que no pueden ser llevadas a soluci´on o s´olo en una escasa proporci´ on, pueden ser transformadas en una forma con nuevas propiedades, pudiendo presentarse la sustancia medicamentosa, en parte, en forma disuelta de acuerdo con la invenci´on (molecular dispersa), como tambi´en al mismo tiempo en forma coloidal dispersa. Esto mismo es v´alido tambi´en para emulsiones. Los tensioactivos con p´eptidos hidr´ ofilos tales como, por ejemplo, gelatinas o hidrolizados de col´ageno, van acompa˜ nados de fuertes interacciones, por ejemplo complejos. Esta formaci´ on de complejos es tanto m´ as intensa cuanto m´as polar sea, por ejemplo, un ani´ on de tensioactivo (por ejemplo laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio). De ello se deduce que la propiedad solubilizante, de acuerdo con la invenci´on, de los p´eptidos hidr´ ofilos puede combinarse de forma razonable con la de los tensioactivos. En el mismo sentido que los tensioactivos, se pueden utilizar de acuerdo con la invenci´on sustancias hidrotropas tales como, por ejemplo, urea, N-metilacetamida o a´cido nicot´ınico. La presencia de gelatina o de una sustancia derivada de col´ ageno como macromol´ecula de ori-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12

gen bi´ ogeno primario asegura, adem´as de ello, la compatibilidad m´axima posible de un preparado medicamentoso de acuerdo con la invenci´on en el organismo. De esta forma se eliminan totalmente o, al menos, se pueden reducir de forma decisiva efectos secundarios indeseados de coadyuvantes, por ejemplo irritaciones de mucosas tales como se pueden provocar, por ejemplo, por disolventes org´ anicos o tensioactivos. De manera conocida, la gelatina posee, en funci´ on del procedimiento de preparaci´ on, un punto isoel´ectrico en el intervalo a´cido (gelatina tipo B) o en el intervalo alcalino (gelatina tipo A). Esta propiedad puede aprovecharse de acuerdo con la invenci´on para la formaci´ on directa de microc´apsulas o nanoc´ apsulas en una distribuci´ on molecular dispersa de sustancia medicamentosa y, por ejemplo, sustancias derivadas del col´ageno. As´ı, en el caso de utilizar gelatinas con una carga opuesta en mezcla con una soluci´ on con contenido en sustancia medicamentosa (por ejemplo un pH de 6-7) se pueden preparar microc´ apsulas mediante la eliminaci´on del disolvente. Adem´ as, las gelatinas o los hidrolizados de col´ ageno pueden formar conjugados con una sustancia medicamentosa, por ejemplo bajo una adici´ on de aproximadamente 2-3 % de sales. Con ello, la presente invenci´on representa una cooperaci´on sumamente valiosa para el aprovechamiento y la aplicaci´on terap´euticos razonables de f´ armacos con contenidos en sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua de acuerdo con la invenci´on. Las expresiones “principios activos” y “sustancias medicamentosas” se utilizan de forma sin´ onima en el marco de la presente invenci´on y abarcan, conforme a la definici´ on, tanto sustancias que pueden ser biol´ ogicamente activas y que no se emplean o todav´ıa no se emplean en forma terap´eutica, como tambi´en sustancias medicamentosas que son aportadas al organismo e interact´ uan con ´este. Por sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua en el sentido de la presente invenci´on se entienden sustancias medicamentosas que presentan propiedades materiales tales como una escasa solubilidad, mala humectabilidad, modificaciones metaestables y, con ello, conducen a problemas de biodisponibilidad. Por la expresi´ on “dif´ıcilmente soluble en agua” se entiende en el sentido de la presente invenci´on los t´erminos descritos en las farmacopeas recopilados para solubilidades tales como “poco soluble”, “dif´ıcilmente soluble”, “muy dif´ıcilmente soluble” hasta “pr´ acticamente insoluble”. La expresi´on “sustancia medicamentosa” se define de acuerdo con la invenci´ on como sigue: Sustancias medicamentosas pueden ser de origen sint´etico, parcialmente sint´etico o natural, ser tanto sustancias o mezclas de sustancias qu´ımicamente unitarias como tambi´en combinaciones a base de diferentes componentes farmacol´ogicamente activos. Adem´ as, la expresi´on sustancia medicamentosa debe abarcar en general tambi´en fitof´ armacos y extractos de plantas y, por u ´ltimo, incluir tambi´en hormonas, vitaminas y enzimas. Tambi´en son adecuados de acuerdo con la 7

13

ES 2 139 662 T3

invenci´on principios activos o pseudorracematos puros en cuanto a los enanti´ omeros. Adem´as, se pueden utilizar principios activos del sector de los alimentos diet´eticos (cuidado de la salud) as´ı como del sector de la cosm´etica. En el caso de las sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua, adecuadas para la invenci´on, no existe ning´ un tipo de limitaci´ on con respecto a las clases de sustancias qu´ımicas. En lo que sigue se mencionan a t´ıtulo de ejemplo clases de sustancias qu´ımicas y algunos representantes correspondientes: 1. derivados de fenil-etilamina tales como, por ejemplo, salbutamol, cloranfenicol;

19. derivados de pirazol tales como derivados de pirazolinona o pirazolidin-3,5-diona tal como, por ejemplo, oxifenbutazon; 5

10

15

6. dibenzocicloheptadienos y dibenzocicloheptatrienos tales como, por ejemplo, amitriptilina;

20

25

30

7. derivados de esteroides tales como, por ejemplo, fluo-cortolon, acetato de cortisona; 8. fenol´eteres tales como, por ejemplo, bezafibrato, a´cido etacr´ınico;

35

9. derivados de a´cido 4-aminobenzoico tal como, por ejem-plo, bromohexina; 10. derivados de anilida tal como, por ejemplo, paracetamol;

40

45

12. a´cidos carbox´ılicos arom´aticos y derivados tales como, por ejemplo, a´cido acetilsalic´ılico;

