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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 35/78

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 96929309.1 kFecha de presentaci´on : 22.08.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 854 709 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 29.07.1998

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54 T´ıtulo: Uso del ´ acido bosw´ ellico y sus derivados para la inhibici´ on de la actividad normal y elevada

de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.

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73 Titular/es: Hermann P.T. Ammon

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72 Inventor/es: Ammon, Hermann P. T. y

30 Prioridad: 23.08.1995 DE 195 31 067

Im Kleeacker 30 72072 T¨ ubingen, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.08.2001

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 157 005 T3

01.08.2001

Aviso:

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Safayhi, Hasan

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74 Agente: Lehmann Novo, Mar´ıa Isabel

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 157 005 T3 DESCRIPCION Uso del ´acido bosw´ellico y sus derivados para la inhibici´on de la actividad normal y elevada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. 5

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La presente invenci´on se refiere al uso en medicina humana o veterinaria de a´cido bosw´ellico puro, de una sal fisiol´ ogicamente tolerable, de un derivado, de una sal del derivado o de un preparado vegetal que contenga a´cido bosw´ellico, para la profilaxis y/o la lucha contra las enfermedades provocadas por una mayor actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina o que puedan tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. La presente invenci´on tambi´en se refiere al uso en medicina humana o veterinaria de a´cido bosw´ellico puro, de una sal fisiol´ ogicamente tolerable, de un derivado, de una sal del derivado o de un preparado vegetal que contenga ´acido bosw´ellico, en la preparaci´on de un medicamento para tratar las enfermedades provocadas por una mayor actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina o que puedan tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. Seg´ un la presente invenci´ on, el uso se refiere especialmente a los casos de enfisema pulmonar, s´ındrome agudo de disnea, pulm´ on de shock, fibrosis c´ıstica (mucoviscidosis), bronquitis cr´onica, glomerulonefritis y artritis reum´ atica, causados por una mayor actividad de la elastasa de leucocitos, de tumores y met´ astasis tumorales provocadas por una mayor actividad de la plasmina, o que pueden tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.

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El documento EP-A-552 657 revela el empleo de ´acidos bosw´ellicos para la profilaxis o el tratamiento de afecciones inflamatorias acompa˜ nadas de una mayor formaci´ on de leucotrienos. Sin embargo, esta exposici´on no menciona la relaci´ on entre la actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina y enfermedades como, por ejemplo, la fibrosis c´ıstica o la bronquitis cr´onica.

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El Int. J. Immunopharmacol., 14(7), 1992, p. 1139-1143, Kapil, A. y otros, describe el efecto inhibidor del a´cido bosw´ellico sobre el sistema complementario, lo cual se traduce recientemente como efecto antiinflamatorio en general. Sin embargo, aqu´ı no se discute la relaci´ on de la actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina con enfermedades concretas y su tratamiento eficaz con ´acido bosw´ellico.

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El Int. J. Immunopharmacol., 11(6), 1989, p. 647-652, Sharma, M.L. y otros, alude al a´cido bosw´ellico como un agente muy prometedor contra la artritis. La administraci´ on oral de a´cidos bosw´ellicos debe de producir en tal caso una disminuci´ on de la cantidad de leucocitos. Sin embargo no se establece ninguna relaci´on entre elastasa de leucocitos/plasmina y a´cido bosw´ellico.

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El Ann. Rev. Med. 36, 1985, p. 207-216, Janoff, A., caracteriza el papel de la elastasa procedente de granulocitos en la descomposici´on de tejidos y subraya la problem´ atica de una liberaci´on incontrolada de este enzima, con la consiguiente necesidad de inhibidores espec´ıficos de elastasa. Sin embargo, no se habla de la idoneidad del a´cido bosw´ellico para solucionar este problema. Elastasa de leucocitos

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Origen y actividad biol´ ogica de la elastasa de leucocitos humana La elastasa de leucocitos humana (HLE; EC 3.4.21.37) es una glucoprote´ına con actividad prote´ asica. Se almacena de forma inactiva en los granulocitos neutr´ ofilos (PMNL) del hombre y luego, al activarse los granulocitos neutr´ ofilos de los gr´ anulos de estas c´elulas, se libera como enzima (serinoproteasa) y cataliza la descomposici´on proteol´ıtica de la elastina, del col´ageno, de la fibronectina y otras prote´ınas. Importancia fisiopatol´ ogica

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La elastasa de leucocitos humana actuando como serinoproteasa - en combinaci´on con otros mediadores de inflamaci´ on - interviene en la aparici´ on y mantenimiento de alteraciones patol´ogicas y en el empeoramiento de tales procesos - en concreto, descomponiendo los elementos del sistema protector de muchos ´organos y tejidos. Hasta ahora se atribuye a la elastasa de leucocitos humana un papel en las siguientes enfermedades del hombre (v´ease un resumen en: Janoff, Annu. Rev. Med. 36, p. 207-216, 1985): - enfisema pulmonar, s´ındrome agudo de disnea, pulm´ on de shock,

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ES 2 157 005 T3 - fibrosis c´ıstica (mucoviscidosis), - bronquitis cr´onica, 5

- glomerulonefritis, - artritis reum´ atica.

