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Portada Agradecemos al Consell Valencià de Cultura la cesión de las imágenes que aparecen en la portada y que corresponden a: Título : CONCURS LITERARI I DE DIBUIX SOBRE LES VACUNES I LA MEDICINA PREVENTIVA. CONCURSO LITERARIO Y DE DIBUJO SOBRE LAS VACUNAS Y LA MEDICINA PREVENTIVA Organiza : CONSELL VALENCIÀ DE CULTURA Edición : 2011 Entrega premios y inauguración exposición: 26/05/2011 Exposición : CENTRO DEL CARMEN: 26/05 /11 – 31/07/11 Alumnos cuyas imágenes se han seleccionado: 1r BATXILLER. PREMIAT: Amb imaginació, la prevenció a les teues mans. JUAN ALBERO VALDÉS. IES BIAR. ACCÈSSITS: Esto no es un juego. ROCÍO PART VÁZQUEZ. IES LA PLANA. Castelló. 2n BATXILLER. PREMIAT: La prevención un arma de protección. BEATRIZ RODRIGUEZ CLIMENT. COL•LEGI NTRA. SRA. SOCORRO. Benetússer. ACCÈSSITS: Push for the Health. LARA MILIÁN LACOMBA. IES LA PLANA. Castelló. Más prevención, más sonrisas. CARLOS LUIS BURGUETE. IES LA PLANA. Castelló.

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VACUNAS

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EDITA:

CARIOTIPO MH5 FUNDACIÓN VALENCIANA DE ESTUDIOS AVANZADOS

REALIZA:

GRÁFICAS ANTOLÍN MARTÍNEZ S.L.



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Tel. 96 391 89 84 - www.grafamar.com

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ÍNDICE

Conclusiones de La Granda 2011....................................................................................................11 Firmas de La Granda........................................................................................................................13 Declaración Vacunas........................................................................................................................15 Capítulo 1. Las vacunas. Un esbozo histórico y una reflexión sobre sus repercusiones en la clínica...............................................................................................................................................19 Capítulo 2. Importancia social y estratégica de las vacunas..........................................................23 Capítulo 3. Interacciones y comunicación intercelular en la respuesta inmune.............................35 Capítulo 4. Vacunas de hepatitis.....................................................................................................45 Capítulo 5. Human papillomaviruses and cervix cancer..................................................................61 Capítulo 6. Vacunas antineumocócicas...........................................................................................87 Capítulo 7. Infeccion por rotavirus y prevencion por vacunas.......................................................101 Capítulo 8. Estrategias vacunales frente a la varicela..................................................................131 Capítulo 9. Vacunas frente al virus de la inmunodeficiencia humana/sida..................................169 Capítulo 10. Calendario vacunal y políticas de prevención. Seguridad y eficacia de las vacunas. ¿Calendario vacunal único en España?..........................................................................177 Capítulo 11. Calendario de vacunaciones del comité asesor de vacunas de la Asociacion Española de Pediatría....................................................................................................................183 Epílogo...........................................................................................................................................193

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CONCLUSIONES DE LA GRANDA 2011 1. Entre las mejoras sociales que han conducido al aumento de la calidad de vida de la población, destacan las medidas procedentes de la investigación científica y la Salud Pública, especialmente la potabilización de las aguas y las vacunas. 2. En un planeta de creciente población y con mayores expectativas de vida, se hace perentorio salvaguardar la salud, pues el coste de las pandemias, en seres perdidos, y en deterioro de la producción, resultan altamente desequilibrantes, como demostraron las pestes de la Edad Media. 3. Los conocimientos que se han adquirido en las últimas décadas sobre el sistema inmune y el hecho de que en más de un 20% de los tumores parece haber una implicación de algún tipo de agente infeccioso previa a la aparición del cáncer, hacen necesario un estudio más profundo, especialmente de investigación básica en inmunología, microbiología y otras ciencias, que aporten los conocimientos en que fundamentar nuevas vacunas y tratamientos tanto de las enfermedades infecciosas clásicas como de los cánceres. Es necesario profundizar en el conocimiento de los nichos ecológicos en el ser humano y las conductas que favorecen la transmisión de las enfermedades, a fin de conseguir terapéuticas más efectivas y que prevengan alteraciones y complicaciones posteriores. 4. Puesto que la fuerza de la cadena depende de su eslabón más débil, es necesario extender las políticas preventivas a los países más pobres, lo que, junto a la erradicación de las hambrunas, se pretende consigan no sólo un aumento de la calidad de vida y la esperanza de vida media global, sino, y muy especialmente, un descenso del número de conflictos, migraciones e inestabilidades debidos al miedo y la desesperación. 5. Durante el curso se consideró que, teniendo en cuenta la contagiosidad de muchas de las infecciones prevenibles mediante vacunación, y que la prevención personal supone un beneficio para el conjunto de la sociedad, las vacunas deben ser consideradas bienes de mérito, por lo cual, su financiación debe proceder de la Hacienda Nacional y el calendario vacunal debe ser único para la totalidad del Estado. De esta manera se garantiza la equidad en la cobertura sanitaria y un ahorro en los gastos por hospitalización en caso de infección; máxime cuando el coste de las vacunas representa menos del 1% del total de la factura farmacéutica en España. 6. Dado que los beneficios de las vacunas actualmente disponibles superan con creces los riesgos de sus efectos secundarios, los abajo firmantes suscriben sin reservas la Declaración sobre vacunas firmada por los Jurados de los Premios Rey Jaime I 2010 y que se reproduce a continuación.

La Granda, Asturias, 26 de agosto de 2011 Harald zur Hausen, Michelle de Villiers, Frances Thompson, Luis Montiel, Pedro Alsina, Francisco Sánchez Madrid, Josep Marés, Francisco Barrio, Mª Teresa Enríquez Rodríguez, Ignacio Manrique, José Alcamí, Mercedes Ruiz Moreno, José Mª Bayas, Mª del Carmen Fernández López de Hierro, David Moreno, Elena Bendala-Tufanisco, Teodoro López Cuesta, Juan Velarde Fuertes, Santiago Grisolía.

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FIRMAS DE LA GRANDA

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DECLARACIÓN VACUNAS

VACUNAS 2010

Valencia, 7 de junio de 2010

La vacunación es uno de los tratamientos más efectivos en la medicina moderna, capaz de prevenir multitud de enfermedades. La vacunación es la responsable de la erradicación de la viruela, una de las pestes que asolaron la humanidad, y prácticamente ha eliminado la poliomielitis y la difteria en Europa, Norteamérica y, de forma paulatina se espera lo haga en el resto del mundo. Al mismo tiempo, el descenso de las tasas de vacunación hace temer la reaparición de pandemias infecciosas. A menos que la sociedad recupere la confianza en la vacunación, puede surgir un peligro potencialmente serio para la salud. Los Jurados de los Premios Rey Jaime I 2010, alertan de la necesidad de restablecer la fe y la confianza de la sociedad en la vacunación. Vaccination is one of the most effective treatments in modern medicine, capable of preventing a multitude of illnesses. Vaccination is responsible for eradicating the blight of smallpox and has eliminated poliomyelitis and diphtheria in Europe, North America, and eventually the world. At the same time, declining vaccination rates raise the fear of pandemic illness. Unless the public regains confidence in vaccination, a potentially serious danger to health may arise. The juries of the Rey Jaime I Prize for 2010 strongly endorse the need and effectiveness of vaccinations and call for the need to re-establish public faith and confidence in vaccination.

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LAS VACUNAS. UN ESBOZO HISTORICO Y UNA REFLEXIÓN SOBRE SUS REPERCUSIONES EN LA CLÍNICA

Luis Montiel Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública (Historia de la Ciencia) Facultad de Medicina UCM

Esbozo histórico El sueño de prevenir la muerte por envenenamiento ingiriendo sistemáticamente pequeñas cantidades de la ponzoña con el fin de fortalecer el propio cuerpo contra ella es muy antiguo. En nuestra cultura se remonta a las leyendas urdidas en torno a un personaje histórico de la Antigüedad, Mitrídates VI Eupátor (132 a.C. -63 a.C.), de donde procede el nombre de mitridatismo dado a esta poco recomendable práctica. Según parece, también en la India del primer budismo (S. VII) se puso a prueba la ingestión de veneno de serpiente con el mismo propósito. Viene esto a cuento no sólo por el hecho de que estos ensayos apuntan en la misma dirección que los mucho más tardíos que tuvieron como objetivo la enfermedad contagiosa, objeto de nuestra reunión, sino también porque hasta fechas muy recientes dichas enfermedades fueron atribuidas precisamente a desconocidos venenos; tuvo que advenir la era bacteriológica, bien entrado ya el siglo diecinueve, para que esta concepción cambiase radicalmente a partir del nuevo contenido semántico aplicado al término infección. Aunque semejantes prácticas puedan parecernos ingenuas remiten a algo que, a menudo, nuestra hipertecnificada medicina ha olvidado: que la especie humana ha sobrevivido con éxito incomparable durante milenios echando mano solamente de algunos recursos naturales y, sobre todo, cuidando su propio cuerpo, preparándolo para resistir. Los ensayos mencionados evocan sin dificultad ciertas prácticas gimnásticas, la noción de entrenamiento…; lo que en la Grecia clásica, y muy concretamente en el período gobernado por la medicina hipocrática, se resumió bajo el nombre de díaita (de donde procede nuestra “dieta”, que ha cobrado un sentido mucho más restringido que en el original), traducido luego al latín como regimen sanitatis: una estrategia del vivir tendente a fortalecer el cuerpo, a mantenerlo en equilibrio con el entorno, a prepararlo para superar los desafíos que la vida pudiera plantearle. En un momento en que

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no se podía tener demasiada fe en los medicamentos la confianza debía ponerse en el propio cuerpo: un cuerpo entrenado, preparado para reaccionar. Raro es el cuerpo humano que no se ve alguna vez atacado por uno de estos “venenos” invisibles, que a menudo le cuestan la vida. Pero de vez en cuando el desafío se hace colectivo, el envenenamiento masivo, y ese modo de enfermar y de morir pasa a primer plano. También para esto tuvieron los griegos un nombre: epidêmon nosêma, enfermedad que cae sobre la comunidad (lo que seguimos denominando epidemia). La “peste”, en un sentido genérico, no siempre coincidente con su significado actual, es el modelo de este temible tipo de enfermedad, y su interpretación antigua, medieval y moderna –hasta el descubrimiento de los microorganismos- se basará en la existencia de algún tipo de veneno o corrupción, venenosa a la postre, del aire. La importancia de semejantes desafíos, sobrevenidos periódicamente a todas las culturas, traía a primer plano la pregunta acerca de las estrategias de fortalecimiento del organismo frente a la agresión potencialmente letal. Las epidemias medievales y modernas, y especialmente la bien estudiada “Muerte Negra” de mediados del siglo catorce, muestran bien a las claras el empeño de los médicos por roborar los cuerpos, especialmente cuando no se puede huir del lugar en que el aire corrupto ejerce su imperio. Pero en el marco de una medicina como la galénica, imperante en la época, que se rige por el principio de la antipatía medicamentosa –contraria contrariis curantur- a nadie podía ocurrírsele, hay que decir que por fortuna, intentar prevenir la peste con los “humores corruptos” de los enfermos, considerados responsables del mantenimiento de la supuesta putrefacción del aire. Será preciso un cambio de mentalidad médica para que la opción que podríamos denominar “homeopática avant la lettre” (lo semejante cura lo semejante) pueda abrirse paso en la mente de algún autor, y con ella la posibilidad de plantearse lo que denominamos inmunización activa. Ese cambio de mentalidad acaece especialmente en el siglo dieciocho, en los albores de la Ilustración. Abandonado ya hace tiempo el galenismo, la medicina se debate entre sistemas más o menos endebles hasta decidirse paulatinamente por un abandono de hipótesis y teorías y un aprecio creciente de la observación y de lo que Laín Entralgo, mi maestro, denominó “empirismo racionalizado”. El descubridor de la primera inmunización activa frente a una enfermedad epidémica temible, Edward Jenner, es un claro ejemplo de esta actitud. No sabe –como el resto de sus contemporáneos- qué es lo que realmente provoca la enfermedad; no tiene una teoría científica en que apoyarse. Sólo el conocimiento de una discutida y parcialmente peligrosa práctica traída de Turquía por Lady Mary Worthley-Montagu –la variolización, llegada desde China; el método de inmunización consistente en introducir polvo procedente de vesículas desecadas de enfermos de viruela- y un dato de observación procedente de la cultura popular que de hecho le es revelado; ni siquiera lo descubre él mismo: las personas que, en su trato con el ganado vacuno, han padecido una enfermedad pustulosa propia de éste, conocida como cow-pox, no se contagian de la viruela cuando cuidan a pacientes afectos de este mal. Es conocido el consejo que John Hunter, el renovador de la cirugía europea, dio a su colega rural cuando éste le comunicó su descubrimiento: “no pienses; estudia; sé paciente y exacto”. Paciencia y rigor no le faltaron: desde que inoculó el cow-pox y después la viruela humana al niño James Phipps (1768) con los resultados conocidos hasta que publicó su descubrimiento (1796) pasaron veintiocho años de ensayos y reflexiones. Pero no hubo ningún cambio en las ciencias de la vida que aportara un marco teórico al eficaz descubrimiento de Jenner. La siguiente etapa es radicalmente diferente. Louis Pasteur, con cuya obra se puso en marcha de manera definitiva la fabricación de vacunas –nombre que dio él mismo, de manera genérica, a las nuevas

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técnicas de inmunización activa, como homenaje a Jenner- pertenece ya a la era bacteriológica aunque, eso sí, como pionero, pues tuvo que defenderse de no pocos ataques de otros científicos contemporáneos. El reconocimiento de la etiología bacteriana permitía salir al paso de un problema fundamental: a diferencia de la viruela, en el resto de enfermedades contagiosas conocidas no existía una modalidad similar pero benigna que permitiera extender a otras patologías la técnica de Jenner. Tratábase, pues, de conseguir artificialmente gérmenes de virulencia atenuada, cosa que sólo podía lograrse una vez identificado el agente causante de la enfermedad. Es conocido el modo en que Pasteur procedió en dos epizootias -cólera aviar y carbunco- consiguiendo atenuar la virulencia de las respectivas bacterias. Y aplicando la lógica allá donde la observación directa no alcanzaba, también él, como su predecesor, llegó a fabricar una vacuna cuyo germen no pudo ver, aun cuando nunca dudó de su existencia: la de la rabia. Pero el método inaugurado por Pasteur, y seguido de inmediato por el resto de bacteriólogos empeñados en este nuevo estilo de lucha contra la enfermedad presentaba otra novedad no menos relevante: además de para prevenir permitía plantearse el empleo terapéutico de las vacunas. De hecho el éxito social de la vacuna contra la rabia se debió precisamente al hecho de que con ella se lograse salvar la vida de una persona infectada por las mordeduras de un perro rabioso, el muchacho alsaciano Joseph Meister.

Repercusiones en la clínica La primera repercusión ostensible sobre la práctica clínica tiene que ver con un cambio de mentalidad, en la medida en que las vacunas abren la puerta a una conducta activa en el ámbito de la prevención. Frente a la clásica modalidad “reactiva”, de defensa frente a un peligro inminente o presente –cuarentenas, cordones sanitarios…- se dispone la posibilidad de pertrechar a los individuos frente a la agresión morbosa. Esto abre un nuevo horizonte al pensamiento médico, semejante al iniciado en la obra de Paracelso, aunque no consumado antes del siglo diecinueve, con la inversión del valor concedido al fármaco respecto de la dieta. Algo similar se da en este caso: la inversión del valor concedido a la prevención frente al tratamiento. En segundo lugar se recupera el punto de vista “reactivo” en un contexto diferente: el de la capacidad de reacción del propio organismo ante la enfermedad. De ser contemplado como objeto pasivo, el cuerpo pasará a ser visto como sujeto activo. Se puede y se debe contar con él en la lucha contra la enfermedad. Esta perspectiva llevará implícita, aunque sólo se hará presente de manera paulatina, la noción de compromiso del individuo en la tarea de mantener su propia salud, encuadrándose en el marco de los nuevos valores de la cultura burguesa. En el contexto de esta nueva actitud el compromiso del Estado con la salud de sus miembros se reafirma, aunque de manera algo menos autoritaria. Si las labores de prevención han recaído siempre sobre las autoridades, este nuevo estilo no dejará de hacerlo, aunque dentro de unas reglas de juego diferentes: en interacción con una medicina que cada vez es más consciente de lo que propone y tomando en consideración a ese individuo que de mero súbdito está pasando a ser sujeto. En una perspectiva filosófico-científica la experiencia de las vacunas, sumada a su base en la teoría de la enfermedad infecciosa, representará un aval para la nueva visión de la naturaleza surgida en el siglo diecinueve: la teoría de la evolución basada en la “lucha por la existencia”. Por más que éste sea un concepto abierto a la discusión –actualmente la experiencia de la resistencia bacteriana abre la puerta al neolamarckismo-, el hecho histórico incontrovertible es que ese horizonte opera todavía en la mente de muchos médicos y legos.

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En las últimas décadas el horizonte preventivo se ha extendido más de lo que pudieron prever los pioneros de este género de profilaxis, pues el descubrimiento del papel de algunos virus en la producción de ciertos cánceres –el ejemplo más patente es el representado por la asociación del virus del papiloma humano con el cáncer de cérvix- ha permitido llevar la prevención vacunal más allá de la lucha contra la infección, hacia sus consecuencias a medio y largo plazo y en un dominio diferente del puramente microbiológico. Y en un entorno concretísimo y de importancia extraordinaria a todos los niveles, las vacunas constituyen uno de los principales elementos –tal vez el principal- responsables de lo que se ha dado en llamar “transición epidemiológica”: el paso de las antiguas epidemias de causa infecciosa a las nuevas, vinculadas a factores que tienen que ver con la patología degenerativa, el proceso involutivo asociado a la edad y factores ambientales inanimados. Una transición cuya repercusión más positiva en la salud de la humanidad ha sido el todavía desigual incremento en la esperanza de vida.

Bibliografía BOUZA, E.; PICAZO, J.J.; PRIETO, J. (Eds.) Pasteur. Una vida singular, una obra excepcional, una biografía apasionante. Madrid, Kos, 2010. CAMPOS, R. (Coord.) Dossier: La vacunación antivariólica en España durante el siglo XIX. Asclepio LVI- 1, 2004, 3-168. JOHNSON, S. El mapa fantasma. LÓPEZ PIÑERO, J.M. ; BUENO CAÑIGRAL, F.J. Segundo centenario de la Real expedición Filantrópica de la Vacuna de la viruela 1803-2003. De Francisco Javier de Balmis al terrorismo biológico. Valencia, Consell Valencià de Cultura, 2003. MARTÍNEZ-PÉREZ, J. (Coord.) Dossier: “La poliomielitis y sus contextos. Experiencias colectivas e individuales ante la enfermedad en el siglo XX”. Asclepio, LXI- 1, 2009, 7-192. MORATINOS, P.; EVARISTO, R. Real expedición filantrópica de la vacuna (1803-1806). Comisión Balmis y Subcomisión Salvany. Madrid, Imagine, 2004. OMRAN, A. R. The epidemiologic Transition: A Theory of the Epidemiology of Population Change. The Milbank Memorial Found Quarterly, 49-4, 1971, 509-538. PERDIGUERO, E.; VIDAL, J.M. Las vacunas: historia y actualidad. Menorca, Institut Menorquí d’Estudis, 2008. PLOTKIN, S.L.; PLOTKIN, S.A. “Breve historia de las vacunas“. En PLOTKIN, S.A.; ORENSTEIN, W.A.; PICAZO, J.J. Vacunas. Elsevier NY-Acindes, Madrid, 2007, 1-15. SAUNDERS, P. Edward Jenner, The Cheltenham Years (1795-1823) Being a Chronicle of the Vaccination Campaign. Hannover and London, University Press of New England, 1982.

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IMPORTANCIA SOCIAL Y ESTRATÉGICA DE LAS VACUNAS

Pedro Alsina Director de Relaciones Institucionales Sanofi Pasteur MSD Este título es lo suficientemente amplio como para abarcar muchos aspectos que son inabordables en la extensión de un capítulo, pero voy a intentar dar una visión lo más completa y complementaria posible a la que van a dar el resto de autores.

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Haré un repaso de la situación actual de las vacunas, del mercado de vacunas, de los productores, de dónde venimos y a dónde vamos, la importancia estratégica de las vacunas, las diferencias con los fármacos convencionales y el impacto de los medios de comunicación y de las redes sociales. El impacto que han tenido las vacunas en la sociedad, en la Salud y en la esperanza y calidad de vida, no son igualados por ninguna otra intervención en materia de Salud Pública, salvo la potabilización de las aguas, parafraseando a Stanley Plotkin. Durante el tiempo en que las campañas de vacunación coexistían con la enfermedad que se pretendía evitar, no había ninguna duda del efecto “mágico” que encerraba el acto de vacunar. Era el caso, por ejemplo, de la vacunación frente a la poliomielitis. Todos teníamos un compañero “cojito” en el colegio y sabíamos que “aquello” no nos iba a ocurrir después de tomarnos aquel “elixir rojo”. Pero en la actualidad, las vacunas y la vacunación están siendo víctimas de su propio éxito, porque el alcanzar el objetivo de erradicar o prácticamente hacer desaparecer enfermedades infecciosas, hace que desaparezca la sensación de la necesidad de la vacunación. En este entorno, las vacunas están en el “punto de mira” de los medios de comunicación y de la legión de “expertos” que nada han investigado ni publicado, pero cuyo factor de impacto mediático en la opinión pública es enorme. Sólo son noticia cuando hay algún efecto adverso, que los hay, aunque muchos menos de los que se les atribuyen. Por desgracia, ya nunca lo son por todo el bien que han realizado y siguen realizando a la Humanidad. Tan sólo son un instrumento más de la “malvada industria farmacéutica” que sólo pretende lucrarse económicamente sin importarle para nada la salud de las personas.

¿Por qué hemos dicho que las vacunas son estratégicas? La importancia estratégica de las vacunas se fundamenta en cuatro grandes pilares: 1. La existencia de una elevada demanda de vacunas ya existentes contra enfermedades prevenibles 2. La necesidad de incrementar las coberturas vacunales 3. La esperanza de solución a enfermedades de gran impacto social como el Alzheimer, la malaria, SIDA, tuberculosis, etc. 4. El riesgo de pandemias como la gripe aviar o la cada vez más creciente amenaza de bioterrorismo Conscientes de esto, las grandes corporaciones lo han tenido en cuenta en sus últimos movimientos de fusiones y adquisiciones. El denominador común ha sido el sector de las vacunas. • Pfizer, que ya fabricaba vacunas en el pasado, compró Powdermed (vacunas de ADN) en 2006 y recientemente acaba de hacer lo mismo con Wyeth (meningococo C conjugada y neumococo conjugada) • GSK adquirió una fábrica de vacunas en Pensilvania • Crucell adquirió a Berna y recientemente Johnson & Johnson compró a Crucell (que también era pretendida por Wyeth y Sanofi Aventis) • Novartis adquirió Chiron Corporation y AlphaVax

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• AstraZeneca ha adquirido MedImmune, poseedora de una vacuna antigripal inhalada • Solvay es adquirida por Abbot La importancia de las vacunas para las compañías farmacéuticas queda claro con los siguientes ejemplos: • En el futuro, para Merck, más del 30% de sus ventas procederán de las vacunas • Para GSK, la mitad de su crecimiento será debido a su unidad de vacunas Prueba inequívoca de todo esto son los más de 400 proyectos de investigación para el desarrollo de nuevas vacunas, lo que abre nuevas expectativas a la inversión. • A medio plazo:VIH, dengue, citomegalovirus, vacuna universal de la gripe, vacuna antigripal propagada en cultivo celular, … • A más largo plazo: cáncer colorrectal, melanoma maligno, paludismo, …

La Industria de Vacunas en cifras Este mercado pasará de los 9500 millones de € que alcanzó en 2006 a los más de 20.000 esperados para 2011. Europa está a la cabeza de este sector en casi todos los ámbitos. Es la región que más invierte en I+D. De un total de 123 proyectos en desarrollo, el Viejo Continente abarca el 64% de los mismos, casi el doble que los EEUU. Europa es el corazón de la industria de vacunas global, más de 40 instalaciones dedicadas a la producción y a la investigación y desarrollo. Fabrica casi el 90% de las dosis producidas en el mundo. No deja de ser curiosa y extraña esta supremacía de Europa sobre USA. Los norteamericanos sólo nos superan en las ventas, ostentando un 45% del total de las ventas mundiales, pero esto se debe a que el consumo de vacunas está íntimamente ligado al número de habitantes.

¿Dónde está el origen de esta supremacía europea? En 1976, en Fort Dix un soldado ingresa en la enfermería por un cuadro febril. A los pocos días fallece. Varios compañeros enferman también, pero de una forma más leve. Semanas más tarde los CDC confirman que el virus causante es un virus gripal A/H1N1 de origen porcino. La historia comienza a sernos familiar, ¿no es así?. Tras amplios debates se decide vacunar masivamente a la población. Las farmacéuticas dijeron que dadas las circunstancias de premura de tiempo no podían responsabilizarse de la seguridad. Gerald Ford, entonces Presidente, aceptó la responsabilidad y exoneró a las farmacéuticas de la pesada carga de las potenciales indemnizaciones (“I’m gambling with dollars, not with human lives”) en caso de reacciones adversas debidas a la vacuna. 40 millones de ciudadanos fueron vacunados y se produjo un aumento inusual de la incidencia de casos de síndrome de Guillain- Barré entre los vacunados.