14. derivados de sulfonamida tal como, por ejemplo, sulfaguanidina, furosemida, sulfametoxazol;

17. derivados de furano tal como, por ejemplo, nitrofuranto´ına; 18. derivados de tetrahidrofurano tal como, por ejemplo, mefrusida; 8

25. derivados de isoquinolina tal como, por ejemplo, papaverina; 26. derivados de tioxanteno tal como, por ejemplo, clorprotixeno; 27. derivados de pirimidina tales como, por ejemplo, brivudina, hexahidropirimidinas, uracilos, derivados de a´cido barbit´ urico tales como, por ejemplo, alopurinol, secbutabarbital y, adem´ as, derivados de pirazina, piperazina, quinazolina; 28. derivados de fenotiazina y derivados de azafenotiazina tal como, por ejemplo, cloropromazina;

30. derivados de dibenzoazepina tal como, por ejemplo, imipramina; 31. derivados de benzodiazepina tales como, por ejemplo, diazepam, oxazepam; clorodiazep´oxido; 32. purinas tal como, por ejemplo, teofilina;

50

33. pteridinas tales como, por ejemplo, metotrexato, triamtereno; 34. derivados de ´ester de ´acido n´ıtrico tal como, por ejemplo, dinitrato de isosorbida;

55

15. derivados de sulfonilurea tal como, por ejemplo, glibenclamida; 16. antibi´ oticos de beta-lactama con estructura b´ asica de bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina o cefalosporina C tales como, por ejemplo, penicilina V, amoxicilina;

23. piridinas tal como, por ejemplo, a´cido niflum´ınico;

29. 1,2,4-benzotiadiazinas tal como, por ejemplo, hidroclorotiazida;

11. derivados de anilina tal como, por ejemplo, ´acido mefenam´ınico;

13. derivados de ariloxipropilamina tal como, por ejemplo, propanolol;

21. derivados de imidazolidina tal como, por ejemplo, fenito´ına;

24. derivados de piperidina tal como, por ejemplo, petidina;

4. derivados de a´cido arilalcanoico tales como, por ejemplo, diclofenaco, indometacina; 5. derivados de difenilmetano tales como, por ejemplo, clorofenoxamina, difenhidramina;

20. derivados de imidazol tales como, por ejemplo, clotrimazol, cimetidina, bencimidazoles tales como, por ejemplo, omeprazol;

22. derivados de 1,3,4-tiadiazol tal como, por ejemplo, acetazolamida;

2. derivados de fenil-propilamina tales como, por ejemplo, haloperidol; 3. derivados de fenil-butilamina tales como, por ejemplo, fluspirilen, verapamil;

14

60

65

35. sustancias medicamentosas pept´ıdicas tal como, por ejemplo, antagonistas de renina. Adem´as, sustancias medicamentosas de los grupos derivados de a´cidos carbox´ılicos alif´aticos, derivados de naftalina, derivados de antraceno, derivados de pirrol, derivados de pirrolidina, tanto derivados de pirrolidinona como tambi´en pirrolidindiona, derivados de tiofeno, derivados de isoxazol, derivados de oxazol y oxazolidina, derivados de 2-imidazolina, derivados de bencimidazol, derivados de 1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, 1,2,5-tiadiazol, derivados de cromano, derivados de quinolina, morfolinas, an´ alogos a morfina,

15

ES 2 139 662 T3

aminoalcoholes, derivados de guanidina y biguanidida, oxazafosforinas, derivados de adamantano, sustancias constituidas por unidades de isopreno de origen natural, parcialmente sint´etico o sint´etico, etc. Sin embargo, tambi´en pueden ser sustancias en general org´ anicas o inorg´ anicas al igual que tambi´en metalorg´anicas, en las que parece razonable una inducci´ on de disoluci´ on. As´ı, las formulaciones de acuerdo con la invenci´on pueden emplearse tambi´en ventajosamente, por ejemplo, en la preparaci´ on de capas fotogr´aficas. En lo que sigue se describe el procedimiento para la producci´ on de un preparado con contenido en sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua de acuerdo con la invenci´ on. Otras realizaciones para ello se describen en las solicitudes de patente de ALFATECPharma GmbH “Feste und fl¨ ussige L¨osungen von Flavonoiden” (11AL2775), “Pharmazeutische Zubereitung mit der Wirkung des Gingko biloba-Extrakts” (11AL2778) y “Feste und fl¨ ussige L¨osungen von Gingko biloba-Extrakt” (11AL2726), eventualmente de la GGU mbH & Co. KG de la misma fecha, cuyos contenidos se hacen tambi´en objeto de la divulgaci´ on de la presente solicitud de patente. En el caso m´ as sencillo, el procedimiento de acuerdo con la invenci´ on para la producci´ on de un preparado con contenido en sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua se puede describir con las siguientes etapas de procedimiento: a) la sustancia medicamentosa se dispersa en un disolvente en forma molecular o coloidal, y esta dispersi´on se mezcla con una soluci´ on acuosa de un p´eptido hidr´ ofilo con un peso molecular superior a 100 D.

de soporte y coadyuvantes farmac´euticamente habituales de los siguientes grupos: 5

1. Formadores del esqueleto adicionales, por ejemplo dextrano, sacarosa, glicina, lactosa, sorbitol, polivinilpirrolidona, manita; as´ı como mezclas de los mismos. 2. Sustancias de carga, por ejemplo almid´on.

10

15

3. Tensioactivos, por ejemplo polisorbatos. 4. Correctores del pH o sustancias tamp´ on, por ejemplo dicitrato s´ odico, difosfato s´ odico, etc. 5. Colorantes, por ejemplo curcumina.