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En general se postula la intervenci´ on de la elastasa de leucocitos humana en procesos catab´olicos de inflamaciones de g´enesis diversa, acompa˜ nados de una infiltraci´ on de granulocitos neutr´ ofilos. Partiendo de resultados b´ asicos obtenidos con c´elulas aisladas, tambi´en puede deducirse su intervenci´ on en las lesiones del h´ıgado desencadenadas por la endotoxina, mediante los granulocitos neutr´ ofilos (Sauer y otros, Naunyn-S. Arch. Pharmacol. 351 S: Abstr. 495, 1995). Inhibidores de la elastasa de leucocitos humana Se conoce una gran cantidad de inhibidores naturales y sint´eticos de la elastasa de leucocitos humana (Groutas 1987, Med. Res. Rev. 7: 227-241; Bode y otros, 1989, Biochemistry 28: 1951-1963). La eficacia de algunos de estos compuestos est´ a demostrada en modelos de experimentaci´ on animal (Powers 1983, Am. Rev. Respir. Dis. 127: p. 54-p. 58; Schnebli 1985, en Handbook of Inflamation, editores: Bonta, Bray & Parnham, vol. 5: 321-333, Elsevier Sci. Publ., Amsterdam; Soskel y otros, 1986, Am. Rev. Respir. Dis. 133: 635638). Se comprob´ o la inhibici´ on de la elastasa de leucocitos humana mediante algunos derivados triterp´enicos pentac´ıclicos. El efecto de cada uno de los derivados fue diferente (valores Ki de 4 hasta 185 µM). El m´ as efectivo fue el ´acido urs´ olico (Ki = 4 hasta 6 µM): En el estudio no se ensay´o la serie de los ´acidos bosw´ellicos (Ying y otros, 1991, Biochem. J. 277: 521-526). M´etodo para medir la actividad de la elastasa de leucocitos humana in vitro

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La actividad se midi´o fotom´etricamente a temperatura ambiente y a 405 nm, con elastasa de leucocitos humana pura (Calbiochem) y el substrato MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida, en soluci´ on salina de Dulbecco tamponada con fosfato (DPBS) y en presencia de dimetilsulf´ oxido (DMSO)al 10 % (Bieth y otros, 1974, Biochem. Meth. 11: 350-357). M´etodo para medir la actividad de la quimotripsina (CT) in vitro

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Tambi´en se midi´o el efecto del ´acido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico (AKBA) en la actividad de la quimotripsina pura (Sigma), a fin de investigar una posible inhibici´ on no selectiva de varias serinoproteasas. El ensayo se realiz´o fotom´etricamente a temperatura ambiente y a 410 nm con el substrato MeO-Suc-AlaAla-Pro-Phe-p-nitroanilida en soluci´ on salina de Dulbecco tamponada con fosfato (DPBS) y en presencia de dimetilsulf´ oxido al 10 %. Resultados de la inhibici´ on de la actividad de la elastasa de leucocitos mediante ´ acidos bosw´ellicos

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En un sistema de ensayo establecido in vitro se midi´ o la actividad de dos enzimas serinoprote´ asicos (elastasa de leucocitos humana y quimotripsina). Se usaron enzimas puros de Calbiochem o Sigma y se calcul´o la actividad enzim´atica como la velocidad con que los enzimas liberan de sus substratos p-nitroanilina por unidad de tiempo mediante hidr´ olisis. Para determinar la actividad de la HLE se efectuaron tres series de mediciones a tres concentraciones distintas del substrato. Los controles del 100 % no conten´ıan ninguna sustancia de ensayo, sino solo la cantidad correspondiente de disolvente. En estas tres series, el efecto de las distintas concentraciones del ´acido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico (AKBA) sobre la elastasa de leucocitos humana se expresa en tanto por ciento respecto a los controles del 100 %, mediante los valores promedio ± S.D. de tres mediciones independientes en cada caso.

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1. El a´cido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico inhibi´ o la elastasa de leucocitos humana seg´ un la concentraci´on, con valores IC50 de aprox. 17 µM (para concentraciones de substrato de 50, 100 y 150 µM). Con 20 µM de ´acido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico qued´o una actividad residual del 18 %; con 20 µM de a´cido urs´ olico, la actividad residual fue del 11 % (v´ease fig. 1).