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Estos eventos iniciaron el colapso de la industria de vacunas en los EEUU. Otros factores que ayudaron fueron: • El gran esfuerzo, paciencia, recursos y conocimientos que requiere la producción de vacunas • Reglamentación y regulación cada vez más estricta en materia de vacunas • Las vacunas reportaban un nivel bajo de ganancias para las farmacéuticas y por el contrario, un nivel de riesgo a veces inasumible Todo esto llevó a que mientras que en 1967 había 26 empresas dedicadas al sector, en 2006 tan sólo quedaban 4. Los resultados fueron catastróficos: • desaparecieron 7 empresas que fabricaban vacunas de escasa importancia estratégica • desaparecieron 3 laboratorios que fabricaban la vacuna DTP • 5 de las grandes empresas farmacéuticas deciden abandonar este mercado (Eli Lilly, PitmanMoore, Pfizer, Cutter y Parke-Davies). Al final, 11 empresas dispersas se fueron conglomerando durante las 4 décadas posteriores a 1967 y formaron los cuatro grandes contemporáneos: Merck, Sanofi Pasteur, GSK y Wyeth (ahora Pfizer). Algunos ejemplos de desaparición son: 1. Cutter. Fue la primera en desaparecer. Se salió bruscamente de la fabricación de la vacuna contra la poliomielitis por el famoso incidente que tuvo con la inactivación de los virus. Más tarde dejó también la fabricación de la vacuna combinada contra la difteria-tétanos-tosferina por su baja rentabilidad. 2. Pfizer. A principios de los 60 desaparece del mercado de la polio inactivada. En 1967 desaparece del mercado de vacunas para humanos. Fabricó una vacuna inactivada de sarampión que resultó ser peligrosa. En la actualidad sigue fabricando vacunas veterinarias y con la compra de Wyeth, ya hemos dicho que ha regresado de nuevo al de las vacunas humanas. 3. Lilly. Se introdujo en el mercado de vacunas en 1914. Se salió del mercado de la vacuna contra la viruela. 4. Dow. Abandona el mercado de las vacunas del sarampión cuando aún formaba parte sustancial del mercado de la misma 5. Parke-Davis. Se introdujo en 1902. En los años 60 experimentó grandes pérdidas por culpa de una combinación defectuosa de la vacuna difteria-tétanos-tos ferina y polio. En 1976 tuvo que deshacerse de grandes cantidades de una vacuna contra la gripe porcina que contenía el antígeno de la cepa incorrecta. Warner-Lambert compró Parke-Davis y cortó por lo sano con la división de vacunas que se convirtió en King Pharmaceuticals. King Pharmaceuticals se convirtió en Parkedale Pharmaceuticals. En 2002 Parkedale todavía fabricaba vacunas contra la gripe pero decidió dejar el sector cuando tuvo problemas con la FDA.

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El sufrimiento de las empresas supervivientes Durante la última mitad del siglo veinte las vacunas ya no eran un producto estrella en la industria estadounidense. La venta de vacunas era sólo el 10%, o incluso menos, del total de ventas de las cuatro grandes empresas. Merck se resintió varias veces e incluso casi cerró el departamento de vacunas en dos ocasiones después de 1980. Wyeth, que fabricaba vacunas en Pensilvania desde hace más de un siglo también se resintió. La filial de GSK encargada de la fabricación de vacunas en Bélgica también sufrió los altibajos de esta época.

Diferencias entre las vacunas y los fármacos Las principales diferencias entre las vacunas y los fármacos son: 1. Son un producto biológico, no químico-farmacéutico 2. Se aplican generalmente a sujetos sanos, no a pacientes 3. Son un instrumento de Salud Pública Su naturaleza biológica y no química hace que su producción sea mucho más compleja e imprevisible. El hecho de trabajar con seres vivos en lugar de moléculas hace que la variabilidad en la producción sea una de las principales dificultades a superar. Asimismo, esto hace que los controles en la producción sean constantes, tanto es así que suponen el 70% del tiempo hasta que la vacuna puede ponerse en el mercado. Por poner unos ejemplos, la vacuna antigripal precisa de 6 meses desde que comienza la producción hasta que se comercializa, mientras que la vacuna antineumocócica polisacarídica 23-valente precisa de 20 meses. Esto da una idea de la complejidad y permite comprender un poco más todo lo anteriormente expuesto. El desarrollo de vacunas resulta cada vez más costoso en tiempo e inversión económica. Actualmente pueden transcurrir 10 años desde la fase preclínica hasta que una vacuna está disponible para ser utilizada en la población general. En parte esto es debido al aumento de requerimientos reguladores que incrementan el coste global del proceso. Al aplicarse a sujetos sanos las exigencias en materia de seguridad son muy estrictas. También hay que tener en cuenta que hasta que no alcanza la fase II de desarrollo clínico, la vacuna tiene solamente alrededor de un 50% de probabilidades de llegar realmente a la población. Por ello cuando se considera el precio de una vacuna hay que tener en cuenta todos estos factores, pero además y fundamentalmente, el valor real que la vacuna tiene para la Salud Pública. Aquí entramos en la tercera diferencia, que son un instrumento de Salud Pública. Es importante saber que la aplicación de una vacuna va más allá de la protección individual, trascendiendo y llevándonos al concepto de inmunidad de grupo, de ahí la importancia de que cuando se implementa un programa se alcancen buenas coberturas de vacunación.

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Como curiosidad relativizadora podemos decir que el gasto en vacunas en España, comparado con el gasto farmacéutico a través de recetas a cargo del SNS (no incluye el gasto farmacéutico hospitalario) supone tan solo un 2%. Prueba inequívoca de que todavía hay mucho camino por recorrer en materia de prevención.

La seguridad de las vacunas en el punto de mira Como las vacunas evitan enfermedades infecciosas que antes eran muy comunes, al casi desaparecer éstas, también lo ha hecho la sensación de la necesidad de vacunar. Al mismo tiempo, la sensación de riesgo asociado a estas enfermedades ha disminuido mucho, a la par que se ha incrementado la del riesgo a potenciales efectos secundarios de las vacunas. La preocupación sobre la seguridad de las vacunas es mayor a medida que desaparecen las enfermedades que previenen. Las vacunas son preparados farmacéuticos y por tanto, no son inocuas. En algunas personas pueden provocar efectos adversos de baja intensidad como fiebre o molestias en la zona de aplicación, pero siempre son un mal menor frente al riesgo que se contrae al no vacunarse. La evidencia científica disponible es abrumadora: cuando vacunamos, las enfermedades infecciosas disminuyen hasta desaparecer o casi, y cuando dejamos de hacerlo, rebrotan.

Comienzo vacunación 1963

2500

nº casos

Cobertura vacunación (%)

20

0 19 31 19 34 19 37 19 40 19 43 19 46 19 49 19 52 19 55 19 58 19 61 19 64 19 67 19 70 19 73 19 76 19 79 19 82 19 85 19 88 19 91 19 94 19 97 20 00 20 03

500

0

1000

cobertura vacunación

1500

40

Número de casos

60

80

2000

100

Figura 1. Poliomielitis, España 1931-2005. Incidencia y cobertura de vacunación

años Fuente: Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III.

Impacto de Internet y de las Redes Sociales Las reglas del juego han cambiado. En el mundo digital cualquiera puede expresar su opinión y dependiendo de la notoriedad que tenga, convertirse en información incontestable para toda una legión de seguidores que a su vez la transmiten por la red como si de un brote epidémico se tratara.

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Un ejemplo reciente es la vacunación frente a la gripe pandémica A/H1N1. Se dijo que esta vacuna contenía una sustancia que provocaba el Síndrome de la Guerra del Golfo. Como consecuencia, muchos europeos decidieron no vacunarse ni vacunar a sus hijos. La cobertura H1N1 en Europa ha demostrado una implementació implementación muy heterogé é nea y globalmente baja de la campañ ñ heterog campa a de vacunació vacunación

Vaccination rate (rounded to 5% estimates)

Estimates of 2009/10 H1N1 pandemic vaccination rates in total population 100% 80%

80%

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Coverage rates for H1N1 vaccination estimated at a 5% precision level , as of mid march 2010

En España, sin ir más lejos, la consecuencia de toda la desinformación que circuló fue la muy baja cobertura de vacunación frente a la gripe A. Pero ahí no acabó todo, pues en la campaña de vacunación estacional pasada se han perdido 10 puntos de cobertura ya que pasamos de 67% en la campaña 2009/2010 a 57% en 2010/2011. Además, ya sabemos que más del 80% de los muertos como consecuencia de la gripe pertenecían a grupos de riesgo que debieron vacunarse y no lo hicieron. Otro dato estremecedor, el 30% de la población piensa ahora que la vacunación antigripal no es muy eficaz o no sirve para nada. Más recientemente, a principios del 2011, 30 países de la Región Europea de la OMS reportaron un incremento de los casos de sarampión, fundamentalmente debido a la bajada de coberturas vacunales. En Granada y en otros puntos de España hemos tenido brotes de sarampión y por primera vez, un auto de un juez, a instancia de la Autoridad Sanitaria, ha obligado a los padres a vacunar a sus hijos por interés de Salud Pública. Hay otras medidas interesantes como la implantada en Cataluña y que consiste en hacer firmar una carta a los padres que se niegan a vacunar a sus hijos y en la que se dice haberles informado de los posibles efectos adversos y de las consecuencias de la no vacunación. Sabemos que entre 2005 y 2007 ha habido un incremento del 42 al 52% de la población que navega por Internet en busca de información sobre temas de Salud. A pesar de que los datos disponibles indican que los ciudadanos consideran como fuente de información en materia de Salud más importante la de los profesionales sanitarios y la de los medios de comunicación (fundamentalmente la televisión), Internet juega un papel relevante. La influencia de la

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información en la percepción y el comportamiento de la población, no siempre es consciente. Por ejemplo, sabemos que el avión es el método de transporte más seguro, pero a pesar de ello es el que más miedo nos da. Absolutamente irracional.

Vacunació Vacunación obligatoria contra el sarampió sarampión

Internet es inescrutable, pero vamos aprendiendo cosas, por ejemplo: la probabilidad de encontrar información correcta en materia de prevención de enfermedades infecciosas varía mucho, por ejemplo, las búsquedas de “hand cleaning” (lavado de manos) durante la pandemia del 2009, nos dirigían en un 75-80% de las veces a la web de la OMS. Como consecuencia, la probabilidad de encontrar información fiable era bastante alta. Por el contrario, sólo el 51% de las fuentes que se encontraron al buscar la relación entre la vacuna de la triple vírica y el autismo, contenían la respuesta correcta. En un estudio realizado en los EEUU en 2009 se vio que de las búsquedas en Google con los términos “vaccination”, “vaccine” o “immunisation”, 21 de 30 eran webs dedicadas a la inmunización, y de éstas, 5 eran anti-vacunación. El número de webs anti-vacunación obtenidas dependía del término usado en la búsqueda. El 71% eran anti-vacunación si se empleaba el término “vaccination” y ninguna si se empleaba “immunisation”. Esto es muy importante porque significa que cuanto menos específico es el término, más webs anti-vacunas pueden encontrarse. Cuanto más conocimiento se tiene, más complejos son los términos usados en la búsqueda y menores las probabilidades de encontrar información de mala calidad. Las webs anti-vacunas se preocupan por la seguridad y denuncian la relación causal con enfermedades de origen desconocido como es el caso del autismo, la esclerosis múltiple, el asma y la muerte súbita del lactante. Los argumentos que se repiten continuamente son: Las vacunas sobrecargan el sistema inmunitario Sólo confieren protección temporal o son ineficaces

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Contienen muchos componentes perjudiciales Curiosamente, al mismo tiempo podemos encontrar en estas webs apologías de tratamientos como la homeopatía o la publicidad de productos milagrosos. Tienen establecido un sistema cerrado entre ellas porque están muy bien interconectadas ya que ofrecen siempre enlaces cruzados. Suelen introducir un elemento muy importante, como es algún testimonio o experiencia personal que busca obtener un efecto emocional. Padres que cuentan las desgracias de sus hijos, que atribuyen de forma exclusiva a la vacunación. Esto conlleva en muchas personas que visitan estas webs a tener una percepción del riesgo de vacunarse totalmente distorsionada. Para contrarrestar este efecto aterrorizador, es necesario orquestar una campaña de información bien dirigida a la población en general y transformar así una aceptación pasiva de la vacunación en una demanda bien informada sobre la protección que confieren y la seguridad que presentan. Esto requiere por supuesto, una inversión no sólo en dinero sino también en recursos humanos, además de un fuerte compromiso por parte de las Autoridades Sanitarias. Tomando como ejemplo el caso del sarampión, con coberturas actuales poco más allá del 90%, la inversión necesaria para alcanzar el 95% de cobertura, que es la que confiere inmunidad de grupo, no es considerada prioritaria en muchos países. El desafío consiste en convencer a los responsables de la toma de decisiones de que, a pesar de que los brotes de sarampión actuales sólo suponen un 1% de los que había en la era pre-vacunal, deben ser considerados una emergencia en Salud Pública. Las vacunas son un milagro de la ciencia, un tesoro que debemos preservar y un legado que debemos transmitir a las futuras generaciones. Gracias a ellas, podemos vivir en un mundo sin viruela, pronto en un mundo sin poliomielitis. La próxima será el sarampión y después habrá otras.

Con este sencillo acto …

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… y a pesar de las dificultades …

… se ha erradicado la viruela …

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… y pronto habrá habrá un mundo sin Poliomielitis …

Un mundo sin polio = Un mundo sin pulmones de acero

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INTERACCIONES Y COMUNICACIÓN INTERCELULAR EN LA RESPUESTA INMUNE

Francisco Sánchez-Madrid Servicio de Inmunología Universidad Autónoma de Madrid Hospital Universitario de la Princesa Madrid

Introducción La Inmunología, como área de la Biomedicina, comprende el estudio de las células y los mecanismos moleculares implicados en el reconocimiento de antígenos y defensa frente a patógenos y células neoplásicas. El sistema inmune posee mecanismos de control para actuar de manera muy precisa; un mal funcionamiento, por ejemplo, reconociendo materias inocuas, da lugar a los procesos de alergia; por otra parte, una respuesta inmune contra elementos del propio sistema inmunológico produce enfermedades autoinmunes. Por ello, es fácil comprender que el principio de “reconocimiento de lo propio y discriminación de lo no propio” es fundamental en el desarrollo de la función inmune y uno de los ejes centrales de la Inmunología como disciplina experimental. Los componentes del sistema inmune patrullan continuamente el organismo en busca de amenazas para la integridad del mismo. Cuando encuentran una amenaza, su respuesta a la misma consiste en la activación de una serie de mecanismos celulares y moleculares, conocidos globalmente como respuesta inmunitaria. Este sistema de activación incluye implícitamente la capacidad de reconocer y tolerar los componentes propios para prevenir la generación de respuestas que dañen el organismo. Este proceso está optimizado a través de una gran especialización celular y tisular, que se basa en complejos y variados mecanismos de diferenciación necesarios para el establecimiento de múltiples subpoblaciones de glóbulos blancos, los leucocitos. Estos incluyen diferentes clases de linfocitos efectores, de memoria, reguladores, así como las diferentes clases de fagocitos, y de células presentadoras de

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antígeno. Estas células, cuales peregrinos vigilantes, viajan por el organismo por rutas de migración cada vez más conocidas, y se comunican entre sí a través de contactos intercelulares y sustancias solubles, que actúan como mensajeros. La reacción inmunitaria es iniciada por el contacto con sustancias extrañas (antígenos); por ejemplo, un agente patógeno, como puede ser una bacteria o un virus. Las células implicadas en dicha acción se activan localmente en los sitios de concentración del antígeno, pero también actúan a distancia, migrando direccionalmente (“homing”) hasta órganos linfoides, como los ganglios linfáticos, donde activan a otras células, para disparar una reacción en cadena de sucesos que produzcan los componentes necesarios para la eliminación del patógeno. Estos eventos también activan procesos de “memorización” o “recuerdo” del evento. Esto es debido a la generación de linfocitos de memoria, que “recuerdan” el antígeno que los ha activado y esperan una recurrencia del ataque. Ante tal evento, estos linfocitos de memoria se activan de manera mucho más eficiente y previenen posibles re-infecciones. Este fenómeno es la base de los procesos de inmunización y la administración de vacunas. Los linfocitos poseen un mecanismo molecular de reconocimiento de antígenos extraordinariamente complejo y sofisticado: el receptor de antígeno de los linfocitos T o TCR y los anticuerpos o inmunoglobulinas de los linfocitos B, siendo los responsables de la inmunidad adaptativa. Otros componentes, no tan complejos pero igualmente eficientes, conforman la llamada inmunidad innata o natural, como es el sistema fagocítico, encargado de eliminar células muertas o infectadas por parásitos, bacterias o virus, o bien las células citotóxicas naturales o NK y el sistema de complemento, que se ocupan de reconocer células dañadas o infectadas y eliminarlas. Las células que componen el sistema inmune innato carecen de la sofisticación necesaria para reconocer antígenos con todo tipo de estructuras moleculares, característica propia de la inmunidad adaptativa. Sin embargo, las células de la inmunidad innata poseen un sistema de receptores para patrones moleculares microbianos y su activación es considerablemente más rápida que la respuesta adaptativa, lo que les convierte en una rama de la respuesta inmune muy eficiente. La comunicación bidireccional entre ambos tipos de inmunidad es necesaria para una respuesta inmune eficaz. Por ejemplo, el reconocimiento específico focaliza y activa de modo muy potente los mecanismos innatos. A su vez, la inmunidad innata representa un mecanismo de defensa de primera línea que favorece la generación de la respuesta inmunitaria.

La comunicación intercelular en los procesos de migración y de adhesión de leucocitos Las relaciones de los sistemas celulares en los organismos superiores se basan en el diálogo molecular que establecen las células con su entorno y con otras células. En el caso de la reacción inmune, esta comunicación es determinante para que la respuesta frente a una infección ocurra en el momento, sitio y forma adecuada. Durante los últimos años, el interés de nuestro laboratorio se ha centrado en el estudio de la comunicación del linfocito con su entorno para detectar y migrar hacia el lugar donde hay una agresión, y la comunicación entre los distintos tipos de células inmunes para desarrollar una respuesta frente a esa agresión de manera eficaz y controlada. Un aspecto fundamental de dicha respuesta radica en

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el hecho de que los linfocitos no son células fijas, sino que están en continuo movimiento desde su generación, cruzan las paredes de los vasos sanguíneos, viajan y patrullan continuamente por nuestro cuerpo, a fin de protegerlo. Así, el periplo y estancia en distintos lugares determinará las características celulares del leucocito, produciendo en muchos casos su diferenciación y activación. En este sentido, la atracción y reclutamiento de los leucocitos a los tejidos constituye una fase crítica de la respuesta del organismo frente a la infección, que permite la acción de las células inmunes en el propio foco infeccioso. Hasta le fecha, se han identificado múltiples moléculas de adhesión que median la interacción de los leucocitos con su entorno. También se han definido con precisión muchas de las características bioquímicas y funcionales de estas moléculas (1-3). Dichos estudios han permitido la agrupación de estas moléculas en distintas familias, por ejemplo, las selectinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF), las integrinas, las mucinas y la familia de receptores quimiosensores (Fig. 1). Los fallos en el control del movimiento y migración de los leucocitos desempeñan un importante papel en la patogenia de diversas condiciones, incluyendo varios tipos de inmunodeficiencias con defectos genéticos específicos para determinadas moléculas de adhesión y a enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple) y la trombosis (1,2). El contacto inicial de leucocitos circulantes con una zona de endotelio vascular activado por la inflamación (denominado tethering, o “frenado”) y su rodamiento sobre la superficie celular del endotelio son los primeros pasos de la extravasación a tejidos, seguidos de la adhesión firme y la migración transendotelial. Los contactos iniciales están mediados esencialmente por selectinas y sus ligandos, y para que se pueda observar su acción de forma eficiente se requiere la presencia de flujo, siendo de esta forma receptores de mecanotransducción, además de adhesión. Se han identificado tres selectinas; una leucocitaria, L-Selectina, y dos endoteliales, P- y E-selectinas. Sus ligandos son oligosacáridos que contienen el tetrasacárido Sialil-LewisX, que decora determinadas glicoproteínas de la familia de las mucinas, como GlyCAM-1, o PSGL-1 (1-4). Aunque las selectinas y sus ligandos tienden a interaccionar con afinidad variable, la elevada frecuencia de los eventos de asociación-disociación de sus interacciones les permite mediar contactos lábiles y transitorios entre leucocitos y endotelio. Dichos contactos disminuyen la velocidad a la que viajan los leucocitos, de modo que ruedan sobre la superficie endotelial, permitiendo ulteriores interacciones entre integrinas y sus ligandos. La interacción integrina-ligando aumenta la adherencia de los leucocitos, facilitando su parada y adhesión firme sobre la pared vascular (4) (Fig. 1). Las integrinas más relevantes para la adhesión leucocitaria al endotelio son miembros de la subfamilia β2, particularmente LFA-1 (CD11a/CD18 o αLβ2) y la integrina específica de linaje mieloide Mac-1 (CD11b/ CD18 o αMβ2), así como las integrinas α4 VLA-4 (α4β1) y α4β7 (4,5). Dichas integrinas interactúan con sus ligandos endoteliales de la Superfamilia de las Inmunoglobulinas ICAM-1 y VCAM-1, que se expresan de modo inducible en los endotelios activados e inflamados (4,5). Los estudios recientes de nuestro grupo, han permitido establecer la organización supramolecular de dichos ligandos en el endotelio, donde se integran formando parte de unos microdominios de tetraspaninas, constituyendo unas nanoplataformas adherentes que anclan el leucocito e impiden que se desuna bajo las condiciones de flujo hemodinámico (5), actuando a modo de guías durante el proceso de extravasación. Estas nanoplataformas que inserta los receptores de adhesión endoteliales están pre-formadas y la presencia del leucocito las congrega rodeándolo, y proporcionando un mecanismo de regulación de la adhesión por aumento de la avidez, al disponer dichos receptores agrupados para capturar al leucocito (Fig. 1).

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Dada la capacidad de las células inmunes de migrar de un tejido a otro, las barreras que eviten que estas células se hallen en lugares no idóneos son imprescindibles. Para ello, tanto las células que conforman las barreras epiteliales, así como la monocapa de endotelio que cubre y aísla el interior de los vasos sanguíneos, permanecen unidas mediante contactos laterales intercelulares, que mantienen la impermeabilidad de la barrera celular y actúan a modo de filtro (6,7). Los leucocitos circulantes han de pasar a través de la barrera endotelial en su camino al interior de los tejidos (6,7). Los leucocitos exploran la superficie del endotelio hasta que encuentran un sitio apropiado para transmigrar (preferentemente en las uniones intercelulares), y cuando realizan esta función presentan una morfología polarizada (8). Cuando localizan un lugar apropiado para su paso, emiten pseudópodos que se imbrican entre dos células endoteliales adyacentes (5). Para que se produzca la extravasación leucocitaria, las uniones endoteliales se deshacen parcialmente, de modo que la monocapa no se dañe ni haya cambios importantes en su permeabilidad. De esta forma, los pseudópodos evolucionan a una forma de lamela, que atraviesa paulatinamente el espacio abierto en la monocapa. En este proceso LFA-1 es la integrina que tiene el papel preponderante. Durante la diapédesis las membranas del leucocito y del endotelio se mantendrán en estrecho contacto hasta que las membranas de las células endoteliales implicadas vuelvan a sellar sus conexiones, una vez que el leucocito abandona la luz del vaso (5-7). Se han descrito dos mecanismos de diapédesis o transmigración endotelial, la transmigración paracelular, a través de las uniones inter-endoteliales, donde se localizan una serie de moléculas de adhesión PECAM-1/CD31, JAM-1,-2 y -3, occludina, claudinas, ESAM, CD99 que controlan el paso del leucocito (6,7) (Fig. 1), y la migración transcelular, donde se ha descrito la participación de ICAM-1, el aparato vesiculo-vacuolar, caveolina y los filamentos intermedios de vimentina (5). Ambos mecanismos son operativos, aunque se desconoce la importancia relativa de cada uno de ellos en la migración a través de los diferentes tipos de endotelios de los diversos tejidos. El repertorio de quimiocinas y sus receptores, que está expresado de forma diferencial en cada subtipo leucocitario y en cada uno de sus estadíos de maduración, diferenciación y activación, determina que cada subpoblación leucocitaria presente un patrón de migración exclusivo en condiciones de homeostasis y que cada una de ellas sea reclutada de un modo selectivo para participar en las diferentes patologías inflamatorias (5). Para orientarse y migrar en la dirección adecuada, los leucocitos adquieren una morfología migratoria polarizada, donde se definen dos polos, el frente de avance o polo anterior, donde se localizan los receptores para quimiocinas, que son moléculas que dirigen el movimiento (8-11). En el urópodo o polo posterior, la célula acumula las moléculas de adhesión, de modo que la adherencia se controle fácilmente, permitiendo la motilidad de la célula en el tejido (Fig. 1). Estudios recientes han contribuido a esclarecer los mecanismos de orientación y polaridad celular inducida en respuesta a los agentes quimio-atrayentes (10,11).

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Figura 1. Comunicación del leucocito con el endotelio vascular durante el proceso de extravasación. Contactos leucocito-endotelio e inter-endoteliales.

