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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 174 897 kInt. Cl. : A61K 31/135, A61K 31/19

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

A61K 31/215, A61K 31/33 A61K 31/395, A61K 31/40 A61K 31/36, A61K 45/06

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95202209.3 kFecha de presentaci´on: 15.01.1993 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 713 698 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 29.05.1996

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Uso m´ edico de agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos.

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30 Prioridad: 22.01.1992 GB 9201359

09.12.1992 GB 9225684

Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex UB6 0NN, GB

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72 Inventor/es: Bahl, Ashwani Kumar

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.11.2002

ES 2 174 897 T3

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73 Titular/es: GLAXO GROUP LIMITED

Aviso:

k k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 174 897 T3 DESCRIPCION Uso m´edico de agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos. 5

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Esta invenci´on se refiere a un nuevo uso m´edico de ciertos compuestos qu´ımicos y composiciones farmac´euticas que los contienen. En particular, se refiere al uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales de compuestos que act´ uan como agonistas selectivos de beta-adrenoceptores at´ıpicos (tambi´en conocidos como beta-3-adrenoceptores). Tales receptores han sido descritos por ejemplo por J.R.S. Arch et al., Nature, 309, 163-165 (1984); C. Wilson et al., Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984); L.J. Emorine et al., Science, 245, 1118-1121 (1989); y A. Bianchetti et al., Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990). Los beta-adrenoceptores at´ıpicos pertenecen a la familia de adrenoceptores que median las acciones fisiol´ ogicas de las hormonas adrenalina y noradrenalina. Los subtipos α1 -, α2 -, β1 -, β2 - y β3 -(at´ıpicos) de los adrenoceptores se pueden identificar sobre la base de sus propiedades farmacol´ ogicas y efectos fisiol´ ogicos. Los agentes qu´ımicos que estimulan o bloquean estos receptores (pero no al β3 ) se usan ampliamente en medicina cl´ınica. M´as recientemente, el ´enfasis se ha dirigido hacia la selectividad espec´ıfica a los receptores con el fin de reducir los efectos secundarios provocados, en parte, por interacciones con otros receptores. Se sabe que los beta-adrenoceptores se encuentran en el tejido adiposo y en el tracto gastrointestinal. Los compuestos que act´ uan como agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos se pueden identificar usando ensayos est´andar (v´ease por ejemplo C. Wilson et. al., anteriormente).

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En la t´ecnica se han descrito una variedad de compuestos que act´ uan como agonistas de betaadrenoceptores at´ıpicos. Generalmente, estos compuestos son ariletilaminas N-sustituidas en las que el ´atomo de carbono 2 del resto etilo est´a m´as com´ unmente sustituido con un grupo hidroxi.

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Alternativamente, el a´tomo de carbono 2 se puede ciclar v´ıa un a´tomo de ox´ıgeno y una uni´ on de metileno o etileno al resto amina para formar derivados de oxazolidina o morfolina. El grupo arilo es m´ as com´ unmente un grupo fenilo opcionalmente sustituido, pero tambi´en puede ser un grupo benzofuranilo, indolilo, piridinilo o tienilo opcionalmente sustituido.

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El(los) N-sustituyente(s) es/son generalmente un sustituyente aralquilo o aralquiloxi en el que el grupo arilo es com´ unmente un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo tienilo opcionalmente sustituido. Se ha encontrado que los agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos son particularmente u ´tiles como agentes term´ogenos antiobesidad y como agentes antidiabetes.

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Tambi´en se ha descrito que los compuestos que tienen actividad agonista de beta-adrenoceptores at´ıpicos son u ´ tiles en el tratamiento de hiperglicemia, como promotores del crecimiento animal, como inhibidores de la agregaci´ on de las plaquetas de la sangre, como agentes inotr´opicos positivos y como agentes antiateroscler´oticos, y que son u ´tiles en el tratamiento del glaucoma.

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El documento EP-A-255415 describe el uso de compuestos de fenetanolamina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales relacionados con las contracciones del m´ usculo liso tales como el s´ındrome de los intestinos irritables y los espasmos que acompa˜nan a la u ´lcera p´eptica.

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Los documentos EP473285, EP516350 y EP516349 describen el uso de compuestos de fenetanolamina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

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Ahora, inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos que act´ uan como agonistas selectivos de beta-adrenoceptores at´ıpicos pueden ser u ´tiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, especialmente, la ulceraci´on p´eptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo la inducida por H. Pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo las enfermedades inflamatorias de los intestinos, especialmente la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la proctitis), y ulceraciones gastrointestinales, especialmente cuando son inducidas por f´ armacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) o corticosteroides.

