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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 095 960 kInt. Cl. : C07D 473/18, C07D 473/34

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

C07D 473/16, C07D 473/40 A61K 31/52, C07H 19/06 C07H 19/052, C07H 19/167 A61K 31/70

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91917927.5 kFecha de presentaci´on : 25.09.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 550 631 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 14.07.93

T3

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54 T´ıtulo: Compuestos que tienen propiedades antihipertensivas y antiisqu´ emicas.

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73 Titular/es: Rhone-Poulenc Rorer

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72 Inventor/es: Spada, Alfred P.;

k

74 Agente: Hern´ andez Covarrubias, Arturo

30 Prioridad: 25.09.90 US 587884

International (Holdings) Inc. 5711 Kennett Pike, Suite 200 Greenville, Delaware 19807, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.03.97

ES 2 095 960 T3

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.03.97

Aviso:

k k

Fink, Cynthia A. y Myers, Michael R.

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 095 960 T3 DESCRIPCION Compuestos que tienen propiedades antihipertensivas y antiisqu´emicas. 5

Antecedentes de la Invenci´ on Esta solicitud es una solicitud de continuaci´ on en parte de la solicitud de EE.UU. n´ umero de serie 07/587.884, presentada el 25 de Septiembre de 1990.

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1. Campo de la Invenci´ on Esta invenci´on se refiere a compuestos derivados de adenosina y an´ alogos de la misma, a composiciones farmac´euticas que contienen tales compuestos, a su uso para tratar hipertensi´ on e isquemia de miocardio, y a m´etodos y productos intermedios usados en la preparaci´ on de tales compuestos.

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Hipertensi´ on La hipertensi´ on, un estado de presi´ on sangu´ınea elevada, afecta a un n´ umero sustancial de la poblaci´on humana. Las consecuencias de la hipertensi´ on persistente incluyen da˜ no vascular a los sistemas ocular, renal, card´ıaco y cerebral, yel riesgo de estas complicaciones se incrementa seg´ un se incrementa la presi´on sangu´ınea. Los factores b´asicos que controlan la presi´ on sangu´ınea son el gasto card´ıaco y la resistencia vascular perif´erica, siendo la u ´ ltima el mecanismo com´ un predominante que es controlado por diversas influencias. El sistema nervioso simp´atico regula la resistencia vascular perif´erica a trav´es de efectos directos sobre receptores alfa- y beta-adren´ergicos as´ı como a trav´es de efectos indirectos sobre la liberaci´on de renina. La terapia con f´ armacos est´a dirigida a componentes espec´ıficos de estos sistemas reguladores de la presi´ on sangu´ınea, definiendo diferentes mecanismos de acci´on las varias clases de f´ armacos, incluyendo diur´eticos, antagonistas de receptores beta-adren´ergicos (beta-bloqueadores), inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) y antagonistas del canal del calcio. Los diur´eticos del tipo de la tiazida se usan en la hipertensi´ on para reducir la resistencia vascular perif´erica a trav´es de sus efectos sobre la excreci´on de sodio y agua. Esta clase de f´ armacos incluye hidroclorotiazida, clorotiazida, meticlotiazida y ciclotiazida, as´ı como los agentes afines indapamida, metolazona y clorotalidona. Aunque se pens´ o una vez que el mecanismo de acci´on de los beta-bloqueadores era el bloqueo del subtipo de receptores beta1 -adren´ergicos en el coraz´on para reducir el ritmo del coraz´on y el gasto card´ıaco, los beta-bloqueadores m´ as recientes con actividad simpatomim´etica intr´ınseca (ISA), incluyendo pindolol, acebutolol, penbutolol y carteolol, son tan eficaces como los beta-bloqueadores sin ISA, provocando menos reducci´ on en el ritmo del coraz´on y el gasto card´ıaco. Otros mecanismos postulados para estos f´ armacos incluyen la inhibici´ on de la liberaci´on de renina, un efecto central, y un efecto en receptores beta-adren´ergicos presin´apticos que da como resultado la inhibici´ on de la liberaci´on de norepineprina. Los beta-bloqueadores cardioselectivos metoprolol (Lopressor-Geigy), acebutolol (Sectral-Wyeth), y atenolol (Tenormin-ICI), en dosis bajas, tiene un efecto mayor sobre receptores beta1 -adren´ergicos que sobre subtipos de receptores beta2 -adren´ergicos situados en los bronquios y en los vasos sangu´ıneos. Los beta-bloqueadores no selectivos act´ uan sobre ambos subtipos de receptores beta-adren´ergicos e incluyen propanol (Inderal-Ayerst), timolol (Blocadren-Merck), nadolol (CorgardSquibb), pindolol (Visken-Sandoz), penbutolol (Levatol-Hoechst-Roussel), y carteolol (Cartol-Abbott). Los efectos adversos de los beta-bloqueadores incluyen bradicardia asintom´ atica, exacerbaci´on del fallo card´ıaco congestivo, perturbaciones gastrointestinales, resistencia de las v´ıas respiratorias incrementada, s´ıntomas enmascarados de hipoglucemia, y depresi´ on. Pueden provocar elevaci´ on de triglic´eridos en suero y pueden disminuir el colesterol lipoprote´ınico de alta densidad. Los inhibidores de ACE evitan la formaci´ on de angiotensina II e inhiben la disociaci´ on de bradiquinina. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y tambi´en estimula la secreci´on de aldosterona. Produciendo bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, estos agentes disminuyen la resistencia vascular perif´erica, as´ı como la retenci´on de sodio y agua. Adem´ as, los inhibidores de ACE incrementan los niveles de bradiquinina y prostaglandinas, vasodilatadores end´ ogenos. Captopril (Capoten-Squibb) y Enalapril (Vasotec-Merck) son los inhibidores de ACE principales. Los efectos adversos de los inhibidores de ACE incluyen sarpullido, perturbaci´ on del gusto, proteinuria y neutropenia. Los antagonistas del canal del calcio reducen la afluencia de calcio a las c´elulas de los m´ usculos lisos vasculares y producen vasodilataci´ on sist´emica, dando como resultado su efecto antihipertensivo. Otros efectos de los antagonistas del canal del calcio incluyen la interferencia con la acci´ on de angiotensina II y el bloqueo de receptores alfa2 -adren´ergicos, que pueden ayudar a sus efectos antihipertensivos. Los antagonistas del canal del calcio no tienen los efectos metab´ olicos y farmacol´ogicos adversos de las tiazidas 2