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La comunicación intercelular en las interacciones inter-leucocitarias. La Sinapsis inmune. El intercambio de información entre células, homólogas o heterólogas, es uno de los indicadores más importantes de la sofisticación de los sistemas nervioso e inmune en vertebrados. En el caso del sistema inmune, la formación de la sinapsis inmunológica es un proceso más transitorio que la sinapsis neuronal, que es mucho más estable y es la base de procesos de larga duración, como el aprendizaje y la memoria. Las moléculas implicadas en la formación de la sinapsis inmunológica se reorganizan espacial y temporalmente en la célula T, formando una plataforma especializada en la zona de la célula T que está en contacto estrecho con la célula presentadora de antígeno (APC) y que permite el diálogo celular. Este reconocimiento específico conlleva el establecimiento concertado de múltiples interacciones entre parejas de receptores de superficie en ambos tipos celulares. Una vez efectuado el reconocimiento entre la célula T y la APC y establecidos algunos contactos adherentes y antígeno-dependientes, la célula T se activa y diferencia hacia alguno de los subtipos de células T, ya sean efectoras o colaboradoras, que son fundamentales para el correcto desarrollo de la respuesta inmune adquirida (12-14). Una observación detallada al microscopio de la sinapsis inmune revela la distribución de las moléculas implicadas en el lado del linfocito T en dos anillos concéntricos: un anillo central (cSMAC o complejo supra-molecular de activación central) donde se agrupan el receptor de las células T (TCR) unido al complejo antígeno-MHC (molécula de histocompatibilidad) de la célula presentadora; y un anillo periférico de adhesión denominado pSMAC (complejo supra-molecular de activación periférico) donde se concentran los receptores de adhesión celular, entre ellos LFA-1 y su ligando ICAM-1. La molécula LFA-1 se une al citoesqueleto celular de actina, formado bajo la membrana del linfocito T, en el interior celular, que sustenta esta estructura, a modo de andamiaje (12-15). Esta distribución diferencial es necesaria para la activación completa de la célula T y permite la regulación y amplificación espacio-temporal de rutas de señalización provenientes del TCR. Una parte de ese proceso lo constituye el papel funcional tanto de la integración de receptores de membrana en pequeñas islas en la membrana que favorecen la formación de agregados, como su interacción con el citoesqueleto celular, que proporcionan las plataformas físicas que sustentan la estructura de la sinapsis (15, 16). Por otra parte, en la zona de contacto de la APC con el linfocito T, las moléculas de MHC que presentan el Antígeno y las moléculas de adhesión ICAM-1 y -3 también se disponen congregadas y organizadas en dicha área, facilitando así su interacción con los receptores en la parte simétrica de la zona T (4). Existen jerarquías temporales en el reclutamiento de moléculas de señalización a la sinapsis, lo que ocasiona una ordenación temporal de las señales (15) (Fig. 2). La formación de la sinapsis incluye varias etapas secuenciales. En primer lugar, la exploración por parte del linfocito T de la membrana de la APC, que implica a determinadas moléculas de adhesión como la integrina LFA-1 y sus ligandos ICAM-1, e ICAM-3; esta etapa es independiente de antígeno; en segundo lugar, el reconocimiento por parte del TCR del antígeno presentado por las Moléculas MHC, hace que se induzcan señales activadoras y que tenga lugar la segregación de los SMACs; y finalmente, la secreción polarizada guiada por la translocación del MTOC (Fig. 2). La interfase de contacto entre una célula T y una APC se forma para facilitar la comunicación entre ambas células. Sin embargo, se desconoce por qué las moléculas se reordenan formando los SMACs característicos de la Sinapsis Inmunológica madura. Una posibilidad es que la formación y maduración de los SMACs faciliten la activación secuencial del linfocito T mediante el agrupamiento selectivo de moléculas de superficie, así como el cese y la terminación adecuada de la señal de activación. Dicho reagrupamiento

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de moléculas de la célula T en SMACs es requerido para formar un área especializada en la que se anclen las vesículas que contienen mediadores y se produzca su secreción de forma polarizada a la zona de contacto con la célula presentadora de antígeno (Fig. 2). Existen numerosas evidencias que apuntan a la secreción polarizada como la principal función de la Sinapsis Inmune. Así, las células que forman sinapsis maduras (los linfocitos T y las células citotóxicas naturales o NK) inducen una secreción polarizada hacia la célula con la que están interaccionando (13-18).

Figura 2. Etapas en la formación y maduración de la sinapsis inmunológica: congregación, segregación de receptores y secreción polarizada. Los mensajes que se transmiten las células inmunes mediante la sinapsis inmunológica pueden ser mensajes de vida o mensajes de muerte. Así, las señales que recibe una APC, tipo Célula Dendrítica o linfocito B, por parte de un linfocito T colaborador son señales que favorecen su supervivencia, y permite que una célula específica, que está transmitiendo mensajes sobre antígenos presentes en el organismo a las células T, permanezca más tiempo activa, de modo que cumpla su función comunicadora con mayor eficiencia. Estas señales implican tanto la proliferación y activación como la secreción y transferencia de citocinas y factores de crecimiento y supervivencia (16-20). Por el contrario, las señales que emite un linfocito T citotóxico o una célula NK a una célula infectada por un virus o bacteria o a una célula tumoral, son inductoras de muerte, que ponen en marcha programas de muerte celular, como la apoptosis. La liberación del contenido de los denominados gránulos líticos, repletos de proteasas y otras enzimas degradativas, así como de perforinas que al ensamblarse forman orificios en la membrana de la célula diana, provoca la muerte de la misma. Para ello, estas células

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utilizan las sinapsis inductoras de muerte para disponer un canal o dominio de secreción por donde liberar su contenido letal (21, 22).

La Sinapsis Inmune como canal para la transmisión de información genética La Sinapsis Inmune se puede considerar, atendiendo a los estudios más recientes, como un punto focal de endocitosis y exocitosis. En este sentido, la Sinapsis es el lugar donde ocurre la internalización de los TCRs, y por tanto cesa la señalización. El segundo aspecto es importante como mecanismo controlado y polarizado de comunicación intercelular. La transmisión de la información no sólo se realiza mediante señales captadas por receptores de membrana o proteínas secretadas a través de estos dispositivos intercelulares. También existen evidencias recientes de que moléculas que transportan información genética, como es el ARN mensajero (ARNm) o micro-ARNs se transfieren a través de la sinapsis de una célula a otra, modificándose así la expresión génica de ambas células durante el tiempo de contacto intercelular (23). Este mecanismo es mediado por la transferencia de exosomas, unas microvesículas de origen endosomal, que proceden de los cuerpos multivesiculares y que portan RNAs (23,24) (Fig. 3).

Figura 3. La Sinapsis Inmune promueve la transferencia de Información genética desde el linfocito T hasta la Célula Presentadora de Antígeno (APC) a través de pequeñas vesículas (exosomas). Abajo: Imágenes de microscopía de fluorescencia confocal. Verde: Linfocito T, Azul: APC.

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Así, los linfocitos T, durante la formación de la sinapsis inmune, transmiten información genética a las células presentadoras de forma dependiente de antígeno, de modo que podrían modular la actividad de dichas células, así como su diferenciación (23). Sin embargo, no es descartable la existencia de un flujo bidireccional de información genética T-APC y APC-T a través de la Sinapsis, particularmente relevante en el caso de Células Dendríticas como APCs.

Nuevas estrategias para potenciar la respuesta inmune Actualmente, se están intentado desarrollar nuevas terapias para producir vacunas contra el cáncer que permitan mejorar los tratamientos actuales. Para ello, se están ensayando distintos adyuvantes que son inyectados en la zona lesionada por el tumor para convertirlo en inmunogénico, así como sistemas que incluyen la administración sistémica o local de células dendríticas que reaccionan frente al tumor, o agentes que causan la depleción o eliminación de células T reguladoras. También se ha estudiado el efecto de fármacos que eliminan células mieloides supresoras en el área del tumor. Estos tipos de inmunoterapias intentan coordinar la comunicación entre células del sistema inmune, de modo que sean capaces de reconocer y hacer desaparecer el tumor que origine la respuesta, como ya lo hace frente a determinados virus o bacterias para los que existen vacunas efectivas (25). Conseguir vacunas efectivas implica poder modular el sistema inmune adaptativo de modo que sea más inmunogénico frente a determinados procesos, como el cáncer, y disminuir la tolerogenicidad. Esto hace que el estudio de la comunicación intercelular esté cobrando una importancia cada vez mayor en el estudio de la funcionalidad del sistema inmune y en sus aplicaciones clínicas. Conseguir células T capaces de introducir mRNAs/miRNAs en células presentadoras que han reconocido el tumor y exponen antígenos en su superficie, de modo que se aumente la inmunogenicidad frente a un tumor, podría ser una vía para conseguir terapias más efectivas.

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VACUNAS DE HEPATITIS

Profª Mercedes Ruiz Moreno HU Fundación Jiménez Díaz, UAM

Introducción El término de hepatitis define la necrosis hepática. Puede presentarse en diversas patologías y, de la infecciosa, es la viral la más frecuente. Los virus preferentemente hepatotropos son siete: A- G de los que únicamente A y B tienen vacuna y, por la importancia de la infección, se está intentando conseguir las de los virus C y E. El primer marcador de la hepatitis fue la ictericia, ya citada en el Talmud de los judíos, 500 años antes de Cristo y que Hipócrates la definió como infecciosa. En el siglo VIII se sospechó su naturaleza epidémica. Las observaciones epidemiológicas y clínicas llevaron, en 1883, a raíz de una vacunación masiva de viruela, a sospechar un tipo de hepatitis relacionada con material infectado por sangre o derivados contaminados y, en 1918, se caracterizó otro tipo vinculado a infecciones masivas contraídas en contiendas bélicas. Ya en 1918, Mc Donald había señalado la posible etiología viral pero, ante la falta de un animal receptivo, se precisó experimentar en voluntarios humanos y, FO Mc Callum, en 1947, pudo distinguir los dos grupos, a la segunda o epidémica la definió como hepatitis A (HA) y, a la primera o sérica, como hepatitis B (HB). En 1948 Gear aisló una precipitina en el suero de las hepatitis a la que B. Blumberg y H. Alter y col. caracterizaron en 1963, mediante difusión en gel de agar, en un hemofílico australiano, llamándola antígeno Australia y, posteriormente (1967-68), B. Blumberg, K. Okochi y A. Prince confirmaron su relación con HB (AgHBs). La siguiente incorporación de tecnologías de microscopía electrónica, inmunología, biología molecular y genética permitió estudiar la morfología y epidemiología de estos virus. En 1970, DS Dane caracteriza por ME el virus de la HB (VHB) y, en 1973, S Feinstone y M. Hilleman y col. el virus de la HA (VHA). En 1969, I Millman y B. Blumberg desarrollan una patente para emplear AgHBs como vacuna

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antiHBs. No fue hasta 1975 cuando W. Szmuness y M. Hilleman y col. comienzan los ensayos de la vacuna y, en 1980, cuando M. Hilleman y col. desarrollan la generación plasmática de vacunas frente a la HB. En 1983 W. Balayan describe el virus de la hepatitis E. Quedaba un grupo de hepatitis, aún no caracterizadas debido a la falta de identificación de marcadores virales, que se definió como “no A no B” y que, en 1988, M Houghton y col., de la Chiron, basados en estudios previos de H Alter y col. (NIH) la asocian con un virus, al que llamaron virus C (VHC). Los virus A-G tienen diferente importancia epidemiológica y clínica, siendo los virus B y C los que tienen capacidad de provocar infección crónica y asociación con cirrosis y carcinoma hepático. La vacuna frente al VHA se obtuvo en 1996, simultáneamente por Merck y Smith Kline Beecham.

HEPATITIS A Virus A (VHA).- Su estructura genómica es similar a otros Picornavirus. Es esférico, de 27 nm y consta de una banda de ARN, de 7400 nucleótidos. Se ha identificado un serotipo humano y cuatro genotipos estables que permiten distinguir su transmisión. Provoca daño citopático y su eliminación parece estar mediada por la acción de linfocitos CD8 sobre los hepatocitos infectados. Epidemiología.- La hepatitis A (HA) es de distribución universal, con 1,5 millones de casos declarados al año. La mortalidad es baja (1,4‰ descritos) y se debe a casos fulminantes. La vía de contagio es interpersonal, ruta fecal-oral, y mediante agua y alimentos contaminados. Su verdadera incidencia está subestimada ante la escasez de síntomas y se relaciona con el grado de desarrollo socioeconómico e higiénico sanitario del lugar. En las zonas de alta endemicidad, que se corresponden con mala higiene, parte de América del Sur, África, Medio Este y Sudeste Asiático, su prevalencia o presencia de anticuerpos anti-VHA, es superior al 90%, con incidencia entre 41 y 150 por 10 mil habitantes/año. En ellas la infección se inicia antes de los 6 años. Las zonas de endemicidad intermedia, Brasil, China y parte de Latinoamérica, tienen mejor higiene y el contagio comienza en la adolescencia, con incidencia entre 11 y 40 casos por 10 mil habitantes/ año. Los de baja endemicidad se corresponden con países desarrollados, Estados Unidos, Australia, Japón y Europa, con incidencia menor de 11/10 mil habitantes/año. En ellas son los adultos los susceptibles al contagio, sintomáticos, y con riesgo de infección al viajar a zonas endémicas. La aplicación de medidas higiénicas y el descubrimiento de profilaxis activa y pasiva frente al VHA han disminuido su riesgo epidemiológico, aunque la afectación de adultos es clínicamente relevante y podría complicarse con fallo hepático agudo o fulminante en sujetos con afectación inmunológica, hepatopatías crónicas o hábito de tóxicos. El VHA se reproduce, fundamentalmente, en el hígado de personas infectadas. Es excretado con la bilis al intestino y aparece en heces entre 7 y 15 días antes de la clínica. Después, disminuye su presencia en heces y, con ello, finaliza el periodo de contagio. Presenta diferentes formas clínicas, pero siempre es autolimitada y no se cronifica. Aunque su genoma se detecta en sangre durante todos los periodos de la enfermedad, el contagio parenteral es excepcional al no existir portadores crónicos. Otras vías de contagio tampoco han sido relevantes, aunque puede aparecer epidémicamente en instituciones cerradas al ingresar alguien infectado y, en tal caso, habría exposición de los cuidadores. Prevención.- La HA continúa siendo un problema importante de salud pública, fundamentalmente en viajeros e inmigrantes. Los mecanismos para evitar el contagio consisten en: educación sanitaria, con optimización de la higiene y seguridad alimentaria, inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulina po-

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livalente, útil en pre y post exposición e inmunoprofilaxis activa, con vacuna específica. La OMS, en 2002, aconsejó la vacunación según las características epidemiológicas del país. No la consideró en zonas de alta endemicidad, recomendó vacunación universal en las de endemicidad intermedia, al poder haber adultos susceptibles de infectarse y únicamente a grupos de riesgo en países de baja endemicidad. En casos inmediatos de riesgo se recomienda profilaxis mixta.

TABLA I.- VACUNAS VHA Merck y SKB elaboran la vacuna VHA, inactivada Autorizada desde 1996 VACUNA

TIPO

PROCEDENCIA CULTIVO

INACTIVACIÓN

ADYUVANTE

HABRIX

VIRUS ENTERO INACTIVADO

CEPA HM 175

FORMALDEHIDO

HIDRÓXIDO de ALUMINIO

FORMALDEHIDO

HIDRÓXIDO de ALUMINIO

FORMALDEHIDO

VIROSOMAS de influenza resconstituídos (2 GP:H1N1)

(GSK)

VAQTA (AVENTIS PASTEUR MSD)

EPAXAL

CELULAS DIPLOIDES

HECES HUMANAS

MRC 5

VIRUS ENTERO INACTIVADO

CEPA CR 326 F

VIRIONES

VIRIONES

(BERNA)

CELULAS DIPLOIDES

HECES MONO

MRC 5

CELULAS DIPLOIDES HUMANAS

CEPA RG-SB

La vacuna se obtuvo en 1996, de virus inactivados. La pauta vacunal varía en función de la especialidad comercial. En España existen tres vacunas monovalentes frente al VHA, todas eficaces e innocuas y también está la posibilidad de vacunas combinadas. (Tablas I y II)

VACUNAS VHA TABLA II.- VACUNAS VHA

VACUNA

HABRIX

VAQTA

EPAXAL

TWINRIX combinada

tipo

monovalente

monovalente

monovalente

HA y HB

2

2

2

2-3

´dosis

1-18 a, 720 U ELISA > 18 a 1440 U ELISA

25 U 50 U

500 U RIA

360 U/AgHBs 10 mcg

intervalo

6-12 meses

6-12 meses

12 meses

6-12 meses

seguridad

si, AA* leves

si, AA leves

si, AA leves

Si, AA leves

eficacia

98-100%

98-100%

98-100%

98-100%

Desde los 12 meses de edad. IM deltoides Puede aplicarse con otras vacunas (HB) o con Ig´s (diferente lugar de punción) * Acontecimientos adversos

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Vacuna Habrix® (GSK), está compuesta por VHA de la cepa HM 175, desde heces infectadas, cultivadas en células diploides humanas MRC-5, inactivadas con formaldehído y adsorbidas con hidróxido de aluminio como adyuvante. Puede contener neomicina. Su inmunogenicidad es elevada, obteniéndose niveles protectores y duraderos de anticuerpos. Tiene dos presentaciones, la pediátrica, con 720 U (ELISA) y la de adultos con 1.440 U. Vaqta® (Aventis Pasteur MSD). El virus deriva de la cepa CR 326 F procedente del mono, cultivado en células diploides humanas MRC-5, inactivado con formaldehido y adsorbido con hidróxido de aluminio amorfo como adyuvante, para mejorar la inmunogenicidad. Contiene formaldehído y neomicina. La formulación pediátrica consta de 25 UI del antígeno del VHA y la de adultos de 50 UI. Epaxal® (Berna), es virosomal. Constituida por un sistema adyuvante basado en virosomas de influenza reconstituidos (IRIVs). Estos IRIVs (Immuno Reconstitued Influenza Virosomes) son liposomas biodegradables que contribuyen a la acción adyuvante por expresar en su superficie dos glicoproteínas de membrana altamente purificadas, hemaglutinina y neuraminidasa, ambas del virus de la influenza A (H1N1) que, al ser reconocidas como extrañas en el organismo, desencadenan todo el proceso inmune, atraen macrófagos y llevan los antígenos a las células presentadoras, alcanzando así un proceso de inmunopotenciación. Además, la neuroaminidasa puede estimular la inmunidad celular, con importante influencia en la duración de la vacunación. En el proceso de síntesis de la vacuna, viriones de la HA, previamente cultivados en células diploides humanas e inactivados con formaldehído, se incorporan a la superficie de los IRIVs. Cada dosis consta, al menos, de 500 unidades RIA del antígeno del VHA, cepa RG-SB. Esta vacuna contiene timerosal y cloruro sódico. La tecnología de los virosomas se aplicó a una nueva generación de diferentes vacunas y, en 1994, 20 años después del conocer las propiedades inmunológicas adyuvantes de los liposomas, surgió Epaxal®, la primera vacuna virosómica humana contra la hepatitis A. Twinrix® es una vacuna combinada, entre HB y HA. Consiste en 10 mcg de AgHBs (VHB) y 360 U de la vacuna VHA. Resultados.- Todas presentaron tolerancia, seguridad y eficacia y no se conocen contraindicaciones especiales. Vacunas de virus enteros.- La pauta para ambas vacunas es de 2 dosis, recomendando la 2ª a los 6-12 meses de la primera. Son altamente inmunogénicas y logran seroconversión con títulos altos y duraderos de anticuerpos neutralizantes. Tras la administración de la primera dosis, el 95% de los vacunados presenta anticuerpos protectores a las 2-4 semanas. Con la segunda dosis el porcentaje de seroprotección aumenta al 99%. Vacuna de virosomas.- Con una dosis se detectan anticuerpos protectores en el 90- 100% de los vacunados, a las 2 y 4 semanas de la administración. La dosis de recuerdo, a los 12 meses, confiere protección, al menos, durante 20 años. En las pruebas clínicas, Epaxal® demostró buena tolerancia, con gran potencial de inmunoprotección duradera, y muy eficaz. Vacuna combinada.- La vacuna de la HA combinada con la de hepatitis B, es igualmente inmunogénica para ambos virus, eficaz y muy práctica. También puede aplicarse con otras vacunas, pero inyectándola en diferente lugar.

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Indicaciones.- En España, el Comité Asesor de Vacunas (CAV) recomienda vacunar a los grupos de riesgo: a) un mes antes, a los viajeros a lugares de endemicidad intermedia o alta aunque, en niños menores de 1 año, sólo se recomienda la inmunoglobulina (Ig) policlonal; b) niños inmigrantes, mayores de 12 meses y contactos, de comunidades con elevada endemicidad o con brotes periódicos de la enfermedad; c) homosexuales con múltiples parejas; d) drogadictos por vía intravenosa (UDVP); e) trabajadores con primates o humanos potencialmente infectados: sanitarios, militares, personal de guarderías e instituciones cerradas; f) manipuladores o consumidores de alimentos de riesgo, aguas residuales y basuras; g) receptores reiterados de hemoderivados; e) pacientes con riesgo de hepatitis fulminante: hepatópatas crónicos o con serología para virus C, inmunodeprimidos y consumidores de tóxicos.

HEPATITIS B Virus- El virus B de la hepatitis (VHB) es un Hepadnavirus. Su forma es esférica, con una cubierta externa en la que está el antígeno de superficie (AgHBs). En la nucleocápside se encuentran una molécula circular y parcialmente bicatenaria de ADN, el antígeno del core (AgHBc), el antígeno e (AgHBe) y la enzima ADN-polimerasa (ADN-p), implicada en la replicación viral (RV). Se han comprobado mutaciones en la secuencia de algunas proteínas virales con el resultado de modificaciones en el producto final, con relevancia variable en la clínica y en la respuesta terapéutica a la infección. El VHB no es citopático y la afectación del hígado está mediada por el sistema inmune del huésped, al reconocer y destruir los hepatocitos infectados. Epidemiología.- De los 2 billones de personas vivas en el mundo que han sido infectadas en algún momento por el VHB, al menos 370 millones son, en la actualidad, portadores crónicos de la infección, lo que mantiene su nivel endémico, dependiendo del lugar. Causa alrededor de 2 millones de muertes al año y los infectados son susceptibles de desarrollar, a lo largo de su vida, complicaciones importantes, como cronicidad (HC), fallo hepático, cirrosis o CHC (15-40% de las HC), además de constituir el reservorio viral de nuevas infecciones. La prevalencia del VHB no es uniforme mundialmente y, en las últimas décadas, ha disminuido drásticamente, primero al excluir los donantes con marcadores de infección en sus muestras orgánicas, posteriormente con la vacunación a personas de riesgo y, desde 1992, con la vacunación universal. Los marcadores de prevalencia del VB son sus anticuerpos, anti-HBs y anti-HBc, que persisten por tiempo indefinido y traducen resolución de la actividad viral. La única presencia de AgHBs significa portador asintomático de HB y, si el virus está activo, los marcadores de replicación viral son, además del AgHBs, ADN-VHB, AgHBe y ADNp. En tal caso, el enfermo es muy contagioso. Los de prevalencia baja presentan AgHBs entre 0,2 y 0,9% y anti-HBs entre 4 y 6%; los de prevalencia intermedia AgHBs de 2-7% y anti-HBs de 20-55% y los de alta prevalencia, AgHBs 8-20% y anti-HBs 70-95%. Transmisión.- Los marcadores de actividad del VHB pueden estar en todos los fluidos corporales y sus vías de transmisión son a través de sangre, saliva o semen de individuos con RV, por lo que se transmite por vía parenteral, sexual y perinatal (TP). El contagio ha disminuido mucho debido a la detección de marcadores en donantes de material humano orgánico y a los programas de vacunación. Son personas de riesgo los hijos de madres portadoras, drogadictos por vía parenteral, usuarios de acupuntura, tatuajes y piercing, promiscuos sexuales, homosexuales varones, contactos caseros con portadores y personal de instituciones cerradas. La transmisión perinatal es la vía habitual en zonas de alta endemicidad, dando

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lugar a tolerancia viral y, entre 90 y 98%, a formas crónicas. Ni la cesárea ni la lactancia materna han demostrado incrementar el riesgo de TP. Por todo ello, se debe determinar sistemáticamente la presencia de AgHBs a todas las embarazadas en el tercer trimestre de la gestación y, si fuera positivo, aplicar además, profilaxis pasiva, (IgHBs), al recién nacido (RN). La adolescencia es una edad de riesgo de infección por vía sexual y algunos calendarios vacunales señalaron la edad de 12 años como idónea para comenzar la vacunación universal. Es posible infectarse de hepatitis B por virus mutantes en personas previamente vacunadas. Estas mutaciones pueden escapar a la vigilancia postvacunal y, aun en presencia de anticuerpos protectores inducidos por la vacuna, podría tener lugar el contagio y padecer la enfermedad. En la actualidad, la transcendencia de estos mutantes es controvertida, aunque no parece que pueda suponer riesgo importante para el éxito de los actuales programas de vacunación frente a HB. Conviene realizar seguimiento evolutivo y potenciar la vigilancia epidemiológica y, en caso preciso, diseñar y aplicar nuevas estrategias de vacunación. Patogenia.- El VHB llega por la sangre a los hepatocitos donde se multiplica. No produce daño hepático pero presenta sus antígenos en la membrana celular que, al ser reconocidos por los linfocitos T citotóxicos CD8, atacan las células infectadas produciendo su lisis. Del equilibrio existente entre infección y respuesta inmunológica dependerá el curso de la enfermedad, que puede oscilar desde infección aguda, con curación completa asociada a memoria inmunológica, ocasional hepatitis fulminante o patología crónica diversa: hepatitis crónica persistente, activa, cirrosis y, con el tiempo, asociación con hepatocarcinoma. Alrededor del 90% de hijos infectados por la madre, perinatalmente, desarrolla infección crónica, cifra que disminuye al 30% hacia los cuatro años de edad y, desde los siete, el comportamiento es similar al del adulto (6 a 10%). Prevención.- El control de la infección consiste en medidas de higiene, detectar marcadores en gestantes y donantes de material orgánico, respetar la barrera placentaria, evitar la instrumentalización en el parto y aplicar inmunoprofilaxis específica. Vacunas.- La primera generación de vacunas se desarrolló desde 1971, cuando Krugman, Giles y Hammond utilizaron plasma humano de portadores crónicos infectados con AgHBs, inactivado con calor e inyectado a voluntarios humanos. Al comprobar riesgo de reproducir la infección, se la siguió utilizando sólo como modelo experimental en chimpancés, que posteriormente se supo eran susceptibles a la transmisión del virus de HB y respondían con anticuerpos de forma similar al ser humano. La segunda generación de vacunas se desarrolló a partir de plasma humano de portadores sanos de AgHBs, purificado e inactivado mediante métodos biofísicos y bioquímicos, y adsorbido en hidróxido de aluminio. Surgieron dos vacunas, Hevac B (Pasteur Vaccins), disponible desde 1981 y Heptavax B (MSD) aprobada en 1981. Su posibilidad de obtención estaba muy limitada y, desde 1989, se inician las vacunas de tercera generación, obtenidas por recombinación genética, con la inserción del gen del AgHBs en la levadura Saccharomyces cerevisiae. Su producción es ilimitada y actualmente son las más utilizadas e innocuas. Pueden contener tiomersal, aunque existen formulaciones sin este conservante. Así se han desarrollado las nuevas vacunas: Engerix (GSK), Recombivax HB (Merck, Sharp & Dohme), HB Vaxpro y GenHevac B (Pasteur Vaccins). Esta última, elaborada en células de ovario de criceto chino, contiene antígeno S y también pre-S2. Para reducir el número de pinchazos se han desarrollado combinaciones de antígenos de virus A y B, vacuna Twinrix® (GSK) y, en la preparación hexavalente, con DTPa, VPI, HiB y HB, vacuna Infanrix Hexa® (GSK). (Tabla III)

