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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 168 392 kInt. Cl. : C07D 311/32

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 7/06

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95938606.1 kFecha de presentaci´on: 29.11.1995 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 743 311 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 20.11.1996

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54 T´ıtulo: Derivados de flavanonol y compuesto estimulante para la nutrici´ on y crecimiento del cabello

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que los contienen.

30 Prioridad: 02.12.1994 JP 299222/94

02.12.1994 JP 299223/94

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.06.2002

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 168 392 T3

16.06.2002

Aviso:

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73 Titular/es: Kao Corporation

14-10, Nihonbashi Kayabacho 1-chome Chuo-ku Tokyo 103, JP

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72 Inventor/es: Ichinose, Susumu;

Nishizawa, Yoshinori; Ohuchi, Atsuchi; Kidena, Hideshi y Hotta, Mitsuyuki

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74 Agente: Dur´ an Moya, Luis Alfonso

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 168 392 T3 DESCRIPCION Derivados de flavanonol y compuesto estimulante para la nutrici´ on y crecimiento del cabello que los contienen. 5

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La presente invenci´on se refiere a composiciones nutritivas y de crecimiento del cabello que contienen derivados de flavanonol, a estos derivados de flavanonol y al uso de los mismos. Hasta la fecha se han empleado, en la nutrici´on y el crecimiento del cabello, compuestos qu´ımicos sint´eticos y extractos naturales que realizan diversas acciones como compuestos farmac´euticos o cosm´eticos con sustancias medicinales. Ninguno de estos compuestos qu´ımicos o extractos tiene un efecto suficiente si se emplea en peque˜ nas cantidades. En particular, los extractos naturales tienen los siguientes inconvenientes: producen una estimulaci´ on molesta en la zona de aplicaci´ on si se emplean en grandes cantidades; cuando se utilizan de forma continua pueden provocar la inflamaci´ on de la piel; y no se pueden emplear en grandes cantidades debido a su color y olor. Adem´as, estos agentes nutritivos y de crecimiento del cabello convencionales no act´ uan directamente en la diferenciaci´on y proliferaci´on de las c´elulas de la matriz del pelo, sino que muestran sus efectos mediante la normalizaci´on de las condiciones del cuero cabelludo. Incluso en los casos en los que act´ uan sobre las c´elulas de la matriz del pelo, no presentan unos efectos nutritivos y de crecimiento satisfactorios en el cabello humano. Como consecuencia, todav´ıa es deseable desarrollar agentes nutritivos y de crecimiento del cabello que tengan unos efectos nutritivos y de crecimiento del cabello notables, as´ı como efectos de prevenci´on de la p´erdida del pelo mediante la actuaci´on directa en la diferenciaci´on y proliferaci´on de las c´elulas de la matriz del pelo, y que sean bastante seguros cuando se emplean durante largos periodos de tiempo. Se descubri´o que los derivados de flavanonol representados por la f´ormula (1) descrita a continuaci´on act´ uan directamente en la diferenciaci´on y proliferaci´on de las c´elulas de la matriz del pelo, con lo que tienen unos efectos nutritivos y de crecimiento del cabello notables, y mantienen unos elevados niveles de seguridad durante largos periodos de uso. Como consecuencia, la presente invenci´on da a conocer un agente nutritivo y de crecimiento del cabello que comprende un derivado de flavanonol representado por la siguiente f´ ormula (1):

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en donde R1 representa un grupo alquilo C1−12 lineal o ramificado, y cada grupo R2 y R3 representa un a´tomo de hidr´ ogeno, un grupo alquilo C1−12 lineal o ramificado que puede estar sustituido con entre 1 y 3 miembros seleccionados del grupo que consiste en un a´tomo de hal´ ogeno, un grupo hidroxilo y un grupo amino, un grupo alcoxilo C1−12 que puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1−12 o un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, o un a´tomo de hal´ ogeno.

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La presente invenci´on tambi´en da a conocer el uso de un derivado de flavanonol representado por la f´ ormula (1) descrita anteriormente en la preparaci´ on de una composici´ on que act´ ua como agente nutritivo y de crecimiento del cabello.

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De todos los compuestos de la f´ ormula (1), todos son compuestos nuevos, que a´ un no han sido descritos ogeno. en la literatura, excepto aqu´ellos en los que R1 es un grupo metilo y R2 y R3 son a´tomos de hidr´ Por lo tanto, la presente invenci´ on tambi´en da a conocer un derivado de flavanonol representado por la siguiente f´ormula (1a):

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en donde R1a representa un grupo alquilo C1−12 , y cada grupo R2a y R3a representa un ´atomo de ogeno, un grupo alcohidr´ ogeno, un grupo alquilo C1−12 que puede estar sustituido con un a´tomo de hal´ xilo C1−12 que puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1−12 , un grupo hidroxilo, un grupo ciano, o un a´tomo de hal´ ogeno; siempre que R1a no sea un grupo metilo cuando R2a y R3a son ´atomos de hidr´ ogeno. En los compuestos de f´ ormula (1), se han descrito ejemplos de s´ıntesis con relaci´on al compuesto en el ogeno y R1 es un grupo metilo, y al compuesto en el que R1 es un grupo que R2 y R3 son a´tomos de hidr´ 2 ogeno, y un grupo met´ oxido est´ a unido a cada una de las posiciones 3’ metilo, R es un ´atomo de hidr´ y 4’ [publicaciones D. M. X. Donnelly, y otros, Tetrahedron Lett., 1023, 1967; W. P. Cullen, y otros, J. Chem. Soc. (C), 2848, 1971]. Sin embargo, no se conoce que estos compuestos tengan efectos nutritivos o de crecimiento del cabello.

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En la anterior f´ ormula (1) que representa el derivado de flavanonol que se emplea como el ingrediente activo del agente nutritivo y de crecimiento del cabello de la presente invenci´ on, preferentemente los grupos alquilo representados por R1 son grupos alquilo lineales o ramificados C1-C12, m´as preferentemente son grupos alquilo lineales o ramificados C1-C8, especialmente de forma preferente son grupos alquilo lineales o ramificados C1-C5, y m´ as preferentemente son un grupo metilo y un grupo etilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo que pueden tener sustituyentes y que est´ an representados por R2 y R3 se incluyen grupos alquilo lineales o ramificados C1-C12, cada uno de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 miembros seleccionados del grupo que consiste en un a´tomo de hal´ ogeno, un grupo hidroxilo y un grupo amino. De estos grupos alquilo, son preferentes los grupos alquilo lineales o ramificados C1-C12 (m´ as preferentemente C1-C8, y m´as preferentemente C1-C5), cada uno de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 a´tomos de hal´ ogeno. Entre los ejemplos espec´ıficos de estos grupos alquilo que pueden tener sustituyentes se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo y trifluorometilo. Entre los ejemplos de grupos alcoxilo que pueden tener sustituyentes se incluyen grupos alcoxilo C1-C12, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1-C12 o con un grupo hidroxilo. De estos grupos alcoxilo, son particularmente preferentes los grupos alcoxilo C1-C12, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1-C12. Son particularmente preferentes los grupos alcoxilo C1-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1-C6. Entre los ejemplos espec´ıficos de estos grupos alcoxilo que pueden tener sustituyentes se incluyen met´oxido, et´ oxido, n-prop´ oxido, isoprop´ oxido, n-but´ oxido, n-pentil´ oxido, metoximet´ oxido, 2-etoxiet´ oxido y 2-metoxiet´oxido. Entre los ejemplos de a´tomos de hal´ ogeno se incluyen fl´ uor, bromo, cloro y yodo. Debido a que el derivado de flavanonol (1) tiene un a´tomo de carbono asim´etrico en cada una de las posiciones 2 y 3, el derivado puede tener varios estereois´omeros. La presente invenci´on engloba todos los estereois´omeros y mezclas de estereois´omeros posibles. Los estereois´omeros se indican como is´omeros trans o is´omeros cis, seg´ un la relaci´ on entre el anillo arom´atico en la posici´on 2 y el grupo hidroxilo en la posici´on 3. En la presente invenci´ on son particularmente preferentes los is´omeros trans. Los derivados de flavanonol (1) se pueden preparar, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacci´on:

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(en donde cada grupo R2b y R3b representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un grupo alquilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxilo que puede tener un sustituyente, un grupo ciano o un a´tomo de hal´ ogeno; y R1a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente). En resumen, un benceno o-hidroxiac´ılico (2) reacciona con un benzaldeh´ıdo (3) para obtener una flavanona (4), que reacciona con un oxidante para producir un flavanonol (1b). Por ejemplo, la reacci´on de benceno o-hidroxiac´ılico (2) y benzaldeh´ıdo (3) se realiza mediante agitaci´on, mientras se aplica calor, de (2) y (3) en alcohol junto con a´cido ac´etico y pirrolidina. Tambi´en es posible agitar, mientras se aplica calor, (2) y (3) en dimetilformamida hidratada en presencia de una base tal como hidr´ oxido s´ odico. Es preferente que la reacci´on de la flavanona (4) y un oxidante se realice, por ejemplo, en alcohol hidratado y en presencia de una base tal como hidr´ oxido s´ odico. Preferentemente, los oxidantes son per´ oxido de hidr´ ogeno y per´ acidos tal como a´cido perbenzoico. De los compuestos representados por la f´ormula (1), aqu´ellos en los que R2 o R3 , o ambos, representan un grupo hidroxilo se pueden preparar, por ejemplo, hidrolizando un compuesto de f´ ormula (1b), en el olisis se puede realizar que R2b o R3b , o ambos, representan un grupo alcoxialc´oxido. Por ejemplo, la hidr´ mediante la agitaci´ on con calor para reaccionar el derivado de metoximet´oxido con HCl 3N en alcohol. De estos compuestos representados por la f´ormula (1), aqu´ellos en los que R2 o R3 , o ambos, representan un grupo alcoxilo se pueden preparar seg´ un el esquema de reacci´on anterior. Tambi´en se pueden preparar mediante la O-alquilaci´on de los compuestos en los que R2 o R3 , o ambos, representan un grupo hidroxilo. Por ejemplo, la O-alquilaci´ on se puede realizar mediante la reacci´on de una base, tal como carbonato pot´ asico, con un haluro de alquilo en un disolvente polar, tal como dimetilformamida. Para obtener los is´ omeros trans de los derivados de flavanonol (1) de un modo selectivo, es preferente que los is´ omeros se separen mediante recristalizaci´on, etc. despu´es de que se hayan sintetizado las flavanonas (4), y que los is´omeros se sometan a oxidaci´ on. Los derivados de flavanonol (1) act´ uan directamente sobre las c´elulas de la matriz del pelo para provocar su diferenciaci´on y proliferaci´on, act´ uan acelerando el crecimiento de los tallos del pelo, y tienen un fuerte efecto nutritivo sobre el cabello. Por lo tanto, se pueden emplear como ingredientes activos de composiciones nutritivas y de crecimiento del cabello. Preferentemente, se pueden incorporar en las composiciones nutritivas y de crecimiento del cabello en una cantidad comprendida entre 0,0001 y 10 % en peso, preferentemente en una cantidad comprendida entre 0,001 y 3 % en peso.

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Aunque los derivados de flavanonol (1) se pueden emplear individualmente, tambi´en se pueden emplear en combinaci´on con aceleradores del flujo sangu´ıneo, agentes antibacterianos, agentes queratol´ıticos, agentes antiseborreicos, estimuladores locales, agentes antiinflamatorios, humectantes, agentes antiandr´ ogenos, agentes activadores del fol´ıculo, etc. con el prop´ osito de reforzar los efectos nutritivos que tienen estos derivados en el cabello. Debido a que estos agentes no act´ uan directamente sobre el pelo sino que act´ uan a trav´es de mecanismos diferentes a los mecanismos de los derivados de flavanonol (1), se obtienen unos efectos mayores en el crecimiento del cabello cuando se emplean en combinaci´on. Por ejemplo, los aceleradores del flujo sangu´ıneo aceleran el suministro de nutrientes a las c´elulas de la matriz del pelo y el transporte de metabolitos desde dichas c´elulas de la matriz del pelo, con lo que aceleran de forma indirecta el crecimiento del cabello. Los agentes antibacterianos suprimen las acciones bacterianas en el cuero cabelludo, con lo que tambi´en aceleran de forma indirecta el crecimiento del cabello. De estos ingredientes, entre los ejemplos de aceleradores del flujo sangu´ıneo se incluyen acetilcolina, extractos de “swertia”, extractos de ginseng, extractos de ginkgo, cloruro de calpronio, clorhidrato de difenhidramina, gamma-orizanol, sacretina, cromacarim, cefarantina, nicorangil, vitamina E, derivados de la vitamina E tal como nicotinato de vitamina E, pinacidilo, minoxicil, ftalidas, extractos de quina, extractos de ra´ız de lirio japon´es (“Japanese iris”), extractos de piel de naranja y extractos de cidra. De ´estos, son preferentes la acetilcolina, los extractos de ginseng, los extractos de ginkgo, la vitamina E y sus derivados, la cefarantina, el minoxicil, el cloruro de calpronio, el clorhidrato de difenhidramina, el gamma-orizanol, la sacretina, el cromacarim, la cefarantina, el nicorangil, el pinacidilo, el minoxicil, las ftalidas, los extractos de quina, los extractos de ra´ız de lirio japon´es, los extractos de piel de naranja y los extractos de cidra. Es especialmente preferente emplear extractos de “swertia”, extractos de ginseng, extractos de ginkgo, vitamina E y sus derivados, cefarantina, minoxicil, cloruro de calpronio y ftalidas. Entre los ejemplos de agentes antibacterianos se incluyen isopropilmetil fenol, cloruro de benzalconio, octopirox, tinte sensible 101, tinte sensible 201, clorohexidina, a´cido salic´ılico, piritiona de cinc, sorbato de potasio, biozol, hinokitiol y fenol. Entre los ejemplos de estimuladores locales se incluyen alcanfor, 1-mentol, nonilato de vanilil amida, tintura de jengibre, extractos de mostaza de Holanda, tintura de “cantharis”, extractos de fruto de “zanthoxylum”, aceite de hierba de menta, extractos de r´ abano picante, etc. De estos agentes, son preferentes el octopirox, el cloruro de benzalconio, la piritiona de cinc, el ´acido salic´ılico y el isopropilmetil fenol. Entre los ejemplos de agentes queratol´ıticos se incluye la aspirina. Entre los ejemplos de agentes antiseborreicos se incluyen azufre, tioxolon, bansida, polisorbatos, lecitina y extractos de anacardo.

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Entre los ejemplos de agentes antiinflamatorios se incluyen azuleno, guaiazuleno, agentes antihistam´ınicos (tal como difenhidramina), acetato de hidrocortisona, predonisolona, extractos de ra´ız de “scutellaria”, extractos de camamila, extractos de “artemisa capillaris”, extractos de ra´ız de “platycodon”, extractos de almendra de albaricoque, extractos de gardenia, extractos de “sasa veitchii”, extractos de genciana (“gentianae”), extractos de “symphytum officinale”, extractos de “crataegus cuneata”, extractos de abedul blanco, extractos de “galinsoga ciliata”, extractos de malva com´ un (“malva sylvestris”), extractos de almendra de melocot´on, extractos de hoja de melocotonero y extractos de n´ıspero del Jap´ on (“eriobotrya japonica”). Entre los ejemplos de humectantes se incluyen “hypericum erectum”, col´ageno soluble, glicerol, condroitinsulfato, polisac´ aridos de tuberosa, “plant worm”, trisac´ aridos, urea, a´cido biohialur´ onico, a´cido hialur´ onico, sal de fosfato c´ alcico de vitamina C, pirrolidonacarbonato s´odico, propilenglicol, extractos de “isodonis herba”, extractos de cebada com´ un (“hordeum vulgare”), extractos de naranja, extractos de “sea-weed”, extractos de pepino, extractos de “arctium”, extractos de seta “shiitake”, extractos de ra´ız de “rehmannia”, extractos de “duke”, extractos de n´ıspero del Jap´ on, extractos de hojas de vid, extractos de ciruela, extractos de “luffa aegyptiaca”, extractos de “rosa odorata”, “minisasanishiki”, extractos de azucena (“lily”) y extractos de manzana. Entre los ejemplos de agentes antiandr´ ogenos se incluyen etinil estradiol, acetato de clormadinona, etc. Entre los ejemplos de activadores del fol´ıculo se incluyen N-acetil-L-metionina, adenosinatrifosfato dis´ odico, aspartato pot´ asico, tinte sensible 301, glic´erido pentadecanoico, netakanal, pantotenato de etilo, pantenol, biotina, mononitroguayacol s´ odico, extractos de levadura, extractos de prote´ına de perla, extractos de azufaifa (“jujube”), rizoma de panax, componentes de ajos, extractos de placenta y extractos de jalea real.