20

25

30

35

40

b) A partir de esta soluci´ on se eliminan el o los disolventes. Habitualmente, la relaci´on cuantitativa de sustancia medicamentosa al p´eptido hidr´ ofilo es 1:0,5 hasta 1:1.000, pero en particular 1:2 hasta 1:50, indicada en partes en peso de sustancia seca. A este sistema de acuerdo con la invenci´on pueden a˜ na-dirse otras macromol´eculas hidr´ ofilas adicionales que re-fuerzan el efecto inductor de disoluci´ on del p´eptido hidr´ ofilo, en determinadas circunstancias le pueden incluso potenciar tal como, por ejemplo, agar-agar, goma ar´abiga, pectinas, tragacanto, xantano, almidones naturales as´ı como modificados, dextranos, dextrinas, maltodextrina, quitosano, alginatos, derivados de celulosa, poli(alcohol vin´ılico), polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, poli(´acido acr´ılico) y pol´ımeros a base de ´acido metacr´ılico y ´esteres de ´acido metacr´ılico; as´ı como sus mezclas. La relaci´on ponderal de estas macromol´eculas hidr´ ofilas al p´eptido hidr´ ofilo puede ascender hasta 1:1. Al sistema preparado seg´ un el procedimiento conforme a la invenci´ on descrito pueden agregarse eventualmente otras sustancias de soporte y coadyuvantes adecuados para la correspondiente utilizaci´on. Estos pueden ser, por ejemplo, sustancias

16

45

50

55

60

65

6. Aditivos aromatizantes o correctores del sabor, por ejemplo extractos de frutas, concentrados de zumo de fruta, etc. En una forma de realizaci´ on de la etapa del procedimiento descrita en el apartado a), la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua se puede disolver o suspender en disolventes org´ anicos miscibles con agua. El agua puede estar ya presente, pero no es forzosamente necesario. Como disolventes org´anicos para la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua pueden elegirse, por ejemplo, disolventes org´ anicos miscibles con agua, del grupo que consiste en: sistemas disolventes org´anicos miscibles con agua; alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol; cetonas inferiores tal como, por ejemplo, acetona; glicerol, polietilenglicoles, 1,2-propilenglicol, alcohol tetrahidrofurfur´ılico-polietilenglicol´eter (tetraglicol); ´eteres inferiores; ´esteres inferiores; as´ı como sus mezclas. En funci´ on del car´ acter lip´ofilo o hidr´ ofilo de la sustancia medicamentosa puede resultar en este caso, antes de la mezcladura con el p´eptido hidr´ ofilo que se presenta ventajosamente en soluci´on acuosa, una soluci´ on transparente o una suspensi´on de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua. Las soluciones de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua estables, obtenidas con este sencillo procedimiento, pueden considerarse ya como preparados medicamentosos y utilizarse tambi´en como tales. La estabilidad del sistema acuoso/org´anico no est´a sin embargo ligada, en condiciones in vitro al igual que tambi´en en condiciones in vivo, a la presencia del disolvente org´anico tal como, por ejemplo, alcohol, tal como podr´ıa en principio suponerse. Este hecho se puede mostrar f´ acilmente mediante la separaci´on del alcohol, por ejemplo por evaporaci´ on, en contraposici´ on a preparados medicamentosos usuales en el comercio (preparados medicamentosos l´ıquidos para la ingesti´on oral o peroral tal como, por ejemplo, gotas) del estado conocido de la t´ecnica. Al aditivo org´ anico en los productos de acuerdo con la invenci´on se le podr´ıa asociar, con ello, una funci´ on de veh´ıculo, activando sus zonas lip´ ofilas, por ejemplo por variaci´on de la envolvente de hidrato de la sustancia derivada de 9

17

ES 2 139 662 T3

col´ageno, tal como gelatina. De este modo pueden tener lugar preferiblemente interacciones entre la gelatina y partes lip´ ofilas de la mol´ecula de una mol´ecula de sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua. Una modificaci´ on de la etapa del procedimiento descrita en el apartado a) resulta en el caso de p´eptidos hidr´ ofilos que se disuelven en agua fr´ıa (agua a la temperatura ambiente) tales como, por ejemplo, hidrolizados de col´ ageno o derivados de gelatina. Estas sustancias pueden mezclarse, por ejemplo, directamente con una soluci´on acuosa/alcoh´ olica de una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua y, por consiguiente, disolverse en ella. Otra forma de realizaci´ on de la etapa del procedimiento descrita en el apartado a) para la preparaci´on de soluciones l´ıquidas, acuosas y estables de una sustancia medicamentosa en el sentido de la invenci´on puede aplicarse cuando esta sustancia es soluble en un medio de car´acter ´acido o b´ asico, por ejemplo bajo formaci´on de sal. En el caso de esta variante del procedimiento se puede renunciar en parte a disolventes org´ anicos pero, sorprendentemente, tambi´en por completo. El modo de proceder de acuerdo con la invenci´on se ha de representar en este caso a t´ıtulo de ejemplo en una sustancia medicamentosa que puede ser transferida a soluci´ on en medio de car´acter b´ asico bajo formaci´ on de sal: Preferiblemente, una sustancia medicamentosa de este tipo se disuelve en un medio acuosoamoniacal a valores del pH por encima de 7 y se mezcla homog´eneamente con el p´eptido hidr´ ofilo, o soluciones acuosas del mismo, de modo que resulta una soluci´ on transparente. Si la sustancia medicamentosa es descomponible, por ejemplo por el acceso de di´oxido de carbono, se trabaja ventajosamente bajo una atm´ osfera de gas inerte (por ejemplo gasificaci´on con nitr´ ogeno o arg´ on). La formaci´ on de sal puede entonces retrotraerse bajo la adici´on de a´cido, o el amon´ıaco puede eliminarse preferiblemente por los m´etodos indicados en la etapa del procedimiento del secado (b) descrita, por ejemplo mediante simple evaporaci´on o liofilizaci´on. En el caso de sustancias medicamentosas con car´acter b´ asico, se ha de proceder a la inversa. Sin embargo, no toda sustancia medicamentosa puede llevarse a soluci´on en un medio acuoso bajo formaci´ on de sal, ya que tambi´en sales de sustancias medicamentosas pueden ser dif´ıcilmente solubles en agua. A pesar de ello, en otra forma de ejecuci´on de la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invenci´ on se pueden preparar soluciones de este tipo de sustancias con formaci´ on de sal en los disolventes org´ anicos antes mencionados, en particular polietilenglicoles, 1,2-propilenglicol o alcohol tetrahidrofurfur´ılicopolietilenglicol´eter (tetraglicol). As´ı, es conocido, por ejemplo, de glibenclamida o indometacina que estas sustancias se pueden disolver en polietilenglicoles mediante la adici´on de amon´ıaco. Si se a˜ naden estas soluciones (anhidras) de sales de sustancias medicamentosas a una soluci´ on acuosa del p´eptido hidr´ ofilo, que previamente se ajust´ o a un valor del pH que retrotrae la for10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18