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TABLA III.- TIPOS DE VACUNA VHB

Vacunas de segunda generación o plasmáticas (1981) AgHBs 20 µg/ml extraído de plasma de portadores, inactivado y adsorbido en hidróxido de aluminio: Hepac B, Heptavax B. Producción limitada. Vacunas de tercera generación o recombinantes (1989) Por recombinación genética. El AgHBs producido se inserta en la levadura Sacharomyces cerevisae que lo reproduce a gran escala. Innocua e inmunogénica. Dosis de 5, 10, 20 y 40 µg: Engerix B, Vaxpro, Genhevac B, Recombivax HB. Vacunas combinadas: - Twinrix (HA,HB), combinación de antígenos de VHA y VHB - Infanrix Hexa, combinación de HB, DTPa, VIP, Hib

Inmunogenicidad y eficacia.- La vacuna se completa con tres dosis y las pautas vacunales más habituales son 0, 2 y 6 meses y 0, 1 y 6 meses, no precisando más dosis de refuerzo. Con ellas se detectan niveles protectores de anticuerpos (anti-HBs > 10 mUI/ml) en el 90% de adultos y 95-98% en niños y adolescentes a las 2 semanas de la 2ª dosis. La respuesta es menor, entre 40 y 60%, en inmunodeprimidos y la dosis recomendada es el doble de la que corresponde a su edad. También se obtiene peor inmunogenicidad en sujetos mayores de 40 años y obesos. Pese a todo, entre 2 y 5% de los vacunados no desarrollan anticuerpos. En estos casos se recomienda repetir la pauta completa de vacunación y, si tuvieran contacto con el VHB, debería asociarse a profilaxis pasiva post-exposición. En esta situación la pauta vacunal es 0, 1, 2, 12 meses. También el RN de madre infectada responde bien a la vacuna (95-100%), pero se aconseja que si la madre es portadora de AgHBs la profilaxis combine IgHBs inmediatamente después del parto, al igual que en cualquier post exposición. Si el RN fuera prematuro, se le da una dosis vacunal a partir de los 2 kg de peso y las otras 3 dosis según el esquema habitual. Los prematuros precisan un control a los 6 meses de la tercera dosis. La memoria inmunológica produce protección aunque los títulos de antiHBs sean bajos, ya que, tras contacto con el virus, se produce una respuesta inmunológica con producción inmediata de anticuerpos neutralizantes a niveles eficaces. Únicamente habría que reforzar la inmunogenicidad en inmunodeprimidos, incluido el síndrome de Down. Indicaciones.- La vacunación inicialmente se dirigió a grupos de riesgo pero, desde 1991, el Center Disease Control (CDC) recomendó la vacunación universal en la infancia y desde entonces se viene realizando, con variaciones geográficas, de dos formas principales: a) RN, por su mayor riesgo después del contagio a la cronicidad, cirrosis y hepatocarcinoma y b) adolescentes, por su mayor exposición al contagio con la práctica sexual. En adultos, no vacunados previamente, solamente es necesaria en los grupos de riesgo.

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Seguridad.- Las vacunas recombinantes son seguras, inmunógenas y efectivas y solo tienen mínimos y leves efectos adversos. Diversos estudios han demostrado similar capacidad antigénica, igual tolerancia, duración y eficacia con las diferentes pautas y siguiendo la dosis recomendada según la edad y la vacuna. Las combinadas son igualmente eficaces, innocuas y seguras que si se las diera por separado. Vacunas terapéuticas. A pesar de la implantación de las vacunas recombinantes en las dos últimas décadas, existen más de 2 billones de infectados por VHB, de los que 370 millones tienen infección crónica y alrededor de un millón mueren al año por las complicaciones de cirrosis, hepatocarcinoma y exposición a la sobreinfección por virus delta. Así que, dado que ellos no han tenido una respuesta mantenida al tratamiento antiviral, lamivudina (LV), que es un análogo de nucleósido y persisten con la infección crónica, se debe encontrar un tratamiento que logre mejorar la respuesta inmunológica adaptativa y el efecto antiviral duradero en pacientes con hepatitis crónica no respondedores a la terapia actual. (Tabla IV) Con este objetivo se ha intentado encontrar una vacuna terapéutica, con diferentes proteínas recombinantes virales y diversos adyuvantes y/o vectores, combinada o no con tratamiento antiviral, antes, a la vez o después de la vacuna. Las dianas, además del AgHBs, han sido varias: como AgHBc, AgHBs/AgHBc, polimerasa, AgHBs/preS1/preS2, plásmidos de ADN o inmunocomplejos AgHBs/antiHBs. Con adyuvantes poderosos: como células dendríticas, sulfato de aluminio o alumbre, CpG etc. para estímulo de respuesta Th1, IL 2 e IL 7. También están ensayando otros análogos de nucleósidos diferentes a LV, como Entecavir, Tenofovir o Clevudine. Con estos intentos, se ha visto, en ratones, patos y marmotas, que la combinación de vacuna con tratamiento antiviral es capaz de provocar respuesta inmunológica específica o adaptativa y aclaramiento viral sostenido. Sin embargo, en humanos, con algunos resultados prometedores aunque limitados, los ensayos no han pasado de fase II, quizá por la respuesta parcial o por la dificultad de obtener la vacuna a gran escala. Se ha visto que la población de portadores que mejor responde es la que presenta baja carga viral, < 106 copias/ml y nivel alto de ALAT. Siguen actualmente, como técnicas modificadoras de vacunas, estudios basados en anticuerpos celulares o de receptores, estrategia de refuerzo con plásmidos y terapia genética celular y, como tratamiento antiviral, ensayos con otros análogos de nucleósidos.

TABLA IV.- FUTURO: VACUNAS TERAPÉUTICAS VHB

Las vacunas recombinantes son inmunogénicas. No obstante, existe un gran número mundial de portadores (370 mill) El tratamiento antiviral no ha demostrado eficacia mantenida y tiene repercusiones Se debe encontrar un tratamiento antiviral que mejore la respuesta. Quizá podría existir mejor respuesta inmunogénica, sinérgica, al dar vacuna con el tratamiento antiviral (análogos de nucleósidos: Lamivudina) Con este objetivo se está desarrollando la cuarta generación de vacunas, las llamadas terapé terapéuticas. uticas. Indicadas en portadores crónicos de VHB o AgHBs. Ensayos en fase II, II, con: • Diferentes proteínas recombinantes virales: AgHBc, AgHBs/AgHBc, polimerasa, AgHBs/preS1/preS2 Plásmidos de ADN, IC AgHBs/antiHBs. • Diversos adyuvantes y/o vectores: Células dendríticas, alumbre , electroporación, virus, virosomas…. • Varias estrategias de combinación con tratamiento antiviral. • Con otros análogos de nucleósidos, como antivirales más potentes. Resultados prometedores en animales y en fase de desarrollo en humanos.

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HEPATITIS C Virus.- El agente de la hepatitis (VHC) pertenece a la familia Flaviviridae. Su descubrimiento se realizó en 1987 por científicos de la Chiron Corp., basados en estudios previos de H. Alter y col. (NIH) Desde entonces se desarrollaron técnicas, cada vez con mayor sensibilidad y especificidad, para detectar los marcadores virales. Su aplicación en muestras de productos orgánicos de donantes provocó gran disminución de la incidencia de la infección por VHC. Es un virus de tipo ARN. Contiene un marco de lectura abierto que codifica para una poliproteína precursora de aminoácidos que, mediante proteasas, produce proteínas estructurales: core (C), envuelta, con glicoproteínas (GP) E1 y E2 situadas cerca del extremo 5´N terminal (5´NCR). El péptido de membrana p7 las separa de las 6 proteínas no estructurales: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, adyacentes a una región 3´ (3´NCR). Los extremos 3´y 5´son secuencias no codificadoras que flanquean la lectura abierta. La porción 5´NCR está muy bien conservada e inicia la traducción, replicación y ensamblaje del genoma. El ARN del VHC se caracteriza por significativa heterogeneidad genética y de las proteínas codificadas, lo cual repercute en la selección de mutantes, facilidad para el escape inmunológico, obtención de vacuna y evolución a la cronicidad. La GP E2 cambia mucho genéticamente y el core y las regiones 3´y 5´NCR están mejor conservadas. Así, según la secuencia de nucleótidos se han determinado 6 genotipos (1-6) del VHC con una homología entre sí de 66-69%, divididos en subtipos con homología de 77-80% y cuasiespecies con homología del 98%, lo cual da idea de la complejidad viral. Epidemiología- A pesar de la drástica disminución de la incidencia de infección por VHC con la aplicación de las medidas profilácticas, aún es un problema serio de salud por la falta de respuesta al tratamiento de ciertos subtipos y su evolución a hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepático, siendo la indicación más frecuente de trasplante y complicaciones secundarias a la reinfección del injerto por el VHC. Su prevalencia es de 130-170 millones (3% de la población mundial), con 476 mil muertes al año, una tasa de cronicidad del 80% y de respuesta sostenida al tratamiento del 50%. Tiene diferente distribución geográfica; en Europa y USA, más del 80% son del grupo 1a o 1b. La prevalencia en España es intermedia y el genotipo más frecuente el 1b. Transmisión.- El VHC se contagia por vía parenteral, sexual, TP y contacto familiar. Este aspecto ha variado sustancialmente en los últimos años con la detección de portadores, progresiva adopción de medidas de higiene, observación de doble barrera y cribado de donantes. La vía parenteral, menor al 2%, se produce por transfusiones o trasplantes, en hemofílicos, oncológicos, dializados, por pinchazos accidentales (2-4%) y drogadictos por vía IV (40%), siendo ésta la principal causa actual de infección. La vía sexual es posible, con una prevalencia de 5%. La TP se estima en 5-6%, con un rango variable entre 0 y 25%. El RN puede adquirir la infección en la gestación, durante el parto o después del mismo. Un título alto de ARN materno en el parto y la coinfección con VIH (10%) aumentan el riesgo de contagio. Si bien hay correlación entre el tiempo de rotura de membranas y la tasa de infección por VHC, no hay evidencia de que el contagio disminuya con cesárea o lactancia artificial. La vía no parenteral es infrecuente y poco importante, aunque destaca el progresivo riesgo de infección en adolescentes por tatuajes o piercing y existe un alto porcentaje, (10%), en el que la vía de infección es desconocida. Prevención.- La Asociación Americana de Pediatría (AAP) y el CDC han publicado recomendaciones preventivas para evitar los factores de riesgo, lo cual ha disminuido mucho la prevalencia de la infección. No ha dado resultado la profilaxis pasiva. En la actualidad no se dispone de vacuna eficaz, de-

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bido fundamentalmente a la ausencia de anticuerpos neutralizantes, gran heterogenicidad viral y enorme capacidad mutagénica del VHC. Dificultad para el desarrollo de vacuna.- Por los datos epidemiológicos, encontrar una buena profilaxis de la infección VHC o del desarrollo evolutivo de la enfermedad es una urgencia sanitaria. Esta vacuna debería dirigirse a los grupos de riesgo, priorizando su prevalencia. Sin embargo, el virus presenta numerosos obstáculos para el desarrollo de una vacuna eficaz. Hay dificultad en la identificación de dianas antigénicas comunes, duraderas y suficientemente inmunogénicas. La vacuna debería generar una importante respuesta específica de células T CD4 y CD8, con anticuerpos neutralizantes reactivos que protejan frente a todas las variables genéticas del VHC. Hasta ahora no se ha podido conseguir pese a sus numerosos intentos de búsqueda, inicialmente en animales y actualmente en humanos voluntarios sanos o con hepatitis crónica VHC no respondedores al tratamiento. Para ello se han empleado antígenos purificados; fracciones proteicas solas o conjugadas con polisacáridos capsulares; fragmentos víricos; subunidades proteicas sintetizadas de determinados componentes virales con epítopos protectores identificados por técnicas genéticas, inmunológicas, o bioquímicas, conjugados o no con transportadores proteicos; polipéptidos sintéticos obtenidos por copia de las secuencias de aminoácidos de determinantes antigénicos y con proteínas transportadoras; genes o proteínas estructurales y no estructurales, recombinantes expresados en vectores; vacunas mono, di y polivalentes; plásmidos de péptidos o ADN recombinante, con información antigénica seleccionada; citoquinas con ADN recombinante, etc. Todos ellos con diferentes adyuvantes, con objeto de potenciar su inmunogenicidad pero, hasta ahora, no se ha conseguido la suficiente y duradera producción de anticuerpos neutralizantes que faculte la obtención de una vacuna eficaz e innocua. El aclaramiento del VHC requiere una respuesta inmune, celular y humoral, frente a las proteínas estructurales y no estructurales del virus, con producción de células T CD8 y CD4 específicas. En función de la magnitud y características de la respuesta, mediada por linfocitos citotóxicos T CD8, se podrá prevenir la infección o las complicaciones de la misma. El problema fundamental es la difícil identificación de epítopos adecuados que sean capaces de producir anticuerpos neutralizantes (AbN) a todos los genotipos virales. Al parecer, los mejores epítopos candidatos, que han demostrado producción de AbN frente las proteínas estructurales y no estructurales del VHC, son las GP E1 y E2 y es la E2, en el extremo amino terminal de su región hipervariable (HVR1) y en las regiones de unión al receptor CD 81, la que ha demostrado mayor producción de AbN. Ya que el genotipo 1 es el que peor responde al tratamiento se ha estudiado especialmente, observando que el Ag de la región 3 de la E2 provoca una respuesta de AbN para los diversos genotipos virales. La proteína E1 ha demostrado que, en su secuencia de aminoácidos 313 a 327, es capaz de producir AbN para diversos subtipos. Otras estructuras proteicas estudiadas y con buena respuesta de células T CD8 han sido epítopos del core, proteínas no estructurales NS3, NS4 y NS5, además de las proteínas estructurales E1 y E2. Recientes estudios, en chimpancés, ratificaron que la inclusión de proteínas estructurales en las vacunas se asociaba de forma significativa a mayor respuesta de AbN que la inclusión de proteínas no estructurales. Existen factores, dependientes del virus, que facilitan la evasión viral a la vigilancia inmunológica, como diversidad proteica de genotipos, subtipos y cuasiespecies virales, facilidad para mutar del VHC e inmadurez de las células dendríticas (presentadoras de antígenos). Otros factores, con función similar, dependen del huésped y son, entre otros, la lipoproteína de alta densidad (HDL), poca expresión de los HLA clase I, presencia de IL 28B y sus polimorfismos y los epítopos que forman anticuerpos de interferencia. Para entrar el virus a la célula debe unirse con los receptores pero si éstos están bloqueados por anticuer-

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pos específicos el virus no podría entrar, fundamentalmente si se tratara de los receptores Claudin 1, CD 81 y SR B1. Ensayos clínicos recientes en humanos.- Actualmente se están desarrollando diversos ensayos clínicos fases I y II en voluntarios humanos adultos, observándose que la respuesta natural de células T varía enormemente de unos individuos a otros. Tienen dos diferentes objetivos: 1) evitar la adquisición de la infección, vacuna típica o preventiva y 2) modular la respuesta al tratamiento antiviral o vacuna terapéutica. 1- Vacunas preventivas: Basadas en proteínas virales recombinantes, obtenidas mediante ingeniería genética con objeto de conseguir mayor producción, seguridad y eficacia: a) Glicoproteínas recombinantes de membrana GP E1/E2, realizado por la Chiron Corp. Con adyuvante de emulsión de agua/aceite, MF59 y oligonucleótido CpG. Se trata de un ensayo en humanos voluntarios con serología negativa para VHC, fase I, randomizado, simple ciego y controlado con placebo. Comenzó en 2007 para evaluar tolerancia, seguridad e inmunogenicidad. No se han publicado aún los resultados. b) Ensayo con proteína recombinante del core, con adyuvante ISCOMATRIX. Se inició en 2008 en adultos voluntarios con función hepática normal y sin marcadores del VHC. Es un ensayo fase I controlado con placebo y con dosis escaladas. Evaluaron tolerancia e inmunogenicidad, medida ésta con los linfocitos T CD4 y CD8 y citoquinas. Comprobaron respuesta, aunque escasa, de anticuerpos en todos menos uno de los participantes y solo pudieron detectarse linfocitos T CD8 en 2 de ellos y citoquinas en 7 de los 8 participantes que recibieron la dosis más elevada de vacuna. Fue bien tolerada. c) Ensayo con péptidos sintéticos y virosomas, Pevion Biotech LTD. Fase I simple ciego, randomizado y controlado con placebo, con voluntarios sanos, para comprobar seguridad e inmunogenicidad con una vacuna sintética asociada a virosomas como transportador y adyuvante. Fue bien tolerada y finalizó en 2007. 2.- Vacunas terapéuticas: El objetivo desarrollado con este método es conseguir mejorar la respuesta al tratamiento en pacientes con infección crónica por VHC que, o bien no se hubieran tratado o no hubieran respondido a la terapia para, por un lado, extinguir el reservorio del VHC reduciendo el contagio y, por otro, evitar las complicaciones evolutivas de la hepatitis crónica. En este caso, las vacunas actuarían como coadyuvantes en el tratamiento de la infección junto con los fármacos actuales antivirales: interferón pegilado (IFN PEG) y el análogo de nucleósido ribavirina (RBV). Con este objetivo se diseñaron tres estrategias: a) Combinar vacuna terapéutica con tratamiento antiviral, para prevenir la recaída al suspender el IFN PEG y RBV. b) Administrar vacuna previamente con el fin de inducir la respuesta inmune adaptativa y después seguir con el tratamiento antiviral, para obtener una respuesta sostenida. c) Aportar inicialmente la terapia antiviral para disminuir la carga del VHC y, después, la vacuna terapéutica para mejorar la inmunogenicidad y lograr el aclaramiento viral. Con estos criterios, los estudios realizados han sido numerosos, pero sin obtener eficacia respecto a la erradicación de la infección. Quizá se deba elegir con mayor precisión la proteína diana, mejorar la potencial respuesta inmunológica con el adyuvante apropiado y encontrar el procedimiento idóneo para lograr lisar los hepatocitos infectados o mejorar las condiciones intracelulares para detener la replicación del virus. (Figura 1)

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Figura 1.- Resumen de la respuesta inmunológica necesaria para aclarar el VHC Principales lugares de actividad de las vacunas preventivas y terapéuticas. Torresi et al. J Hepatol 2011

a) Péptidos sintéticos. Se consiguen copiando la secuencia de aminoácidos de los determinantes antigénicos elegidos con obtención de inmunidad. Para aumentar su antigenicidad precisan la unión a proteínas transportadoras. - Ensayo IC 41, de Intercell AG en el que eligieron cinco péptidos, de fabricación sintética, copias de fragmentos proteicos mostrados previamente como antigénicos, con expresión para HLA A2 y con secuencias comunes a la mayoría de los genotipos 1a, 1b y 2. Se usó el adyuvante poli-L-arginina por la capacidad demostrada en estudios previos, con voluntarios sanos, que provocó respuesta específica de células T CD4 y CD8. Se trata de un ensayo fase II, randomizado y doble ciego en el que incluyeron 60 adultos HLA A2 positivos, con hepatitis crónica por VHC, que no habían presentado respuesta sostenida al tratamiento. Se observó buena tolerancia. En dos tercios de los casos se obtuvieron linfocitos T específicos pero solamente un tercio los mantuvo hasta 6 meses después de la vacunación, aunque en ninguno desapareció la viremia. El mismo grupo inició otro ensayo, con 35 pacientes, HLA-A2 y genotipo 1, a los que se administró una dosis semanal, vía subcutánea, desde la semana 24 a la 48 del tratamiento antiviral y tampoco observaron respuesta eficaz. Para mejorar su rendimiento se varió el esquema, al administrarla inicialmente a sujetos sanos voluntarios y, después, a pacientes con hepatitis crónica C, con dos dosis de vacuna a la semana, por vía intradérmica, obteniendo mejor respuesta de inmunidad adaptativa y disminución de la carga viral. Está en fase de seguimiento para comprobar si la respuesta del aclaramiento del VHC, obtenida con la variación de la frecuencia de dosis y la vía intradérmica, es duradera.

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b) Tarmogens, GlobeInmune GI-5005. Son vacunas recombinantes de expresión de una o más dianas proteicas virales (core y NS3). Un estudio inicial, en ratones, había observado respuesta de inmunidad innata y adaptativa. El ensayo en humanos infectados por VHC fue un fase I b, controlado con placebo y doble ciego, en 72 pacientes con hepatitis crónica VHC, que recibieron dosis escaladas de la vacuna recombinante, con células dendríticas como transportador y adyuvante y por vía subcutánea. El estudio fue bien tolerado. La carga viral y los niveles de transaminasas se redujeron en 50% de los tratados frente a 11% del grupo placebo y con respuesta de células específicas T CD8 solamente en el grupo de tratamiento. Siguió, en 2009, un ensayo en 133 pacientes, genotipo 1. Fue fase II, doble ciego, de 48 semanas de duración y 2 brazos, uno con 65 enfermos, que recibieron terapia antiviral y el otro con 68 pacientes también con tratamiento de IFN PEG y RBV pero asociado a vacuna. Se observó mayor respuesta viral temprana en el grupo tratado también con la vacuna que en el que solo recibió medicación (aclaramiento del VHC en 74% vs 59%). Falta conocer si la respuesta es duradera. c) Proteína E, Inmunogenetics/Geninmune. Un estudio piloto belga había puesto de manifiesto, en 2003, que la proteína E1 del VHC, recombinante y formulada en alumbre, era capaz de disminuir la fibrosis en los sujetos tratados. Para comprobarlo, se realizaron dos estudios multicéntricos europeos en 122 adultos con VHC. Fueron tratados con diferentes dosis de vacuna frente a placebo. Los que recibieron vacuna sí tuvieron respuesta inmunológica específica, pero no se comprobó mejoría de la fibrosis hepática en la biopsia practicada 15 meses después de parar el tratamiento y el estudio fue suspendido en 2007. d) GP E1 y E2 recombinantes/MF59. Es un ensayo en fase I b administrando vacuna junto con IFN PEG y RBV en pacientes que no habían respondido a la terapia convencional. La asociación fue bien tolerada e inicialmente se observó mayor aclaramiento genómico con respecto al obtenido en el previo tratamiento antiviral, aunque aún sigue el estudio y la valoración evolutiva de los indicadores de respuesta. e) TransGene, Parexel Internacional S.L. Se basa en una suspensión viral recombinante MVATG16643, de secuencias de nucleótidos que codifican las proteínas no estructurales NS3, NS4 y NS5B unidas a un virus de la viruela vaccinia recombinante, conocido como virus Ankara, modificado (MVA). Su objeto es determinar si la vacuna terapéutica modificada genéticamente TG4040 (MVA-VHC) mejora la eficacia de la terapia actual de IFN PEG y RBV en la hepatitis crónica C. Se eligió el virus de transferencia MVA por ser un buen candidato para el desarrollo de vectores virales de expresión y no replicativo, ya que el ciclo de vida del MVA tiene lugar en el citoplasma y no penetra en el núcleo, lo que impide su integración en el cromosoma del huésped. Con ello, su inestabilidad genética o acontecimientos asociados, como mutagénesis y carcinogénesis por inserción, son impensables. Consiste en un ensayo de fase II, aleatorizado, multicéntrico español y abierto, de TG4040 (MVAVHC) en combinación con tratamiento de IFN PEG y RBV frente a los que recibieron solo este tratamiento, en pacientes con hepatitis C crónica de genotipo 1 no tratados previamente. Comenzó en 2010 y está prevista la terminación en 2013. Hasta ahora está siendo bien tolerado y aún no se dispone de resultados. f)- ChronVac-C, Tripep es una vacuna prometedora. Asocia la producción de vacuna y su inyección intramuscular con la producción de electroporos en las membranas celulares, al exponer el músculo a impulsos eléctricos de corta duración (tecnología Inovio MedPulser). La vacuna consiste en un plásmido ADN. La producción eléctrica de poros puede incrementar hasta mil veces la captación del plásmido por los miocitos, los cuales forman la proteína capaz de incrementar sus niveles de expresión (proteína codificada) y con ello la respuesta inmune. Inicialmente fue comprobado en ratones, por Sällberg y col. con buena

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respuesta. Se trata de un ensayo en fase I, no aleatorizado, abierto, con intención de tratar. Incluyeron 7 pacientes con VHC genotipo 1, para valorar seguridad e inmunogenicidad de dos estrategias de 4 y 5 dosis de vacuna. Se observó tolerancia y buena respuesta viral de células T específicas. Al acabar, 6 pacientes fueron tratados con IFN PEG y RBV observando respuesta mantenida en 5 de ellos, que persistió a los 6 meses de parar el tratamiento. Es imposible extraer conclusiones con un número tan pequeño de pacientes pero el resultado parece alentador y debería seguirse de una fase II, con inclusión de mayor número de pacientes. Habría que incluir más enfermos y valorarlos también al añadir este tipo de estrategia vacunal al tratamiento antiviral. Estos ejemplos de vacunas en fase I o II son prometedores, así como el desarrollo de nuevos fármacos como son los inhibidores de proteasa, de polimerasa, de replicación viral y otros interferones. Su asociación con las vacunas terapéuticas que están ya en fase II, auguran buena expectativa para la curación de la infección viral, incluso del genotipo 1 en los próximos años.