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Preferentemente, los ingredientes activos diferentes de los derivados de flavanonol (1) se emplean como una mezcla de uno, dos o m´ as especies. Adem´as, preferentemente se emplean despu´es de disolverse en agua o en un disolvente que consiste en agua y un alcohol inferior. Preferentemente se incorporan en la composici´ on nutritiva y de crecimiento del cabello de la presente invenci´on en una cantidad comprendida entre 0,001 y 5 % en peso, y de forma particular preferentemente entre 0,01 y 3 % en peso, desde el punto de vista de los efectos sin´ergicos esperados cuando se emplean en combinaci´on con los derivados de flavanonol (1) y de la sensaci´ on estimuladora en el cuero cabelludo. Las composiciones nutritivas y de crecimiento del cabello de la presente invenci´on principalmente tienen forma l´ıquida. T´ıpicamente se forman como lociones, aunque tambi´en se pueden preparar en forma de cremas o geles. Cuando se forman como l´ıquidos, es particularmente preferente que contengan di´oxido de carbono gas. Se sabe que, cuando se disuelve di´oxido de carbono gas en una soluci´ on que contiene un pH ac´ıdico, ´este on vasodilatadora. se encuentra como mol´eculas de CO2 en la soluci´on, presentando de este modo una acci´ Por lo tanto, los l´ıquidos de las composiciones nutritivas y de crecimiento del cabello preferentemente se ajustan para tener un pH de 7 o inferior, y de forma particular preferentemente entre 4,5 y 6,5. Cuando se presuriza di´oxido de carbono gas en la composici´ on nutritiva y de crecimiento del cabello y se disuelve en la misma, disminuye el pH de la composici´on. En este caso, se ajusta el pH final para que se encuentre en los rangos mencionados. Entre los ejemplos de reguladores de pH que se emplean de forma preferente se incluyen a´cidos org´anicos tales como ´acido c´ıtrico, a´cido tart´ arico y a´cido l´ actico, sales de ´acidos org´ anicos, a´cido fosf´ orico, y sales de ´acido fosf´ orico. Se pueden emplear varios m´etodos para incorporar di´ oxido de carbono gas en las composiciones nutritivas y de crecimiento del cabello de la presente invenci´on. En un m´etodo, se colocan todos los componentes excepto el di´oxido de carbono en un contenedor resistente a la presi´on y se sella el di´oxido de carbono gas a elevada presi´ on en dicho contenedor. En otro m´ etodo, se pone en un contenedor resistente a la presi´on un componente que contiene un carbonato, tal como hidrogenocarbonato s´ odico, y que por lo tanto es capaz de producir di´ oxido de carbono gas, y se a˜ nade un regulador de pH al mismo para generar gas di´oxido de carbono, despu´es de lo cual el contenedor se sella inmediatamente. En otro m´etodo, se colocan gr´ anulos de hielo seco en un contenedor y se sella. De estos m´etodos, es preferente el m´etodo que implica sellar di´oxido de carbono gas a elevada presi´ on. Realizando este m´etodo, el di´ oxido de carbono gas se disuelve e incorpora parcialmente en la composici´on nutritiva y de crecimiento del cabello de la presente invenci´on, y se encuentra presente parcialmente en el contenedor en estado gaseoso. En la presente invenci´on, es importante que el di´ oxido de carbono gas se incorpore en la composici´ on nutritiva y de crecimiento del cabello en estado disuelto. Preferentemente, la cantidad de di´ oxido de carbono gas incorporada de este modo en la composici´ on no es inferior a 60 ppm respecto a la concentraci´on de di´ oxido de carbono gas. Las cantidades inferiores no producen los efectos suficientes esperados de la adici´on de di´ oxido de carbono gas. Se puede ajustar la cantidad de di´ oxido de carbono gas variando la cantidad de di´ oxido de carbono gas que se inyecta (a˜ nadido con presi´on). En circunstancias generales, es preferente que la presi´ on interior del contenedor se ajuste para ometro) a 35◦C. que se encuentre entre 1,2 y 8 kg/cm2 (presi´on de man´

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La composici´ on nutritiva y de crecimiento del cabello de la presente invenci´on puede contener, adem´ as de los ingredientes mencionados anteriormente, una cantidad adecuada de bases oleaginosas, agentes gelificantes, varios emulsionantes, perfumes, antioxidantes tal como ´esteres parahidroxibenzoicos, y colorantes tal como un tinte.

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La composici´on nutritiva y de crecimiento del cabello de la presente invenci´on se puede preparar mediante el procesamiento de los componentes esenciales mencionados anteriormente junto con componentes opcionales empleando m´etodos convencionales, es decir, realizando operaciones tal como mezclado. Ejemplos

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La presente invenci´on se describir´ a a continuaci´ on mediante ejemplos. Ejemplo de S´ıntesis 1 60

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Se agit´ o una mezcla de 2’-hidroxipropiofenona (15,0 g, 0,10 mol), 4-metilbenzaldeh´ıdo (13,2 g, 0,11 6

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mol), piperidina (20,0 ml, 0,20 mol) y a´cido ac´etico (10,0 ml, 0,17 mol) mientras se somet´ıa a reflujo con calor en etanol (100 ml) durante 18 horas bajo atm´ osfera de nitr´ ogeno. Despu´es de que se hubiese evaporado el disolvente, se a˜ nadi´ o agua (300 ml) para obtener cristales en crudo, que se recristalizaron de hexano : acetato de etilo, obteniendo de este modo la trans-3,4’-dimetilflavanona (23,5 g, 93,3 mmol, 93 %). Se a˜ nadi´ o gota a gota una soluci´ on de per´ oxido de hidr´ ogeno al 30 % en agua (6,80 g, 60,0 mol) a una mezcla de trans-3,4’-dimetilflavanona (2,52 g, 10,0 mol) e hidr´oxido s´ odico (3,20 g, 80 mmol) contenida en una mezcla de disolventes de etanol (20 ml) - agua (60 ml). La mezcla resultante se agit´o a 40◦ C. Setenta y dos (72) horas despu´es, se a˜ nadi´ o agua (100 ml) y se enfri´ o en hielo. Se recuper´ o el precipitado mediante filtraci´ on, obteniendo de este modo cristales en crudo. Los cristales en crudo se sometieron a cromatograf´ıa en columna de gel de s´ılice (SiO2 300 g, hexano : acetato de etilo), y a continuaci´on se recristalizaron de hexano : acetato de etilo para obtener el trans-3,4’-dimetilflavanonol (1,61 g, 6,0 mmol, 60 %). Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 104,9 - 105,4◦C.

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IR (KBr, cm−1 ) 3492, 2996, 1694, 1612, 1468, 1310, 1274, 1178, 1014, 966, 770. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

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1,19 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 3,72 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 7,10 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,12 ∼ 7,22 (m, 2H); 7,48 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,53 ∼ 7,61 (m, 1H); 7,94 (dd; 1H; J=8,1; 1,6Hz). Se realizaron reacciones similares a las descritas en el Ejemplo de S´ıntesis 1 empleando aldeh´ıdos adecuados, obteniendo de este modo los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos de S´ıntesis 2 a 12. Ejemplo de S´ıntesis 2

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trans-4’-Etil-3-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 130,5 - 131,3◦C IR (KBr, cm−1 )

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3484, 1692, 1610, 1466, 1308, 1234, 1018. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

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1,21 (s, 3H); 1,27 (t; 3H; J=7,6Hz); 2,70 (q; 2H; J=7,6Hz); 3,74 (bs, 1H); 5,27 (s, 1H); 7,08 ∼ 7,15 (m, 2H); 7,27 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,50 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,50 ∼ 7,62 (m, 1H); 7,94 (dd; 1H; J=8,1; 1,8Hz). Ejemplo de S´ıntesis 3 cis-4’-Butil-3-metilflavanonol

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Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 112,7 - 113,3◦C IR (KBr, cm−1 )

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3536, 2956, 2872, 1688, 1612, 1466, 1296, 1234, 766. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

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0,91 (t; 3H; J=7,2Hz); 1,23 ∼ 1,42 (m, 2H); 1,49 ∼ 1,64 (m, 5H); 2,58 (t; 2H; J=7,4Hz); 2,99 (s, 1H); 5,31 (s, 1H); 7,01 ∼ 7,11 (m, 2H); 7,11 (d; 2H; J=8,2Hz); 7,25 (d; 2H; J=8,2Hz); 7,50 ∼ 7,58 (m, 1H); 7,89 (dd; 1H; J=7,8; 1,7Hz). Ejemplo de S´ıntesis 4 trans-4’-Butil-3-metilflavanonol

60

Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 88,5 - 89,3◦C IR (KBr, cm−1 ) 7

ES 2 168 392 T3 3476, 2960, 2860, 1684, 1610, 1470, 1312, 1234, 1014, 758. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 5

0,94 (t; 3H; J=7,2Hz); 1,21 (s, 3H); 1,29 ∼ 1,47 (m, 2H); 1,52 ∼ 1,70 (m, 2H); 2,65 (t; 2H; J=7,9Hz); 3,74 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 7,07 ∼ 7,15 (m, 2H); 7,25 (d; 2H; J=8,0Hz); 7,49 (d; 2H; J=8,0Hz); 7,52 ∼ 7,61 (m, 1H); 7,94 (dd; 1H; J=8,0; 1,8Hz). Ejemplo de S´ıntesis 5

10

trans-3’-Metil-4’-metoxiflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 119,3 - 119,8◦C

15

IR (KBr, cm−1 ) 3480, 2988, 2940, 2868, 2844, 1690, 1610, 1518, 1470, 1312, 1252, 1228, 1180, 1030, 1014, 908, 776. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

20

1,20 (s, 3H); 3,74 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 5,24 (s, 1H); 6,97 (d; 2H; J=8,9Hz); 7,05 ∼ 7,15 (m, 2H); 7,52 (d; 2H; J=8,9Hz); 7,54 ∼ 7,62 (m, 1H); 7,94 (dd; 1H; J=8,3; 1,7Hz). Ejemplo de S´ıntesis 6

25

trans-4’-Propoxi-3-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 137,2 - 138,1◦C

30

IR (KBr, cm−1 ) 3496, 2964, 2880, 1692, 1616, 1466, 1250, 1236, 1182, 752. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

35

40

1,05 (t; 3H; J=7,5Hz); 1,20 (s, 3H); 1,20 ∼ 1,56 (m, 2H); 3,72 (s, 1H); 3,96 (t; 2H; J=6,6Hz); 5,24 (s, 1H); 6,96 (d; 2H; J=8,8Hz); 7,02 ∼ 7,15 (m, 2H); 7,49 (d; 2H; J=8,8Hz); 7,52 ∼ 7,61 (m, 1H); 7,93 (dd; 1H; J=8,0; 1,7Hz). Ejemplo de S´ıntesis 7 trans-4’-Cloro-3-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 112,1 - 112,6◦C

45

IR (KBr, cm−1 ) 3492, 2988, 2896, 1692, 1610, 1496, 1470, 1306, 1230, 1182, 1014, 966, 758.