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2. A concentraciones respectivas de 20 µM en el ensayo, no tuvieron ning´ un efecto inhibidor las siguientes sustancias de referencia: como derivado triterp´enico pentac´ıclico, el ´acido glicirret´ınico, como inhibidores de 5-lipoxigenasa reductores o competitivos, NDGA, MK886 y ICI230,487; como esteroides, el cortisol y la testosterona, y como a´cido graso poliinsaturado de cadena larga, el araquid´ onico. 3

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3. El a´cido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico (AKBA), a concentraciones de 50 y 100 µM (89 y 85 de la actividad de control), no inhibi´ o de modo significativo la actividad de la quimotripsina, mientras que el a´cido urs´olico, a 50 µM y a 100 µM, inhibi´ o la actividad de la quimotripsina al 56 % y al 30 %, respectivamente, de la actividad de control de la quimotripsina. Resumen de los resultados de inhibici´ on de la elastasa de leucocitos humana

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De estos resultados se deduce que el ´acido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico, adem´as de su propiedad inhibidora de la 5-lipoxigenasa y la consecuente reducci´ on de la bios´ıntesis de leucotrienos, tambi´en posee un efecto inhibidor de la elastasa de leucocitos humana. Por lo tanto, la inhibici´ on de este enzima es interesante porque durante los procesos fisiopatol´ogicos de las enfermedades antes mencionadas (enfisema pulmonar, s´ındrome de disnea aguda, pulm´ on de shock, bronquitis cr´ onica, fibrosis c´ıstica, glomerulonefritis y artritis reum´ atica), la elastasa de leucocitos humana liberada de los granulocitos neutr´ ofilos activados desempe˜ na un papel importante en la destrucci´ on de tejido funcional y, por lo tanto, es responsable de los da˜ nos provocados por estas afecciones en pulm´ on, ri˜ nones y articulaciones. Por eso cabe la posibilidad de evitar las lesiones de ´organos que causan estas enfermedades, inhibiendo la elastasa de leucocitos humana con ´acidos bosw´ellicos o sus derivados. Sin embargo, los inhibidores no selectivos no sirven para la f´ armacoterapia, ya que, al inhibir tambi´en otras proteasas, pueden producir graves efectos indeseables. Adem´ as, los ´acidos bosw´ellicos y sus derivados se resorben bien y est´a comprobado que no son t´ oxicos. Otra ventaja del uso de a´cidos bosw´ellicos es que la inhibici´on simult´ anea de dos sistemas de mediadores inflamatorios de los leucocitos, mediante esta monosustancia, se podr´ıa aprovechar para la f´ armacoterapia sin´ergica de una serie de afecciones que actualmente no son del todo dominables. Tambi´en existen otros triterpenos pentac´ıclicos capaces de inhibir la HLE (p.ej. el a´cido urs´ olico), pero, con excepci´on de los ´acidos bosw´ellicos, no tienen ning´ un efecto sobre la bios´ıntesis de los leucotrienos (Safayhi y otros, 1995, Mol. Pharmacol in press). Al igual que para la 5-lipoxigenasa, de la clase de las dioxigenasas (Safayhi y otros, JPET 1992), el AKBA tambi´en tiene cierto efecto de inhibici´ on selectiva para la HLE entre las serinoproteasas, tal como indica la falta de efecto sobre la quimotripsina, un enzima digestivo de la clase de las serinoproteasas. Plasmina Origen y actividad biol´ ogica

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La plasmina (EC 3.4.21.7.) tambi´en es una serinoproteasa como la elastasa de leucocitos humana. Como enzima, la plasmina cataliza la hidr´ olisis de los enlaces pept´ıdicos en los que intervienen la arginina y la lisina, y por tanto, la descomposici´ on de una serie de prote´ınas y p´eptidos. La plasmina se halla en la sangre como estadio previo e inactivo del plasmin´ ogeno y se forma por activaci´ on proteol´ıtica del mismo (plasmin´ogeno). La mayor actividad de la plasmina se considera responsable de la destrucci´ on de prote´ınas del sost´en celular en el curso de muchas enfermedades, y tambi´en del crecimiento invasivo y de la formaci´ on de met´ astasis de tumores malignos con destrucci´on de tejido funcional del propio cuerpo (Wangh y otros, Int. J. Cancer. 1994, 58: 650-657). Adem´ as la plasmina activa los llamados factores de crecimiento, que tambi´en pueden estimular la reproducci´ on de los tumores (Campbell y otros, J. Cell. Physiol. 1994, 159: 1-10). Por tanto parece posible frenar el crecimiento y la formaci´ on de met´ astasis en muchos tipos de c´ ancer, inhibiendo la actividad de la plasmina. Inhibici´ on de la actividad de la plasmina mediante a ´cidos bosw´ellicos