maci´on de sal, o si la soluci´on acuosa del p´eptido hidr´ ofilo se ajusta, s´ olo despu´es de la adici´ on de la soluci´on org´ anica de sales a un valor del pH que retrotrae la formaci´ on de sal, se obtienen asimismo soluciones de sustancias medicamentosas de acuerdo con la invenci´on. El disolvente org´ anico utilizado no necesita en este caso ser separado del preparado, ya que a ´el se le atribuye al mismo tiempo una funci´ on plastificante, por ejemplo en el caso de la preparaci´ on de criogr´anulos de acuerdo con la invenci´on con gelatina u otras sustancias derivadas de col´ ageno. En otra forma de ejecuci´ on de la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invenci´ on, una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua se mezcla primeramente en seco con el p´eptido hidr´ ofilo y, despu´es de la adici´ on de uno de los disolventes org´ anicos vol´ atiles descritos (por ejemplo alcohol) se amasa con ´este. Despu´es del secado del disolvente se obtiene una masa pulverizable con las propiedades descritas de acuerdo con la invenci´on. En la etapa a) del procedimiento pueden utilizarse en todas las formas de realizaci´on descritas del procedimiento de acuerdo con la invenci´on agentes de deshidrataci´ on tales como, por ejemplo, los disolventes org´ anicos indicados. Adi-tivos de este tipo pueden determinar, despu´es de la disoluci´ on de la estructura triple helicoidal, por ejemplo de gelatina o gelatina fraccionada, un ajuste de la conformaci´on trans-cis de las cadenas alfa ahora libres, de modo que la sustancia medicamentosa puede interactuar con las zonas lip´ ofilas de la gelatina o de la gelatina fraccionada (formaci´ on de conjugado). Despu´es de la rehidrataci´on, la sustancia medicamentosa correspondiente se incorpora en la conformaci´ on original de la gelatina que ha vuelto muy r´ apidamente a formarse. En la etapa del procedimiento indicada en el apartado b), el o los disolventes se eliminan de la mezcla obtenida en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invenci´ on. Esto puede suceder, por ejemplo, por concentraci´ on, evaporaci´ on, secado o combinaciones de los procesos mencionados, pudiendo resultar diferentes variantes del procedimiento. Variante A En una forma de ejecuci´ on de la etapa (b) del procedimiento de acuerdo con la invenci´ on se puede obtener, por ejemplo mediante simple secado al aire y subsiguiente molienda, un granulado de gelatina con propiedades de acuerdo con la invenci´on. En el caso del secado, puede trabajarse, con el fin de acelerar el proceso de secado y mantener las bajas temperaturas en vac´ıo (aproximadamente 3.000 a 5.000 Pa (aproximadamente 30 a 50 mbar)), por ejemplo a temperaturas de secado de hasta 50◦ C. Variante B Mediante un secado por pulverizaci´ on habitual se eliminan agua o un disolvente org´anico vol´atil o el amon´ıaco. Se obtiene un polvo habitualmente seco. En instalaciones de secado por pulverizaci´ on habituales se utiliza normalmente como gas de proceso aire con una temperatura de entrada entre 100◦ C y 300◦C, pudiendo resultar una diferencia de temperaturas media entre el gas

19

ES 2 139 662 T3

de proceso y el material de 50◦C a 100◦ C. Como gas de proceso puede emplearse, en el caso de la presencia de sustancias particularmente sensibles a la oxidaci´on, tambi´en un gas inerte tal como, por ejemplo, nitr´ ogeno. Los disolventes org´ anicos pueden eliminarse antes del secado por pulverizaci´ on, por ejemplo por evaporaci´ on y, de esta forma, pueden recuperarse de forma sencilla y rentable para la utilizaci´on renovada. Variante C El preparado se transforma, mediante liofilizaci´on habitual, en el estado s´ olido seco. La congelaci´on del preparado puede efectuarse, por ejemplo, en la propia instalaci´ on de liofilizaci´ on, por ejemplo en el intervalo de -10◦C on completa puede estaa -40◦C. La congelaci´ blecerse f´acilmente mediante una modificaci´on brusca de la conductividad en la muestra a congelar. El secado propiamente dicho se lleva a cabo a temperaturas de 15◦C por debajo del punto de sublimaci´on del agua a una presi´ on de 0,1 Pa a 102 Pa (0,001 mbar a 1,03 mbar). El proceso de secado, que puede discurrir en una instalaci´ on de liofilizaci´ on habitual (temperatura del condensador: aproximadamente -40◦C) a -25◦C y 33 Pa (0,33 mbar) en el secado primario bajo sublimaci´on del agua congelada conduce, despu´es del secado secundario (desorci´ on), a un producto liofilizado. Disolventes org´anicos pueden eliminarse antes del secado por pulverizaci´ on, por ejemplo por evaporaci´ on y, de esta forma, pueden recuperarse de forma sencilla y rentable para la utilizaci´on renovada. Preparados l´ıquidos de acuerdo con la invenci´on de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua se pueden continuar elaborando en otra forma de realizaci´on del procedimiento de acuerdo con la invenci´on para dar cuerpos moldeados s´ olidos o semis´olidos o en forma de gel. Preparados de este tipo se distinguen por una fijaci´on estable del estado molecular disperso de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua en una matriz del p´eptido hidr´ ofilo, en particular de sustancias derivadas de col´ ageno. Se pueden volver a conducir (redispersar) completamente a un estado estable, l´ıquido y disuelto en un medio acuoso o fisiol´ ogico. Preferentemente, preparados de este tipo se pueden conformar directamente o, despu´es de la concentraci´on, mediante el procedimiento R (Messer Griesheim GmbH) para dar los Cryopel criogr´anulos descritos en numerosas solicitudes de patente (por ejemplo la solicitud de patente P 42 01 179.5 del 17.01.1992) de ALFATEC-Pharma GmbH en nitr´ ogeno l´ıquido y, a continuaci´ on, liofilizar. De este modo se obtienen, conservando las propiedades de acuerdo con la invenci´on, seg´ un un procedimiento moderado, adecuado para sustancias medicamentosas sensibles, criogr´anulos que, por ejemplo en virtud de su estabilidad al almacenamiento, elevada estabilidad mec´anica, buenas propiedades de flujo, di´ ametro configurable de forma variable de 0,2-12 mm, entre otros, en c´apsulas de gelatina dura convencionales o envasados en suministradores de dosificaci´ on, a utili-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20