50

RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,16 (s, 3H); 3,79 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 7,09 ∼ 7,18 (m, 2H); 7,41 (d; 2H; J=8,6Hz); 7,53 ∼ 7,63 (m, 3H); 7,94 (dd; 1H; J=8,8; 1,5Hz).

55

Ejemplo de S´ıntesis 8 trans-3’-Cloro-3-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 102,9 - 103,3◦C

60

IR (KBr, cm−1 ) 3460, 1696, 1610, 1466, 1306, 1224, 1022, 798, 758, 704. 8

ES 2 168 392 T3 RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,18 (s, 3H); 3,81 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 7,09 ∼ 7,18 (m, 2H); 7,35 ∼ 7,64 (m, 5H); 7,94 (dd; 1H; J=7,8; 1,9Hz). 5

Ejemplo de S´ıntesis 9 trans-2’-Cloro-3-metilflavanonol

10

Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 171,6 - 172,6◦C IR (KBr, cm−1 ) 3468, 3080, 2992, 2940, 1684, 1606, 1476, 1468, 1306, 1230, 1150, 1098, 1016, 760, 736.

15

RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,32 (s, 3H); 3,62 (s, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,05 ∼ 7,18 (m, 2H); 7,34 ∼ 7,61 (m, 4H); 7,78 ∼ 7,81 (m, 1H); 7,97 (dd; 1H; J=7,8; 1,8Hz).

20

Ejemplo de S´ıntesis 10 trans-4’-Ciano-3-metilflavanonol

25

Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 194,5 - 195,1◦C IR (KBr, cm−1 ) 3484, 3316, 1690, 1662, 1610, 1476, 1308, 1232, 756.

30

RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,17 (s, 3H); 3,84 (s, 1H); 5,35 (s, 1H); 7,10 ∼ 7,18 (m, 2H); 7,56 ∼ 7,65 (m, 1H); 7,71 (d; 2H; J=8,4Hz); 7,89 (d; 2H; J=8,4Hz); 7,95 (dd; 1H; J=7,8; 1,8Hz).

35

Ejemplo de S´ıntesis 11 trans-4’-Trifluorometil-3-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 122,8 - 123,5◦C

40

IR (KBr, cm−1 ) 3496, 2992, 2904, 1694, 1610, 1470, 1332, 1110, 760.

45

RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,16 (s, 3H); 3,84 (s, 1H); 5,35 (s, 1H); 7,10 ∼ 7,19 (m, 2H); 7,56 ∼ 7,65 (m, 1H); 7,69 (d; 2H; J=8,7Hz); 7,75 (d; 2H; J=8,7Hz); 7,96 (dd; 1H; J=8,8; 1,5Hz).

50

Ejemplo de S´ıntesis 12 trans-3’,4’-Dimetoxi-3-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 102,1 - 102,7◦C

55

IR (KBr, cm−1 ) 3480, 2980, 2876, 2848, 1696, 1610, 1520, 1470, 1224, 1140, 1024.

60

RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,22 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,24 (s, 1H); 6,94 (d; 1H; J=8,2Hz); 7,09 ∼ 7,19 (m, 4H); 7,54 ∼ 7,62 (m, 1H); 7,94 (dd; 1H; J=8,0; 1,6Hz). 9

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de S´ıntesis 13 trans-6-Cloro-3-metilflavanonol 5

Se a˜ nadi´ o gota a gota cloruro de a´cido propi´ onico (17,3 g, 187 mmol) a una mezcla de p-clorofenol (20,0 g, 156 mmol), piridina (14,8 g, 187 mmol) y tolueno (150 ml), y la mezcla resultante se agit´ o a temperatura ambiente durante 1 hora. Se a˜ nadi´ o agua (150 ml) y se descart´o la fase acuosa. La fase org´anica se concentr´ o y destil´o bajo presi´ on reducida (punto de ebullici´ on 73-76◦C/0,2 mmHg), obteniendo de este modo un p-clorofenil ´ester de ´acido propi´ onico (25,6 g, 138 mmol, 89 %).

10

15

A continuaci´ on, se mezclaron el p-clorofenil ´ester de ´acido propi´ onico (20,0 g, 108 mmol) y cloruro de aluminio anhidro (27,5 g, 206 mmol) y la mezcla se agit´ o durante 15 minutos en un ba˜ no caliente a on se enfri´o la mezcla en hielo, se a˜ nadi´ o HCl 1N (400 ml) y se realiz´o la extracci´on 180◦C. A continuaci´ empleando cloruro de metileno. Se evapor´ o el disolvente del extracto. La recristalizaci´on de hexano produjo la 5-cloro-2-hidroxifeniletilcetona (16,7 g, 91 mmol, 84 %). Se someti´o la 5-cloro-2-hidroxifeniletilcetona a una reacci´on similar a las descritas en el Ejemplo de S´ıntesis 1, obteniendo de este modo el trans-6-cloro-3-metilflavanonol.

20

Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 92,0 - 92,5◦C. IR (KBr, cm−1 ) 3480, 1698, 1604, 1472, 1172, 1022.

25

RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm) 1,03 (s, 3H); 5,43 (s, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,22 (d; 1H; J=8,8Hz); 7,39 ∼ 7,52 (m, 5H); 7,68 (dd; 1H; J=8,8; 2,7Hz); 7,77 (d; 1H; J=2,7Hz).

30

35

Se realizaron reacciones similares a las descritas en los Ejemplos de S´ıntesis 1 y 13 empleando materiales de partida adecuados, obteniendo de este modo los compuestos descritos en los Ejemplos de S´ıntesis 14 a 22. Ejemplo de S´ıntesis 14 cis-3,6-Dimetilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 112,5 - 113,5◦C.

40

IR (KBr, cm−1 ) 3448, 1680, 1622, 1496, 1300, 1224, 1146, 1018, 758, 696.

45

RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm) 1,07 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 5,25 (s, 1H); 5,89 (s, 1H); 6,96 (d; 1H; J=8,4Hz); 7,37 ∼ 7,43 (m, 4H); 7,53 ∼ 7,58 (m,2H); 7,62 (d; 1H; J=1,7Hz).

50

Ejemplo de S´ıntesis 15 trans-3,6-Dimetilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 145,5 - 146,5◦C.

55

IR (KBr, cm−1 ) 3468, 1684, 1618, 1492, 1298, 1224, 1148, 1128.

60

RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm) 1,01 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 5,32 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 7,05 (d; 1H; J=8,4Hz); 7,38 ∼ 7,52 (m, 6H); 7,63 (d; 1H; J=1,8Hz). 10

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de S´ıntesis 16 cis-7-Cloro-3-metilflavanonol 5

Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 95,0 - 96,0◦C. IR (KBr, cm−1 ) 3460, 1688, 1602, 1430, 1218, 1016, 742, 696.

10

RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm) 1,06 (s, 3H); 5,40 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,18 (dd; 1H; J=8,3; 1,8Hz); 7,24 (d; 1H; J=1,8Hz); 7,39 ∼ 7,58 (m, 5H); 7,84 (d; 1H; J=8,3Hz).

15

Ejemplo de S´ıntesis 17 trans-7-Cloro-3-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 65,5 - 67,5◦C.

20

IR (KBr, cm−1 ) 3480, 1690, 1604, 1430, 1218, 1020.

25

RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm) 1,03 (s, 3H); 5,44 (s, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,22 (dd; 1H; J=8,4; 1,9Hz); 7,31 (d; 1H; J=1,9Hz); 7,38 ∼ 7,51 (m, 5H); 7,84 (d; 1H; J=8,4Hz). Ejemplo de S´ıntesis 18

30

trans-3,7-Dimetilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 92,0 - 92,5◦C.