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M´etodo: medici´ on de la actividad de la plasmina La actividad de la plasmina humana (SIGMA) se midi´ o fotom´etricamente in vitro con el substrato D-Ile-Phe-Lys-pNa (Cs. Szabo y otros, Thrombosis Res. 1980, 20: 199-206). La actividad de la plasmina se expresa como la liberaci´on de p-nitroanilina del substrato por minuto (nmol/min.), mediante los valores medios ± S.D. de n = 3 mediciones respectivas. Resultados

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Los ´acidos triterp´enicos pentac´ıclicos de la serie del ´acido bosw´ellico, β-bosw´ellico (β-BA) y acetil11-ceto-β-bosw´ellico (AKBA), inhiben la actividad de la plasmina de manera comparable, con unas constantes de inhibici´ on semim´axima de aproximadamente 4 hasta 6 µM (fig. 2, gr´ aficas 1 y 2). Contrariamente a la inhibici´on de la HLE (elastasa de leucocitos humana), el efecto del ´acido urs´ olico sobre 4

ES 2 157 005 T3 la actividad de la plasmina es mucho menos notorio (IC50 de aprox. 15 µM; fig. 2, gr´ afica 3), mientras que, a concentraciones de hasta 50 µM, la amirina no influye de modo significativo en la actividad de la plasmina (no se indica). 5

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Resumen En un sistema de ensayo in vitro, el β-BA y el AKBA, en concentraciones que pueden alcanzarse en la sangre humana tras ingerir extractos de incienso, inhibieron casi totalmente la actividad de la plasmina. Otros ´acidos triterp´enicos pentac´ıclicos son mucho m´as d´ebiles en este sistema (´acido urs´ olico) o completamente inefectivos (amirina). Como la actividad de la plasmina representa uno de los mecanismos b´ asicos del crecimiento tumoral maligno con destrucci´on de tejido funcional en el organismo hu´esped, parece probable que mediante el uso de ´acidos bosw´ellicos se pueda impedir la aparici´on de carcinomas y sarcomas.

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Hasta la fecha no existe en la terapia ning´ un tratamiento satisfactorio de enfermedades como el enfisema pulmonar, el s´ındrome agudo de disnea, el pulm´ on de shock, la fibrosis c´ıstica (mucoviscidosis), la bronquitis cr´ onica, la glomerulonefritis y la artritis reum´ atica, causadas por una mayor actividad de la elastasa de leucocitos, y los tumores y met´astasis tumorales provocadas por una mayor actividad de la plasmina. La bronquitis cr´ onica, el enfisema pulmonar, el s´ındrome agudo de disnea y el pulm´ on de shock (ARDS) son afecciones de las v´ıas respiratorias debidas a varias causas. Aunque se trata de patolog´ıas diversamente definidas, presentan coincidencias considerables en cuanto a los procesos fisiopatol´ ogicos, medidas diagn´ osticas y principios terap´euticos. Mientras que en la fase temprana, la exclusi´on del agente nocivo (p.ej. prohibici´ on de fumar, cambio de puesto de trabajo, antibi´ oticos...) puede producir una mejor´ıa fundamental, al progresar la enfermedad, con destrucci´ on del tejido funcional, solo suele ser posible una mejora de los s´ıntomas (mejor´ıa del flujo de las secreciones, respiraci´on de ox´ıgeno). En caso de enfisema puede sustituirse la α1-antitripsina recombinante, si hay falta de α1-antitripsina (carencia de inhibidor de proteasa en el propio cuerpo). En caso de ARDS: s´ındrome de distr´es respiratorio del adulto/agudo (pulm´ on de shock), un trastorno agudo de la funci´ on pulmonar que cursa como shock cr´ıtico para la vida y es la causa m´as frecuente de muerte en pacientes que han sobrevivido a la fase temprana de un shock de origen primario no pulmonar, y tambi´en una complicaci´ on peligrosa en pacientes traumatizados y operados, se utilizan como medicamentos aprotinina, corticoides, heparina y dextranos de bajo peso molecular. No obstante, la mortalidad es actualmente del 30 al 90 % seg´ un la duraci´ on de la insuficiencia respiratoria. En el caso de la fibrosis c´ıstica (mucoviscidosis) se trata de una anomal´ıa hereditaria del metabolismo que, debido a una disfunci´ on generalizada de las gl´ andulas exocrinas (incremento y mayor viscosidad de la secreci´on de las gl´ andulas mucosas de los bronquios y del tracto digestivo), produce graves complicaciones en las v´ıas respiratorias y en el p´ ancreas, cuya consecuencia al cabo del tiempo es la descomposici´ on de tejido funcional en los o´rganos afectados. La terapia se concentra, sobre todo, en evitar las complicaciones mediante el cuidado continuo de las v´ıas respiratorias (fisioterapia, inhalaciones, antibiosis oportuna y bien dirigida). En la artritis (inflamaci´ on de las articulaciones) se desarrollan procesos en los que intervienen enzimas hidrolizantes (p.ej. elastasa de leucocitos) y que causan alteraciones capsulares degenerativas. El dolor producido se evita mediante medicaci´on sintom´ atica con antirreum´aticos no esteroideos. La causa responsable de las lesiones en las artritis primarias inflamatorias puede tratarse con esteroides (corticoides), pero ello est´ a vedado por los graves efectos secundarios indeseables. Hoy en d´ıa no es posible la inhibici´ on directa de los procesos catab´ olicos que se desarrollan con la intervenci´ on de la elastasa de leucocitos. Glomerulonefritis es un t´ermino global de afecciones muy diversas del ri˜ no´n, con procesos inflamatorios, que pueden degenerar en una insuficiencia renal terminal. No existe la terapia causal. En algunas formas pueden ser de ayuda los corticoides, pero hay que contar con los graves efectos secundarios indeseables. Para tratar las enfermedades arriba mencionadas la industria farmac´eutica busca febrilmente inhibidores de la elastasa de leucocitos y de la plasmina que sean at´oxicos.