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Por consiguiente, la presente invenci´on proporciona el uso de un compuesto que act´ ua como agonista selectivo de beta-adrenoceptores at´ıpicos, para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento de trastornos gastrointestinales seleccionados de ulceraci´on p´eptica, esofagitis, gastritis, duodenitis, ulceraciones intestinales y ulceraciones gastrointestinales, excluyendo las enfermedades inflamatorias de los 2

ES 2 174 897 T3 intestinos.

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En otro aspecto de la presente invenci´ on, se proporciona el uso de un compuesto que act´ ua como agonista selectivo de beta-adrenoceptores at´ıpicos, para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de ulceraciones gastrointestinales en el que dicha enfermedad es inducida por f´ armacos anti-inflamatorios no esteroides. En esta memoria descriptiva, las referencias a tratamiento incluyen el tratamiento profil´ actico as´ı como el alivio agudo de s´ıntomas.

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Los compuestos preferidos para usar seg´ un la invenci´ on son los compuestos que act´ uan como agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos descritos en las memorias descriptivas de las patentes europeas publicadas Nos. 6735, 21636, 23385, 25331, 28105, 29320, 40000, 40915, 51917, 52963, 61907, 63004, 66351, 68669, 70133, 70134, 82665, 89154, 91749, 94595, 95827, 99707, 101069, 102213, 139921, 140243, 140359, 142102, 146392, 164700, 170121, 170135, 171519, 171702, 182533, 185814, 196849, 198412, 210849, 211721, 233686, 236624, 254532, 254856, 262785, 300290, 303546, 328251, 345591, 386603, 386920, 436435, 455006, y 500443; memoria descriptiva de la patente de UK publicada No. 2133986; memorias descriptivas de las patentes PCT publicadas Nos. 84/00956, 84/03278, 84/04091, 90/13535 y 92/18461; patentes de EE.UU. Nos. 4391826 y 4585796; memoria descriptiva de la patente belga publicada No. 900983 y memoria descriptiva de la patente de GB publicada No. 86-145148. Un grupo preferido de agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos para usar seg´ un la presente invenci´ on es el representado por la f´ ormula (I):

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o una de sus sales, ´esteres o amidas fisiol´ogicamente aceptables, en la que ogeno o un grupo metilo; R1 y R2 representan cada uno independientemente un a´tomo de hidr´ ogeno, de fl´ uor o de cloro, o un grupo trifluorometilo; R3 representa un ´atomo de hidr´

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Z es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de hasta 10 a´tomos de carbono; y m es 1, 2 ´o 3.

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Otro grupo preferido de agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos para usar seg´ un la presente invenci´on es el representado por la f´ ormula (II):

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o una de sus sales o ´esteres fisiol´ogicamente aceptables, en la que 60

as grupos que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo R4 representa uno o m´ que consta de hidr´ ogeno, hal´ ogeno, trifluorometilo, alquilo de C1−4 , alcoxi de C1−4 , alquilo de C1−4 -tio, alcoxicarbonilo, carboxilo, hidroxialquilo, hidroxi, alquilo de C1−4 -sulfonilo y alquilo de C1−4 -sulfinilo;

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ES 2 174 897 T3 R5 y R6 representan cada uno independientemente un a´tomo de hidr´ ogeno o un grupo alquilo de C1−4 ; 5

R7 y R8 representan cada uno independientemente un grupo seleccionado del grupo que consta de hidr´ ogeno, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, -CH2 OCH2 CO2 R9 y -CH2 OCH2 CH2 OR9 , con la conogeno; y dici´on de que R7 y R8 no representen ambos hidr´ ogeno o un grupo alquilo de C1−4. R9 es un ´atomo de hidr´

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Todav´ıa otro grupo preferido de agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos para usar seg´ un la presente invenci´on es el representado por la f´ ormula (III):

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o una de sus sales fisiol´ogicamente aceptables, en la que 25

ogeno o un grupo alquilo de C1−4 o un grupo fenilo; R10 representa un ´atomo de hidr´ ormula -OR13 o -NR14 R15 ; R11 representa un grupo de f´

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R12 representa un grupo seleccionado de alquilo de C1−3 , ciclohexilo, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o m´ as grupos seleccionados de alquilo de C1−4 , hidroxi, metoxi, dimetilamino, trifluorometilo, metilenodioxi o a´tomos de hal´ ogeno), naftilo, piridilo, furilo, tienilo o pirrolilo; R13 representa un grupo alquilo de C1−4 o carbo-alcoxi de C1−2 -metilo;