35

IR (KBr, cm−1 ) 3468, 1684, 1618, 1494, 1456, 1248, 1154, 1120, 1028, 744, 698. RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm)

40

1,00 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 5,33 (s, 1H); 5,71 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 6,98 (d; 1H; J=8,5Hz); 7,37 ∼ 7,52 (m, 5H); 7,72 (d; 1H; J=8,5Hz). Ejemplo de S´ıntesis 19

45

trans-3-Etilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 100,2 - 100,7◦C. IR (KBr, cm−1 )

50

3488, 2972, 2940, 2880, 1692, 1620, 1468, 1328, 1276, 1224, 1024, 766, 700. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

55

0,66 (t; 3H; J=7,5Hz); 1,45 ∼ 1,94 (m, 2H); 3,92 (s, 1H); 5,36 (s, 1H); 7,08 ∼ 7,15 (m, 2H); 7,37 ∼ 7,63 (m, 6H); 7,92 (dd; 1H; J=8,1; 1,7Hz). Ejemplo de S´ıntesis 20 trans-3-Octilflavanonol

60

Aceite amarillo IR (puro, cm−1 ) 11

ES 2 168 392 T3 3496, 3040, 2982, 2860, 1694, 1612, 1470, 1324, 1296, 1226, 1014, 756, 696. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 5

0,81 (t; 3H; J=7,3Hz); 1,10 ∼ 1,88 (m, 14H); 3,93 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 7,03 ∼ 7,16 (m, 2H); 7,35 ∼ 7,66 (m, 6H); 7,91 (dd; 1H; J=8,0; 1,8Hz). Ejemplo de S´ıntesis 21

10

trans-8-Cloro-metilflavanonol Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 86,7 - 87,9◦C. IR (KBr, cm−1 )

15

3464, 1704, 1602, 1472, 1446, 1248, 1136, 1022. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

20

1,18 (m, 3H); 3,75 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 7,03 ∼ 7,11 (m, 1H); 7,40 ∼ 7,50 (m, 3H); 7,62 ∼ 7,68 (m, 3H); 7,86 (dd; 1H; J=7,9; 1,6Hz). Ejemplo de S´ıntesis 22

25

trans-3,7,4’-Trimetilflavanonol Aceite amarillo IR (puro, cm−1 )

30

3496, 3016, 2988, 2928, 2872, 1690, 1620, 1456, 1238, 1186, 1154, 1040, 818, 752. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

35

1,17 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 3,74 (s, 1H); 5,23 (s, 1H); 6,91 ∼ 6,95 (m, 2H); 7,24 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,47 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,82 (d; 1H; J=8,4Hz). Ejemplo de S´ıntesis 23

40

45

50

trans-7-Metoximetoxi-3-metilflavanonol Se a˜ nadi´ o N,N-diisopropiletilamina (40,1 g, 0,31 mol) a 2’,4’-dihidroxipropilfenona (46,5 g, 0,28 mol) en cloruro de metileno (500 ml). Se a˜ nadi´ o gota a gota a la mezcla resultante clorometilmetil ´eter (25,0 g, 0,31 mol) durante un periodo de tiempo de 30 minutos mientras se enfriaba con hielo. La temperatura del sistema volvi´o gradualmente a temperatura ambiente y la mezcla se agit´ o durante 1 hora. Se a˜ nadi´ o agua (300 ml) para separar las fases. Se concentr´ o la fase org´anica, y a continuaci´ on se someti´o a cromatograf´ıa en columna de gel de s´ılice (SiO2 700 g, hexano : acetato de etilo), obteniendo de este modo la 2’-hidroxi-4’-(metoximetoxi)propiofenona (52,5 g, 0,25 mol, 89 %). A continuaci´ on se realizaron reacciones similares a las descritas en el Ejemplo de S´ıntesis 1 empleando la 2’-hidroxi-4’-(metoximetoxi)-propiofenona y aldeh´ıdos adecuados, para obtener el trans-7metoximetoxi-3-metilflavanonol. Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 104,0 - 106,4◦C.

55

IR (KBr, cm−1 ) 3464, 3092, 2964, 1686, 1612, 1450, 1252, 1150, 1104, 1072, 1014, 766, 730.

60

RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,18 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,80 (s, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,28 (s, 1H); 6,70 ∼ 6,80 (m, 2H); 7,40 ∼ 7,65 (m, 5H); 7,88 (d; 1H; J=8,6Hz). 12

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de S´ıntesis 24 trans-7-Metoximetoxi-3,4’-dimetilflavanonol 5

Se realizaron reacciones similares a las descritas en el Ejemplo de S´ıntesis 1 empleando la 2’-hidroxi4’-(metoximetoxi)-propiofenona obtenida en el Ejemplo de S´ıntesis 23 y aldeh´ıdos adecuados, obteniendo de este modo el compuesto objetivo. Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 139,9 - 140,7◦C.

10

IR (KBr, cm−1 ) 3480, 2980, 2924, 1684, 1610, 1454, 1252, 1142, 1000.

15

RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 1,17 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 5,23 (s, 3H); 6,72 ∼ 6,79 (m, 2H); 7,23 (d; 2H; J=8,2Hz); 7,46 (d; 2H; J=8,2Hz); 7,87 (d; 1H; J=8,6Hz).

20

Ejemplo de S´ıntesis 25 trans-4’-Metoximetoxi-3-metilflavanonol

25

Se realizaron reacciones similares a las descritas en el Ejemplo de S´ıntesis 23 empleando 4’hidroxibenzaldeh´ıdo, obteniendo de este modo el 4’-metoximetoxi-benzaldeh´ıdo. Se repiti´ o el procedimiento del Ejemplo de S´ıntesis 1 para obtener el compuesto objetivo. Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 100,5 - 101,2◦C.

30

IR (KBr, cm−1 ) 3476, 2952, 1690, 1612, 1516, 1468, 1308, 1232, 1152, 986, 752. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

35

1,20 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,74 (s, 1H); 5,23 (d; 2H; J=1,9Hz); 5,25 (s, 1H); 7,07 ∼ 7,15 (m, 4H); 7,45 ∼ 7,61 (m, 3H); 7,94 (dd; 1H; J=7,8; 2,0Hz). Ejemplo de S´ıntesis 26

40

45

trans-7-Hidroxi-3-metilflavanonol Se puso 7’-metoximetoxi-3-metilflavanonol (1,57 g, 5,0 mmol) y HCl 4,3 N (28 ml) en etanol (10 ml) o el disolvente y se realiz´ o la extracci´on empleando acetato y se agit´ o a 50◦C durante 1 hora. Se evapor´ de etilo. Se recristaliz´o la sustancia s´olida obtenida mediante cromatograf´ıa en columna de gel de s´ılice (SiO2 150 g, hexano : acetato de etilo) para obtener el trans -7-hidroxi-3-metilflavanonol (1,13 g, 4,2 mmol, 84 %). Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 169,3 - 169,8◦C.

50

IR (KBr, cm−1 ) 3396, 1682, 1606, 1470, 1372, 1278, 1244, 1104, 1026, 854, 758, 728.

55

RMN 1 H (CDCl3 + DMSO-d6 , δ ppm) 1,15 (s, 3H); 3,93 (s, 1H); 5,24 (s, 1H); 6,51 (d; 1H; J=2,2Hz); 6,62 (dd; 1H; J=2,2; 8,7Hz); 7,35 ∼ 7,60 (m, 5H); 7,80 (d; 1H; J=8,7Hz); 9,90 (bs, 1H).

60

Se repiti´ o el procedimiento del Ejemplo de S´ıntesis 26 empleando trans-4’-metoximetoxi-3metilflavanonol o trans -7-metoximetoxi-3,4’-dimetilflavanonol, obteniendo de este modo los compuestos de los Ejemplos de S´ıntesis 27 y 28.

13

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de S´ıntesis 27 trans-4’-Hidroxi-3-metilflavanonol 5

Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 155,2 - 155,7◦C. IR (KBr, cm−1 ) 3524, 3444, 2932, 1690, 1614, 1520, 1470, 1228, 758.

10

RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm) 1,03 (s, 3H); 5,24 (s, 1H); 5,66 (bs, 1H); 6,78 (d; 2H; J=8,6Hz); 7,08 ∼ 7,17 (m, 2H); 7,27 (d; 2H; J=8,6Hz); 7,57 ∼ 7,65 (m, 1H); 7,81 (dd; 1H; J=7,8; 1,4Hz); 9,49 (bs, 1H).

15

Ejemplo de S´ıntesis 28 trans-7-Hidroxi-3,4’-dimetilflavanonol

20

Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 222,0 - 222,4◦C. IR (KBr, cm−1 ) 3436, 1674, 1622, 1462, 1276, 1114.

25

RMN 1 H (DMSO-d6 , δ ppm) 0,97 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 5,22 (s, 1H); 5,52 (s, 1H); 6,34 (d; 1H; J=2,2Hz); 6,57 (dd; 1H; J=8,7; 2,2Hz); 7,20 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,35 (d; 2H; J=8,1Hz); 7,68 (d; 1H; J=8,7Hz).