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o los beta-bloqueadores y por lo tanto pueden ser u ´ tiles en pacientes con diabetes, enfermedad vascular perif´erica o enfermedad pulmonar obstructiva cr´ onica. Dos antagonistas del canal del calcio, Verapamil y diltiazem, tienen efectos cardiovasculares adversos graves sobre la conducci´on card´ıaca atrioventricular en pacientes con anormalidades de la conducci´ on preexistentes, y pueden empeorar la bradicardia, el bloqueo card´ıaco y el fallo card´ıaco congestivo. Otros efectos adversos menores de los antagonistas del canal del calcio incluyen edema perif´erico, aturdimiento, v´ertigo, dolor de cabeza, n´ auseas y sofoco, especialmente con la nifedipina y la nicardipina. Muchos otros agentes est´ an disponibles para tratar la hipertensi´ on esencial. Estos agentes incluyen prazosina y terazocina, antagonistas de receptores alfa1 -adren´ergicos cuyos efectos antihipertensivos se ua centraldeben a vasodilataci´on arterial resultante; clonidina, un agonista alfa2 -adren´ergico que act´ mente as´ı como perif´ericamente en receptores alfa2-adren´ergicos inhibidores, disminuyendo la respuesta simp´atica. Otros agentes que act´ uan centralmente incluyen metildopa, guanabenz y guanfacina; reserpina, que act´ ua agotando las reservas de catecolaminas; guanadrel, un antagonista adren´ergico perif´erico similar a la guanetidina con una duraci´ on de acci´on m´as corta; y vasodilatadores que act´ uan directamente tales como hidralazina y minoxidilo. Estos agentes, aunque eficaces, producen efectos secundarios sintom´aticos notables, incluyendo estimulaci´on simp´ atica refleja y retenci´on de fluidos, hipotensi´ on ortost´ atica e impotencia. Muchos agentes antihipertensivos activan los mecanismos presores compensatorios, tales como liberaci´on de renina incrementada, secreci´on de aldosterona elevada y tono de vasoconstricci´ on simp´ atica incrementado, que est´an dise˜ nados para devolver la presi´ on arterial a los niveles de pretratamiento, y que pueden conducir a retenci´ on de sales y agua, edema y, finalmente, a tolerancia a las acciones antihipertensivas del agente. Por otra parte, debido a la amplia variedad de efectos secundarios experimentados con el presente suplemento de f´armacos antihipertensivos y a los problemas experimentados con los mismos por poblaciones especiales de pacientes hipertensivos, incluyendo ancianos, negros, y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr´ onica, diabetes o enfermedades vasculares perif´ericas, hay una necesidad de clases adicionales de f´ armacos para tratar la hipertensi´ on. Isquemia La isquemia de miocardio es el resultado de un desequilibrio del suministro y la demanda de ox´ıgeno del miocardio e incluye disfunci´ on del miocardio de esfuerzo y vasoesp´ astica. La isquemia de esfuerzo se atribuye generalmente a la presencia de estenosis ateroscler´otica cr´ıtica que implica a las grandes arterias coronarias, dando como resultado una reducci´ on en el flujo subendocardial. La isquemia vasoesp´ astica est´a asociada con un espasmo de variedad focal, cuyo comienzo no est´a asociado con esfuerzo o estr´es. El espasmo se define mejor como un incremento brusco en el tono vascular. Los mecanismos para la isquemia vasoesp´astica incluyen: (i) Tono vascular incrementado en el lugar de estenosis debido a liberaci´ on de catecolamina incrementada; (ii) Obstrucci´on intraluminal transitoria y (iii) Liberaci´ on de sustancias vasoactivas formadas por plaquetas en el lugar de lesiones endoteliales. La circulaci´on coronaria es u ´ nica ya que perfunde al o´rgano que genera la presi´ on de perfusi´ on para toda la circulaci´on. As´ı, las intervenciones que alteran el estado de la circulaci´ on perif´erica y la contractividad tendr´ an un profundo efecto sobre la circulaci´ on coronaria. El componente regulador de la vasculatura coronaria son las arteriolas coronarias peque˜ nas que pueden alterar mucho su di´ ametro interno. La alteraci´on del radio interno es el resultado de contracci´ on intr´ınseca del m´ usculo liso vascular (autorregulaci´ on) o de compresi´ on extravascular debida a contracci´ on ventricular. El efecto neto de las terapias sobre el problema isqu´emico implica una interacci´on compleja de factores opuestos que determinan el suministro y la demanda de ox´ıgeno.