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El objetivo de la presente invenci´ on es proporcionar preparados que sirvan para la profilaxis y/o la lucha contra las enfermedades acompa˜ nadas por una actividad excesiva de la elastasa de leucocitos o de 5

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la plasmina, o que puedan tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. Los preparados proporcionados por la presente invenci´on deben ser especialmente capaces de curar las enfermedades arriba citadas. Los medicamentos empleados seg´ un la presente invenci´ on tienen que poderse administrar durante largo tiempo, sin que aparezca cualquier efecto secundario. El medicamento empleado seg´ un la presente invenci´ on no debe ser t´ oxico y tiene que ser bien tolerado por los pacientes. Ahora se ha descubierto sorprendentemente que el a´cido bosw´ellico, una sal fisiol´ogicamente asimilable, un derivado, una sal del derivado o un preparado vegetal que contenga a´cido bosw´ellico se pueden emplear en la medicina humana o veterinaria para la profilaxis y/o la lucha contra las enfermedades provocadas por una mayor actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.

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La planta boswellia serrata y otros tipos de boswellia contienen sustancias capaces de inhibir selectivamente la formaci´on de elastasa de leucocitos y su actividad. La boswellia serrata, seg´ un los datos de Pardhy & Bhattacharyya (Ind. J. Chem., 16B: 176-178, 1978), contiene b´ asicamente las siguientes sustancias: ´acido β-bosw´ellico, ´acido acetil-β-bosw´ellico, ´acido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico y ´acido 11-ceto-β-bosw´ellico, que sin embargo, hasta la fecha, no hab´ıan sido investigadas farmacol´ogicamente respecto a la inhibici´ on de la elastasa de leucocitos humana o de la leucoplasmina.

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Las f´ ormulas estructurales del a´cido bosw´ellico y de algunos de sus derivados se indican a continuaci´ on: (A):

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R = H : a´cido 11-ceto-β-bosw´ellico R = acetilo : ´acido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico 40

R = formilo : a´cido formil-11-ceto-β-bosw´ellico (B):

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R = H : a´cido α-bosw´ellico 60

R = acetilo : ´acido acetil-α-bosw´ellico R = formilo : a´cido formil-α-bosw´ellico

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Como a´cido bosw´ellico se emplea preferentemente el ´acido β-bosw´ellico, que, seg´ un los datos de la literatura, se a´ısla de la boswellia serrata o de otras plantas conocidas que contienen ´acido bosw´ellico. El acido β-bosw´ellico puede llevar peque˜ ´ nas cantidades de ´acido α-bosw´ellico o γ-bosw´ellico. Como sales del ´acido bosw´ellico fisiol´ogicamente asimilables pueden usarse las de sodio, potasio, amonio, calcio. Como derivados del a´cido bosw´ellico pueden utilizarse alquil´esteres inferiores obtenidos por esterificaci´on del grupo carboxilo con un alcohol C1 -C6 , preferentemente el met´ılico, o ´esteres obtenidos por esterificaci´on del grupo hidroxilo con un a´cido carbox´ılico fisiol´ogicamente compatible. Los derivados preferidos son el ´acido β-bosw´ellico-acetato, el ´acido β-bosw´ellico-formiato, el β-boswelliato de metilo, el ´acido acetil-βbosw´ellico, el ´acido acetil-11-ceto-β-bosw´ellico y el ´acido 11-ceto-β-bosw´ellico.