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ogeno o un grupo metilo, etilo o amino; R14 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o un grupo metilo; R15 representa un ´atomo de hidr´ o el grupo -NR14 R15 forma un grupo amino c´ıclico de f´ormula

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A / \ N D \ / B en la que A y B representan cada uno independientemente representan un enlace simple o una cadena lineal no sustituida de alquileno de C1−3 , o una cadena lineal de alquileno de C1−3 sustituida con carbometoxi, hidroximetilo o fenilo, y D es metileno, etileno, 1,2-ciclohexilidina o 1,2-benzo; X es un enlace sencillo o una cadena lineal de alquileno de C1−4 ; e Y es un enlace sencillo, oxa, metilimino o -CONH-;

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o R10 -CH-X-Y-R12 forma un grupo tetrahidronaftilo. A´ un otro grupo preferido de agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos para usar seg´ un la presente invenci´on es el representado por la f´ ormula (IV):

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ES 2 174 897 T3

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o una de sus sales fisiol´ogicamente aceptables, en el que ogeno o de hal´ ogeno o un grupo trifluorometilo o alquilo R16 representa un ´atomo de ´atomo de hidr´ de C1−4 ; y

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ogeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1−4 (opcionalmente R17 representa un ´atomo de hidr´ sustituido con un grupo cicloalquilo de C3−7 , hidroxi, alcoxi de C1−4 , carboxi o alcoxi de C1−4 -carbonilo), cicloalquilo de C3−7 o alcanoilo de C1−4 . Los agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos preferidos y sus sales o solvatos fisiol´ogicamente aceptables para usar seg´ un la presente invenci´ on se listan m´as adelante. Se apreciar´a que cuando los anteriores compuestos de f´ ormulas (I) a (IV) y los siguientes compuestos espec´ıficos sean ´opticamente activos, tambi´en se considera que est´a dentro de alcance de la presente invenci´on el uso de enanti´ omeros individuales, diastereois´omeros o sus mezclas, incluyendo racematos. N - [2 - (4 - carbometoximetoxifenil) - 1 - metiletil] - 2 - hidroxi - 2 - (3 - clorofenil)etanamina (BRL 35135); N - [2 - (4 - carboximetoxifenil) - 1 - metiletil] - 2 - hidroxi - 2 - (3 - clorofenil)etanamina (BRL 37344);

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DL - treo - 3 - (3,4 - dihidroxifenil) - N - (3 - (4 - fluorofenil) - propil)serina pirrolidina amida (SM 11044); 5,6,7,8 - tetrahidro - 7 - [(2 - hidroxi - 2 - feniletil)amino] - 2 - naftalenol (SR - 58306);

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2 - [[7 - etoxicarbonilmetoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaft - 2 - il]amino] - 1 - [3 - clorofenil]etanol (SR 58380); 7 - [[2 - (3 - clorofenil) - 2 - hidroxietil]amino] - 5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naftalenol (SR - 58572);

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N - [(2S) - 7 - etoxicarbonilmetoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaft - 2 - il] - (2R) - 2 - (3 - clorofenil) - 2 - hidroxietanamina (SR - 5861l); N - [[7 - carboximetil] - 1,2,3,4 - tetrahidronaft - 2 - il] - 2 - hidroxi - 2 - (3 - chlorofenil)etilamina (SR - 58398); ´acido (R, R) - 5 - (2 - ((2 - (3 - chlorofenil) - 2 - hidroxietil)amino)propil) - 1,3 - benzodioxol - 2,2 dicarbox´ılico (CL-316243), particularmente en forma de su sal dis´odica;

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´ester dimet´ılico del ´acido (R, R) - S - (2 - ((2 - (3 - clorofenil) - 2 - hidroxietil)amino)propil) - 1,3 benzodioxol - 2,2 - dicarbox´ılico; ´ester diet´ılico del ´acido (R, R) - S - (2 - ((2 - (3 - clorofenil) - 2 - hidroxietil)amino)propil) - 1,3 - benzodioxol - 2,2 - dicarbox´ılico;