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La presente invenci´on se refiere a la clase de agonistas de adenosina y a su utilidad en el tratamiento de hipertensi´ on e isquemia de miocardio. 2. Investigaciones Presentadas 55

La adenosina tiene una amplia variedad de acci´ on fisiol´ ogica y farmacol´ogica, incluyendo una alteraci´on marcada de la funci´ on cardiovascular y renal. En animales y hombres, la inyecci´ on intravenosa del nucle´otido adenosina provoca hipotensi´ on. 60

Las acciones fisiol´ogicas y farmacol´ogicas de la adenosina est´an mediadas a trav´es de receptores espec´ıficos situados sobre superficies celulares. Dos subtipos de receptores de adenosina, denominados on de cAMP suprimiendo la receptores A1 y A2 , se han identificado. El receptor A1 inhibe la formaci´ 3

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actividad de adenilato-ciclasa, mientras que la estimulaci´on de los receptores A2 incrementa la actividad de adenilato-ciclasa y cAMP intracelular. Cada receptor parece mediar en acciones espec´ıficas de la adenosina en diferentes tejidos: por ejemplo, las acciones vasculares de la adenosina parecen estar mediadas on positiva entre la a trav´es de la estimulaci´on de receptores A2 , lo que est´a soportado por la correlaci´ generaci´on de cAMP y la vasorrelajaci´on en m´ usculo liso vascular aislado tratado con adenosina; mientras on, lo que que la estimulaci´on de los receptores A1 card´ıacos reduce la generaci´on de cAMP en el coraz´ contribuye a efectos card´ıacos dromotr´opicos, inotr´ opicos y cronotr´ opicos, negativos. Por consiguiente, a diferencia de la mayor´ıa de los vasodilatadores, la administraci´on de adenosina no produce una taquicardia refleja.