zar como formas agudas de dosis u ´nica. Mediante aditivos coadyuvantes adecuados tal como, por ejemplo, manita, pueden producirse, mediante liofilizaci´on, preparados solubles de manera extremadamente r´ apida en agua fr´ıa (“gotas s´olidas”). Si el p´eptido hidr´ ofilo presenta propiedades formadoras de sol-gel tal como, por ejemplo, en el caso de utilizar gelatina o gelatina fraccionada con un m´ aximo de la distribuci´ on del peso molecular por encima de aproximadamente 9,5 × on 104 D, se pueden ajustar, mediante la adici´ de los plastificantes descritos, consistencias de semis´ olidas a en forma de gel del preparado, tal como son conocidas tambi´en por c´ apsulas de gelatina blandas convencionales. La relaci´on cuantitativa del p´eptido hidr´ofilo a plastificante puede variarse de 1:0,001 a 1:50, en particular de 1:0,1 a 1:5, indicada en partes en peso. En este caso se desmuestra que las sustancias plastificantes que, consideradas desde un punto de vista qu´ımico, pertenecen al grupo de los polioles, junto a una influencia sobre la envolvente de hidrato del p´eptido hidr´ ofilo tal como, por ejemplo, gelatina o gelatina fraccionada, ligado con una activaci´ on de las zonas lip´ofilas de las mol´eculas pueden determinar tambi´en la estabilizaci´on y el grado de conformaci´ on helicoidal de estas mol´eculas. Con ello, pueden tener lugar interacciones todav´ıa m´ as intensas (formaci´on de conjugado) entre la gelatina o la gelatina fraccionada y las partes lip´ ofilas de la mol´ecula de una sustancia medicamentosa de acuerdo con la invenci´on. De modo sorprendente, con ello puede elegirse muy elevado el grado de carga de la matriz de acuerdo con la invenci´on con sustancia medicamentosa (hasta 0,5:1), sin que resulten problemas con la estabilidad de la distribuci´ on molecular dispersa. De manera particularmente moderada y en un producto o´pticamente atractivo con una pluralidad tecnol´ ogica sorprendente y ventajas se puede conformar un preparado de acuerdo con la invenci´on de este tipo para dar criogr´ anulos que se pueden preparar mediante la incorporaci´ on gota a gota directa o la incorporaci´ on por dosificaci´ on de la masa a elaborar en un ba˜ no de inmersi´on con nitr´ ogeno l´ıquido, por ejemplo mediante el proceR (v´ease antes). En caso necedimiento Cryopel sario, mediante el secado de criogr´ anulos de este tipo se puede obtener un producto que se puede envasar ventajosamente en c´apsulas de gelatina dura, es o´pticamente muy atractivo y se puede obtener de modo sencillo y rentable conservando las propiedades de acuerdo con la invenci´ on. Preparados de semis´ olidos a en forma de gel de este tipo pueden tambi´en servir como material de carga, tanto para c´ apsulas de gelatina blanda convencionales como tambi´en como material de carga para c´ apsulas de gelatina blanda que son conformadas mediante incorporaci´ on por dosificaci´on en nitr´ ogeno l´ıquido. Masas semis´olidas tambi´en se pueden incorporar dosificadamente en otros recipientes adecuados tales como, por ejemplo, blister enfriados o formas huecas similares. Los blister se pueden sellar a continuaci´on direc-