30

Ejemplo de S´ıntesis 29 trans-7-Metoxi-3-metilflavanonol

35

40

Se a˜ nadi´ o trans-7-hidroxi-3-metilflavanonol (0,54 g, 2,0 mmol) y carbonato pot´asico (0,41 g, 3,0 mmol) a acetona (20 ml). A continuaci´on se a˜ nadi´ o iodometano (0,57 g, 4,0 mmol), y la mezcla resultante se o la extracci´on empleando acetato de etilo. La cromatograf´ıa en agit´ o a 50◦ C durante 1 hora. Se realiz´ columna de gel de s´ılice (SiO2 70 g, hexano : acetato de etilo) produjo el trans-7-metoxi-3-metilflavanonol (0,57 g, 2,0 mmol, 100 %). Aceite incoloro IR (puro, cm−1 )

45

3840, 3068, 3040, 2984, 2940, 2844, 1684, 1440, 1260, 1098, 1026, 838, 724, 698. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm)

50

1,17 (s, 3H); 3,83 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 5,29 (s, 1H); 6,54 (d; 1H; J=2,3Hz); 6,68 (dd; 1H; J=8,9; 2,4Hz); 7,38 ∼ 7,61 (m, 5H); 7,87 (d; 1H; J=8,9Hz). Ejemplo de S´ıntesis 30

55

Se repiti´o el proceso del Ejemplo de S´ıntesis 5 empleando trans-7-hidroxi-3,4’-dimetilflavanonol, obteniendo de este modo el trans-7-metoxi-3,4’-dimetilflavanonol. Cristales peque˜ nos incoloros, punto de fusi´ on 117,4 - 118,2◦C IR (KBr, cm−1 )

60

3460, 2972, 2928, 1680, 1610, 1448, 1262, 1096, 1024. RMN 1 H (CDCl3 , δ ppm) 14

ES 2 168 392 T3 1,17 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 3,77 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 5,24 (s, 1H); 6,53 (d; 1H; J=2,3Hz); 6,67 (dd; 1H; J=8,9; 2,3Hz); 7,24 (d; 2H; J=8,2Hz); 7,46 (d; 2H; J=8,2Hz); 7,86 (d; 1H; J=8,9Hz). Ejemplo de Prueba 1 5

10

15

Se someti´o a una operaci´ on quir´ urgica una rata SD acabada de nacer para eliminarle los o´rganos foliculares del pelo de sus bigotes. Se colocaron los fol´ıculos uno al lado del otro en rejillas triangulares colocadas en la placa interior de una placa de petri para el cultivo de o´rganos (Falcon 3037) (5 fol´ıculos por placa). Se rellen´ o la parte perif´erica de la placa de petri con tamp´ on de fosfato para mantener la humedad. Se a˜ nadi´ o el derivado de flavanonol (1) a un medio (RPMI 1640) de modo que hubiese una osfera que conten´ıa un 90 % de O2 concentraci´on final de 0,1 nM, seguido del cultivo a 31◦ C bajo una atm´ y un 5 % de CO2 . Se observ´ o el crecimiento del pelo con el paso del tiempo. En la Tabla 1 se muestran los resultados. Las velocidades de crecimiento de pelo mostradas en la Tabla 1 son valores relativos obtenidos el d´ıa 3 de cultivo, tomando como 100 el valor de crecimiento u ´ nicamente en medio de cultivo (es decir, sin adici´on). Tal como queda claro a partir de la Tabla 1, el derivado de flavanonol (1) de la presente invenci´on ten´ıa unos efectos notables en la aceleraci´on del crecimiento del tallo del pelo. TABLA 1

20

25

30

35

40

45

Compuestos

Velocidad de crecimiento del pelo (%)

Ej. de S´ıntesis 1 Ej. de S´ıntesis 2 Ej. de S´ıntesis 6 Ej. de S´ıntesis 7 Ej. de S´ıntesis 8 Ej. de S´ıntesis 9 Ej. de S´ıntesis 10 Ej. de S´ıntesis 11 Ej. de S´ıntesis 13 Ej. de S´ıntesis 15 Ej. de S´ıntesis 17 Ej. de S´ıntesis 18 Ej. de S´ıntesis 19 Ej. de S´ıntesis 20 Ej. de S´ıntesis 21 Ej. de S´ıntesis 22 Ej. de S´ıntesis 24 Ej. de S´ıntesis 25 Ej. de S´ıntesis 26 Ej. de S´ıntesis 28 Ej. de S´ıntesis 30

125 114 112 122 118 111 110 113 120 111 112 122 113 110 130 131 114 112 111 117 115

Ejemplo de Prueba 2 50

55

60

Se afeit´ o cuidadosamente el pelo del lomo de cada rat´ on C3H (macho, 7 semanas de edad), cuyo pelo hab´ıa estado en una etapa de reposo, empleando una cuchilla el´ectrica y una m´aquina para cortar el pelo nase la piel. Se emplearon grupos de ratones, el´ectrica en una ´area de 2 x 4 cm2 de manera que no se da˜ consistiendo cada grupo en 20 ratones. Se aplicaron veinte µl de derivado de flavanonol (1) en etanol al 70 % (0,05 %) a la parte afeitada de cada rat´ on una vez al d´ıa. Para observar el estado de regeneraci´on del pelo, se fotografi´ o la parte afeitada a un aumento predeterminado. Empleando un analizador de im´ agenes, se calcul´o la relaci´on del a´rea en la que se regener´o pelo (“´area en la que se ha regenerado el pelo”/“´ area afeitada”), obteniendo de este modo la actividad de crecimiento del pelo. Los grupos en los que u ´nicamente se aplic´o el disolvente (etanol al 70 %) se indican como “grupos en los que se aplic´ o un producto de control”. En la Tabla 2 se muestra la actividad de crecimiento del pelo ( %) medida en el d´ıa 20 de aplicaci´on de cada muestra. Tal como resulta evidente a partir de la Tabla 2, el uso de un derivado de flavanonol 15

ES 2 168 392 T3 (1) de la presente invenci´on ten´ıa como resultado un crecimiento del pelo notablemente acelerado si se compara con los resultados obtenidos en los que se hab´ıa aplicado el producto de control. Asimismo, todos los ratones a los que se aplic´o el derivado de flavanonol (1) de la presente invenci´ on ten´ıan buena salud y no presentaban efectos negativos en la piel. 5

TABLA 2 Grupos tratados

10

15

20

Actividad de crecimiento del pelo (%)

Grupos a los que se aplic´o un producto de control

61,8

Compuesto obtenido en el Ejemplo de S´ıntesis 1

72,4

Compuesto obtenido en el Ejemplo de S´ıntesis 7

72,3

Compuesto obtenido en el Ejemplo de S´ıntesis 8

69,1

Ejemplo de Formulaci´on 1 Composici´ on nutritiva para el cabello 25

% en peso A: 30

B:

35

40

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Cloruro de calpronio Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 0,8 30,0 1,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 2

45

Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso A:

50

B: 55

60

trans-3,7-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Extracto de ginseng Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 0,8 30,0 1,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una 16

ES 2 168 392 T3 composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 3 5

T´ onico para el cabello % en peso A:

10

15

20

25

B:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Minoxicil Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Glicerol 1-mentol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 1,0 0,8 1,0 0,05 55,0 2,0 0,06 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 4 T´ onico para el cabello % en peso

30

A:

35

B:

40

trans-3,7-Dimetilflavanonol Cefarantina Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Glicerol 1-mentol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,02 0,8 1,0 0,05 55,0 2,0 0,25 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. 45

Ejemplo de Formulaci´on 5 Crema para el cabello % en peso

50

A:

55

B: 60

Parafina l´ıquida Escualeno Aceite de jojoba Parafina s´ olida Polioxietilen cetil ´eter Sesquioleato de sorbit´ an Hidr´ oxido pot´ asico trans-3,4’-Dimetilflavanonol Tintura de “capsicum” Glicerol Etil parabeno Agua purificada

10,0 7,0 3,0 3,0 2,0 1,0 0,1 0,05 0,05 3,0 0,1 cantidad adecuada 17

ES 2 168 392 T3 Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo una crema para el cabello. 5

Ejemplo de Formulaci´on 6 Tratamiento para el cabello % en peso

10

A:

15

B: 20

25

Aceite de aguacate Escualeno Parafina l´ıquida ´ Acido este´arico Monoestearato de glicerol Alcohol lanol´ınico trans-3,7-Dimetilflavanonol Extracto de “swertia” 1,3-Butilenglicol Trietanolamina Metil parabeno Agua purificada

5,0 5,0 10,0 3,0 3,0 5,0 0,05 1,0 5,0 1,0 0,2 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo un tratamiento para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 7

30

Champ´ u para el cabello % en peso 35

A:

40

B: 45

50

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Vitamina E Dietanolamida de a´cido l´ aurico ´ Acido l´aurico Pol´ımero cati´onico (Pol´ımero JR400, Union Carbide) Polioxietilen lauril ´eter Perfume ´ Acido c´ıtrico Metil parabeno Agua purificada

0,05 0,05 2,0 0,5 0,3 20,0 0,2 1,5 0,1 cantidad adecuada

Se agitan y se disuelven uniformemente los componentes de A. Los componentes de B, que se hab´ıan disuelto uniformemente con anterioridad, se a˜ naden gradualmente a la soluci´ on resultante, obteniendo de este modo un champ´ u para el cabello.