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La adenosina tambi´en ejerce una influencia marcada sobre la funci´ on renal. La infusi´ on intrarrenal de adenosina provoca una ca´ıda transitoria en el fluido sangu´ıneo renal y un incremento en la resistencia vascular renal. Con infusi´ on continuada de adenosina, el flujo sangu´ıneo renal retorna a los niveles de control y la resistencia vascular renal se reduce. Las respuestas vasoconstrictoras renales iniciales a la adenosina no son debidas a acciones vasoconstrictoras directas del nucle´ otido, sino que implican una interacci´on entre la adenosina y el sistema renina-angiotensina. La adenosina est´ a ampliamente considerada como el mediador fisiol´ ogico primario de la hiperemia reactiva y la autorregulaci´on del lecho coronario en respuesta a la isquemia de miocardio. Se ha informado de que el endotelio coronario posee receptores A2 de adenosina unidos a adenilato-ciclasa, que son activados en paralelo con incrementos en el flujo coronario, y que los receptores de cardiomiocitos son an asociados con la bradicardia. De acuerdo con predominantemente del subtipo A1 de adenosina y est´ esto, la adenosina ofrece un mecanismo u ´nico de terapia isqu´emica.

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Las respuestas cardiovasculares a la adenosina son de vida corta, debido a la captaci´ on y el metabolismo r´ apidos del nucle´ otido end´ ogeno. En contraste, los an´ alogos de adenosina son m´as resistentes a la degradaci´ on metab´ olica y se considera que provocan alteraciones sostenidas en la presi´on arterial y el ritmo card´ıaco.

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Se han sintetizado varios an´alogos de adenosina, metab´olicamente estables, potentes, que muestran grados variables de selectividad para los dos subtipos de receptores. Los agonistas de adenosina han mostrado generalmente mayor selectividad para receptores A1 en comparaci´on con receptores A2 . La ciclopentiladenosina (CPA) y la R-fenilisopropil-adenosina (R-PIA) son agonistas de adenosina est´andar que muestran selectividad marcada para el receptor A1 (relaci´on A2 /A1 = 780 y 106, respectivamente). En contraste, la N-5’-etil-carboxamido-adenosina (NECA) es un potente agonista de receptor A2 (Kion A2 /A1 = 1,87). Hasta 12 nM), pero tiene una afinidad igual para el receptor A1 (Ki-6,3 nM; relaci´ recientemente, CV-1808 era el agonista de A2 m´as selectivo disponible (A2 /A1 = 0,19), aun cuando el compuesto era 10 veces menos potente que la NECA en su afinidad para el receptor A2 . En investigaciones recientes, se han descubierto compuestos m´as nuevos que son agonistas de A2 muy potentes y selectivos (Ki=3-8 nM para A1 ; relaci´on A2 /A1 =0,027-0,042).

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Se ha presentado en la literatura que diversas adenosinas sustituidas por arilo en N6 y por heteroarilalquilo en N6 y (2-amino y 2-hidroxi)adenosinas sustituidas poseen actividad farmacol´ ogica variada, incluyendo actividad card´ıaca y circulatoria. V´ease, por ejemplo, la Memoria Descriptiva de Patente Brit´ anica 1.123.245, Offen. Alemana 2.136.624, Offen. Alemana 2.059.922, Offen. Alemana on de PE N◦ 2.514.284, Patente Sudafricana N◦ 67/7630, Patente de EE.UU. N◦ 4.501.735, Publicaci´ 0139358 (que describe N6-[alquil sustituido por diarilo geminal]adenosinas), Solicitud de Patente EP N◦ de Serie 88106818.3 (que describe que los derivados de adenosina sustituidos por heterociclo en N6 exhiben actividad vasodilatadora card´ıaca), Offen. Alemana 2.131.938 (que describe derivados de arily heteroaril-alquil-hidrazinil-adenosina), Offen. Alemana 2.151.013 (que describe adenosinas sustituidas por arilo y heteroarilo en N6), Offen. Alemana 2.205.002 (que describe adenosinas con sustituyentes en N6 que comprenden estructuras de anillo de puente que unen el nitr´ ogeno N6 a sustituyentes que incluyen tienilo) y la Patente Sudafricana N◦ 68/5477 (que describe 2-hidroxi-adenosinas sustituidas por indolilo en N6). La Patente de EE.UU. N◦ 4.954.504 y la Publicaci´on de PE N◦ 0267878 describen gen´ericamente que los an´ alogos de ribosa carboc´ıclicos de adenosina, y los ´esteres farmac´euticamente aceptables de los mismos, sustituidos en las posiciones 2 y/o N6 por grupos aril-(alquilo inferior), incluyendo derivados de tienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y bic´ıclicos de (heterociclo saturado de 5 ´o 6 miembros condensados a benzo)-alquilo inferior, exhiben propiedades agonistas para receptores de adenosina. Los an´alogos de adenosina que tienen sustituyentes de tipo tienilo se describen en la Publicaci´ on de PE N◦ 0277917 (que describe adenosinas sustituidas por heteroarilalquilamino en 2, sustituidas en N6, 4