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Seg´ un la presente invenci´ on tambi´en puede usarse un preparado vegetal que contenga un a´cido bosw´ellico. Seg´ un la presente invenci´ on se usan preparados obtenidos a partir de la resina. Se prefieren concretamente el incienso (ol´ıbano) y el extracto de incienso. 15

Un preparado vegetal especialmente preferido que contiene a´cido bosw´ellico es el Phytopharmakon H 15, de la firma Ayurmedica, P¨ ocking. Se trata de un extracto lip´ ofilo de la boswellia serrata. Este medicamento de prescripci´on obligatoria contiene un extracto seco de ol´ıbano como principio activo. Los productos comerciales, tabletas o granulado, tienen la siguiente composici´ on:

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1 tableta contiene 400 mg de extracto seco de ol´ıbano (4,2 - 5,9:1), extracci´ on con: cloroformo/metanol 1 g de granulado contiene 500 mg de extracto seco de ol´ıbano

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(4,2 - 5,9:1), extracci´ on con: cloroformo/metanol Seg´ un la presente invenci´ on pueden emplearse compuestos naturales, sint´eticos y sus mezclas. 30

Seg´ un la presente invenci´ on tambi´en cabe utilizarlos conjuntamente con otros productos qu´ımicofarmac´euticos y/o otros medicamentos de origen vegetal.

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Seg´ un la presente invenci´ on, el a´cido bosw´ellico se administra en funci´ on de las necesidades. Como es poco t´ oxico, la dosificaci´ on no es cr´ıtica y el m´edico puede variarla f´ acilmente, dependiendo de lo grave que sea la enfermedad, del peso del paciente tratado y de la duraci´ on del tratamiento.

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Las dosis unitarias pueden administrarse, por ejemplo, de una hasta cuatro veces diarias. La dosis exacta depende de la v´ıa de administraci´on, del estado a tratar, del peso del paciente, etc. Naturalmente puede que sea preciso variar la rutina de las dosis, en funci´ on de la edad y el peso del paciente, as´ı como de la gravedad del estado patol´ ogico.

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Los preparados empleados seg´ un la presente invenci´ on pueden formularse del modo consabido, mediante el uso de uno o varios soportes o diluyentes asimilables farmac´euticamente. Estos preparados pueden formularse para su administraci´ on intraperitoneal, oral, bucal, parenteral, rectal, intramuscular, t´ opica, subcut´ anea, intraarticular, intravenosa o intranasal, o de un modo adecuado para su inhalaci´ on o insuflaci´ on. Se prefieren los preparados de los compuestos destinados a la administraci´ on oral. Los preparados farmac´euticos pueden presentarse en forma de tabletas, grageas, c´ apsulas, soluciones, emulsiones, pomadas, cremas, preparaciones inhalatorias, aerosoles o supositorios.

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Los preparados farmac´euticos de administraci´ on oral pueden existir, por ejemplo, en forma de tabletas o c´apsulas, que se fabrican mediante m´etodos conocidos y con diluyentes farmac´euticamente asimilables, como ligantes (por ejemplo almid´on de ma´ız pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, almid´on de ma´ız, celulosa microcristalina o hidr´ ogenofosfato c´alcico), lubricantes (por ejemplo ´acido este´arico, polietilenglicol, estearato magn´esico, talco o di´ oxido de silicio), desintegrantes (por ejemplo almid´on de patata, almid´ on-glicolato s´ odico o carboximetilcelulosa s´odica) o humectantes (por ejemplo laurilsulfato s´ odico). Las tabletas pueden recubrirse por m´etodos ya conocidos. Los preparados l´ıquidos de administraci´ on oral pueden presentarse, por ejemplo, en forma de soluciones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones o suspensiones, o como producto seco para desleir con agua o con otro veh´ıculo apropiado. Dichos preparados l´ıquidos pueden obtenerse por los m´etodos ya conocidos, a˜ nadiendo sustancias auxiliares farmac´euticamente asimilables, como agentes de suspensi´on (por ejemplo sorbitol, derivados de celulosa, jarabe de glucosa/az´ ucar, gela7