HEPATITIS D El virus de la hepatitis D o delta (HD) es un virus defectivo que precisa la cápside viral del VHB para replicarse. Las vías de transmisión son iguales que las del virus B y causa daño hepático de dos maneras, bien coinfectando a un sujeto al tiempo que contrae la HB y en tal caso se comporta como una hepatitis aguda, o en pacientes con hepatitis crónica por VHB, como una sobreinfección. Esta forma se asocia a importante agravamiento de los síntomas, cronicidad y complicaciones y a mayor resistencia al tratamiento. El VHD se descubrió en 1977 por M. Rizzeto y J Gerin y afecta sobre todo a adultos. La vacuna es la del VHB ya que si el sujeto no se contagia del virus B nunca podrá tener hepatitis delta. Sin embargo, sí pueden existir personas infectadas por VHB expuestos al agente delta y sin profilaxis activa, ya que sólo cuentan con las medidas generales higiénicas y de doble barrera para evitar el contagio por fluidos corporales: Su esperanza es la obtención de vacunas terapéuticas eficaces para portadores crónicos del VHB.

HEPATITIS E El virus E (VHE), de la familia Hepaviridae, es de tipo ARN con una sola cadena, de forma icosaédrica y 27-34 nm de diámetro. Es parecido a los Calicivirus y con 4 genotipos. La vía de contagio es entérica, similar al VHA, pero es endémico de ciertas zonas de África, Asia y Centroamérica. La frecuencia real es desconocida, estimándose actualmente una prevalencia mundial del 33%. La enfermedad es clínicamente poco significativa (letalidad global 0,5-3%) excepto en las gestantes, que padecen hepatitis severa con alta tasa de mortalidad (20-30 %) y, si se infectaran en el tercer trimestre del embarazo, podrían ocasionar transmisión vertical al feto, con abortos, mortinatos o hepatitis aguda del recién nacido. La infección es autolimitada y no se cronifica. El diagnóstico se realiza por IgM anti-HE y la prevalencia se determina por anti-HE. Cursa con síntomas inespecíficos, incremento de transaminasas y presencia de ARN VHE en sangre o hígado. En casos de hepatitis fulminante podría requerir trasplante, además de las medidas de soporte vital. Vacuna.- La primera vacuna desarrollada por GSK en 2001, se publicó en 2007 y no se llegó a comercializar. La siguiente vacuna es recombinante, obtenida por ingeniería genética, utilizando el Ag viral y aún está en vías de desarrollo. Se probó en un ensayo fase III publicado en 2010, randomizado, doble ciego y controlado con placebo. Incluyeron 56.302 adultos sanos en la rama de tratamiento y otros tantos con placebo. Se les administraron tres dosis de vacuna (0, 1 y 6 meses) de 30 µg de AgHE recombinante,

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adsorbido con hidróxido de aluminio, vía IM. Fue bien tolerada y con leves efectos adversos. Al año de la última dosis, 15% de la rama placebo se había infectado con VHE frente a ninguno del grupo de vacuna. Con dos dosis se consiguió un porcentaje de respuesta de anticuerpos del 100%. Según el CDC estaría indicada sistemáticamente en las poblaciones de riesgo, individuos que sufren hacinamiento y mal control higiénico, aunque señalan que habría que comprobar igual respuesta y seguridad en embarazadas y niños, antes de recomendarla.

Conclusiones Existe vacuna segura y eficaz frente al virus A de la hepatitis y de efectos duraderos. La recomendación mundial para su utilización, también en España, es emplearla en los grupos de riesgo de contraer la infección, por criterios de priorización de recursos. Se obtiene buena respuesta con dos dosis y no precisa revacunación. No obstante, sigue siendo un problema la concreta identificación del riesgo, aunque se puede subsanar con la combinación de profilaxis pasiva o inmunoglobulina, fundamentalmente si afecta a adultos viajeros desde zonas de baja a alta endemicidad. El reservorio actual del VHB lo constituye la bolsa de los previamente infectados a la aplicación universal de la vacuna en la infancia y, en adultos, de los grupos de riesgo que, tras el cribado en sangre de donantes quedan limitados a los UDVP, inmunodeprimidos y no respondedores a la vacuna. Existen diversas vacunas, eficaces e inmunogénicas, frente a la infección por virus B, empleándose actualmente las recombinantes. Se indican tres dosis y no precisa refuerzo, al haberse estimulado las células de memoria inmunológica. Una recomendación especial es la de los recién nacidos, fundamentalmente de gestantes con AgHBs, a los que se les debe administrar también gammaglobulina específica. Se están estudiando, en portadores crónicos no respondedores a la terapia antiviral actual, diversas estrategias de vacunas terapéuticas con objeto de mejorar la respuesta inmunológica adaptativa y el aclaramiento viral duradero pero, aunque los resultados son prometedores, hasta ahora no se han conseguido los objetivos. La infección por VHC cursa en su mayoría de forma asintomática por lo que es difícil el diagnóstico. Su prevalencia ha descendido al adoptar medidas higiénicas y excluir a donantes con marcadores virales. Las complicaciones que derivan de esta infección son importantes por lo es prioritario encontrar una buena profilaxis activa frente al VHC, lo cual hasta ahora no ha sido posible. Existen múltiples trabajos, con diferentes estrategias para conseguir evitar el contagio o las complicaciones que derivan de éste, pero el virus C es muy mutágeno y emplea diversos mecanismos para evadir la respuesta inmune del huésped, impidiendo su eliminación. Actualmente existen dos estrategias de vacunación en los ensayos clínicos, algunos en fase II, bien en sujetos sanos pertenecientes a grupos de riesgo, que sería la vacuna convencional o en pacientes con hepatitis crónica por virus C no respondedores al tratamiento medicamentoso, para modificar la respuesta al mismo, vacuna terapéutica o moduladoras, con resultados alentadores. El virus delta puede coinfectar y/o sobreinfectar a portadores del VHB y provocar daño hepático severo. Su profilaxis es la vacuna del virus B. El virus E, responsable del mayor número de hepatitis aguda inespecífica, tiene especial interés por la gravedad que, en países endémicos, puede producir a embarazadas. Existe una vacuna que demostró alta inmunogenicidad, seguridad y eficacia en un ensayo en fase III, actualmente en desarrollo.

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HUMAN PAPILLOMAVIRUSES AND CERVIX CANCER VACCINATION FOR CANCER PREVENTION

Harald zur Hausen Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Germany

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VACUNAS ANTINEUMOCÓCICAS VACUNAS Josep ANTINEUMOCÓCICAS Marès Bermúdez

Marès-Riera JosepInstitut MarèsPediàtric Bermúdez Institut Pediàtric Marès-Riera. Blanes (Girona) Blanes (Girona) [email protected] Introducción Las infecciones por el neumococo (Streptococcus pneumoniae) en el niño representan

una

importante causa de morbi-mortalidad en todo el mundo incluso en países desarrollados. En edades pediátricas el neumococo produce enfermedades invasivas (bacteriemia oculta, meningitis, y neumonía bacteriémica) e infecciones no invasivas (otitis media aguda, neumonías, sinusitis y sobreinfecciones respiratorias). Se han identificado 92 serotipos, aunque 25 son los causantes de la gran mayoría de las infecciones en el hombre, y entre 10 y 15 son responsables del 80-90% de las infecciones invasivas en los niños. Es un colonizador de la nasofaringe, y los distintos serotipos compiten entre sí para ocupar este nicho ecológico. Un hecho muy relevante es la variabilidad en la capacidad colonizadora de cada serotipo y también en la capacidad invasora y patógena: desde serotipos muy invasores y poco colonizadores a serotipos muy colonizadores con escasa capacidad invasiva. Existen variaciones en la prevalencia de cada serotipo en las distintas áreas geográficas, cambios a lo largo del tiempo en la circulación de los mismos, y también variaciones en función de la edad y la situación socioeconómica. Factores como la presión antibiótica condicionan la selección y aparición de cepas resistentes a los antibióticos y cambios en la colonización nasofaríngea. También la vacunación antineumocócica con vacuna conjugada induce un reemplazo de los serotipos colonizadores y paralelamente puede dar lugar a un incremento de enfermedad por serotipos no vacunales. Estos hechos condicionarán variaciones en la efectividad de una misma vacuna con un número limitado de serotipos en regiones diferentes y en períodos distintos. Otro aspecto relevante es la elevada tasa de neumococos resistentes a la penicilina y otros antibióticos. España fue uno de los países con mayor tasa de neumococos resistentes, detectándose en el periodo 1998-2000, antes de la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente (VNC7) una susceptibilidad disminuida a la penicilina hasta en un 60% de las cepas y más del 50% a la eritromicina. En cuanto a la incidencia de la enfermedad invasora por neumococo, antes de la introducción de la VNC7, se declaraban en EEUU una media de 166 casos por 100.000 niños menores de 2 años de los que 7,5/100.000 correspondían a meningitis, 24/100.000 a neumonías bacteriémicas y el resto a bacteriemias ocultas. Distintos estudios multicéntricos realizados en varias CCAA en España detectaban en ese mismo período tasas de 50-80/100.000 casos de enfermedad invasora en menores de 2 años de los que 10-13/100.000 correspondían a meningitis y 17-26/100.000 a neumonías bacteriémicas, datos similares a los de EEUU excepto en el número de bacteriemias ocultas, ya que en aquel país se realiza hemocultivo como práctica habitual

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ante un lactante con fiebre sin foco lo que condiciona una detección mayor de bacteriemias ocultas. En Europa la estimación media sobre la incidencia de meningitis neumocócica era también de aproximadamente 10 casos por 100.000 niños/año en menores de 2 años. Las primeras vacunas antineumocócicas disponibles fueron de polisacáridos capsulares no conjugados, con escasa inmunogenicidad para menores de 2 años, y por tanto solo indicadas en niños mayores de 2 años de edad y adultos pertenecientes a grupos de riesgo de enfermedad invasiva por neumococo y para personas mayores de 65 años. La aparición de la VNC7, inmunógena a partir de los 2 meses de edad, se abrió la posibilidad de una nueva estrategia en la prevención de las infecciones por este germen. Impacto de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente En el año 2000 se autoriza en EEUU la primera vacuna antineumocócica conjugada para 7 serotipos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), comercializada por Wyeth Pharma con el nombre de Prevenar®, y que conjuga individualmente el polisacárido capsular de cada serotipo de neumococo con la proteína transportadora CRM197, dando lugar a una vacuna combinada heptavalente. EEUU es el primer país en incluir esta vacuna en su calendario de inmunizaciones sistemáticas, introduciéndose posteriormente también en Canadá. En el año 2001 se comercializa en Europa y desde entonces está disponible en España. En Francia la vacuna está recomendada en el calendario de inmunizaciones desde el año 2003 y es reembolsable. Actualmente 19 de los 28 países de la Unión Europea incluyen la VNC en sus calendarios oficiales. En España, el Comité Asesor de Vacunas de la AEP en el año 2002 incluyó en su calendario la vacunación con VNC7 a todos los niños sanos menores de 2 años; los niños de 2-3 años que asisten a guarderías, tienen otitis media aguda (OMA) de repetición, o presentan alguna otra situación de riesgo; y a los niños con inmunodepresión. El Sistema Nacional de Salud en España, aprobó inicialmente esta vacuna para la inmunización en niños de 2 a 24 meses de edad, autorizándose posteriormente hasta los 5 años de edad. En la Comunidad de Madrid se incluyó, en noviembre de 2006, en el calendario de vacunaciones sistemáticas, en los niños menores de 2 años. En el resto de CCAA no se incluyó como vacuna sistemática en los calendarios de vacunación, y sólo se contemplaba su financiación en niños inmunocomprometidos o con enfermedades crónicas con riesgo de enfermedad invasora. Eficacia y efectividad Los estudios precomercialización conferían a esta vacuna una eficacia protectora superior al 95% para la enfermedad neumocócica invasora (ENI) por los serotipos incluidos en la misma. Estudios postcomercialización en EEUU tras la introducción de ésta como vacunación universal, han constatado una efectividad cercana al 98% para la ENI por los serotipos vacunales, con una importante reducción global de la enfermedad neumocócica invasora en menores de 2 años de hasta un 80% (87% para los serotipos contenidos en la vacuna), con reducción también en individuos no

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vacunados a todas las edades (niños y adultos), y de hasta un 36% para mayores de 65 años, con un impacto muy significativo en la reducción de ENI en los adultos debido al efecto de inmunidad de grupo al reducir la colonización nasofaríngea. Paralelamente se ha constatado una reducción global del 64% (93% para serotipos vacunales) de la incidencia de meningitis neumocócica en menores de 2 años y del 54% (66% para serotipos vacunales) en mayores de 65 años. Con datos del año 2000, en Alemania la vacuna heptavalente ofrecería cobertura solo para un 64% de los serogrupos causantes de enfermedad invasiva, en cambio en Francia y Reino Unido cubriría hasta un 85 % de las cepas. En España la cobertura en el año 2000 era aproximadamente del 74% de las cepas identificadas en la enfermedad invasiva, aunque con datos del 2006, esta cobertura estaba ya por debajo del 50%. En Reino Unido y en Alemania se introdujo la vacunación sistemática en 2006, y se constató, tan solo en un año, una reducción de hasta el 50% del total de ENI en menores de 2 años debida a los serotipos vacunales. Esta reducción se mantuvo de forma progresiva en los años siguientes, constándose no obstante un pequeño pero significativo ascenso de ENI por serotipos no vacunales. En Francia se comunicaron los primeros datos de efectividad tras la introducción de la VNC7, con una reducción global de casos de meningitis neumocócica de 8.0 a 6.0 casos por 100.000 niños menores de 2 años, comparando 2001-02 (pre-vacunal) con 2006, con una cobertura vacunal del 44%. A pesar de una reducción significativa de los casos por serotipos vacunales, el incremento también significativo de casos por serotipos no vacunales reducía el beneficio global de la VNC7 en Francia. Otro efecto beneficioso de la VNC7 ha sido la reducción de la enfermedad por cepas no susceptibles a la penicilina. En EEUU se han constatado tasas de reducción de hasta el 98% de cepas resistentes a

penicilina

comparando

el

periodo

precomercialización

(año

1999),

con

la

época

postcomercialización (año 2004). En relación a los serotipos aislados causantes de meningitis neumocócica en EEUU, comparando el período 1998-99 con 2004-05,

se ha observado una

reducción del 41% de cepas resistentes a la penicilina. En España en el año 2000, el 85% de las cepas resistentes a la penicilina correspondían a serotipos incluidos en la vacuna heptavalente . Datos comunicados por Fenoll y cols. correspondientes al año 2006 en España constatan también una reducción de cepas resistentes a penicilina resultando un tasa actual de éstas cercana al 20% en niños, atribuyendo este fenómeno a causas multifactoriales, además del impacto de la vacunación, a cambios en la utilización de antibióticos, fenómenos de reemplazamiento de cepas, y cambios genéticos en las cepas circulantes. Varios estudios han demostrado una menor tasa de prescripción de antibióticos para infecciones respiratorias en poblaciones con una alta cobertura vacunal. En relación a la neumonía, estudios de efectividad en EEUU tras la inclusión la VNC7

han

comprobado una reducción de un 39% en la tasa de hospitalización global por neumonía en menores de 2 años, y en concreto una reducción de hasta un 65% de la hospitalización por neumonía

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neumocócica en ese mismo rango de edad. También se ha constatado paralelamente una reducción menor pero significativa de las tasas de hospitalización por neumonía a todos las edades incluyendo adultos, que aunque pueden ser atribuidos a causas multifactoriales, la introducción de ésta vacuna juega sin duda un papel significativo. En cuanto al impacto en prevención de la otitis media aguda (OMA) en estudios de efectividad postcomercialización en EEUU se ha observado una reducción cercana al 50% en el aislamiento de neumococo en OMA grave, y una reducción global de OMA recurrente, OMA persistente y en la colocación de tubos de timpanostomía entre un 20 y un 25%. Zhou y cols, observan una disminución del 42% de las consultas médicas por OMA en EE.UU. al comparar el período 1997-1999 con el año 2004, y la atribuyen a una suma de factores como son la introducción de guías de práctica clínica para el diagnóstico y el tratamiento de la OMA, y a la inclusión de la VNC7. Nuevas perspectivas en la vacunación antineumocócica Es incuestionable el impacto global en la reducción de la carga de enfermedad neumocócica en EEUU y en algunos países de Europa donde la VNC7 se ha incluido de forma sistemática. Pero varias cuestiones obligan a replantear la estrategia futura de esta vacunación: •

La cobertura ofrecida por la vacuna heptavalente para las cepas circulantes es muy variable en función de las distintas zonas geográficas. Con datos del año 2000 (antes de la introducción de la VNC7), la cobertura en Asia era de un 43% de las cepas productoras de ENI, en Latinoamérica del 63%, en África del 67%, y en EEUU del 88%. En Europa la cobertura media era de un 74%, pero con una variabilidad que oscilaba desde el 64% en Alemania, 74% en España y 85% en Reino Unido. Actualmente la situación ha variado, y con datos de 2008-2009, en EEUU la cobertura media de la VNC7 para los serotipos causantes de ENI en menores de 5 años oscila sobre el 80%, y en Europa se sitúa alrededor del 50%, con un rango variable según los países que oscila entre el 20 y el 80%.

•

En segundo lugar, la reducción de la carga de enfermedad por los serotipos vacunales en países donde se ha introducido la VNC7, se ha acompañado de un incremento significativo de la enfermedad neumocócica por serotipos no incluidos en la misma. En EEUU aunque en números absolutos la carga de la enfermedad, y concretamente la tasa de ENI se ha reducido indiscutiblemente, se observa un ascenso significativo de ENI atribuido especialmente al serotipo 19A, y en menor grado el 22F, 15, 7F y 3. La razón de este reemplazo se ha atribuido a un cambio en la colonización nasofaríngea, ya que al reducirse los serotipos vacunales por efecto de la vacunación, son los serotipos no incluidos los que ocuparán la nasofaringe. No obstante se considera que otros factores además de la vacunación jueguen un papel en este reemplazo, ya que este incremento del 19A no ha sido uniforme en todas las regiones de EEUU. Además se ha comprobado en países como Israel y Corea, en

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poblaciones no o escasamente vacunadas, como también han sufrido un incremento del 19A. Se ha postulado que la distinta política en la utilización de antibióticos puede influir en el incremento de serotipos multiresistentes como es el 19A. •

A pesar de la significativa reducción de la incidencia global de meningitis neumocócica en EEUU tras la introducción de la VNC7, se ha constatado comparando el período 1998-99 (pre-vacunal) con 2004-05 (post-vacunal), un incremento significativo de casos por serotipos no vacunales, en concreto 19A, 22F, y 35B.

•

Se ha constatado en distintos países (España, Reino Unido, EEUU, Taiwán...) algunos con nula o escasa implementación de la VNC7, un incremento de la incidencia de neumonía complicada con empiema, asociada mayoritariamente al serotipo 1, y en menor grado el 5 y el 3.

•

Existe una gran diferencia entre la capacidad invasiva y colonizadora entre los distintos serotipos de neumococo. Los serotipos 1, 5, y 7F, son los que presentan la mayor capacidad invasiva, y sin embargo son escasamente colonizadores. Este hecho justifica una mayor capacidad para producir enfermedad cuando un paciente se infecta.

•

Finalmente en estudios realizados en EEUU tras la introducción de la vacunación sistemática con VNC7, se ha comprobado un cambio en la etiología de la OMA, con una reducción de S. pneumoniae del 49 al 31%, y un incremento de H. influenzae del 39 al 57%. Tanto S. pneumoniae como H. influenzae no tipable compiten por el mismo nicho ecológico, y ambos colonizan la nasofaringe en portadores asintomáticos a todas las edades. La reducción de las tasas de colonización nasofaríngea por neumococo tras la introducción de la vacuna ha podido condicionar no solo un reemplazo de serotipos, sino también la sustitución por otras bacterias competidoras como H. influenzae.

Epidemiología del neumococo en España •

En España es difícil evaluar el impacto de la VNC7 y su efecto en la aparición de cepas de reemplazo, debido a que la inclusión de esta vacuna ha sido un proceso lento, irregular y desigual en las distintas comunidades autónomas, en los distintos niveles socioeconómicos y culturales, resultando a los 9 años de su introducción, una cobertura vacunal estimada de alrededor del 50-60%. Pero si se puede constatar en base a los datos del Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto de Salud Carlos III, que la cobertura que ofrece la VNC7 en relación a las cepas aisladas como causantes de ENI en nuestro país en menores de 5 años no supera el 20%. Paralelamente se ha producido un incremento en ENI de serotipos no incluidos como el 7F y el 19A en menores de 2 años, y el 1 , 19A y 7F, especialmente en el rango de edad de 2 a 5 años.

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•

En la Comunidad de Madrid donde la vacunación antineumocócica es sistemática desde 2006, se ha realizado un estudio epidemiológico prospectivo (estudio Heracles) que ha permitido disponer de datos de calidad que permiten conocer el impacto de la VNC7 y la situación epidemiológica de la ENI en nuestro país. Se han producido variaciones en la prevalencia de los serotipos neumocócicos desde la introducción de la VNC7 que, de forma genérica, pueden resumirse como una disminución de los serotipos incluidos en dicha vacuna y un aumento de los serotipos no vacunales, tanto en niños como en adultos. Los serotipos neumocócicos cuya prevalencia ha experimentado un ascenso más acentuado han sido el 1, el 19A, el 5 y el 7F.

•

En algunas áreas de nuestro país, el serotipo 19A representa entre el 20% y el 30% de todos los casos de ENI. En la Comunidad de Madrid, en el período 2007-2008, el serotipo 19A fue el responsable del 22% de las meningitis neumocócicas y recientemente, en el período 20092010, se ha constatado que los serotipos 1 y 19A fueron globalmente los causantes del 60% de todos los casos de ENI en menores de 15 años, con un porcentaje del 32% y del 28% respectivamente.

•

Como ha ocurrido en otros países se ha constatado, también en España, un variación de los cuadros clínicos de ENI asociados a algunos serotipos concretos. Se ha producido un aumento de casos de empiema pleural ya observado antes de la introducción de la VNC7. Este incremento se ha producido prácticamente en toda la geografía española, aumentando en algunas regiones hasta el 320% con respecto al periodo prevacunal. El serotipo implicado con más frecuencia en la neumonía complicada ha sido el 1, seguido del 19A, el 3 y el 7F. Los serotipos 1 y 5, con fuerte tropismo por el pulmón, causan también una proporción considerable de neumonías bacteriémicas sin empiema, tienen una gran capacidad invasora, inciden preferentemente en niños de entre 2 y 5 años, y son por lo general sensibles a los antibióticos, ya que raramente colonizan la nasofaringe. El serotipo 7F tiene gran capacidad invasora y una letalidad más elevadas. El serotipo 3, más frecuente en adultos que en niños, puede producir no obstante, infecciones graves y neumonías necrotizantes.

•

Los serotipos que con más frecuencia producen derrame pleural paraneumónico son, por orden de frecuencia, el 1, el 19A y el 3, representando las dos terceras partes de los casos. En las neumonías bacteriémicas, son los serotipos 1, 19A y 7F los causantes de hasta el 80% de las mismas (Estudio Heracles).

•

El serotipo 5 es habitualmente epidémico produciendo brotes de corta duración, pero que en determinados períodos puede llegar a ser responsable de un porcentaje muy elevado de los casos de una comunidad, como se ha constatado en Cataluña en 2005 y en Madrid en 20072008, llegando ha representar hasta el 35% del total.

Actualmente se ha visto reducida

significativamente su presencia hasta sólo un 2% de los casos de ENI.

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•

Cerca de la mitad de todos los casos de ENI en la infancia se producen en menores de 2 años. La meningitis y la bacteriemia primaria son las formas clínicas más frecuentes en menores de 12 meses. Entre los 12 meses y los 2 años de edad, las neumonías bacteriémicas o complicadas con empiema empiezan a ser la forma clínica más frecuente, aunque las meningitis representan aún cerca del 20 % de todas las formas de ENI en esta franja de edad. El serotipo más prevalente en la ENI en menores de 2 años es el 19A (3045% de todos los casos), seguido a cierta distancia y con cierta variabilidad según periodos y zonas geográficas del 7F, 1, 3 y 5 (estudios Heracles en Madrid y Barcino en Barcelona).

•

Aproximadamente el 50% de todos los casos de ENI en menores de 15 años en España se producen a partir de los 2 años de edad, siendo las neumonías bacteriémicas o las complicadas con empiema las formas clínicas más frecuentes. El serotipo más frecuentemente implicado en la ENI en mayores de 2 años es el serotipo 1 (35-50% de todos los casos), seguido a cierta distancia y con cierta variabilidad según periodos y zonas geográficas del 19A, 3, 7F, y 5 (estudios Heracles en Madrid y Barcino en Barcelona).