11

21

ES 2 139 662 T3

tamente y se obtienen formas medicamentosas de dosificaci´on u ´ nica. Junto a las formas de realizaci´ on hasta ahora ya mencionadas del procedimiento de acuerdo con la invenci´on resulta otra forma de realizaci´ on a partir del conocimiento sobre la calidad del p´eptido hidr´ ofilo empleado. Respecto a sustancias derivadas de col´ ageno se conoce, por ejemplo que su contenido en cenizas, es decir el grado de desalinaci´on, var´ıa en funci´ on de la preparaci´ on. En el caso de tipos de gelatina habituales en el comercio, el contenido en cenizas puede ascender hasta 2 % en peso. En el caso de buenas cualidades, el contenido en cenizas residual asciende, sin embargo, condicionado por la preparaci´ on, a valores por debajo de 0,2 % en peso. Por otra parte, es conocido de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua, por ejemplo de sustancias medicamentosas de car´acter polar, que pueden formar complejos con iones calcio o magnesio. Estos aditivos de iones divalentes determinan, mediante la interacci´on con los grupos polares de estas sustancias, una formaci´ on de conjugado (complejo) de los dos componentes. Interacciones de este tipo de complejos a base de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua con sales de calcio o magnesio, con los grupos funcionales de un p´eptido hidr´ ofilo, conducen a una estabilizaci´ on eficaz del estado molecular disperso en el sentido de la invenci´ on, sin el cual no ser´ıa posible el p´eptido hidr´ ofilo y, por lo tanto, conducir´ıa a precipitaciones de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua en un medio fisiol´ ogico. Por lo tanto, en esta forma de realizaci´on del procedimiento de acuerdo con la invenci´on se utiliza entonces, por ejemplo, una gelatina usual en el comercio con un elevado contenido en cenizas (contenido en sal). Por otra parte, a un tipo de gelatina totalmente desalinizado condicionado por la preparaci´ on se puede a˜ nadir de forma controlada una cantidad definida de sales de calcio o magnesio (por ejemplo 1 hasta 2 % en peso de cloruro de calcio o cloruro de magnesio). Adem´ as, los iones calcio, mediante la formaci´on del complejo con componentes de la membrana celular, fomentan la resorci´ on de la sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua. Los preparados de acuerdo con la invenci´on de una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua pueden ser adecuados tanto para fines farmac´euticos, cosm´eticos como tambi´en para fines diet´eticos (cuidado de la salud). Por un preparado farmac´eutico en el sentido de la invenci´on se entienden tanto preparados de medicamentos, como tambi´en preparados cosm´eticos o preparados de alimentos diet´eticos (cuidado de la salud). Preparados en forma de polvo pueden servir, mediante confeccionamiento en recipientes adecuados (por ejemplo bolsas), para la preparaci´ on de soluciones medicamentosas ingeribles, l´ıquidas y acuosas. El polvo puede envasarse asimismo en c´apsulas de gelatina dura usuales, elaborarse adicionalmente para formar gr´ anulos o granulados cl´asicos y luego envasarse en c´apsulas de ge12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22

latina dura. Es asimismo posible la compresi´on seg´ un m´etodos habituales para formar comprimidos, la preparaci´on de grageas, la preparaci´ on de formas medicamentosas revestidas de forma resistente a los jugos g´astricos, etc., eventualmente con aplicaci´on de coadyuvantes habituales para la formaci´ on de tabletas tales como, por ejemplo, el complejo FST. De manera ventajosa, los preparados de acuerdo con la invenci´on, que contienen sustancias derivadas de col´ageno tales como, por ejemplo, hidrolizados de col´ ageno, son adecuados para la formaci´ on directa de tabletas. Preparados liofilizados de acuerdo con la invenci´on, en particular en el caso de utilizar tipos de gelatina de bajo peso molecular, hidrolizados de col´ageno o derivados de gelatina se pueden disolver de nuevo de forma acelerada en agua fr´ıa. Este tipo de preparados puede servir tambi´en como base para formas medicamentosas est´eriles tales como, por ejemplo, formas parenterales o agentes oft´almicos. En este caso, como recipientes para soluciones para inyecci´ on se pueden utilizar, por ejemplo, jeringas de doble c´ amara habituales. Formas medicamentosas parenterales en el sentido de la invenci´on se distinguen, en virtud de la sencilla composici´on del sistema, con empleo de coadyuvantes inocuos y acreditados para fines i.v., en particular por una elevada compatibilidad. Tambi´en es posible una preparaci´ on o elaboraci´on transdermal de un preparado de acuerdo con la invenci´on con coadyuvantes habituales para dar un preparado transdermal. Preparados medicamentosos de acuerdo con la invenci´on se pueden emplear tambi´en para la aplicaci´on nasal o pulmonar. Los sistemas en forma de polvo pueden servir, por ejemplo, para la preparaci´ on de formas medicamentosas para inhalaci´ on. Los criogr´ anulos se pueden adecuar, preferiblemente, para fines de aplicaci´ on nasales, por ejemplo en virtud de acusadas propiedades bioadhesivas. Adem´as de ello, los sistemas de acuerdo con la invenci´on pueden encontrar aplicaci´ on, en funci´ on de las sustancias empleadas, a solubilizar, tambi´en como alimentos diet´eticos (cuidado de la salud) o pasar a emplearse en sectores t´ecnicos. Mediante la presente invenci´ on es asimismo posible llevar a una forma inducida para disoluci´on tambi´en a edulcorantes dif´ıcilmente solubles en agua, sint´eticos o vegetales, por ejemplo para el empleo como alimentos diet´eticos. Por ejemplo, de la esteviosida, un ´acido diterp´enicoglucosil-sofor´ osido de Stevia rebaudiana es conocido que el poder edulcorante con respecto a la sacarosa es ciertamente 150 a 300 veces m´as intenso, pero la sustancia propiamente dicha se disuelve mal en bebidas calientes. Esteviosida presente en forma criogranulada, que est´ a inducida para disoluci´on de acuerdo con la invenci´ on, se puede confeccionar de manera particularmente ventajosa en expendedores de dosificaci´ on para la ingesti´ on individual. En el marco de su conocimiento cient´ıfico, el experto en la materia puede elaborar por s´ı mismo f´ acilmente otras variantes del procedimiento. Los siguientes ejemplos han de explicar m´as detalladamente la invenci´on:

23

ES 2 139 662 T3

Ejemplo 1 1400 g de polvo de gelatina (Bloom 30) se hinchan previamente en 14 l de agua destilada durante 20 min, y despu´es se prepara una soluci´ on a 40◦ C. 100 g de hidroclorotiazida se disuelven en 7 l de etanol y se mezclan homog´eneamente con la soluci´on de gelatina hasta que resulta una soluci´ on transparente. Despu´es de la evaporaci´on del etanol se retira el disolvente mediante secado por pulverizaci´on, en el que la temperatura de entrada del gas de proceso asciende hasta 180◦C y la temperatura de salida a 80◦ C, y se obtiene un polvo. 150 mg del polvo (correspondientes a 10 mg de hidroclorotiazida) se disuelven de nuevo en 25 ml de jugos g´ astricos artificiales a 37◦ C. Resulta una soluci´ on transparente. El polvo obtenido se mezcla, despu´es de la granulaci´on en seco con coadyuvantes habituales para la formaci´ on de tabletas (complejo FST) y se prensa en una m´ aquina de tabletas para formar tabletas con un contenido de 10 mg de hidroclorotiazida. Ejemplo 2 La realizaci´on se efect´ ua an´ alogamente al Ejemplo 1 con empleo de un polvo de gelatina con Bloom 150. El polvo obtenido an´ alogamente al Ejemplo 1 se contin´ ua elaborando, despu´es de la mezcla-