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´ester diisoprop´ılico del ´acido (R, R) - (2 - ((2 - (3 - clorofenil) - 2 - hidroxietil)amino)propil) - 1,3 benzodioxol - 2,2 - dicarbox´ılico; ´acido (R, S) - 5 - (2 - ((2 - (3 - clorofenil) - 2 - hidroxietil) - amino)propil) - 1,3 - benzodioxol - 2,2 carbox´ılico. Se apreciar´ a que cuando un compuesto que act´ ua como agonista de beta-adrenoceptores at´ıpicos se usa para el tratamiento de una enfermedad de ulceraciones gastrointestinales inducida por f´ armacos 5

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anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs), puede ser preferible coadministrar el agonista de los betaadrenoceptores at´ıpicos y el NSAID. Los ingredientes activos se pueden emplear en forma de formulaciones farmac´euticas separadas o se puede usar una formulaci´ on combinada. Desde luego, en tal formulaci´ on combinada los ingredientes activos tienen que ser estables y mutuamente compatibles en la formulaci´ on particular empleada. Las composiciones farmac´euticas que al menos comprenden un compuesto que act´ ua como un agonista de beta-adrenoceptores at´ıpicos y al menos un f´armaco anti-inflamatorio no esteroide, junto con al menos un veh´ıculo o excipiente fisiol´ogicamente aceptable constituyen otro aspecto de la presente invenci´on.

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Se apreciar´ a que se pueden usar formulaciones combinadas similares para el tratamiento de una enfermedad de ulceraciones gastrointestinales inducida por corticosteroides.

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Las composiciones farmac´euticas para usar seg´ un la presente invenci´ on se pueden formular de manera convencional usando uno o m´ as veh´ıculos o excipientes fisiol´ ogicamente aceptables. As´ı, los compuestos para usar seg´un la presente invenci´on se pueden formular para la administraci´ on oral, bucal, parenteral, rectal o transd´ermica, o en forma adecuada para la administraci´ on por inhalaci´ on o insuflaci´ on (a trav´es de la boca o de la nariz).

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Para la administraci´ on oral, las composiciones farmac´euticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o c´apsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmac´euticamente aceptables tales como agentes de ligado (por ejemplo, almid´ on de ma´ız pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidr´ogeno-fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o s´ılice); desintegrantes (por ejemplo, almid´ on de patata o almid´ on-glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir por m´etodos bien conocidos en la t´ecnica. Las preparaciones l´ıquidas para la administraci´ on oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstituci´ on con agua u otro veh´ıculo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones l´ıquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmac´euticamente aceptables tales como agentes de suspensi´ on (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); veh´ıculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ´esteres oleosos, alcohol et´ılico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o a´cido s´orbico). Las preparaciones tambi´en pueden contener como agentes apropiados sales amortiguadoras del pH, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes edulcorantes. Las preparaciones para la administraci´ on oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberaci´on regulada del compuesto activo.

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Para la administraci´ on bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional.

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Los compuestos para usar seg´un la presente invenci´on se pueden formular para la administraci´ on parenteral por inyecci´on, por ejemplo, por inyecci´ on de bolo o infusi´ on continua. Las formulaciones para inyectar se pueden presentar en forma de dosificaci´on unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de m´ ultiples dosis, a˜ nadi´endose un conservante. La composici´on puede tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en veh´ıculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes auxiliares de la formulaci´ on tales como agentes de suspensi´ on, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstituci´ on con un veh´ıculo adecuado, por ejemplo agua est´eril exenta de agentes pir´ogenos, antes de su uso. Los compuestos para usar seg´ un la presente invenci´ on tambi´en se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas contra la retenci´on, que por ejemplo contienen bases convencionales para supositorios tales como mantequilla de coco u otros glic´eridos. Adem´as de las formulaciones previamente descritas, los compuestos tambi´en se pueden formular como una preparaci´ on para depositar. Tales formulaciones de larga actuaci´ on se pueden administrar por implante (por ejemplo subcut´ anea, transcut´ anea o intramuscularmente) o mediante inyecci´on intramuscular. As´ı por ejemplo, los compuestos para usar seg´ un la invenci´ on se pueden formular con materiales hidr´ ofobos o pol´ımeros adecuados (por ejemplo, como una emulsi´on en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio i´onico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como sales escasamente solubles. 6

ES 2 174 897 T3

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La dosis propuesta de los compuestos para usar seg´ un la presente invenci´ on para administrar a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es 0,1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 100 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, expresada como el peso de base libre. La dosis unitaria se puede por ejemplo administrar de 1 a 4 veces por d´ıa. La dosis depender´ a de la ruta de administraci´ on. Se apreciar´ a que puede ser necesario hacer variaciones de rutina de la dosis dependiendo de la edad y del peso del paciente as´ı como de la gravedad de la enfermedad a tratar. La dosis y la ruta de administraci´ on precisas quedar´ an finalmente a discreci´ on del m´edico o veterinario asistente. Los agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos son compuestos que demuestran una respuesta farmacol´ogica (in vitro o in vivo) mediada por beta-adrenoceptores at´ıpicos. Esta actividad se ha medido como la capacidad para estimular la lipolisis por adipocitos de ratas en concentraciones submicromolares, en una respuesta que es resistente al bloqueo mediante f´armacos est´andar que bloquean a los beta-adrenoceptores, tales como el propranolol.