•

En relación a la resistencia a antibióticos, en el momento actual en España, la tasa de neumococos resistentes a penicilina aislados en ENI se sitúa alrededor del 20-25%. El serotipo 19A es el que se asocia con más frecuencia (>80% de los casos) a resistencias y multirresistencias (resistencia a 3 o más antibióticos). El incremento de resistencias a este serotipo en nuestro país se debe a ciertos clones multirresistentes que se han expandido por la presión selectiva de los antibióticos, aunque la vacunación con la VNC7 y las propias características de este serotipo, con gran capacidad colonizadora de la nasofaringe, han jugado también un papel relevante en este fenómeno.

Nuevas vacunas antineumocócicas Es evidente la necesidad de vacunas que ofrezcan cobertura a un número mayor de serotipos. Ya que las vacunas antineumocócicas conjugadas, precisan la unión individual de cada polisacárido de un serotipo de neumococo con la proteína transportadora, incrementar el número de serotipos es un proceso complejo. Se han desarrollado varias combinaciones, siendo dos vacunas las que han completado su desarrollo clínico y están disponibles actualmente: la vacuna decavalente (VNC10) comercializada por GlaxoSmithKline denominada Synflorix® y la vacuna tridecavalente (VNC13) comercializada por Pfizer denominada Prevenar13®. ®

La VNC10, incorpora además de los serotipos contenidos en la VNC7 (Prevenar ), otros tres serotipos: el 1, el 5 y el 7F. En esta vacuna los polisacáridos capsulares de 8 serotipos se conjugan con la proteína D, una forma no lipídica recombinante de una proteína altamente conservada en la membrana externa del Haemophilus influenzae no tipable, mientras que los polisacáridos de los

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serotipos 18C y 19F están conjugados con el toxoide tetánico y el toxoide diftérico, respectivamente. Está aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la prevención de la ENI y de la otitis media aguda (OMA) por neumococo en niños de 6 semanas a 2 años de edad. La VNC10 puede coadministrarse con otras vacunas del calendario de vacunaciones, ya que no se producen interferencias significativas en la inmunogenicidad, ni mayor reactogenicidad. ®

La VNC13 contiene los 7 serotipos de Prevenar y los 6 serotipos adicionales siguientes: 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A. Todos ellos están conjugados con la proteína CRM197, una mutante atóxica de la toxina diftérica. Está aprobada por la EMA para la prevención de la ENI, neumonía y OMA causadas por neumococo en niños de entre 6 semanas y 5 años de edad. Cuando se coadministra con otras vacunas del calendario sistemático, no se producen interferencias inmunológicas significativas ni se incrementa la reactogenicidad. La tridecavalente sustituye a su predecesora heptavalente y es la vacuna conjugada que ofrece actualmente la más amplia cobertura frente a la enfermedad neumocócica. Las nuevas vacunas conjugadas jugarán un papel importante en el control de la ENI, al disminuir previsiblemente la carga global de enfermedad en nuestro país. Específicamente, la prevención de las infecciones por los serotipos 1, 19A, 5, y 7F, se traducirá en una disminución de las neumonías bacteriémicas y de las que cursan con empiemas, así como de meningitis y de las tasas de resistencias del neumococo a los antibióticos. En relación a la prevención de las neumonías neumocócicas no bacteriémicas, hay pocos estudios que hayan determinado los serotipos implicados en ellas, aunque posiblemente sean similares a los que causan las neumonías bacteriémicas. Por ello se espera que las nuevas vacunas proporcionarán un aumento significativo de la efectividad, ya constatada con la VNC7, frente a esta forma de enfermedad neumocócica. Más difícil es cuantificar la repercusión de las nuevas vacunas en la prevención de la OMA. En relación con la OMA por neumococo, los serotipos 19A y 3 son, por este orden, los patógenos más incidentes, tanto en nuestro medio, como en EE. UU. y Latinoamérica. Es esperable que la VNC13 amplíe la efectividad frente a OMA observada con la VNC7, al incluir estos serotipos. Desde otra perspectiva, una vacuna 11-valente experimental, predecesora de la VNC10 y que utilizaba el mismo carrier (la proteína D de H. influenzae no tipable), redujo la incidencia de cualquier tipo OMA en un 33,6% de los niños vacunados, y concretamente para la OMA producida por H. influenzae no tipable, la reducción fue del 35%. Esta eficacia no ha sido todavía confirmada con la VNC10 y está siendo evaluada en un ensayo clínico en curso. Pautas de administración de las vacunas antineumocócicas La pauta de vacunación establecida en las fichas técnicas de ambas vacunas y recomendada por la AEP en nuestro país, es de una primovacunación con 3 dosis en el primer año de vida y 1 dosis de refuerzo en el segundo (pauta 3+1). Con el esquema de vacunación 3+1, las pautas de vacunación son similares en ambas vacunas, con la salvedad de que la VNC10 solo está aprobada, por el

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momento, hasta los 24 meses de edad, mientras que la VNC13 lo está hasta los 5 años. En los niños de 6 semanas a 6 meses de edad, para ambas vacunas, se recomiendan tres dosis, separadas por un intervalo mínimo de 1 mes. Debe administrarse una dosis de refuerzo entre los 12 y los 18 meses de edad (preferiblemente entre los 12 y 15 meses). En los niños de entre 7 y 11 meses de vida, no vacunados previamente, la pauta consiste en dos dosis separadas por un intervalo mínimo de 1 mes y una tercera dosis de refuerzo en el segundo año de vida, separada, al menos, 2 meses de la última dosis de primovacunación. En los niños de 12 a 23 meses de edad, no vacunados previamente, se recomienda dos dosis separadas por un intervalo de, al menos, 2 meses entre ambas. En niños de 2 a 5 años de edad solo se contempla la vacunación con una dosis de la VNC13, excepto en niños de alto riesgo no vacunados previamente, en los que se recomienda dos dosis de VNC13 con un intervalo mínimo de 2 meses. Si se introduce la vacunación universal frente a neumococo en todas las comunidades y ciudades autónomas de España, se puede optar por un esquema de vacunación más coste-efectivo como es la pauta 2 +1. Con la excepción de la Comunidad de Madrid, las coberturas de vacunación en las diferentes comunidades autónomas han sido y son variables y, en cualquier caso, insuficientes para inducir una inmunidad de grupo potente. En situaciones de vacunación no sistemática, en los lactantes que inicien la vacunación antineumocócica en los primeros 6 meses de vida, debe seguir utilizándose el esquema de inmunización de tres dosis de primovacunación en el primer año de vida, más una dosis de refuerzo en el segundo año (pauta 3+1). Una primovacunación con dos dosis, en ausencia de suficiente inmunidad de grupo, puede dejar al niño en situación de riesgo frente a algunos serotipos neumocócicos menos inmunógenos, como el 6B y el 23F, hasta que no se administre la dosis de refuerzo. Por tanto, en la práctica individual, en un escenario sin vacunación universal, la pauta 2+1 no es aceptable. Si se emplea un esquemas 2+1, la dosis de refuerzo debe administrarse entre los 11 y los 15 meses de edad, para optimizar cuanto antes la inmunidad frente a los serotipos 6B y 23F. El Comité Asesor de Vacunas (CAV)

de la AEP ha establecido las directrices a seguir para la

transición y las posibilidades de intercambiabilidad para las nuevas vacunas antineumocócicas: •

Las VNC7 y VNC13, con el mismo carrier proteico, son totalmente intercambiables, de manera que cualquier niño en el que se haya iniciado la vacunación con VNC7, ésta se podrá continuar con VNC13 hasta completar la inmunización. Los niños que hayan iniciado la vacunación con VNC7 y efectúen la transición a la VNC13, deberán recibir en el segundo año de vida, y una vez completada la primovacunación, una dosis única de VNC13, independientemente del número de dosis de VNC13 que les hayan administrado en el primer año. En la figura 1 se esquematizan las recomendaciones de transición de la VNC7 a la VNC13 en niños que no han completado la vacunación y el rescate en niños completamente vacunados.

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•

La VNC10, con distinta proteína de conjugación, no debe intercambiarse en la serie de primovacunación con la VNC7 o la VNC13. Los niños que han iniciado la vacunación con VNC7 no deben realizar la transición a la VNC10 durante la primovacunación.

•

La VNC10 puede utilizarse como dosis de refuerzo en el segundo año de vida en aquellos niños que hayan completado la serie de primovacunación con 3 dosis de VNC7.

•

Los niños que han iniciado el esquema con VNC10 deben completar toda la serie de inmunización (primovacunación y refuerzo) con la VNC10. No existen datos que documenten la intercambiabilidad, ni la transición de esta vacuna con la VNC13.

Teniendo en cuenta que actualmente más de la mitad de los casos de la ENI en nuestro medio se produce en niños mayores de 2 años todos los niños de hasta 59 meses de edad que previamente hayan recibido la pauta completa con cualquiera de las vacunas antineumocócicas conjugadas VNC7 o VNC10, pueden beneficiarse de una dosis adicional de VNC13 (dosis de rescate), administrada con, al menos, 2 meses de intervalo tras la última dosis de vacuna antineumocócica, permitiendo ampliar la protección frente a los serotipos que incorpora la VNC13. Figura 1. Esquemas de transición de la VNC7 a la VNC13 en niños que no han completado la vacunación y rescate en niños completamente vacunados.

(1) En niños de entre 12 y 23 meses se puede completar la pauta con solo una dosis, basándose en recomendaciones oficiales.

Vacunación en pacientes de alto riesgo de enfermedad neumocócica En la figura 2 se detallan las situaciones clínicas consideradas de riesgo de infecciones neumocócicas graves o frecuentes en la infancia y adolescencia. En los niños considerados de alto

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riesgo, como inmunodeprimidos o niños con asplenia orgánica o funcional, deben tenerse en cuenta las recomendaciones del CAV: •

Deben recibir siempre una pauta 3+1.

•

Deben recibir dos dosis de VNC13 en el segundo año de vida si no han recibido, al menos, dos dosis en el primer año.

•

Los niños de 2 a 5 años que no hubieran recibido previamente ninguna dosis de VNC13, reciban dos dosis separadas por un intervalo mínimo de 2 meses.

•

Además, en estos niños debe completarse la inmunización frente a este germen con la administración, a partir de los 2 años de edad, de la vacuna antineumocócica polisacárida de 23 serotipos, con un intervalo mínimo de 2 meses tras la última dosis recibida de VNC13.

Figura 2. Situaciones de riesgo de infecciones neumocócicas graves o frecuentes en la infancia y adolescencia Grupo de riesgo

Enfermedad o situación Enfermedad pulmonar crónica: asma grave, broncodisplasia pulmonar,

fibrosis

quística,

déficit

de

α1-antitripsina,

bronquiectasias Enfermedad cardiaca crónica, especialmente cardiopatías Niños inmunocompetentes

congénitas cianosantes o que cursen con insuficiencia cardiaca o alteraciones hemodinámicas Diabetes mellitus Fístulas del espacio subaracnoideo Niños con implante coclear

Niños

con

asplenia*

(anatómica o funcional)

Anemia de células falciformes y otras hemoglobinopatías Asplenia congénita o adquirida, o disfunción esplénica Infección por VIH Inmunodeficiencias primarias (incluido Sd. de Down. Se excluye el déficit de IgA)

Niños inmunodeprimidos*

Insuficiencia renal crónica y síndrome nefrótico Enfermedades que requieran tratamiento con fármacos inmunosupresores

o

radioterapia

(incluidas

leucemia,

linfoma, trasplante de médula ósea o de órgano sólido) * Pacientes de alto riesgo: En niños de 24 a 59 meses no vacunados previamente se recomiendan 11   dos dosis de VNC13 con un intervalo mínimo de 2 meses.

 

97 En otros niños no inmunodeprimidos (figura 2), pero con riesgo alto de padecer infecciones frecuentes o graves por neumococo, puede optarse por seguir las mismas recomendaciones dirigidas a los pacientes de alto riesgo o bien las recomendadas a los niños sanos de su propia comunidad

* Pacientes de alto riesgo: En niños de 24 a 59 meses no vacunados previamente se recomiendan dos dosis de VNC13 con un intervalo mínimo de 2 meses.

En otros niños no inmunodeprimidos (figura 2), pero con riesgo alto de padecer infecciones frecuentes o graves por neumococo, puede optarse por seguir las mismas recomendaciones dirigidas a los pacientes de alto riesgo o bien las recomendadas a los niños sanos de su propia comunidad autónoma. CONCLUSIONES La epidemiología de la enfermedad neumocócica requiere nuevas estrategias. La variabilidad temporal y geográfica de los serotipos, la emergencia de serotipos, el reemplazo en la colonización faríngea y la constatación de un incremento de enfermedad por reemplazo, justifican la necesidad de vacunas con un mayor número de serotipos. Los estudios epidemiológicos realizados en nuestro país constatan que la mitad de la carga de ENI en la infancia se produce en menores de 2 años. La forma de presentación más frecuente en menores de 1 año es la meningitis y la bacteriemia primaria, a partir del año de edad aumenta la frecuencia de neumonías bacteriémicas y empiemas, y éstas representan las formas clínicas predominantes en mayores de 2 años. El serotipo 19A es el más frecuente en la ENI en menores de 2 años y el serotipo 1 lo es en mayores de esta edad. Las nuevas vacunas antineumocócicas VNC10 y VNC13 han demostrado la no inferioridad inmunitaria frente a la VNC7, criterio exigido por las autoridades sanitarias para su comercialización, con una seguridad y reactogenicidad similar a la vacuna heptavalente, y ofrecen además una respuesta inmunitaria para los serotipos adicionales que incorporan que se espera amplíe la protección frente a los mismos incrementando la eficacia clínica global frente a la enfermedad neumocócica.

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13    

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INFECCION POR ROTAVIRUS Y PREVENCION POR VACUNAS Dr. Francisco Barrio Corrales Director de la UGC y Jefe de Servicio de Pediatría. Hospital Comarcal de la Axarquía. Vélez (Málaga)

INTRODUCCIÓN El rotavirus ha sido identificado como el principal agente viral y causante de las gastroenteritis (GEA) en la infancia particularmente entre los niños de 6 meses y dos años. Amplios estudios de seguimiento de la GEA infantil, han puesto de manifiesto que la GEA grave por rotavirus (GEARVs) es la más importante causa de diarrea y deshidratación en la infancia a nivel mundial. La enfermedad se acompaña de una alta morbilidad y elevada mortalidad especialmente en los países con bajo nivel de ingresos. A pesar de los progresos en las intervenciones de salud pública (higiene de manos, depuración de las aguas, mejoría del nivel socioeconómico etc.), la incidencia de la enfermedad ha disminuido poco. La mejor estrategia preventiva para la enfermedad es la vacunación universal. El objetivo fundamental de la vacunación frente al rotavirus es proteger frente a las “formas graves” de gastroenteritis aguda, previniendo muertes, hospitalizaciones, pérdidas de jornadas de trabajo en los padres etc., reduciendo de esta manera la carga de la enfermedad y el consumo de recursos (costes).

ESTRUCTURA DEL AGENTE INFECCIOSO: Los Rotavirus pertenecen a la familia Reoviridae, de forma icosaédrica con un tamaño aproximado de 70 nm de diámetro, en forma de rueda y no recubiertos. Se componen de varias capas y un núcleo o core donde se encuentra localizado el genoma vírico que contiene 11 segmentos de ARN bicatenario que codifica seis proteínas estructurales virales (VP) locali-

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zadas en las distintas envolturas y cinco proteínas no estructurales (NSP). Una de ellas NSP4, denominada enterotoxina viral, es la encargada de iniciar el proceso que conduce al aumento de la permeabilidad de la membrana celular y a la pérdida de agua y electrolitos a nivel intestinal. La capa interna contiene la VP1, VP2 y VP3 (proteínas virales). El genoma segmentado del rotavirus llega a reorganizarse fácilmente durante la coinfección, propiedad utilizada en el desarrollo de las vacunas. En la cápside media se encuentra localizada la VP6 (la proteína vírica más abundante y principal determinante de la reactividad de grupo) que constituye el primer grupo antigénico. Sus propiedades antigénicas se utilizan para determinar la especificidad de grupo y subgrupo y están mediadas por ella. Se han identificado siete grupos principales de rotavirus, A-G, sin embargo sólo los grupos A-C son capaces de infectar al ser humano. La proteína viral VP6 es también diana en los análisis diagnósticos más habituales y contiene un antígeno capaz de clasificar los subgrupos I y II. Finalmente en la cápside externa contiene dos proteínas VP7 (glucoproteína o proteína G) y la VP4, también denominada proteína P (que es escindida por proteasas), ambas determinan la especificidad de serotipo/genotipo y forman parte de la clasificación binaria de los rotavirus (tipos G y P). Estas proteínas G y P inducen anticuerpos neutralizantes y participan en la inmunidad protectora. La VP4 es la hemaglutinina vírica y contribuye a la virulencia del virus. Su escisión por acción de la tripsina en las subunidades VP5 y VP8, conduce al inicio del proceso de penetración del virus en las células del huésped.

Rotavirus 11segmentos de doble cadena de RNA Antigeno de grupo (VP6) (detectado por ELISA)

Proteína G (VP7) Inmunidad Proteina P (VP4)

Clasificación: La clasificación de serotipos/genotipos está basada en las proteínas VP7 y VP4. La VP7 designa al serotipo G, de los que se conocen 19 tipos (G1-G19) y coincide la designación del serotipo con la del genotipo, (se utilizan por lo general técnicas no serológicas). Se representan mediante paréntesis. La VP4 designa al serotipo P y se han caracterizado 27 tipos P. La clasificación en genotipos (mediante técnicas de genética molecular) es la más utilizada actualmente identificándose como P1[1] a P[27]

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(la representación con corchetes corresponde a los distintos genotipos) que se incluyen en cohortes para poder diferenciarlos de los serotipos. Las asociaciones predominantes de rotavirus humanos son los serotipos G1,G2,G3,G4,G9 con los genotipos P[8], P[4] que representan más del 95% de los tipos circulantes por el mundo y el G9 con [P8] y [6].

DISTRIBUCIÓN DE SEROTIPOS Y GENOTIPOS Los rotavirus evolucionan constantemente y la diversidad es grande. Su vigilancia y seguimiento son importantes para permitir el desarrollo e implantación de vacunas efectivas, ajustando su formulación a los serotipos que geográficamente predominen en un momento determinado. Se ha establecido un sistema de clasificación binario para los rotavirus del grupo A, en el que la proteína VP7 de la cápside vírica define 19 tipos G y la proteína VP4 define 27 tipos P. Recientemente la mayoría de los casos de diarrea inducida por rotavirus a nivel mundial han sido responsabilizados los genotipos G1, G2, G3, G4 en conjunción con la P[8] o P[4], representando más del 88% de los casos en estudios a nivel mundial en más de 52 países. Nuevos serotipos han emergido en los últimos años en distintas partes del mundo, así la cepa G9 constituye un hallazgo habitual entre la población en los países con climas templados; por el contrario en los climas tropicales la variabilidad es considerable representando a nivel global entre el 2-4% de todas las infecciones por rotavirus. La cepa G9 es un patógeno emergente tanto en los países desarrollados como en los en vías de desarrollo que necesita una atención y/o un planteamiento urgente a la hora de elaborar nuevas vacunas. Entre todos los serotipos el G1 es el más prevalente en la mayoría de los países, detectándose entre 52-64% de la población general a nivel mundial, sin embargo, cuando la distribución se lleva a cabo por continentes o subcontinentes los resultados varían. Así en Norte América, Europa y Australia representa más del 70% de los tipos y solamente el 30% de las infecciones en Sudamérica y Asia y el 23% en África. Otros serotipos representan G2 P [4] 12%, G4 P [8] 7-9%, G3 P [8] 3%. En la Unión Europea en el estudio REVEAL 2004-05 y por lo general en los países de climas templados existe un predominio de los serotipos G9 [P8], G1P[8], G4P[8], G3P[8], G2P[4], G6 [P8] y encontrándose entre el 90-95% de los casos de rotavirus hospitalizados en países europeos como Hungría, Bélgica, Irlanda, Italia , Francia y España. En Bélgica y tras la introducción de la vacunas el tipo predominante es el G2. Durante la estación de 2007-2008 el 40.5% de todos los serotipos eran G2 y el 48.9% durante 2008-2009 y 63% en 2009-2010. En Latino America predominan los serotipos habituales encontrados en Europa, G1P[8] en 40% y también las cepas del G9 aunque ampliamente distribuidas. En Argentina ha emergido un serotipo poco frecuente G12. En nuestro país existen pocas publicaciones relacionadas con la incidencia y distribución de las cepas G humanas de rotavirus en los últimos 4 años pero se mantiene una mayor incidencia de G1 y G9, con predominio de este último en los Servicios de Urgencia y Hospitalización, según un estudio realizado en Madrid y Barcelona, dentro del multicéntrico europeo SHRIK, Moraga y cols. Varios serotipos pueden circular en una misma ciudad durante un periodo determinado, aunque lo habitual es que predominen uno o dos. Además los más prevalentes de un área/región determinada pue-

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den cambiar de un año a otro, probablemente en relación con estatus de seroprotección contra serotipos específicos de la población en el momento de la introducción de uno nuevo. Los serotipos no asociados actualmente a ningún riesgo tienen la posibilidad de asumir un papel activo en un futuro. Probablemente los nuevos serotipos surgirán de la recombinación genética natural de genes de rotavirus humanos y de animales que se produce en el intestino de animales infectados con más de un rotavirus.

Los serotipos G1,G2,G3,G4,G9 representan el 98% de la GEARV en niños europeos Estudio REVEAL. JID 2007; 195 (Suppl 1): S17-25

32,9

38,7

0,4

14,3

9,3

3,4

P[8]G1

P[4]G2

P[8]G3

P[8]G4

P[8]G6

P[8]G9

Epidemiología y carga de la enfermedad Los rotavirus infectan a todos los niños en las edades tempranas de la vida. La primo- infección causa generalmente una diarrea moderada a grave, que precisa tratamiento en el 15-20% de los casos y sólo del 1 al 3% sufren deshidratación importante con hospitalización. El virus puede ser identificado en el 15-35% de los niños menores de 5 años tratados ambulatoriamente y del 25-55% en los hospitalizados. Alrededor de 611.000 (rango entre 454.000-705.000) mueren anualmente por esta enfermedad, sobre todo en los países subdesarrollados lo que equivale a un riesgo de 1:205. La mortalidad es más elevada en Asia (India con más de 100.000 muertes/año) y en las regiones subsaharianas. Aunque las condiciones higiénico-sanitarias en los últimos 25 años han mejorado sustancialmente por la instauración de programas de salud infantil, mejora en la potabilidad del agua, mayores facilidades de acceso a la rehidratación etc., la mortalidad por rotavirus ha disminuido levemente, frente a lo sucedido con otros tipos de diarreas no rotavirus que han disminuido considerable. En un estudio llevado a cabo durante 2001 y 2002, por un grupo de 36 hospitales del sudeste asiático miembros del “Asian Rotavirus Surveillance Network”, el 45% de las hospitalizaciones por diarrea en niños menores de 5 años se atribuyeron a rotavirus, porcentaje muy superior al estimado anteriormente.

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En España existe poca información de calidad sobre la situación del rotavirus, especialmente en el ámbito extrahospitalario. El estudio de Diez-Domíngo J y cols, realizado en Valencia en el ámbito de la Pediatría de Atención Primaria encontró una incidencia de gastroenteritis por rotavirus del 15 por 1000 en niños menores de cinco años de edad, alcanzando la máxima incidencia en niños de 12 meses o menores (31 por 1000). El 80% de las gastroenteritis por rotavirus ocurre durante los meses invernales (EneroMarzo), siendo el serotipo más frecuente el G1 (86% de los casos), seguido a distancia por G4 (14%). En el ámbito hospitalario, con mayor información, destaca la publicación de A. Gil y cols que estudia la carga de hospitalizaciones atribuibles a rotavirus en niños en el periodo 1999-2000 en todo el territorio nacional, encontrando una incidencia anual de 1 ingreso por 1000 niños de entre 1-5 años, aunque la incidencia invernal fue más alta, 2,5 hospitalizaciones x 1000 niños de hasta 5 años. La probabilidad de padecer gastroenteritis por primera infección por rotavirus durante los primeros 12 meses de vida es de más del 60%, con niños que han padecido 2 o más infecciones por RV. En los lactantes la infección natural por rotavirus confiere protección frente a la siguiente infección, que se incrementa cada vez que existe una nueva infección y reduce la severidad de la diarrea.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD -PRIMERA INFECCION PROTEGE FRENTE A LAS SUBSIGUIENTES  CON EN EL MUMERO DE INFECCIONES DISMINUYE LA GRAVEDAD

PROTECCION PARCIAL -Tras la primera infección >80 % protección frente a la diarrea grave -Tras dos infecciones 100% de protección frente a diarrea grave

Velázquez FR, et al. N Eng J Med 1996; 335: 1022- 1028

Un número alto de niños se infectarán por RV, al menos una vez, antes de los 2 años Probabildad de padecer GEA-RV en los 2 primeros años de vida 100 90

1ªinfecciö infecciön (98%)

80 70

2ª infecció infección (65%)

60 %

50 3ª infecció infección (40%)

40 30 20

4ª infecció infección (20%) 5ª infecció infección (10%)

10 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

Edad: meses Velázquez et al,New England Journal of Medicine, 1996

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Mortalidad: Existen pocos datos en nuestro país de mortalidad específica por rotavirus, ya que esta causa no era recogida en los códigos de muerte de la CIE-9 vigente en España hasta el 1999. Es por ello que los datos durante los años previos hasta esa fecha incluyen otros muchos agentes infecciosos además de los rotavirus. En dos publicaciones en donde se revisan las causas de gastroenteritis durante un periodo de 14 años en la primera de ellas, la mortalidad en ambas fue de 0. En un documento editado por un grupo de trabajo del Ministerio de Sanidad y el Instituto Carlos III, durante el periodo 1992-98 y en niños menores de 5 años se produjeron 32 defunciones por “otras enfermedades infecciosas intestinales”, con una media de 4,5 defunciones anuales. De esta información se deduce la escasa mortalidad atribuible al rotavirus y otras enfermedades intestinales en menores de 5 años. Es a partir del 1999 cuando se contempla como causa de muerte la infección intestinal por rotavirus. Desde 1999-2003 sólo ha sido consignada una defunción en un niño de 0 meses de edad durante el año 2000. Otros autores han hecho estimaciones de la repercusión anual de la enfermedad por rotavirus en menores de 5 años en nuestro país y encuentran que el número total de muertes durante 1994 fue de 0-4/ año y en el periodo de 1999-2000 entre 0-3/año. En otra publicación utilizando modelos matemáticos basados en los ideados por Soriano Gabarro y Parashar estiman la carga de la gastroenteritis por rotavirus en España en 7 muertes anuales con un riesgo de 1:14.000 niños por debajo de 5 años. De los datos anteriores se deduce que la mortalidad en nuestro país es prácticamente inexistente, siendo una de las más bajas del mundo. En la Unión Europea aplicando los mismos modelos citados previamente estimaron 231 muertes anuales con un riesgo de 1 caso: 14.000 niños por debajo de 5 años, considerando 3,6 millones de episodios de rotavirus al año, entre los 23,6 millones de niños menores de 5 años.