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tina, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas), emulsionantes (por ejemplo lecitina, goma ar´abiga o monooleato de sorbitan), veh´ıculos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, aceites esterificados, alcohol et´ılico o aceites vegetales fraccionados), y conservantes (por ejemplo benzoato de metilo o p-hidroxibenzoato de propilo o a´cido s´ orbico). Los preparados l´ıquidos tambi´en pueden contener los consabidos tampones, sabores o aromas, colorantes y edulcorantes, en caso necesario. En cuanto a la administraci´ on parenteral, los compuestos pueden formularse para inyecci´ on, preferentemente intravenosa, intramuscular o subcut´ anea. Los preparados para inyectar pueden presentarse en dosis unitarias, por ejemplo en ampollas, o en recipientes multidosis con un conservante a˜ nadido. Los preparados pueden existir en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en medios oleosos o acuosos y contener aditivos tales como agentes de suspensi´ on, estabilizantes y/o dispersantes, y/o agentes para ajustar la tonicidad de la soluci´ on. Como alternativa, el ingrediente activo puede presentarse en polvo para ser desle´ıdo antes del uso con un veh´ıculo adecuado, por ejemplo agua esterilizada exenta de pir´ ogenos. Los compuestos tambi´en pueden formularse como preparados rectales, del tipo supositorios, por ejemplo los que llevan materias primas t´ıpicas de esta forma, como manteca de cacao u otros glic´eridos. Para la administraci´ on intranasal, los compuestos pueden usarse como pulverizadores l´ıquidos, en forma de gotas o como polvo estornutatorio. Para administrar por inhalaci´ on, los compuestos se emiten adecuadamente en forma de spray aerosol desde un envase a presi´ on con un propelente apropiado, o a trav´es de un dispositivo pulverizador. En el caso de un aerosol a presi´on, la dosis unitaria se determina mediante una v´alvula que libera una cantidad medida. Las c´apsulas y los cartuchos, por ejemplo de gelatina, para aplicar mediante un dispositivo inhalador o insuflador, pueden prepararse de manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la presente invenci´ on y otro componente adecuado en polvo, como lactosa o almid´on. Los siguientes ejemplos explican el uso de la presente invenci´on.

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Ejemplo 1 Tabletas para la administraci´ on oral A. Compresi´ on directa

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(1) Principio activo: a´cido bosw´ellico (o droga pulverizada Estearato de magnesio BP Lactosa exenta de agua

15-30 mg/tableta 0,5-1,0 g/tableta) 0,65 mg/tableta 80 mg/tableta

El principio activo se mezcla con la lactosa libre de agua y el estearato magn´esico, tamizando la mezcla. La mezcla resultante se prensa en forma de tabletas con una m´aquina de comprimidos. 45

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(2) Principio activo: a´cido bosw´ellico (o droga pulverizada Estearato de magnesio BP Celulosa microcristalina NF

15-30 mg/tableta 0,5-1,0 g/tableta) 0,7 mg/tableta 100 mg/tableta

Se tamiza el principio activo y se mezcla con la celulosa microcristalina y el estearato magn´esico. La mezcla resultante se prensa en forma de tabletas con una m´ aquina de comprimidos. B. Granulaci´ on h´ umeda

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Principio activo: a´cido bosw´ellico (o droga pulverizada Lactosa BP Almid´ on BP Almid´ on de ma´ız pregelatinizado BP Estearato de magnesio BP

15-30 mg/tableta 0,5-1,0 g/tableta) 150,0 mg/tableta 30,0 mg/tableta 15,0 mg/tableta 1,5 mg/tableta

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ES 2 157 005 T3 El principio activo se tamiza con una criba apropiada y se mezcla con la lactosa, el almid´ on y el almid´ on de ma´ız pregelatinizado. Se a˜ naden vol´ umenes adecuados de agua depurada y se granula el polvo. Tras el secado, el granulado se tamiza y se mezcla con el estearato magn´esico. Luego se prensa con una punzonadora en tabletas de di´ ametro adecuado. 5

Se pueden preparar tabletas de distinta composici´ on, variando la relaci´ on entre el principio activo y la lactosa, o la fuerza de compresi´on, y empleando la correspondiente punzonadora. Ejemplo 2 10

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C´ apsulas Principio activo: a´cido bosw´ellico (o droga pulverizada Almid´ on suelto Estearato de magnesio BP

15-30 mg/c´apsula 0,5-1,0 g/c´ apsula) 150,00 mg/c´apsula 1,00 mg/c´apsula

El principio activo se tamiza y se mezcla con los dem´as ingredientes. Mediante un aparato adecuado apsulas variando el se rellenan con la mezcla c´apsulas de gelatina dura n◦ 2. Se pueden preparar otras c´ peso de relleno y, si es preciso, el tama˜ no de la c´apsula. 20

Ejemplo 3

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Jarabe Preparado sin sacarosa Principio activo: a´cido bosw´ellico Hidroxipropilmetilcelulosa USP (tipo de viscosidad 4000) Tamp´ on ) Sabor ) Colorante ) Conservante ) Edulcorante ) Agua depurada hasta

mg/5 ml de dosis 15 - 30 22,5

seg´ un necesidad

5,0 ml

Se dispersa la hidroxipropilmetilcelulosa en agua caliente, se enfr´ıa y luego se mezcla con una suspensi´ on acuosa que contiene el principio activo y los dem´ as componentes del preparado. La soluci´ on resultante se ajusta a su volumen y se homogeniza. 40

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Ejemplo 4 Suspensi´ on Principio activo: a´cido bosw´ellico (o droga pulverizada (correspondiente al extracto de droga seco) Monoestearato de aluminio Edulcorante ) Sabor ) Colorante ) Aceite de coco fraccionado hasta

mg/5 ml de dosis 15 - 30 0,5-1,0 g) 75,00 seg´ un necesidad 5,00

Se dispersa el monoestearato de aluminio en cerca de un 90 % del aceite de coco fraccionado. La nade el edulcorante, el sabor y el suspensi´on resultante se calienta a 115◦ C y luego se enfr´ıa. Se a˜ colorante y se dispersa el principio activo. La suspensi´on se ajusta de volumen con el aceite de coco fraccionado restante y se homogeniza.