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Un medio particularmente u ´til para identificar un “agonista selectivo de beta-adrenoceptores at´ıpicos” para usar en la presente invenci´on supone la medida de la actividad agonista de beta-adrenoceptores at´ıpicos en el es´ofago inferior aislado de ratas. Un compuesto activo para usar en la presente invenci´on se define como un compuesto que tiene actividad agonista en el ensayo de es´ ofago de ratas descrito m´ as adelante. T´ıpicamente, en este ensayo un compuesto para usar en la presente invenci´on tiene una relaci´ on molar equipotente (EPMR) relevante a la isoprenalina de menos que 30. El ensayo de es´ ofago de ratas se basa en el descrito por Ford et. al., Br. J. Pharmacol., 105 (suppl.), 235P, 1992, m´etodo que se define m´ as adelante como m´etodo 1:

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M´etodo 1

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Se separa el es´ofago inferior de ratas macho AH/A (100-150 g). El m´ usculo serosal subyacente se separa del es´ofago para dejar la mucosa muscular tunis. A continuaci´on, los tejidos se colocan en una disoluci´ on de Kreb que contiene el β2 -antagonista ICI 118,551 (10−6 M), el β1 -antagonista atenolol (10−5 M), el inhibidor de la fosfodiesterasa isobutil-metil-xantina (IBMX; 3 x 10−6 M) y el inhibidor de la on s´ıntesis de las prostaglandinas indometacina (3 x 10−6 M), y los tejidos se suspenden bajo una tensi´ de reposo de 0,5 g. Subsiguientemente, los tejidos se contraen con una concentraci´on subm´ axima de carbacol (10−6 M) y, cuando se ha conseguido un aumento estable de la tensi´ on, se construye una curva del efecto acumulativo de la concentraci´on para la isoprenalina. Tras el lavado con disoluci´ on de Kreb de nueva aportaci´ on, los tejidos se vuelven a contraer con carbacol (10−6 M) y se construye una curva del efecto acumulativo de la concentraci´on para ensayar el agonista.

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La potencia relativa de cada agonista ensayado (EPMR) se compara con la de la isoprenalina como sigue: EPMR = 45

EC50 del agonista EC50 de la isoprenalina

en la que EC50 es la concentraci´on molar del agonista que produce 50 % de la respuesta m´axima posible para ese agonista. 50

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Usando como agonista de referencia el agonista no selectivo de los beta-adrenoceptores isoprenalina, los compuestos selectivos de beta-adrenoceptores at´ıpicos deben preferiblemente ser un m´ınimo de 10-30 as preferiblemente, 300-1000 veces menos potentes que la isoprenalina para β1 - o β2 -adrenoceptores y, m´ veces menos potentes que la isoprenalina para β1 - o β2 -adrenoceptores. M´ as adelante se describe como m´etodo 2 un modelo experimental en el que se puede mostrar que los agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos son de uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. El procedimiento se basa en el descrito por H. Satoh et al., Gastroenterology, 81, 719-725 (1981) en el que se investiga el efecto de compuestos sobre las lesiones antrales g´astricas inducidas por la indometacina en las ratas realimentadas. La indometacina es un ejemplo de la clase de compuestos conocida como drogas anti-inflamatorias no esteroides (NSAIDs), cuyo uso se asocia frecuentemente con u ´ lceras gastrointestinales.

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ES 2 174 897 T3 M´etodo 2

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Durante 24 horas se niega la comida (pero no el agua) a ratas hembra encapuchadas al azar (70-120 g), y a continuaci´ on las ratas se realimentan con la dieta de mantenimiento de ratas y ratones n◦ 1. Despu´es de 1 hora de acceso a la comida, se dosifica oralmente a las ratas el compuesto de ensayo o un disolvente (0,5 % peso/volumen de metilcelulosa en agua). 30 minutos despu´es, la indometacina (60 ´nica mg/kg; disuelta en una disoluci´ on salina de NaHCO3 al 1 % peso/volumen) se administra como una u inyecci´on subcut´ anea en el dorso del cuello. Subsiguientemente, se permite que las ratas se alimenten, pero se las priva de agua, y se mata humanamente a los animales por dislocaci´on cervical 6 horas despu´es de la dosis. Los animales testigo recibieron una u ´nica dosis subcut´ anea del disolvente apropiado.