5

10

15

20

25

30

24

dura con lactosa como material de carga, para dar c´apsulas de gelatina dura con un contenido de 10 mg de hidroclorotiazida. Ejemplo 3 150 g de hidrolizado de col´ ageno usual en el comercio 150 g de manita 700 g de agua destilada La manita y el hidrolizado de col´ ageno se disuelven en 350 g del agua. Mediante la adici´ on de la soluci´on amon´ıacal se ajusta a un valor del pH entre 8 y 10. 50 g de quercetina se reparten homog´eneamente en 350 g de agua y, bajo gasificaci´ on con nitr´ ogeno y mediante una soluci´ on amon´ıacal, se ajusta un valor del pH entre 8 y 10. Las dos soluciones se mezclan y, mediante la incorporaci´ on gota a gota de la masa en un ba˜ no de inmersi´ on con nitr´ ogeno l´ıquido mediante el R , se conforman sistema de dosificaci´on Cryopel gr´ anulos con un di´ ametro de 5 mm. Los gr´ anulos congelados se secan en una instalaci´on de liofilizaci´on con un secado primario a -25◦C y 5 Pa (0,05 mbar) y un secado secundario a 22◦ C. Los gr´ anulos secados pueden envasarse como forma medicamentosa dosificable individualmente en un dispositivo expendedor dosificador. Son f´ acilmente solubles en agua fr´ıa, resultando una soluci´on transparente.

35

40

45

50

55

60

65

13

25

ES 2 139 662 T3

REIVINDICACIONES 1. Preparado con contenido en principios activos dif´ıcilmente solubles en agua, caracterizado por una distribuci´ on de molecular dispersa a coloidal dispersa del principio activo dif´ıcilmente soluble en agua en un p´eptido hidr´ ofilo no reticulado con un peso molecular superior a 100 D. 2. Preparado seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado por un p´eptido hidr´ ofilo del grupo: col´ageno, una sustancia derivada de col´ ageno, una mezcla de sustancias derivadas de col´ ageno, gelatina, gelatina fraccionada, un hidrolizado de col´ageno, un derivado de gelatina, un hidrolizado de elastina; una prote´ına vegetal, un hidrolizado de prote´ına vegetal, alb´ uminas, case´ına, hidrolizados de case´ına, as´ı como mezclas de los mismos. 3. Preparado seg´ un la reivindicaci´ on 1 y/´ o 2, caracterizado porque el p´eptido es un formador de sol-gel. 4. Preparado seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado porque la gelatina o la gelatina fraccionada posee un m´ aximo de la distribuci´ on del peso molecular por encima de 9,5 × 104 D. 5. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se presenta en forma l´ıquida o en forma semis´olida hasta en forma de gel. 6. Preparado seg´ un una de las revindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se presenta en forma s´ olida, en particular en forma secada por pulverizaci´ on o en forma liofilizada. 7. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene macromol´eculas hidr´ ofilas adicionales del grupo: agar-agar, goma ar´ abiga, pectinas, tragacanto, xantano, almidones naturales as´ı como modificados, dextranos, dextrinas, maltodextrina, quitosano, alginatos, derivados de celulosa, poli(alcohol vin´ılico), polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, poli(´ acido acr´ılico) y pol´ımeros de ´acido metacr´ılico y ´esteres de a´cido metacr´ılico; as´ı como sus mezclas en una relaci´on ponderal al p´eptido hidr´ofilo de hasta 1:1. 8. Preparado farmac´eutico de sustancias medicamentosas dif´ıcilmente solubles en agua, que contiene un preparado de principios activos dif´ıcilmente solubles en agua seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, junto a sustancias de soporte y coadyuvantes farmac´euticamente habituales. 9. Preparado seg´ un la reivindicaci´ on 8, que contiene como sustancias de soporte y coadyuvantes adicionales: formadores del esqueleto adicionales, materiales de carga, tensioactivos, correctores del pH o sustancias tamp´ on, colorantes y/o aditivos aromatizantes o correctores del sabor. 10. Preparado seg´ un la reivindicaci´ on 9, caracterizado porque como formadores del esqueleto adicionales est´ an contenidos dextranos, sacarosa, glicina, lactosa, sorbitol, polivinilpirrolidona, manita; como materiales de carga, almid´ on; como tensioactivos, polisorbatos; como correctores del pH o sustancias tamp´on, dicitrato s´odico, difosfato s´ odico; como colorantes, curcumina; como aditivos aromatizantes o correctores del sabor, extractos de frutas, concentrados de zumos de fruta. 11. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque contiene uno o 14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