55

60

18

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 8 Aclarador para el cabello % en peso

5

A:

10

B: 15

20

trans-3,7-Dimetilflavanonol Cetanol Propilenglicol Parafina l´ıquida Hidroxietilcelulosa (HEC Dicel SE-850) Glicirretinato de glicerilo Cloruro de trimetilestearil amonio Metil parabeno ´ Acido c´ıtrico Perfume Agua purificada

0,05 3,0 2,0 0,5 0,5 0,1 1,0 0,1 cantidad adecuada 0,2 cantidad adecuada

Se agitan y se disuelven uniformemente los componentes de A. Los componentes de B, que se hab´ıan disuelto uniformemente con anterioridad, se a˜ naden gradualmente a la soluci´ on resultante, obteniendo de este modo un aclarador para el cabello. 25

Ejemplo de Formulaci´on 9 Aerosol % en peso

30

A:

35

B:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Nicotinato de bencilo Acetato de vitamina E Cetanol Propilenglicol Etanol Agua purificada Gas de petr´oleo licuado (propulsor)

0,05 0,01 0,05 1,2 4,0 8,0 cantidad adecuada 4,0

40

Se mezclaron uniformemente los componentes de A y se pusieron en un contenedor. El contenedor se carg´o con B mediante un m´etodo convencional, obteniendo de este modo un aerosol. Ejemplo de Formulaci´on 10 45

Espuma para el cabello % en peso 50

A:

55

60

B:

trans-3,7-Dimetilflavanonol Hinokitiol Cetanol Propilenglicol Aceite de dimetilsilicona Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Parafina l´ıquida Polivinilpirrolidona Metil parabeno Etanol Agua purificada Gas de petr´oleo licuado (propulsor) 19

0,05 0,1 1,2 2,0 2,0 2,5 1,0 0,5 0,2 10,0 cantidad adecuada 4,0

ES 2 168 392 T3 Se mezclaron uniformemente los componentes de A y se pusieron en un contenedor. El contenedor se carg´o con B mediante un m´etodo convencional, obteniendo de este modo una espuma para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 11 5

Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso A:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol 0,05 Glic´erido de a´cido pentadecanoico 1,0 Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 0,8 Etanol 30,0 Dodecil sulfato s´ odico 0,12 ´ Oxido de dodecilmetilamina 0,18 Alcohol isoprop´ılico 15,0 Alcohol benc´ılico 15,0 Glicerol 2,0 Agua purificada cantidad adecuada

10

B: 15

20

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. 25

Ejemplo de Formulaci´on 12 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

30

35

A:

B:

40

45

trans-3,7-Dimetilflavanonol Pantotenato de etilo Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 1,0 0,8 30,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 13 T´ onico para el cabello

50

% en peso A:

55

B: 60

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Biotina Glicerol 1-mentol ´ Acido l´actico Agua purificada 20

0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 1,0 2,0 0,25 cantidad adecuada cantidad adecuada

ES 2 168 392 T3 Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. 5

Ejemplo de Formulaci´on 14 T´ onico para el cabello % en peso

10

A:

15

B:

20

25

trans-3,7-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Extracto de ginseng Glicerol 1-mentol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 1,0 2,0 0,25 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 15

30

Aerosol % en peso A:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Rizoma de panax Acetato de vitamina E Cetanol Propilenglicol Etanol Agua purificada Gas de petr´ oleo licuado (propulsor)

35

40

B:

0,05 0,01 0,05 1,2 4,0 8,0 cantidad adecuada 4,0

Se mezclaron uniformemente los componentes de A y se pusieron en un contenedor. El contenedor se carg´o con B mediante un m´etodo convencional, obteniendo de este modo un aerosol. 45

Ejemplo de Formulaci´on 16 Composici´ on nutritiva para el cabello 50

% en peso A:

55

60

B:

trans-3,7-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Glicirrizato dipot´ asico Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada 21

0,05 0,8 30,0 0,1 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

ES 2 168 392 T3 Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. 5

Ejemplo de Formulaci´on 17 T´ onico para el cabello % en peso

10

A:

15

B:

20

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol ´ Acido glicirretinoico Glicerol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 0,1 2,0 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. 25

Ejemplo de Formulaci´on 18 Crema para el cabello % en peso

30

A:

35

40

B:

trans-3,7-Dimetilflavanonol Parafina l´ıquida Escualeno Aceite de jojoba Parafina s´ olida Polioxietilen cetil ´eter Sesquioleato de sorbit´ an Hidr´ oxido pot´ asico Extracto de camamila Glicerol Etil parabeno Agua purificada

0,05 10,0 7,0 3,0 3,0 2,0 1,0 0,1 1,0 3,0 0,1 cantidad adecuada

45

Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo una crema para el cabello. 50

55

60

22

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 19 Tratamiento para el cabello % en peso

5

A:

10

B: 15

20

25

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de aguacate Escualeno Parafina l´ıquida ´ Acido este´arico Monoestearato de glicerol Alcohol lanol´ınico Extracto de hoja de melocotonero 1,3-Butilenglicol Trietanolamina Metil parabeno Agua purificada

0,05 5,0 5,0 10,0 3,0 3,0 5,0 1,0 5,0 1,0 0,2 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo un tratamiento para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 20 Champ´ u para el cabello % en peso A:

30

35

B:

40

45

trans-3,7-Dimetilflavanonol Dietanolamida de a´cido l´ aurico ´ Acido l´aurico Pol´ımero cati´onico (Pol´ımero JR400, Union Carbide) Polioxietilen lauril ´eter 1-Mentol Perfume ´ Acido c´ıtrico Metil parabeno Agua purificada

0,05 2,0 0,5 0,3 20,0 0,25 0,2 1,5 0,1 cantidad adecuada

Se agitan y se disuelven uniformemente los componentes de A. Los componentes de B, que se hab´ıan disuelto uniformemente con anterioridad, se a˜ naden gradualmente a la soluci´ on resultante, obteniendo de este modo un champ´ u para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 21 Composici´ on nutritiva para el cabello

50

% en peso A:

55

60

B:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Cloruro de benzalconio Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada 23

0,05 0,8 30,0 0,1 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

ES 2 168 392 T3 Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. 5

Ejemplo de Formulaci´on 22 T´ onico para el cabello % en peso

10

A:

15

B: 20

trans-3,7-Dimetilflavanonol Octopirox Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Glicerol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 2,0 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. 25

Ejemplo de Formulaci´on 23 Crema para el cabello % en peso

30

A:

35

40

B:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Parafina l´ıquida Escualeno Aceite de jojoba Parafina s´ olida Polioxietilen cetil ´eter Sesquioleato de sorbit´ an Hidr´ oxido pot´ asico Hinokitiol Glicerol Etil parabeno Agua purificada

0,05 10,0 7,0 3,0 3,0 2,0 1,0 0,1 0,1 3,0 0,1 cantidad adecuada

45

Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo una crema para el cabello. 50

55

60

24

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 24 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

5

A:

10

B:

15

20

trans-3,7-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Tioxolon Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 0,8 30,0 0,1 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 25

25

T´ onico para el cabello % en peso A:

30

35

40

B:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Cloruro de piridoxina Glicerol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 0,1 2,0 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 26

45

Crema para el cabello % en peso 50

A:

55

60

B:

trans-3,7-Dimetilflavanonol Vitamina B6 Parafina l´ıquida Escualeno Aceite de jojoba Parafina s´ olida Polioxietilen cetil ´eter Sesquioleato de sorbit´ an Hidr´ oxido pot´ asico Glicerol Etil parabeno Agua purificada

0,05 0,05 10,0 7,0 3,0 3,0 2,0 1,0 0,1 3,0 0,1 cantidad adecuada 25

ES 2 168 392 T3 Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo una crema para el cabello. 5

Ejemplo de Formulaci´on 27 Champ´ u para el cabello % en peso

10

A:

15

B: 20

25

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Azufre Dietanolamida de a´cido l´ aurico ´ Acido l´aurico Pol´ımero cati´onico (Pol´ımero JR400, Union Carbide) Polioxietilen lauril ´eter Perfume ´ Acido c´ıtrico Metil parabeno Agua purificada

0,05 0,05 2,0 0,5 0,3 20,0 0,2 1,5 0,1 cantidad adecuada

Se agitan y se disuelven uniformemente los componentes de A. Los componentes de B, que se hab´ıan disuelto uniformemente con anterioridad, se a˜ naden gradualmente a la soluci´ on resultante, obteniendo de este modo un champ´ u para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 28

30

Aclarador para el cabello % en peso A:

35

40

45

50

B:

trans-3,7-Dimetilflavanonol Cetanol Propilenglicol Parafina l´ıquida Hidroxietilcelulosa (HEC Dicel SE-850) Lecitina Cloruro de trimetilestearil amonio Metil parabeno ´ Acido c´ıtrico Perfume Agua purificada

0,05 3,0 2,0 0,5 0,5 1,0 1,0 0,1 cantidad adecuada 0,2 cantidad adecuada

Se agitan y se disuelven uniformemente los componentes de A. Los componentes de B, que se hab´ıan disuelto uniformemente con anterioridad, se a˜ naden gradualmente a la soluci´ on resultante, obteniendo de este modo un aclarador para el cabello.