Infecciones nosocomiales El control institucional de los rotavirus es complicado de analizar, debido a que la excreción de los virus por heces se inicia antes del comienzo de la sintomatología, por lo que resulta fácil encontrar partículas virales en las deposiciones 48 horas antes del inicio del cuadro clínico. Por otro lado, como ha quedado patente precedentemente, el rotavirus es altamente contagioso e influye el contacto cercano, cambio de pañales y la propia supervivencia del virus en las manos del personal sanitario. En Europa la incidencia de infección nosocomial ha sido objeto de numerosas publicaciones en los últimos años. Así en un estudio llevado a cabo por Gleizes O y cols, en seis países de la Unión se refleja que las infecciones nosocomiales por rotavirus representan entre el 0.3-27.7% de todos los ingresos hospitalarios con una incidencia comprendida entre un rango desde 160 a 630 casos /100.000 niños menores de 5 años, lo que supone desde el 1.6 al 15.8 por 1000 días de hospitalizaciones y una estimación anual de 3.000-20.000 infecciones por rotavirus en menores de 5 años. No obstante, los estudios referidos muestran una gran heterogeneidad en su metodología, lo que hace muy dificultoso la extrapolación de un sólo estudio al conjunto del país correspondiente y la comparación con otros países.

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En España en un estudio realizado por Román E, durante el año 2004 se refiere una incidencia acumulada 7/100 pacientes ingresados que resultan de añadir los casos de infección nosocomial asintomático a los de GEA nosocomial por rotavirus. Las GEA nosocomiales por rotavirus representaron el 5.1/100 pacientes ingresados, con tasas de incidencia por 100 días de estancia de 1,37 y de 1 respectivamente en un Servicio de Pediatría General de la Comunidad de Madrid.

Características epidemiológicas Los rotavirus son altamente contagiosos, se transmiten fácilmente entre personas mediante la vía fecal oral a través de los dedos/manos con frecuencia a través de un pulgar contaminado. Un pequeño número (por ejemplo 10 partículas) de rotavirus son capaces de infectar al niño y eliminarse por las heces en cantidades mayores de >1012 partículas virales/g de materia fecal, esto sucede antes del comienzo de la sintomatología clínica y previamente a la sospecha de la enfermedad por lo que existe poca posibilidad de aislamiento. El virus permanece estable con capacidad infectiva por periodos superiores a una semana. Los virus son capaces de sobrevivir desde horas a días, especialmente en superficies sólidas y objetos utilizados por el niño, lugares donde se preparan alimentos etc. Son habituales contactos íntimos en guarderías, hospitales, jardines de infancia, etc., de ahí las altas posibilidades de infecciones nosocomiales. Resaltar lo dificultoso que resulta la desaparición de los rotavirus de los dedos/manos como vehículo importante de transmisión. El período de incubación es aproximadamente de 18-36 horas. La estacionalidad juega un papel determinante en las infecciones por rotavirus, que predominan en los meses fríos invernales y son raros los brotes en los meses veraniegos. Los picos estacionales suelen distribuirse desde otoño a primavera en los climas templados. En los climas tropicales la enfermedad está presente durante todo el año.

Enfermedad por rotavirus: En regiones desarrolladas vs en ví vías de desarrollo En desarrollo

Desarrolladas

Incidencia

Universal

Universal

Edad 1ª 1ª infecció infección

Menos de 1 añ año

Entre 6 mesesmeses-2 añ años

Estacionalidad

Infecció Infección durante todo el añ año con picos estacionales

En invierno en paí países con climas templados

Serotipos

G1G1-G4, G9; inusuales G5 y G8. Pueden circular diferentes cepas

G1G1-G4, G9 G9 emergente en muchos paí países

Costes

No bien documentados. Generalmente considerados altos

Altos ( 1 billon de $ USA)

Mortalidad

Baja, en paí Alta, en paí países con países con ingresos bajos o medios. importantes ingresos.

Acceso a los cuidados médicos

A menudo escasos (Altas Altos necesidades)

Rotavirus disease. The global burden of rotavirus disease: Responding to the challenge. Monograph. GSK. Rixensart (Belgium)

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Patogenia, Clínica y Tratamiento Una vez infectado el paciente vía digestiva, los rotavirus en el intestino delgado entran en contacto con las células intestinales maduras mediante mecanismos de endocitosis calcio-dependiente. Después de la replicación citolítica en los enterocitos maduros intestinales, nuevas partículas virales pueden infectar las porciones dístales del delgado y ser excretadas por las heces. Los mecanismos por los cuales los rotavirus inducen la diarrea en humanos son poco conocidos y generalmente múltiples. Existen evidencias científicas de cómo los rotavirus producen un incremento de la permeabilidad capilar intestinal con disminución de la lactasa, lo que hace posible la salida de agua e iones a través de la superficie lesionada por malabsorción de los hidratos de carbono y producción de diarrea acuosa. También la proteína no estructural NSP4 del rotavirus, juega un papel importante a la hora del aumento en la secreción de agua y electrolitos. Las concentraciones enzimáticas de disacaridasas se encuentran muy disminuidas y el sistema nervioso entérico está activado contribuyendo a un aumento de flujo de agua y electrolitos y al incremento de la diarrea.

Clínica: El espectro clínico es muy variado desde una infección prácticamente subclínica hasta un cuadro grave de gastroenteritis aguda. Los síntomas más comunes son vómitos, fiebre, dolor abdominal y diarrea acuosa que puede durar de 4-8 días (la mayor parte dos días), la duración es algo más larga que en otros tipos de diarrea (bacteriana). Si la diarrea es profusa puede conducir a la deshidratación y requerir un tratamiento urgente con ingreso hospitalario para corregir el déficit electrolítico y la deshidratación. El tratamiento hidroeléctrolitico suele hacerse en el domicilio del paciente, cuando la diarrea es moderada o leve, según la pauta de la ESPGHAN, utilizando SRO de osmolaridad reducida, manteniendo la alimentación habitual. Es fundamental mantener la lactancia materna en todo momento. Se han aplicado probióticos que disminuyen la duración y la intensidad de los síntomas pero no todos los autores están de acuerdo con esta terapéutica. El tratamiento antibiótico no es necesario en la mayoría de los casos. En los países subdesarrollados en donde el acceso al tratamiento es difícil de conseguir, el cuadro clínico puede llegar a ser muy grave conduciendo al shock y muerte. La prolongación de la diarrea conduce a una pérdida importante de peso y a la malnutrición calórica proteica. En los niños inmunocompetentes y con buen estado nutritivo, las infecciones producidas por rotavirus producen habitualmente diarrea autolimitada que suele durar pocos días. Sin embargo en los niños con trastornos del sistema inmunológico puede adquirir mayor gravedad y duración. Las infecciones por rotavirus hasta hace poco tiempo se había creído quedaban localizadas en el intestino. Hoy se conoce que estos virus son capaces de situarse fuera del mismo. Y ser capaces de producir meningoencefalitis, parálisis flácida, S. de Reye y Reye like, convulsiones benignas asociadas con GEARv, etc. Estudios recientes indican que la infección por rotavirus podría estar desencadenar algunas

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enfermedades autoinmunes como la enfermedad celiaca o la diabetes tipo I en sujetos predispuestos genéticamente.

Diagnóstico de Laboratorio El diagnóstico de gastroenteritis por rotavirus se basa en la detección en heces de un antígeno específico común a todos los rotavirus del grupo A. Los rotavirus pueden ser detectados por microscopía electrónica (ME), aglutinación por Látex (LA), inmuno ensayo enzimático (EIA), inmuno cromatografía sobre membrana (ICG) y reacción de cadena de polimerasa trascripción inversa (RT-PCR), es la más sensible de todas las técnicas, unas mil veces superior que las EIA. La EIA permite la detección cualitativa en 90 minutos de los rotavirus en las heces y la ICG también es capaz de detectar en 10 minutos, aunque de forma cualitativa y simultanea, la presencia de rotavirus y adenovirus. El rotavirus también puede ser detectado en tejidos por técnicas de inmunohistoquímica (IHC), hibridación in situ (ISH) y RT-PCR, en localizaciones extraintestinales.

VACUNAS FRENTE AL ROTAVIRUS • Antecedentes históricos de las vacunas frente al rotavirus y su relación con Invaginación intestinal Desde el descubrimiento de las primeras vacunas frente al rotavirus en la década de los 80, no comercializadas hasta la autorización en EU de la vacuna registrada por Wyeth-Lederle RotaShield®, pasaron más de 15 años para el lanzamiento de esta nueva vacuna tetravalente resortante simio/humana (RRV-TV) que fue administrada en tres dosis frente a los serotipos (G1-G4). Fue autorizada y recomendada en EEUU en 1998, tras la superación de ensayos clínicos en USA, Finlandia, Venezuela, quedando demostrada una alta seguridad y excelente efectividad al prevenir más del 96% de las diarreas por rotavirus. Más de 600.000 niños norteamericanos recibieron la vacuna en los primeros 9 meses de programa. En 1999 fue retirada del mercado por la aparición de una complicación inesperada la “invaginación intestinal” durante las dos semanas tras la administración de la primera dosis de vacunación. El mecanismo de la asociación entre la invaginación y la vacunación, así como su patogenia no fueron aclarados y el riesgo exacto de padecer esta complicación se desconoce por completo. Bines JE, en una amplia revisión sobre la vacuna del rotavirus RRV-TV (Rotashield®) y la invaginación, llegó a la conclusión de que el riesgo relativo estimado estuvo comprendido entre 1:10.000 y 1:32.000 receptores de vacuna, mucho más bajo que el atribuido inicialmente, que se había estimado en 4:10.000 vacunados. El riesgo más frecuente fue la aparición de la invaginación entre el 3º-14º día después de la primera dosis y en niños mayores de 3 meses de edad. El riesgo consensuado fue estimado aproximadamente de 1:10.000 receptores de vacuna RRVTV con rangos entre 1: 5,000 a 1:12.000 vacunados, aceptándose que la invaginación fue un raro efecto adverso a la vacuna, aunque no se demostró la existencia de una relación causal entre la invaginación y la administración de la vacuna.

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Es evidente que aunque el riesgo estimado fue bajo, es completamente inaceptable en una vacuna y país como EU, en donde existe un riesgo mínimo de mortalidad por gastroenteritis y rotavirus. En varias publicaciones concluían que el factor de riesgo más importante relacionado con este extraño acontecimiento, fue la edad de la primovacunación, pues la mayoría ocurrieron entre 3º-7º día después de la primera dosis administrada y tras los 3 meses de edad (los lactantes entre 4-9 meses son la población de mayor riesgo de padecer invaginación intestinal idiopática). Otros casos ocurrieron también tras la segunda y tercera dosis pero se presentaron en menor número y en niños mayores de tres meses. Fueron excepcionales los episodios por debajo de los 3 meses. Existió una notable asociación temporal entre la vacunación y la invaginación intestinal, apareciendo la mayor parte de los casos agrupados en forma de racimos o “clusters” después de la primovacunación con una “odds ratio” ajustada de 21.7 con un incremento del riesgo durante los 3-14 días posteriores a la vacunación según estudio de casos y controles llevado a cabo por estos autores. Uno de los factores considerados, fue la posibilidad de que la vacuna compuesta por proteínas propias de virus que infecta a simios y humanos despertara una respuesta intestinal anómala en un pequeño número de casos predispuestos a desarrollar invaginación. Se trataría de un problema especifico de las cepas del mono rhesus (Macaca mulata) y no de un efecto común de todas las vacunas orales vivas contra el rotavirus.

VACUNAS ACTUALES: Disponemos en la Unión Europa de dos vacunas frente al Rotavirus aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y comercializadas desde los años 2007-2008 en nuestro país y cuyos ensayos clínicos han demostrado una alta eficacia, inmunogenicidad, seguridad y muy escasa reactogenicidad. Estas vacunas son: • RotaTeq® Sanofi Pasteur MSD. Vacuna pentavalente bovino-humana (RV5), cuyas cepas recombinantes contienen genes que codifican la proteína mayor externa de la cápside de los más comunes serotipos humanos, G1, G2, G3, G4 y P1[8], con poca replicación en el intestino humano y cuya pauta de administración es de tres dosis orales, con intervalo mínimo de 4 semanas a partir de las 6-12 semanas de vida y con una edad máxima recomendada de 26 semanas en Europa (seis meses y medio para la dosis última). La vacuna se obtuvo de una cepa bovina que mostró una efectividad muy variable que obligó a conseguir una nueva vacuna. El nuevo diseño RotaTeq™, contiene cinco tipos de virus genéticamente distintos resultantes de la reorganización de sus genes. Estas reorganizaciones se obtienen mediante la combinación de 10 genes del rotavirus de la ternera con uno seleccionado de entre cinco genes de rotavirus humanos. Se generan virus casi bovinos, si bien exhiben sobre su superficie una proteína procedente del virus humano. Cuatro de las reorganizaciones contienen un gen que codifica una variante de la PV7 humana (G1, G2, G3 o G4); la quinta lleva el gen de la variante P[8] de la PV4 humana27. El resultado final es una vacuna pentavalente que protege contra las cuatro cepas más extendidas de rotavirus humano, sin provocar la enfermedad.

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RotaTeq,™ por tanto protege frente a los serotipos de rotavirus más prevalentes a nivel mundial, G1, G2, G3, G4 y P1A. Esta última resortante/recombinante se ha comprobado que no incrementa las reacciones adversas. • Estudio sobre seguridad de la vacuna Uno de los ensayos clínicos más amplios y costosos sobre vacunas, fue realizado con RotaTeq®. Fueron reclutados 68.038 niños (34.035 vacunados y 34.003 placebo) y se monitorizó el hallazgo principal de invaginación intestinal y otros acontecimientos adversos. En cuanto a la invaginación intestinal se produjeron en el año posterior a la primera dosis de vacuna 12 casos en lactantes vacunados y 15 en el grupo placebo, (riesgo relativo de 0.8, IC del 95%: 0.3-1.8) La invaginación fue monitorizada de forma intensiva durante el periodo más crítico de la vacunación a lo largo de 42 días después de haber recibido cualquiera de las tres dosis de vacuna y la distribución temporal de pacientes con esta enfermedad fue igual en vacunados y controles. La conclusión fue que RotaTeq® no tiene relación alguna con la invaginación intestinal. • Rotarix® GlaxoSmithKline. (HRV, RIX 4414) Vacuna monovalente (RV1) de virus atenuados obtenida de una cepa de origen humano que se replica muy bien en el intestino. Deriva del serotipo de rotavirus humano más frecuente, [G1P8]. Desarrollada por Glaxo a partir de la cepa original (89-12), monovalente del serotipo G1 P1A y genotipo G1P[8] comparte epítopos neutralizantes con G3[8], G4[8], G9[8]. Fue atenuada y clonada tras 43 pases sucesivos en células Vero. Se le conoce como RIX 4414. La protección que ofrece la vacuna es homotípica frente al G1P[8], G3 P[8], G4 P[8],G9 P[8] y heterotipica frente a G2 [P4] Estudios de seguridad: La vacuna se demostró segura ya que no existieron diferencias significativas entre el grupo de los vacunados y los que recibieron el placebo, demostrándose de forma concluyente que no se asocia con invaginación intestinal. Cuando el seguimiento fue superior al año los vacunados tenían menos incidencia de invaginación que los que recibieron placebo. Niños menores de 3 meses que recibieron la vacuna no tuvieron efectos adversos importantes y no desarrollaron diarrea, vómitos o fiebre. Esta vacuna ha sido probada en adultos que habían presentado la infección cuando fueron niños y en otros no infectados y no es reactógena. La inmunogenicidad de Rotarix® ha sido evaluada en un ensayo clínico fase III, multicéntrico, controlado con placebo realizado en Europa88 (Republica Checa, Finlandia, Francia, Alemania, Italia y España) con 794 niños que recibieron la vacuna y 422 placebo de forma simultánea, con las vacunas incluidas en sus calendarios vacunales del país de origen, obteniéndose unas tasas de seroconversión tipo IgA post dosis 2ª, con un punto de corte de 20 U/ml frente al rotavirus, siendo altas en cada uno de los países incluidos, superiores al 82%. Considerando a todos los países en los que se ensayó y de forma global se alcanzaron tasas del 86.5% (95% IC: 83.9-88.8) con un(título medio geométrico) GMT de 197.2 U/ml ( 95% IC: 175.2-222.0).

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CARACTERISTICAS DE ROTATEQ® (RV5) Y DE ROTARIX® (RV1) Característica

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RV5 WC3

RV1

Cepa de Rotavirus de la que procede

Cepa bovina G6P7[5]

(Tipo

Composición de la vacuna

Cepas recombinantes G1 x WC3; G2 x WC3; G3 x WC3 ; G4 x WC3 ; P1A[8] x WC3

Cepa humana 89-12 (tipo G1P1A[8]

Título de la vacuna

=o> 2.0-2.8 x 106 unidades infecciosas (UI) por dosis, dependiendo del serotipo

Dosis infectiva en cultivo celular =o> 106.0 (CCID) después de la reconstitución por dosis

Sustrato del cultivo celular

Células Vero

Células Vero

Formulación

Liquido que no requiere reconstitución alguna

Vial de vacuna liofilizada con un aplicador oral prellenado de liquido diluyente (1ml)

Aplicador

Tubo de dosificación que no contiene látex

El tapón y el émbolo de goma del aplicador oral contiene goma de látex natural seca. El tope del vial y el adaptador de transferencia no contienen látex

Otros componentes

Sacarosa, citrato de sodio, fosfato de sodio monobásico monohidratado, hidróxido de sodio, polisorbato 80, medio de cultivo celular y trazas de suero bovino fetal

Vacuna liofilizada aminoácidos, dextrano, medio DMEM (Dulbecco´s Modified Eagle Medium), sorbitol y sacarosa. El líquido diluyente contiene carbonato de calcio, agua estéril y xantano.

Conservantes

Ninguno

Ninguno

Período de validez

24 meses

Conservación

Refrigerada a 36ºF-46º F (2º C-8ºC). Administrar tan pronto como sea posible después de ser retirada de la refrigeración. Proteger de la luz

Volumen de cada dosis

24 meses Conservación antes de reconstitución refrigerar los viales de vacuna liofilizada a 36ºF-46ºF (2ºC-8ºC); el diluyente puede almacenarse a una temperatura ambiente de 68ºF-77ºF (20ºC-25ºC).Proteger los viales de la luz. Conservación después de la reconstitución: administrar en 24 horas después de la reconstitución. Puede almacenarse refrigerada a 36ºF-46ºF(2ºC-8ºC) o a temperatura ambiente hasta 77ºF (25ºC) después de la reconstitución

2 ml

Cepa humana 89-12 (tipo G1P1A[8]

1 ml

IMPACTO DE LA VACUNACIÓN POR ROTAVIRUS: EFICACIA Y EFECTIVIDAD La vacuna (RV5) pentavalente RotaTeq® ha demostrado ser muy eficaz para la prevención de la gastroenteritis en niños cuando ha sido administrada durante la lactancia. La eficacia y seguridad vacunal han quedado completamente demostradas en numerosos ensayos clínicos. Especialmente en el estudio REST que evaluó la eficacia y seguridad en 68,038 niños normales de 11 países, siendo randomizados para recibir las tres dosis frente al placebo. Los resultados fueron: • La eficacia frente a la gastroenteritis severa por G1-G4 (GEAVRs) fue del 98% (95% de IC: 88-100%). Para la GEAVRs de cualquier severidad el porcentaje fue inferior, 74% (95% de IC; 67-80%). La GEAVRs severa fue definida mediante una escala denominada de Clark que valoró la intensidad y duración de los síntomas. • Durante la segunda estación tras la implantación de la vacuna, la eficacia de la misma fue del 88% frente a la diarrea grave GEARVs y para la GEARVs de cualquier severidad fue del 63%. • En las hospitalizaciones se produjo una reducción significativa de todas las GEARVs (G1-G4) severas en el 96% y frente a las GEARVs de cualquier severidad de hasta un 59%. • Finalmente en el departamento de emergencias el número de visitas se redujo en la GEARVs en un 94% y en las visitas clínicas el 86%. Aunque los estudios de “efectividad” de las vacunas frente al rotavirus son dificultosos, ya que se supone que muchos niños con GEAVRs no consultan ni reciben cuidados médicos, sin embargo el número de muestras de heces analizadas para investigar el rotavirus y la positividad de las mismas, pueden servir de “marcador” para analizar la efectividad de la vacuna. En estas circunstancias, la vigilancia por parte de los distintos laboratorios han servido para informar que durante las estaciones de rotavirus del 2007-2008 y 2008-2009 la actividad del rotavirus había disminuido al comienzo de la estación y descendido su magnitud, si se comparaba con la estación de rotavirus 2000-2006 de la era prevacunal. En EU informaciones provenientes de las bases de datos de las aseguradoras nacionales indican que la vacunación de los niños tras haber recibido tres dosis de la vacuna pentavalente fue efectiva en el 100% de los casos (95% IC 47-68%), tanto en la prevención de la hospitalización por GEARVs y también en la disminución del número de consultas en urgencias y una efectividad frente a cualquier tipo de GEA del 59% (95% IC: 47-68%). La metodología de estos estudios presenta algunos sesgos que pueden incrementar la efectividad. Resultados similares han sido descritos en otras publicaciones muy recientes. EFECTIVIDAD DE ROTATEQ® EN EU TRAS MAS DE DOS AÑOS DE SU COMERCIALIZACIÓN FRENTE A GEA-RV** HOSPITALIZACION

100% (IC95%:85-100)

URGENCIAS.

100% (IC95%: 15 años Todas las edades Tasa x Casos Tasa x Casos Tasa x 100.000 hab 100.000 hab 100.000 hab 9,64 373 1,12 956 2,5 9,77 385 1,15 974 2,5 12,37 426 1,26 1.161 2,9 10,89 471 1,38 1.113 2,8 13,42 475 1,38 1.265 3,1 14,19 560 1,62 1.398 3,4 14,32 554 1,59 1.405 3,4 20,24 697 1,99 1.909 4,7 13,09 3.941 1,44 10.191 3,2

Tabla 6. Ingresos por varicela por 100.000 habitantes y por grupos de edad, 1997-2004. Servicio de vigilancia epidemiológica. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III

En Francia el número de hospitalizaciones se estima en 3.500 casos/año y el de muertes entre 15 y 25. En Alemania el número de hospitalizaciones es de 5.700 con una mortalidad de 25 pacientes al año. En Estados Unidos en la etapa prevacunal, se producían unas 10.500 hospitalizaciones (4,1/100.000 habitantes), el 82% de las hospitalizaciones por varicela ocurrían en menores de 15 años (grupo donde se producen el 90% de casos de varicela). Desde la introducción de la vacuna de la varicela él numero de ingresos ha disminuido 2,7-4,2/100.000 habitantes en el periodo 1995 y 1998, hasta el 0,6-1,5 en los años 1999 y 2000. En el estudio realizado por Allen Staat33 durante 14 años (1990-2003) en numero de visitas a urgencias disminuyo de 178,2/100.000 en el periodo 1990-1995 a 61,2 /100.000 en el periodo 1996-2003 y la hospitalización se redujo de 15,7 casos por cada 100.000 (1990-1995) a 5,5/100.000 (1996-2003 ). En el trabajo de López, AS34 realizado en los periodos 1988-1995 y 2000-2006 para describir las tendencias de las hospitalizaciones relacionadas con la varicela, observo que en el periodo de vacunación (1 dosis de vacuna) la tasa de hospitalización fue de 1,2/100.000 frente a 4,2/100.000 en la etapa previa, es decir una disminución de un 65%. Los datos sugieren que la vacunación frente a la varicela impidió 50.000 ingresos hospitalarios en el periodo 2000-2006. Las complicaciones más frecuentes en los pacientes ingresados son: en el 36% de los casos cutáneas, 21% respiratorias, 19% neurológicas, 4% hematologicas, y otras complicaciones 20%. Los microorganismos más frecuentemente implicados fueron Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus, responsables de la mayoría de las sobreinfecciones cutáneas y de las neumonías21.