26

varios plastificantes del grupo: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles, triacetina, sorbitol, mezclas de sorbit´an, soluciones de sorbitol, jarabe de glucosa, polioles, az´ ucar-alcoholes; as´ı como sus mezclas. 12. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque es una c´ apsula de gelatina blanda. 13. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque al p´eptido hidr´ ofilo se a˜ nade un aditivo que influye en la helicoidad del p´eptido, a saber glicerol, polietilenglicol y/o tensioactivos. 14. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque contiene coadyuvantes habituales para la liberaci´ on retardada del grupo: alginatos, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, almidones naturales o modificados, poli(´ acido acr´ılico) y pol´ımeros de ´acido metacr´ılico y ´esteres de a´cido metacr´ılico, gomas hidr´ ofilas; as´ı como sus mezclas. 15. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque contiene una combinaci´on de al menos un p´eptido hidr´ ofilo con al menos un plastificante. 16. Preparado seg´ un una de las revindicaciones 8 a 15, caracterizado porque contiene una sustancia medicamentosa pept´ıdica con un acelerador de la penetraci´ on (reforzador) habitual del grupo: agentes quelantes, tensioactivos, no tensioactivos, sales de ´acidos biliares y sus derivados, ´acidos grasos y sus derivados. 17. Preparado seg´ un la reivindicaci´ on 16, caracterizado porque como agente quelante contiene a´cido etilendiaminatetraac´etico (EDTA), ´acido c´ıtrico, salicilatos, derivados de N-acilo de col´ageno o sustancias derivadas de col´ ageno, derivados de N-aminoacilo de beta-dicetonas (enaminas), como tensioactivos, laurilsulfato de sodio, polioxietilen-9-lauril-´ eter, polioxietilen-20cetil´eter, como no tensioactivos, compuestos de urea c´ıclicos insaturados, derivados de 1-alquil y 1-alquenil-azacicloalcanona, como sal de ´acidos biliares o su derivado, desoxicolato de sodio, glicolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio (STDHF), glicodihidrofusidato de sodio, y/o como ´acidos grasos y sus derivados, a´cido oleico, ´acido capr´ılico, ´acido c´ aprico, acilcarnitinas, acilcolinas y sus monoglic´eridos y diglic´eridos. 18. Preparado seg´ un una de las revindicaciones 8 a 17, caracterizado porque contiene una combinaci´ on a base del p´eptido hidr´ ofilo y un inductor de disoluci´ on del grupo: polietilenglicoles, alcohol tetrahidrofurfur´ılico-polietilenglicol´eter (tetraglicol) y 1,2-propilenglicol. 19. Preparado seg´ un una de las reivindicaciones 8 a 18, caracterizado porque contiene una sustancia hidr´ otropa como aditivo. 20. Preparado seg´ un la reivindicaci´ on 19, caracterizado porque contiene urea, N-metilacetamida o a´cido nicot´ınico como sustancia hidr´ otropa. 21. Procedimiento para la preparaci´ on de un preparado que contiene principios activos dif´ıcilmente solubles en agua en distribuci´ on dispersa seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque:

27

ES 2 139 662 T3

a) el principio activo dif´ıcilmente soluble en agua se dispersa de forma coloidal o molecular en un disolvente y esta dispersi´on se mezcla con una soluci´on acuosa de un p´eptido hidr´ ofilo con un peso molecular superior a 100 D, no reticulando el p´eptido hidr´ofilo, y b) se elimina el o los disolventes y, as´ı, se reparte de forma dispersa el principio activo.

5

10

22. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 21, caracterizado porque en la etapa a) se disuelve el principio activo dif´ıcilmente soluble en un disolvente org´ anico miscible con agua, elegido del grupo: sistemas de disolventes org´anicos miscibles con agua; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol; cetonas inferiores tal como acetona; glicerol, polietilenglicoles, 1,2propilenglicol; alcohol tetrahidrofurfur´ılicopolietilenglicol´eter (tetraglicol), ´eteres inferiores, ´esteres inferiores as´ı como sus mezclas, o en la etapa a) se disuelve el principio activo dif´ıcilmente soluble bajo formaci´on de sal. 23. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 22, caracterizado porque a continuaci´ on de la etapa a) se retrotrae de nuevo la formaci´on de sal. 24. Procedimiento seg´ un las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque en la etapa b) se eliminan todos los disolventes, por ejemplo mediante secado por pulverizaci´ on o liofilizaci´on. 25. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 24, caracterizado porque antes de la liofilizaci´ on, la mezcla a base de principio activo dif´ıcilmente soluble en agua y p´eptido hidr´ ofilo se conforma en criogr´anulos. 26. Procedimiento para la producci´ on de un preparado farmac´eutico de sustancias medica-

15

20

25

30

35

40

28

mentosas dif´ıcilmente solubles en agua, caracterizado porque en el procedimiento seg´ un una de las reivindicaciones 21 a 25 se emplea como principio activo dif´ıcilmente soluble en agua una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua y, en la etapa a) se a˜ naden macromol´eculas hidr´ ofilas adicionales del grupo: agar-agar, goma ar´ abiga, pectinas, tragacanto, xantano, almidones naturales as´ı como modificados, dextranos, dextrinas, maltodextrina, quitosano, alginatos, derivados de celulosa, poli(alcohol vin´ılico), polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, poli(´ acido acr´ılico), y pol´ımeros de ´acido metacr´ılico y ´esteres de ´acido metacr´ılico; as´ı como sus mezclas, en una relaci´on ponderal al p´eptido hidr´ ofilo de hasta 1:1, y en la etapa a) o despu´es de la etapa b) se a˜ naden sustancias de soporte y coadyuvantes farmac´euticamente habituales. 27. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 26, caracterizado porque a la mezcla que contiene al menos una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua y un p´eptido hidr´ ofilo, se a˜ nade uno o varios plastificantes del grupo: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles, triacetina, sorbitol, mezclas de sorbit´ an, soluciones de sorbitol, jarabe de glucosa, polioles, az´ ucar-alcoholes; as´ı como sus mezclas. 28. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 26 y/´o 27, caracterizado porque a partir de la mezcla que contiene al menos una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua, un p´eptido hidr´ ofilo y un plastificante, se conforman c´apsulas de gelatina blanda mediante la incorporaci´ on gota a gota en nitr´ ogeno l´ıquido. 29. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 26 y/´ o 27, caracterizado porque a partir de la mezcla que contiene al menos una sustancia medicamentosa dif´ıcilmente soluble en agua, un p´eptido hidr´ ofilo y un plastificante, se conforman criogr´ anulos mediante la incorporaci´on gota a gota en nitr´ ogeno l´ıquido.

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

65

Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

15