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Se separa el est´omago de las ratas (con una peque˜ na cantidad de duodeno unido), se abre a lo largo de la mayor curvatura y el contenido se separa lavando con una disoluci´ on (salina) de cloruro de sodio al 0,9 % peso/volumen. El est´omago abierto se mantiene sujeto con alfileres (la superficie mucosal m´ as alta) sobre una estera de poliestireno y el ´area de da˜ no se eval´ ua colocando una rejilla (compuesta de cuadrados de 1 mm) sobre la regi´ on antral. El da˜ no antral aparece como u ´lceras discretas negras o marr´ on oscuro. El a´rea total de da˜ no antral se expresa a continuaci´ on como el porcentaje del a´rea superficial total del antro.

20

El efecto protector del compuesto de ensayo sobre el da˜ no antral inducido por la indometacina se calcula como un porcentaje usando la siguiente ecuaci´ on: % de ´area de da˜ no % de a´rea de da˜ no con NSAID con NSAID + compuesto de ensayo 100 x = % de ´area de da˜ no con NSAID

25

Resultados 30

35

Mediante los datos siguientes se muestran los efectos gastroprotectores de N - [2 - (4 - carbometoximetoxifenil) - 1 - metiletil] - 2 - hidroxi - 2 - (3 - clorofenil)etanamina (BRL 35135) administrado como una u ´nica dosis 30 minutos antes de la indometacina: Compuesto de ensayo

Dosis (µg/kg p.o.)

% de protecci´ on

BRL35135

20 50 100 500

40 48 88 97

40

Como puede verse a partir de los datos anteriores, el agonista de beta-adrenoceptores at´ıpicos, BRL35135, tuvo un ED50 de aproximadamente 50 µg/kg p.o. 45

50

55

Adem´as, el is´omero (S) activo del agente bloqueante de beta-adrenoceptores propranolol (10 mg/kg i.p.) no tuvo ning´ un efecto sobre las respuestas de BRL35135. Se han generado resultados adicionales de is´ omeros individuales de BRL35135 as´ı como de otros agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos, que demuestran la actividad gastroprotectora de los compuestos en el ensayo anterior. Los resultados se muestran en la tabla 1. El compuesto ´ acido (R, R)-5-(2-((2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)propil)-1,3-benzodioxol-2,2dicarbox´ılico (CL 316243) tambi´en se ensay´o en el ensayo anterior usando piroxicam como f´ armaco anti-inflamatorio no esteroide. En este modelo, la indometacina y el piroxicam provocaron cantidades similares de da˜ no antral. A una dosis subcut´ anea de 60 mg/kg, la indometacina dio un porcentaje de ´area de da˜ no de 19 ± 5 %, mientras que el piroxicam (a la misma dosis) dio 21 ± 3 % de da˜ no antral. Pretratamientos con CL 316243, administrado como una u ´ nica dosis 30 minutos antes del NSAID, dieron los siguientes datos:

60

8

ES 2 174 897 T3

Compuesto de ensayo

Dosis (mg/kg p.o.)

% de inhibici´ on del da˜ no inducido por la indometacina

% de inhibici´ on del da˜ no inducido por el piroxicam

CL 316243

0,5

83

96

5

10

Otro modelo experimental en el que se puede mostrar que los agonistas de beta-adrenoceptores at´ıpicos se pueden usar en el tratamiento de trastornos gastrointestinales se describe m´ as adelante como m´etodo 3. Este es un modelo de ulceraci´ on del intestino delgado inducida en ratas por la indometacina. M´etodo 3