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La neumonía hemorrágica, aparece en el 25.8% de los ingresos por varicela, especialmente en mayores de 15 años. También podremos encontrar otras complicaciones neurológicas como la ataxia cerebelosa aguda (1 de cada 4.000 casos de varicela), que puede aparecer antes del exantema o hasta diez días después, presentándose con más frecuencia con ataxia troncal como único signo neurológico, de evolución espontáneamente favorable. La encefalitis es una complicación mucho más grave y menos frecuente que la ataxia (1 de cada 100.000 casos) aparece principalmente en menores de 15 años (79%), con una mortalidad oscilante entre el 5% y el 25% y un riesgo de secuelas a largo plazo del 15%. El síndrome de Reye sigue señalándose como posible complicación de la varicela, pero desde la prohibición de uso de salicitatos en pacientes con varicela, no se han descrito más casos.

C) Mortalidad Aunque menos del 5% de las varicelas ocurren en adultos, sufren el 55% de la mortalidad global por la enfermedad; la neumonía varicelosa es una de sus principales causas, afectando a un 40% de los fumadores y provocando un 10% de mortalidad, que puede llegar al 40% en las mujeres embarazadas. Las inmunodeficiencias, congénitas o adquiridas, elevan drásticamente las probabilidades de enfermedad grave (varicela progresiva) y de complicaciones. En estos grupos de riesgo, las tasas de mortalidad se incrementan hasta el 7% a 20%. En España se estiman entre 5 y 6 muertes anuales por varicela3,35. En el periodo 1981-1997, podemos observar que estas se sitúan entre 3-6 defunciones al año, registrándose el 87% de las mismas en mayores de 5 años. Se calcula que la tasa de mortalidad por varicela es de aproximadamente 25,2/ 100.000 en adultos entre 30 y 49 años de edad, mientras que en los niños de 1 a 14 años la tasa desciende hasta 1-2/100.000 (Figura 3). Su frecuencia y gravedad se incrementan notablemente en pacientes de menos de un año de edad, de más de 15 años y sobre todo en los afectos de inmunodeficiencias.  

Grupos de edad 

Años  1987  1988  1989  1990  1991  1992  1993  1994  1995  1996  1997  1998  1999  2000  2001  2002  TOTAL 

14 años    3  4  4  3  4  2  3  4  3  3  4  4  8  2  6  57 

TOTAL  3  3  4  6  4  6  2  4  4  4  4  6  8  9  3  10  80 

  Figura 3. Número de defunciones por varicela en España años 1987‐2000 por grupos de edad 

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En Estados Unidos en numero de fallecimientos en la etapa prevacunal era de 105 casos/año21, la tasa de mortalidad es de 10 a 25 veces superior en mayores de 19 años que en niños, similar a la encontrada en España. No obstante, es el grupo de niños entre 1-9 años donde la mortalidad es más numerosa, ya que la varicela es mas frecuente en este grupo de edad. La tasa de letalidad en los años previos a la introducción de la vacuna variaba de 6,2/100.000 en lactantes a 0,7/100.000 en niños y adolescentes de 1 a 14 años. En adolescentes de 15 a 19 años es de 2,7/100.000 y en adultos de 30 a 49 años de 25,2/100.00036,37. El 90% de los niños que fallecieron no pertenecían a grupos de riesgo por situaciones de inmunodeficiencia. No obstante en los 6 años posteriores a la introducción de la vacuna de la varicela, se observo una disminución de 66% en la tasa de mortalidad. Durante los 12 años posteriores al inicio de la vacunación, la mayoría de los vacunados con una única dosis, según el programa de EE.UU., la tasa media de mortalidad de la varicela se redujo 88%, de 4,1/100.000 habitantes en 1990-1994 a 0,5/100.000 en 2005-2007. La disminución se produjo en todas las edades, y hubo una reducción muy elevada entre los niños y adolescentes menores de 20 años (97%) y entre los sujetos en general menores de 50 años (96%). En los últimos 6 años analizados (2002-2007), se registraron un total de 3 muertes por cada rango de edad entre los niños de 1-4 y 5-9 años, en comparación con un promedio anual de 13 y 16 muertes, respectivamente, observado durante el periodo anterior a la vacunación38.

DIAGNOSTICO ANALITICO

El diagnóstico suele realizarse mediante la observación clínica. No obstante ocasiones se necesitan diversas pruebas analíticas. Si realización un hemograma en la fase previa a la erupción, podremos encontrar leucopenia, trombopenia y linfocitosis relativas y posteriormente leucocitosis moderada y linfocitos absoluta39,40. Podremos aislar el virus en las vesículas, en los 3-4 primeros días de la erupción, o comprobarse células gigantes multinucleadas con inclusiones intranucleares (frotis de Tzanck). Antígenos específicos41. Aunque el periodo de incubación de la varicela puede prolongarse hasta 3 semanas, los anticuerpos específicos no son detectados en el suero hasta 2 ó 3 días después de aparecer el exantema, alcanzando su valor máximo entre las semanas 4 a 8 y persistiendo en niveles elevados durante 6-8 meses. La memoria inmunológica frente a la varicela natural es muy duradera, y prácticamente a lo largo de toda la vida se mantiene una sensibilización humoral y celular, siendo los anticuerpos de clase IgG1 lo más persistentes. La inmunidad mediada por células también mantiene memoria, aunque se va deteriorando a partir de los 50 años de edad, lo cual aporta un mayor riesgo de padecer herpes zóster. Otras pruebas serológicas como ELISA, fijación del complemento (CF), hemoaglutinación indirecta (IAHA), anticuerpos fluorescentes frente a antígenos de membrana (FAMA), tienen especial interés para demostrar inmunidad y/o posible contagio de la madre embarazada o de otros contactos42,43. La prueba de CF ha sido reemplazada en gran parte por el ELISA. La pruebas de ELISA comercializadas son menos sensibles que las FAMA, pero tienen la ventaja de adaptarse mejor a las investigaciones a gran escala que la FAMA, que es muy sensible pero muy laboriosa1,16,44,45. La técnica de aglutinación del látex (AL) , combina la sensibilidad de FAMA con la simplicidad del ELISA, permitiendo realizar el estudio en 15 minutos sin necesidad de un equipo complicado, eso si requiere una persona experta para su interpretación dado que la identificación de aglutinación es algo subjetiva.

TRATAMIENTO

Tradicionalmente el tratamiento ha sido sintomático, en la actualidad se dispone de inmunoglobulinas y fármacos antivirales que pueden acortar el periodo de estado de la varicela20. Se empezó hace unas décadas a utilizar las inmunoglobulinas, como inmunización pasiva frente a la varicela. La primera en utilizarse fue la Inmunoglobulina Humana (IG) administrándola 72 horas des-

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pués de la exposición al VVZ. Se observo una atenuación de la varicela como disminución en él numero de lesiones, pero no se consiguió un efecto completamente preventivo46,47. Posteriormente se obtuvo una inmunoglobulina procedente de suero de pacientes afectos de un herpes zóster (Inmunogobulina Antizóster-IGZ), que administrada una dosis de 2 ml a niños expuestos a varicela, en las 72 horas posteriores a la exposición, conseguía prevenir la enfermedad47. Su uso en niños afectos de enfermedad neoplàsica, no consiguió prevenir la infección, aunque se observaron anticuerpos contra la varicela durante al menos dos años. Posteriormente en la década de los 80, se puso en el mercado la Inmunogobulina Anti-varicela Zóster (IGVZ) que contiene diez veces más cantidad de anticuerpos frente a la varicela que la inmunoglobulina humana (IG). La máxima eficacia de la IGVZ se obtiene cuando se administra en las 96 horas siguientes al contacto. En España el único preparado disponible es Varitec®, que se administra por vía endovenosa. La dosis es de 1 ml/kg a un ritmo que no exceda de 1ml/min (se dispone de preparados de 5, 20 y 50 ml). Si no se dispone de este preparado, la gammaglobulina intravenosa inespecífica a dosis de 400-500 mg/kg, también puede ser eficaz (a pasar en 4-5 horas, puede causar hipotensión). Se puede afirmar que la inmunización pasiva es efectiva frente a la varicela, pero tiene poca utilidad porque es necesario reconocer una exposición al virus de la varicela para poder administrarla. En estos momentos el Aciclovir, es el fármaco con mayor uso en nuestro país, debido a que previene la replicación del VVZ y, potencialmente puede erradicar el virus aliviar los síntomas rápidamente, amen de presentar escasos efectos adversos, debido a que solo se absorbe por las células infectadas del virus48. Se han reportado algunos efectos secundarios como nauseas, vómitos, diarrea y vértigo, pero de escasa importancia. El uso del aciclovir sé esta utilizando en dos supuestos: a) Niños inmunocompetentes con varicela b) Como profilaxis postexposición a) En general en los niños inmunocompetentes con varicela tratada con aciclovir, ésta es menos intensa y tiene un curso más corto, con reducción por ejemplo de la fiebre en un día. No obstante no se ha podido demostrar fehacientemente, la reducción del número de lesiones, ni del prurito, excepto en el estudio de Balfour1,49 donde las lesiones se redujeron significativamente de 500 a 336. El beneficio demostrado es mayor cuanto más precozmente se administre el aciclovir, siendo este máximo si se administra en las primeras 24 horas del comienzo del exantema20,,50. En los estudios realizados no hubo diferencias significativas entre el grupo tratado con aciclovir con respecto al conjunto de las complicaciones surgidas por la varicela20. Quizás esto sea debido a la poca absorción del fármaco por vía oral. Igualmente existen dudas sobre la dosis óptima de aciclovir oral, siendo recomendada mayormente la de 10-20 mg/kg en niños y de 800 mg/dosis en adultos, cuatro veces al día durante 5 días.49,51,52 No se ha encontrado mayor efectividad dando el tratamiento durante 7 días en vez de 5 días50. La recomendación del uso del aciclovir en la varicela sigue controvertida, no pudiéndose indicar por ahora el uso sistemático en niños con esta enfermedad. Dos nuevos antivíricos, el Valaciclovir y el Famciclovir, presentan buena absorción en el tubo digestivo y el Valaciclovir se convierte con rapidez en aciclovir, alcanzando níveles mayores que al administrar aciclovir oral1,53. Estos antivíricos han demostrado su eficacia en el herpes zóster, pero no se han estudiado en la varicela en adultos. b) El uso del aciclovir como profilaxis postexposición, administrado después del contacto domiciliario con un paciente afecto de varicela, previno la enfermedad en la mayoría de los contactos54, además la inmunidad parece persistir durante varios años aun sin evidencia de enfer-

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medad clínica55. Sin embargo, menos del 85% desarrollarán anticuerpos frente al VVZ, si el aciclovir se administra entre los 7 y 14 días postexposición. La profilaxis administrada antes de los 7 días no parece brindar una protección tan alta56. Ayuda a controlar la segunda viremia y modifica hacia una evolución más favorable el curso de la varicela, por lo cual podrá usarse en los pacientes de riesgo que no han recibido la Inmunogobulina Anti-varicela Zóster (IGVZ). Si se usa el Aciclovir intravenoso, 30-45 mg/kg/día en 3 dosis, durante al menos 48 horas y completar el resto de días con la presentación oral.

COSTES SANITARIOS Y SOCIALES DE LA VARICELA El impacto económico de la enfermedad, derivado del absentismo escolar y laboral, la hospitalización, el coste de las visitas medicas, fármacos, etc es considerable20,57. Algunas autoridades sanitarias abogan por el absentismo escolar hasta 6 días después del comienzo del exantema58, otras recomiendan una vida normal de manera precoz59 y finalmente, la Sociedad Canadiense de Pediatría sugiere que los niños vuelvan a la escolarización tan pronto como se encuentren bien, independientemente del estado de las lesiones60. La varicela tiene un fuerte impacto, tanto individual en términos de morbilidad y mortalidad, de efecto sobre los cuidadores y de disminución de la calidad de vida, como socioeconómico por los costes directos de la enfermedad y por los indirectos relacionados con los días de trabajo perdidos por padres y cuidadores. El impacto económico de la enfermedad, derivado del absentismo escolar (promedio de 8,7 días) y ausencias laborales de los padres (el 90% de los costes en EEUU.), la hospitalización, el coste de las visitas medicas, del tratamiento, etc es considerable57,61. Algunas autoridades sanitarias abogan por el absentismo escolar hasta 6 días después del comienzo del exantema20,58, otras recomiendan una vida normal de manera precoz 20,,59 y finalmente, la Sociedad Canadiense de Pediatría sugiere que los niños vuelvan a la escolarización tan pronto como se encuentren bien, independientemente del estado de las lesiones60.

VACUNA DE LA VARICELA Desarrollo A partir de 1970 se priorizó el desarrollo de una vacuna contra la varicela con virus vivos atenuados, capaces de promover una inmunidad celular superior a la obtenible mediante antígenos virales inactivados. Este tipo de respuesta inmunitaria es esencial para impedir la difusión in vivo del VVZ. Determinadas características del virus plantearon problemas para la obtención de vacunas adecuadas, entre ellas su termolabilidad, su escaso crecimiento en cultivos tisulares y su falta de patogenicidad en animales de experimentación no primates. La primera cepa vacunal experimental fue la KMcC de 40 y 50 pases. En los estudios realizados se observó una alta reactividad en forma de exantema cutáneo (31% de los sujetos) 1,,62. La inmunogenicidad para ambas cepas fue alta 93-100%. No obstante algunos de los pacientes presentaron episodios, lo que parecía indicar una protección insuficiente. Se observó que el pase que generaba un alto grado de inmunidad provocaba reacciones inaceptables, y el que no provocaba reacciones tampoco generaba una fuerte inmunidad.

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La otra cepa vacunal desarrollada fue la OKA, a partir de la toma de líquido de las vesículas de un niño de 3 años llamado Oka, afecto de una varicela típica, y por lo demás sano1. Los fibroblastos de cobaya se mostraron idóneos para la obtención de una variante útil del VVZ, que pudiera atenuarse para el hospedador humano. Las etapas secuenciales esquematizadas en la Figura 4 fueron las seguidas en 1974 por Takahashi para lograr la cepa atenuada Oka35 (atenuar el virus). El primer estudio realizado en 1974 por Takahashi en 70 niños japoneses sanos en dosis de 100 a 2.000 Unidades Formadoras de Placa (UFP), la cepa Oka generó inmunidad en dosis superiores a 200 UFP, sin reacciones significativas63. Posteriormente se realizaron estudios encaminados a conocer la dosis óptima, que reportara una buena seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad. En el estudio de Lau publicado en 2002 en Vaccine se comparó la vacuna Merck/Oka Sanofi Pasteur MSD a dosis de 16.000 UFP y 50.000 UFP y la de GlaxoSmithKline a dosis de 40.000 FFP, observándose patrones de seguridad similares, con una seroconversión de 95,2%, 97,1% y 85,6% respectivamente (Plotkin 300). En otro estudio realizado por Kuter con la vacuna Merck/Oka con dosis de 2.900 a 9.000 UFP durante 10 años de seguimiento sobre 2.216 niños, se encontró (Plotin 300ª) que el 85,7% de los pacientes con una dosis y el 99,65% de los que recibieron dos dosis separadas 4 semanas, presentaban seroconversión a las seis semanas. La eficacia para el periodo de 10 años se estimó en un 94,4% para los que recibieron una dosis y del 98,3% para los que recibieron dos dosis. Asimismo el riesgo de presentar varicela pasados 42 días desde la vacunación, era 3,3 veces menor en los niños que recibieron dos dosis en comparación con los que recibieron una sola dosis.

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La vacuna antivaricela Oka se comercializó en Estados Unidos por Sanofi Pasteur MSD con el nombre Varivax®, en Belgica por GlaxoSmithKline con el nombre Varilrix® y en Japón por Biken con el nombre Okavax®. La termabilidad de las únicas vacunas disponibles hasta hace escaso tiempo (años 1990) exigía para su conservación temperaturas de congelación y dificultaba la generalización de su uso. Con las modificaciones realizadas en los años 90 las vacunas Varilrix® y Varivax® puede conservarse entre 2 y 8 °C como el resto de las vacunas con virus vivos atenuados, facilitando su almacenamiento y disponibilidad. Estas tres vacunas varían según: -El número de pases en células diploides -La dosis de virus (1.000-10.000 UFP). -Los antibióticos incluidos en cantidades mínimas para asegurar la esterilidad durante la preparación. -Los estabilizadores y otros componentes menores En España en 1998 se autorizó Varilrix® (GlaxoSmithKline) pero sólo de uso hospitalario y recomendada su administración a grupos de población considerados de riesgo y a sus contactos inmediatos susceptibles. Según su ficha técnica actual, desde septiembre de 2009, no indicada para la vacunación sistemática de niños sanos menores de 13 años. Posteriormente en 2004 se comercializó Varivax® (Sanofi Pasteur MSD) para niños mayores de 12 meses y adultos sanos, disponible en farmacias. Por otra parte, recientemente se ha añadido a la vacuna triple vírica (sarampión, rubéola, parotiditis) el componente varicela, dando lugar a las vacunas tetraviricas Priorix-Tetra® de GlaxoSmithKline, y ProQuad® de Merck Sanofi Pasteur MSD. Seguridad/Reactogenicidad Tanto en los estudios previos a su comercialización como tras ella, se observaron algunos efectos secundarios (o = 500 UFP, aplicándola en los tres días posteriores a la exposición, la efectividad fue del 94,2-100% para prevenir todos los grados de la enfermedad y del 100% para la varicela moderada o grave1,66. En el posterior estudio de Arbeter67 con la vacuna Merck Sanofi Pasteur MSD (4.350 UFP) se obtuvo una efectividad para prevenir todos los grados de la enfermedad del 90% si se administraba dentro de los tres días postexposición y del 67% si se hacia en los 5 días. Para la varicela moderada o grave la efectividad fue del 100%. Los adultos vacunados tienen tasas de seroconversión más bajas que los niños sanos (82% con la primera dosis y del 90% tras la segunda) 68, por ello se publicó en Vaccine la recomendación de aplicar dos dosis de vacuna en adultos a fin de conseguir una tasa de seroconversión superior al 90%1,68 En el año 1999 el Centers for Disease Control and Prevention publico en MMWR la recomendación de usar en EEUU la vacuna antivaricela tras la exposición al VVZ69. Duración de la inmunidad postvacunación Para averiguar si la inmunidad por la vacuna persistía a lo largo del tiempo o si la capacidad protectora se perdía, se realizaron numerosos estudios, principalmente en Japón y en EEUU. El trabajo de Asano70 sobre 26 niños vacunados sanos observó que, cinco años después de la administración de la vacuna, el 100% tenían AC neutralizantes detectables y el 96% los niveles de AC en la FAMA fueron positivos (1:4 o más). En otros tres estudios también realizados en Japón1, con un seguimiento de 10 y 20 años, el 100% de los sujetos estudiados siguieron siendo seropositivos, conservando respuestas inmunitarias celulares. En los trabajos realizados en EEUU, se obtuvieron similares resultados. Johnson71 observó que 10 años después de la vacunación de 53 niños, los niveles de AC en la FAMA seguían siendo positivos. En otro estudio sobre 500 niños, a los 6 años de su vacunación más del 95% continuó siendo seropositivo en el ELISA basado en gp 72.

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En un estudio por parte de Ueda y cols publicado en Biken J en 19841,73, se analizó si persistía la inmunidad frente a VVZ inducida por la vacuna cuando las exposiciones al virus se han vuelto tan infrecuentes gracias a la vacuna. Se realizó en un grupo de niños discapacitados institucionalizados que no habían estado expuestos al virus de la varicela en los cinco años posteriores a su inmunización. Los niveles de AC siguieron siendo positivos pasados los cinco años. Para conocer si la duración de la memoria inmunológica mejoraba con una dosis de refuerzo de la vacuna antivaricela de virus vivos (cepa Oka/Merck), se realizó un control 4 a 6 años después de la primera vacunación en 419 individuos que tenían entre 1 y 17 años de edad en el momento de la primera inyección. La media geométrica de los títulos de anticuerpos (GMT) anterior a la dosis de refuerzo era de 25,7 unidades gpELISA/ml, y se incrementó hasta 143,6 unidades gpELISA/ml aproximadamente 7-10 días después de la dosis de refuerzo. Varicela en sujetos vacunados. Síndrome de la varicela atenuada (Modqied Varicella-like Syndrome, MVLS) Demuestra que la protección prestada por la vacuna no es tan completa como la propiciada por la infección por el VVZ salvaje. Aparece entre el 1-3% de los sujetos vacunados a partir de los 42 días posteriores a la vacunación y es raro que aparezca mas allá del año siguiente a la vacunación. En un estudio realizado por White y publicado en Pediatrics en 199974, referente a cinco ensayos clínicos con vacuna Varivax, se detectó erupción en un 12% de los vacunados, siendo ésta leve con aproximadamente 1/10 del número de lesiones esperadas74. Lo mismo ocurrió en el trabajo de Asano75 sobre 2.454 niños vacunados entre los años 1991-1993, presentando durante el año posterior a su vacunación, cuadro de varicela muy atenuada en el 6,2% de niños vacunados. En el estudio de seguridad tras la comercialización de Varivax, y la aplicación de 16 millones de dosis, se observaron 1.424 casos de varicela64 (el 56% tuvo menos de 50 lesiones, el 33% entre 50-300 y el 11% tuvo mas de 300). Aparece en el 1-3% de los vacunados que han tenido una exposición importante a la varicela 1,72,74 natural . Es raro durante el año siguiente a la vacunación. Su mayor incidencia se observa entre los 4 y 6 años, posiblemente coincidiendo con una incrementada exposición al VVZ en el momento de iniciar la escolarización. Normalmente con menos de 50 lesiones74. Esta varicela atenuada ocurre a pesar de haber presentado buenas seroconversiones postvacunales iniciales y de la persistencia de respuestas inmunitarias al VVZ, tanto humorales como celulares. Este tipo de presentación puede ser contagiosa y por tanto una fuente de brotes epidémicos y de transmisión. El cuadro clínico que se resume en la Tabla 7, en comparación con el de la varicela natural65,76. Tabla 7. Características del síndrome de la varicela atenuada (Modqied Varicella-like Syndrome, MVLS) Incidencia/año Lesiones: - Numero - Duración media - Tipo Fiebre Cicatrices Complicaciones

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Varicela atenuada 1-3% vacunados

Varicela natural 9% infección natural

< 50 lesiones 5 días (costras al 2º día) 250-500 Pápulas y escasas 12 días vesículas Vesículas Febricula (+- 37.2ºC)

> 39.5ºC

No

Posibles

No

Posibles

Es posible que con la introducción de dos dosis de vacuna se reduzca la incidencia de este suceso. Sigue sin conocerse con que frecuencia el VVZ primigenio se disemina de vacunados sanos a otras personas. En el trabajo previo a la aprobación de la vacuna Watson y Plotkin comunicaron una tasa de diseminación del virus primigenio de niños con varicela a sus contactos domiciliarios vacunados del 12%1. Otros fallos vacunales suelen ocurrir con más frecuencia en lactantes inmunocompetentes vacunados antes de los 12 meses41, a semejanza de lo observado en lactantes que presentaron un brote de varicela en los primeros meses de vida (especialmente si éste fue leve), más de un 10% de ellos suelen presentar un segundo episodio de varicela77.

INCLUSIÓN DE LA VACUNA DE VARICELA EN LA POBLACIÓN INFANTIL La vacuna obtenida por Takahashi fue registrada en Japón en 1987 para su uso exclusivo en inmunodeprimidos. La vacuna Oka fue aprobada en 1989 para su uso en niños en Japón y Corea del Sur35,75. En 1995, el Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) y Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos indicó la inclusión de la vacuna frente a la varicela en el calendario vacunal recomendado en la infancia, con una sola dosis en menores de 13 años, para administrarla dentro del calendario a los 12-18 meses de edad y con repesca en los mayores, y con dos dosis en los mayores de 12 años. En los primeros años de esta recomendación no se consiguieron coberturas vacunales adecuadas, hasta 1999 cuando, a raíz del requerimiento de la vacunación por parte de las autoridades sanitarias para entrar en las escuelas, se logró que una mayoría de la población infantil estuviera vacunada frente a varicela. Previamente al inicio de la vacunación se estimaba que en Estados Unidos se producían cada año: • 4 millones de casos de varicela • 11.000 hospitalizaciones • Alrededor de 100 muertes debidas a la varicela. Tras el inicio de la vacunación universal, diversos estudios pudieron constatar una importante disminución en el número de casos de varicela (hasta un 90%) en los sitios centinela designados en EEUU para monitorizar la vigilancia epidemiológica de la enfermedad (Figura 5). Figura 5. Incidencia de varicela años 1990‐2001

Incidencia/1.000 habit

5 4

Illinois Michigan Texas West Virginia

3 2 1

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

0

Años

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Desde 1997 hasta mediados de 2009, la vacunación con una dosis de vacuna contra la varicela aumentó de 26% a 93% entre los 19-35 meses de edad, los niños, de acuerdo con la Encuesta Nacional de Inmunización (NIS). Los datos de NIS en el 2009 para los adolescentes de 13-17 años mostraron un 87% tenían una o más dosis de la vacuna contra la varicela. Esta alta cobertura ha originado lo que se conoce como inmunidad de grupo o de rebaño, pues se ha comprobado que la disminución de la incidencia no sólo se produjo en el grupo con mayor cobertura (1-4 niños de edad) sino también en lactantes y adultos. La cobertura alcanzada en 2005 entre los niños de 19-35 meses de edad fue del 92%-94%. La incidencia de la enfermedad se redujo entre un 89,8% y un 90,4% en todas las edades, especialmente entre los niños 38,5ºC, sin embargo, una fiebre con temperatura inferior, no es por sí misma una contraindicación a la vacunación. Hipersensibilidad a la neomicina, gelatina. Inmunidad celular deprimida (exceptuando las leucemias que cumplan los requisitos señalados en las indicaciones): inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, tumores malignos en terapia de inducción, radioterapia, infección por el VIH, VIH sintomática, o con CDC Clase 2 o superior, o con un porcentaje de linfocitos-T CD4+ específicos de cada edad