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incluyendo adenosina sustituida por 2-[(2-[ti´en-2-il]etil)amino]), Offen. Alemana 2.139.107 (que describe N6-[benzotienilmetil]-adenosina), PCT WO 85/04882 (que describe que los derivados de adenosina sustituidos por heterocicloalquilo en N6, incluyendo N6-[2-(2-tienil)etil]amino-9-(D-ribofuranosil)-9-purina, exhiben actividad vasodilatadora cardiovascular y que los sustituyentes N6-quirales exhiben actividad mejorada), la Solicitud Publicada de PE N◦ 0232813 (que describe que las adenosinas sustituidas por (tienil sustituido en 1)ciclopropilmetilo en N6 exhiben actividad cardiovascular), la Patente de EE.UU. N◦ 4.683.223 (que describe que las adenosinas sustituidas por benzotiopiranilo en N6 exhiben propiedades antihipertensivas), PCT WO 88/03147 y WO 88/03148 (que describe que las adenosinas sustituidas por [2-aril-2-(ti´en-2-il)]etilo en N6 exhiben propiedades antihipertensivas, la Patente de EE.UU. N◦ 4.636.493 y 4.600.707 (que describe que las adenosinas sustituidas por benzotieniletilo en N6 exhiben propiedades antihipertensivas). Se describe que las amidas de ´acido adenos´ın-5’-carbox´ılico tienen utilidad como agentes antihipertensivos y antianginales en la Patente de EE.UU. 3.914.415, mientras que la Patente de EE.UU. 4.738.954 describe que las aril- y arilalquil-adenos´ın-5’-etil-carboxamidas sustituidas en N6 exhiben diversas propiedades card´ıacas y antihipertensivas. Se describe en la Publicaci´on de PE N◦ 0.378.518 y la Solicitud de Patente del Reino Unido 2.226.027 que las N6 -alquil-2’-O-alquil-adenosinas tienen actividad antihipertensiva. Tambi´en se presenta que las N6 -alquil-2’,3’-di-O-alquil-adenosinas tienen utilidad como agentes antihipertensivos, Patente de EE.UU. 4.843.066. Se presenta que las adenos´ın-5’-carboxamidas(sustituidas en N) y los ´esteres de carboxilatos y los N1-´oxidos de las mismas son vasodilatadores coronarios, Stein. y otros, J. Med. Chem. 1980, 23, 313-319 y J. Med. Chem. 19(10), 1180 (1976). Las adenos´ın-5’-carboxamidas y los N1-´ oxidos de las mismas tambi´en se presentan como venenos para animales peque˜ nos en la Patente de EE.UU. 4.167.565.

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Se cree que la toxicidad, las propiedades para el SNC y la elevaci´on del ritmo card´ıaco, presentadas, asociadas con los an´alogos de adenosina han contribuido a las dificultades que evitan al desarrollo de un agente antihipertensivo/antiisqu´emico, an´ alogo de adenosina, comercial. La presente invenci´on se refiere a una clase de agonistas de adenosina metab´ olicamente estables, y derivados de los mismos, que poseen propiedades farmacol´ ogicas inesperadamente deseables, es decir, son agentes antihipertensivos y antiisqu´emicos que tienen un perfil terap´eutico u ´ nico.