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ES 2 157 005 T3 Ejemplo 5

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Tableta sublingual Principio activo: a´cido bosw´ellico (o extracto de droga Az´ ucar prensable NF Estearato de magnesio BP

15-30 mg/tableta 0,5-1,0 g/tableta) 50,5 mg/tableta 0,5 mg/tableta

El principio activo se tamiza con una criba adecuada, se mezcla con los dem´ as ingredientes y se prensa con una punzonadora apropiada. Pueden prepararse tabletas de distinto grosor variando la relaci´ on entre el principio activo y el veh´ıculo, o la fuerza de compresi´ on. Ejemplo 6

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Supositorios para administraci´on rectal Principio activo: a´cido bosw´ellico 15 - 30 mg R H 15∗ hasta 1,0 g Witepsol ∗

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calidad adecuada de Adeps solidus Ph.Eur.

R fundido y, mediante un aparato adeSe prepara una suspensi´ on del principio activo en Witepsol cuado, se rellenan moldes de supositorio de 1 g.

Ejemplo 7 25

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Inyecci´ on para administraci´ on intravenosa Principio activo: a´cido bosw´ellico 15 - 30 mg/ml Infusi´ on intravenosa de cloruro s´odico, BP, 0,9 % en peso/vol. hasta 1 ml Tama˜ no de la preparaci´ on 2500 ml Se disuelve el principio activo en una parte de la infusi´ on intravenosa de cloruro s´ odico, se ajusta el volumen de la soluci´ on con infusi´ on intravenosa de cloruro s´ odico y se homogeniza a fondo. La soluci´ on se envasa en ampollas de vidrio transparente de 10 ml, tipo 1, que se sellan por la parte superior fundiendo el vidrio en atm´ osfera de nitr´ ogeno. Las ampollas se esterilizan calentando a 120◦ C en el autoclave durante no menos de 20 minutos. Ejemplo 8

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Cartuchos para inhalaciones Principio activo (micronizado): ´ Acido bosw´ellico Lactosa BP

15 - 30 mg/cartucho 25,00

El principio activo se microniza en un molino de chorro hasta llegar a un tama˜ no de part´ıcula fino y luego se mezcla con la lactosa. La mezcla en polvo se introduce en c´apsulas de gelatina dura del n◦ 3. Ejemplo 9

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Spray nasal Principio activo: a´cido bosw´ellico Conservante ) Cloruro s´ odico BP ) Agua depurada BP hasta Peso emitido

1,5 - 3,0 %/vol. seg´ un necesidad 100 100 mg (equivalente a 7 mg de principio activo)

El principio activo, el conservante y el cloruro s´ odico se disuelven en parte del agua. La soluci´ on se ajusta de volumen con agua y se homogeniza a fondo. 60

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ES 2 157 005 T3 REIVINDICACIONES

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1. Empleo en medicina humana o veterinaria de ´acido bosw´ellico puro, de una sal fisiol´ ogicamente tolerable, de un derivado, de una sal del derivado o de un preparado vegetal que contenga ´acido bosw´ellico, en la preparaci´ on de un medicamento para tratar las enfermedades provocadas por una mayor actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina o que puedan tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. 2. El empleo seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque se prepara un medicamento para tratar el enfisema pulmonar, el s´ındrome agudo de disnea, el pulm´ on de shock, la fibrosis c´ıstica (mucoviscidosis), la bronquitis cr´ onica, la glomerulonefritis y la artritis reum´ atica, a causa de una mayor actividad de la elastasa de leucocitos, y los tumores y met´ astasis tumorales provocadas por una mayor actividad de la plasmina. 3. El empleo seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado porque se prepara un medicamento para la administraci´on intraperitoneal, oral, bucal, rectal, intramuscular, t´ opica, subcut´ anea, intraarticular, intravenosa o inhalativa. 4. Empleo seg´ un una de las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque se prepara un medicamento en forma de tabletas, grageas, c´ apsulas, soluciones, emulsiones, pomadas, cremas, preparados para inhalaci´ on, aerosoles o supositorios. 5. Empleo seg´ un al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque tiene lugar conjuntamente con otros productos qu´ımico-farmac´euticos y/o medicamentos vegetales.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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