15

20

25

Se permiti´ o el libre acceso a comida y agua de ratas hembra encapuchadas al azar (100-150 g). Se dosific´ o oralmente a las ratas el compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de una dosis apropiada) o un disolvente (0,5 % peso/volumen de metilcelulosa en agua). 30 minutos despu´es, se administr´ o oralmente indometacina (15 mg/kg) usando un volumen de dosis de 1 ml por 100 g de una disoluci´ on de 1,5 mg/ml o humanamente a los animales mediante dislode indometacina en NaHCO3 1 % peso/volumen. Se mat´ caci´on cervical 48 horas despu´es de la dosis. Se separa el intestino delgado de las ratas, se abre a lo largo de su longitud y el contenido se separa lavando con una disoluci´ on (salina) de cloruro de sodio al 0,9 % peso/volumen. El intestino delgado abierto se mantiene sujeto con alfileres (la superficie mucosal m´as alta) sobre una estera de poliestireno y el a´rea de da˜ no se eval´ ua colocando una rejilla (compuesta de cuadrados de 1 mm) sobre la preparaci´ on. Se cuenta el n´ umero de u ´ lceras visibles (que aparecen como u ´lceras discretas negras o marr´ on oscuro) a lo largo de la longitud del intestino delgado. El efecto protector del compuesto de ensayo se calcula como un porcentaje usando la siguiente ecuaci´ on:

30

100 x 35

40

n´ umero de u ´lceras visibles con indometacina n´ umero de u ´ lceras

Resultados Mediante los datos siguientes se muestra la inhibici´ on de la ulceraci´ on del intestino delgado en ratas inducida por la indometacina con N-[2-(4-carbometoximetoxifenil)-1-metiletil]-2-hidroxi-2-(3clorofenil)etanamina (BRL 35135) o a´cido (R, R)-5-(2-((2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)propil)-1,3benzodioxol-2,2-dicarbox´ılico (CL 316243), cada uno administrado como una u ´nica dosis 30 minutos antes de la indometacina: Compuesto de ensayo

45

n´ umero de u ´lceras visibles con indometacina + el compuesto de ensayo visibles con indometicina

Dosis (mg/kg p.o.)

% de inhibici´ on

10 2,5 0,5 0,1 0,05 10

80 ± 3 85 ± 3 76 ± 3 35 ± 7 24± 15 93 ± 4

BRL35135 (n = 7)

50

CL 316243 (n=6) 55

Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones farmac´euticas para usar seg´ un la invenci´ on que contienen un agonista selectivo de beta-adrenoceptores at´ıpicos. Comprimidos para administraci´ on oral

60

Se pueden preparar comprimidos mediante los m´etodos normales tales como la compresi´ on directa o la granulaci´ on v´ıa h´ umeda.

9

ES 2 174 897 T3 Los comprimidos se pueden revestir usando t´ecnicas est´andar con una pel´ıcula con materiales adecuados formadores de pel´ıculas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa. Alternativamente, los comprimidos se pueden revestir con az´ ucar. 5

10

Comprimido por compresi´ on directa

mg/comprimido

(i) Ingrediente activo Hidr´ ogeno-fosfato de calcio BP∗ Croscarmellosa de sodio NF Estearato de magnesio BP

4,688 83,06 1,8 0,45

Peso de compresi´on 15

20

∗

90,0

de calidad adecuada para la compresi´ on directa

El ingrediente activo se pasa a trav´es de un tamiz de malla 60, se mezcla con hidr´ogeno-fosfato de calcio, croscarmellosa de sodio y estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en comprimidos usando una m´ aquina de producir comprimidos Manesty F3 equipada con taladros planos de ejes biselados de 5 mm. mg/comprimido

25

(i) Ingrediente activo Lactosa anhidra USNF Almid´ on pregelatinizado USNF Estearato de magnesio BP

30

35

Peso de compresi´on

0,31 131,99 7,0 0,7 140,0

El ingrediente activo se pasa a trav´es de un tamiz de malla 60, y se mezcla con la lactosa, el almid´on pregelatinizado y el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en comprimidos usando una m´ aquina de producir comprimidos Manesty F3 equipada con taladros c´ oncavos normales de 7,5 mm. Jarabe ´ Este puede ser una presentaci´ on con sacarosa o exenta de sacarosa

40

A. Jarabe de sacarosa

45

50

55

Dosis, mg/5ml

Ingrediente activo Sacarosa BP Glicerina BP Disoluci´ on amortiguadora del pH ) Agente saborizante ) Agente colorante ) Agente conservante ) Agua purificada BP hasta

2,5 2750,0 500,0

cuanto se requiera 5,0 ml

Se disuelven el ingrediente activo, la disoluci´ on amortiguadora del pH, el agente saborizante, el agente colorante y el agente conservante en parte del agua y se a˜ nade la glicerina. El agua restante se calienta para disolver la sacarosa y a continuaci´ on se enfr´ıa. Se combinan las dos disoluciones, se ajusta el volumen al deseado y se mezcla. El jarabe se clarifica por filtraci´ on.