55

60

26

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 29 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

5

A:

10

B:

15

20

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Extracto de “rosa odorata” Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 0,8 30,0 1,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 30

25

T´ onico para el cabello % en peso A:

30

35

40

B:

trans-3,7-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol ´ Acido hialur´ onico Glicerol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 1,0 2,0 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 31

45

Crema para el cabello % en peso 50

A:

55

B: 60

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Parafina l´ıquida Escualeno Aceite de jojoba Parafina s´ olida Polioxietilen cetil ´eter Sesquioleato de sorbit´ an Hidr´ oxido pot´ asico Extracto de “plant worm” Glicerol Etil parabeno Agua purificada

0,05 10,0 7,0 3,0 3,0 2,0 1,0 0,1 1,0 3,0 0,1 cantidad adecuada 27

ES 2 168 392 T3 Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo una crema para el cabello. 5

Ejemplo de Formulaci´on 32 Champ´ u para el cabello % en peso

10

A:

15

B: 20

25

30

trans-3,7-Dimetilflavanonol Azufre Dietanolamida de a´cido l´ aurico ´ Acido l´aurico Pol´ımero cati´onico (Pol´ımero JR400, Union Carbide) Polioxietilen lauril ´eter Extracto de “duke” Perfume ´ Acido c´ıtrico Metil parabeno Agua purificada

0,05 0,05 2,0 0,5 0,3 20,0 1,0 0,2 1,5 0,1 cantidad adecuada

Se agitan y se disuelven uniformemente los componentes de A. Los componentes de B, que se hab´ıan disuelto uniformemente con anterioridad, se a˜ naden gradualmente a la soluci´ on resultante, obteniendo de este modo un champ´ u para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 33 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

35

A:

B: 40

45

50

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Extracto de “cantharis” Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 0,8 30,0 1,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello.

55

60

28

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 34 T´ onico para el cabello % en peso

5

A:

10

B: 15

20

trans-3,7-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Alcanfor Glicerol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 0,5 2,0 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 35 Crema para el cabello

25

% en peso A: 30

35

B:

40

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Parafina l´ıquida Escualeno Aceite de jojoba Parafina s´ olida Polioxietilen cetil ´eter Sesquioleato de sorbit´ an Hidr´ oxido pot´ asico Nonilato de vanilil amida Glicerol Etil parabeno Agua purificada

0,05 10,0 7,0 3,0 3,0 2,0 1,0 0,1 0,05 3,0 0,1 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A con calor. Separadamente, se disuelven los componentes de B con calor. B se a˜ nade a A, la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, se emulsiona, y a continuaci´on se enfr´ıa, obteniendo de este modo una crema para el cabello. 45

Ejemplo de Formulaci´on 36 Composici´ on nutritiva para el cabello 50

% en peso A:

55

B:

60

trans-3,4’-Dimetilflavanonol ´ Acido salic´ılico Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada 29

0,05 0,05 0,8 30,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

ES 2 168 392 T3 Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. 5

Ejemplo de Formulaci´on 37 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

10

15

A:

B:

20

25

trans-3,7-Dimetilflavanonol Etinil estradiol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 0,1 0,8 30,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 38 T´ onico para el cabello

30

% en peso A: 35

40

45

B:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Oxendron Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Glicerol 1-Mentol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 2,0 0,25 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello.

50

55

60

30

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 39 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

5

A:

10

B:

15

20

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Glic´erido de a´cido pentadecanoico Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Cloruro de calpronio Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 1,0 0,8 30,0 1,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 40

25

Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso 30

A:

35

B:

40

45

trans-3,7-Dimetilflavanonol Minoxicil Glic´erido de a´cido pentadecanoico Acetato de clormadinona Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 1,0 1,0 0,1 0,8 30,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello.

50

55

60

31

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 41 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

5

A:

10

B: 15

20

25

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Glic´erido de a´cido pentadecanoico Oxendron Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Cloruro de calpronio ´ Acido glicirretinoico Extracto de “rosa odorata” Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 1,0 0,05 0,8 30,0 1,0 0,1 1,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Ejemplo de Formulaci´on 42

30

T´ onico para el cabello % en peso A:

35

B: 40

45

50

trans-3,7-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Tintura de jengibre Isopropil metil fenol Etanol Extracto de “swertia” Extracto de ginseng Glicirricinato dipot´ asico Tintura de “cantharis” Glicerol 1-Mentol ´ Acido l´actico Agua purificada

0,05 0,8 1,0 0,05 55,0 1,0 1,0 0,1 1,0 2,0 0,25 cantidad adecuada cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo un t´ onico para el cabello.

55

60

32

ES 2 168 392 T3 Ejemplo de Formulaci´on 43 Composici´ on nutritiva para el cabello % en peso

5

A:

10

15

20

B:

trans-3,4’-Dimetilflavanonol Aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno Etanol Extracto de “hypericum erectum” Dodecil sulfato s´ odico ´ Oxido de dodecilmetilamina Alcohol isoprop´ılico Alcohol benc´ılico Glicerol Agua purificada

0,05 0,8 30,0 1,0 0,12 0,18 15,0 15,0 2,0 cantidad adecuada

Se disuelven los componentes de A. Separadamente, se disuelven los componentes de B. B se a˜ nade a A, y la mezcla resultante se mezcla de forma uniforme mientras se agita, obteniendo de este modo una composici´ on nutritiva para el cabello. Aplicabilidad Industrial

25

Las composiciones nutritivas y de crecimiento del cabello de la presente invenci´on tienen unos efectos nutritivos y de crecimiento del cabello excelentes, as´ı como efectos de prevenci´on de p´erdida de pelo. Adem´as, las composiciones son bastante seguras cuando se emplean durante largos periodos de tiempo.

30

35

40

45

50

55

60

33

ES 2 168 392 T3 REIVINDICACIONES 1. Composici´ on nutritiva y de crecimiento del cabello que comprende un derivado de flavanonol representado por la siguiente f´ ormula (1): 5

10

15

20

25

30

en donde R1 representa un grupo alquilo C1−12 lineal o ramificado, y cada grupo R2 y R3 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un grupo alquilo C1−12 lineal o ramificado que puede estar sustituido con entre 1 y 3 miembros seleccionados del grupo que consiste en un a´tomo de hal´ ogeno, un grupo hidroxilo y un grupo amino, un grupo alcoxilo C1−12 que puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1−12 o un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, o un a´tomo de hal´ ogeno. 2. Composici´ on nutritiva y de crecimiento del cabello, seg´ un la reivindicaci´on 1, en la que, en la f´ ormula (1), R1 representa un grupo alquilo C1-C12, y cada grupo R2 y R3 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un grupo alquilo C1-C12 que puede estar sustituido con un a´tomo de hal´ ogeno, un grupo alcoxilo C1-C12 que puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1-C12, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, o un a´tomo de hal´ ogeno. 3. Composici´ on nutritiva y de crecimiento del cabello, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en la que el derivado de flavanonol se encuentra en forma de is´ omero trans. 4. Derivado de flavanonol representado por la siguiente f´ ormula (1a):

35

40

45

50

55

(en donde R1a representa un grupo alquilo C1-C12, y cada grupo R2a y R3a representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido con un a´tomo de hal´ ogeno, un grupo alquilo C1-C12, un grupo alcoxilo C1-C12 que puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1-C12, un grupo ciano, o un a´tomo de hal´ ogeno; siempre que R1a no sea un grupo metilo cuando R2a y R3a son a´tomos de hidr´ ogeno). 5. Derivado de flavanonol, seg´ un la reivindicaci´ on 4, en el que, en la f´ ormula (1a), R1a representa 2a 3a ogeno, un grupo alquilo un grupo alquilo C1-C12, y cada grupo R y R representa un ´atomo de hal´ C1-C12 que puede estar sustituido con un ´atomo de hal´ ogeno, un grupo alcoxilo C1-C12 que puede estar sustituido con un grupo alcoxilo C1-C12, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, o un a´tomo de hal´ ogeno ogeno). (siempre que R1a no sea un grupo metilo cuando R2a y R3a son a´tomos de hidr´

60

34

ES 2 168 392 T3 6. Derivado de flavanonol, seg´ un la reivindicaci´ on 4, que se encuentra en forma de modificaci´ on trans. 7. Uso del derivado de flavanonol representado por la f´ ormula (1), seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar una composici´ on que act´ ua como agente nutritivo y de crecimiento del cabello. 5

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40

45

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55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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