60

10

ES 2 174 897 T3

B. Jarabe exento de sacarosa Ingrediente activo Hidroxipropilmetilcelulosa USP (viscosidad tipo 4000) Disoluci´ on amortiguadora del pH ) Agente saborizante ) Agente colorante ) Agente conservante ) Agente edulcorante ) Agua purificada BP hasta

5

10

15

Dosis, mg/5ml 2,5 22,5

cuanto se quiera

5,0 ml

Se dispersa en agua caliente la hidroxipropilmetilcelulosa, se enfr´ıa y a continuaci´on se mezcla con una disoluci´ on acuosa que contiene el ingrediente activo y los otros componentes de la formulaci´ on. La disoluci´ on resultante se ajusta hasta el volumen deseado y se mezcla. El jarabe se clarifica por filtraci´ on. Inyecci´ on para administraci´ on intravenosa

20

µg/ml (i) Ingrediente activo ´ Acido clorh´ıdrico BP diluido a pH 3,5 Inyecci´on de cloruro de sodio BP hasta 1 ml

25

30

800

Se disuelve el ingrediente activo en un volumen adecuado de inyecci´on de cloruro de sodio BP, se ajusta el pH de la disoluci´ on resultante a pH 3,5 con a´cido clorh´ıdrico BP diluido, y a continuaci´ on la disoluci´on se ajusta hasta el volumen deseado con inyecci´ on de cloruro de sodio BP y se mezcla completamente. La disoluci´on se rellena en ampollas de vidrio transparente de 5 ml Tipo I que se sellan con un espacio de cabeza de aire por fusi´on del vidrio, y a continuaci´ on se esteriliza en un autoclave a 120◦ durante no menos que 15 minutos.

35

µg/ml (i) Ingrediente activo Cloruro de sodio BP Agua para inyecci´ on BP hasta

40

45

50

800 cuanto se requiera 1,0 ml

Se puede a˜ nadir cloruro de sodio para ajustar la tonicidad de la disoluci´ on y se puede ajustar el pH, usando un a´cido o un a´lcali, al de estabilidad ´optima y/o se puede facilitar la disoluci´ on del ingrediente activo. Alternativamente, se pueden usar sales amortiguadoras del pH adecuadas. La disoluci´on se prepara, clarifica y rellena en ampollas de tama˜ no apropiado selladas por fusi´ on del vidrio. La inyecci´on se esteriliza calentando en un autoclave usando uno de los ciclos aceptables. Alternativamente, la disoluci´ on se puede esterilizar por filtraci´on y rellenarse en ampollas est´eriles en condiciones as´epticas. La disoluci´ on se puede empaquetar en atm´ osfera inerte de nitr´ ogeno o de otro gas adecuado. Supositorios para administraci´ on rectal Ingrediente activo Witepsol∗ H15 hasta

55

∗

60

49,0 mg 1,0 g

calidad propiedad de Adeps Solidus Ph. Eur.

Se prepara una suspensi´ on del ingrediente activo en Witepsol fundido y se rellena usando la maquinaria adecuada en moldes para supositorios de tama˜ no correspondiente a 1 g.

11

ES 2 174 897 T3 REIVINDICACIONES

5

1. El uso de un compuesto, que act´ ua como agonista selectivo de beta-adrenoceptores at´ıpicos, para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento de trastornos gastrointestinales seleccionados de la ulceraci´on p´eptica, esofagitis, gastritis, duodenitis, ulceraciones intestinales y gastrointestinales, excluyendo las enfermedades inflamatorias de los intestinos. 2. El uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, en la que las ulceraciones gastrointestinales son inducidas por f´ armacos anti-inflamatorios no esteroides.

10

15

20

3. El uso seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la fabricaci´ on de un medicamento adaptado para la administraci´ on oral, bucal, parenteral, rectal o transd´ermica o en una forma adecuada para la administraci´on por inhalaci´ on o insuflaci´ on. 4. El uso seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricaci´on de un medicamento en forma de dosis unitaria que contiene de 0,1 mg a 1 g de ingrediente activo por dosis unitaria, expresado como el peso de la base libre. 5. El uso seg´ un la reivindicaci´ on 4, en la que la cantidad de ingrediente activo por dosis unitaria es de 1 mg a 100 mg. 6. Una composici´on farmac´eutica, que al menos comprende un compuesto que act´ ua como agonista selectivo de beta-adrenoceptores at´ıpicos y al menos un f´armaco anti-inflamatorio no esteroide, junto con al menos un veh´ıculo o excipiente fisiol´ogicamente aceptable.

25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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