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Sumario de la invenci´ on Los compuestos de la presente invenci´ on se describen mediante la F´ ormula I

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F´ ormula I

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en la que: 55

Q es CH2 u O; R1

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O k N-C

/ T es R2

o R3 O-CH2 ;

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ES 2 095 960 T3 X es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada, cicloalquileno o cicloalquenileno; Y es NR4 , O o S; 5

a = 0 o´ 1;

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Z es de la f´ormula 15

Z1 es N, CR5 , (CH)m -CR5 o (CH)m -N, siendo m 1 o´ 2; Z2 es N, NR6 , O o S, siendo n 0 o´ 1; 20

R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son, independientemente, H, alquilo, arilo o heterociclilo; Ra y Rb son, independientemente, H, OH, alquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltio, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquil-amino, carboxilo, acilo, hal´ ogeno, carbamo´ılo, alquil-carbamo´ılo, arilo o heterociclilo; y

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R’ y R” son, independientemente, hidr´ ogeno, alquilo, aralquilo, carbamo´ılo, alquil-carbamo´ılo, dialquilcarbamo´ılo, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o R’ y R” pueden formar juntos

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\ / \ / C C \/ \/ /\ k k /\ ogeno o alquilo, Rd Re donde Rd y Re son, indepenO , S , H ORc , donde Rc es hidr´ dientemente, hidr´ ogeno, alquilo, o, junto con el a´tomo de carbono al que est´ an unidos, pueden formar un grupo 1,1-cicloalquilo; con tal de que cuando X es alquileno de cadena lineal y Q es ox´ıgeno, entonces Z representa un heterociclilo que incluye al menos dos hetero´atomos;

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o una sal farmac´euticamente aceptable de los mismos. Esta invenci´on tambi´en se refiere a m´etodos para tratar enfermedad cardiovascular marcada por hipertensi´ on o isquemia de miocardio, usando composiciones farmac´euticas que incluyen una cantidad antihipertensiva eficaz o una cantidad antiisqu´emica eficaz de un compuesto de la F´ ormula I anterior, y a m´etodos y productos intermedios usados en la preparaci´ on de tales compuestos. Descripci´ on detallada

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Seg´ un se usa anteriormente y a lo largo de la descripci´on de la invenci´ on, se entender´a que los siguientes t´erminos, a no ser que se indique otra cosa, tendr´an los siguientes significados: “Acilo” significa un grupo alquil(lineal o ramificado)-C=O. Grupos acilo preferidos son alcano´ılo inferior que tiene de 1 a aproximadamente 6 a´tomos de carbono en el grupo alquilo.

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“Alquilo” significa un grupo hidrocarbonado alif´ atico saturado que puede ser lineal o ramificado y que tiene de 1 a aproximadamente 20 a´tomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, est´a unido a una cadena alqu´ılica lineal. “Alquilo inferior” significa un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 6 carbonos.

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“Alquileno” significa una cadena hidrocarbonada bivalente, lineal o ramificada, que tiene de 1 a aproximadamente 20 ´atomos de carbono. Los grupos alquileno preferidos son los grupos alquileno inferiores que tienen de 1 a aproximadamente 6 a´tomos de carbono, que pueden estar ramificados y pueden estar 6

ES 2 095 960 T3 sustituidos por al menos un CH3 , CH3 CH2 , Cl, F, CF3 o CH3 O. Los grupos alquileno m´ as preferidos son metileno, etileno, etiletileno, metiletileno y dimetiletileno.

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“Cicloalquileno” significa un grupo carboc´ıclico 1,2- ´o 1,3-bivalente que tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 a´tomos de carbono. Grupos cicloalquileno preferidos incluyen 4,5-cis- o transciclohexenileno, 1,2-ciclohexanileno y 1,2-ciclopentileno. “Alquil-amino” significa un grupo amino sustituido por uno o dos grupos alquilo. Grupos preferidos son los grupos (alquil inferior)-amino.

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“Alquil-carbamo´ılo” significa un grupo carbamo´ılo sustituido por uno o dos grupos alquilo. Se prefieren los grupos (alquil inferior)-carbamo´ılo.

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“Alquil-mercaptilo” significa un grupo alquilo sustituido por un grupo mercaptilo. Se prefieren grupos mercaptil-(alquilo inferior). “Alcoxi” significa un grupo alquil-oxi en el que el “alquilo” es como se describe previamente. Se prefieren grupos alcoxi inferiores. Grupos ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y n-butoxi.

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“Alcoxialquilo” significa un grupo alquilo, seg´ un se describe previamente, sustituido por un grupo alcoxi, seg´ un se describe previamente. “Aralquilo” significa un grupo alquilo sustituido por un radical arilo, en el que “arilo” significa un fenilo o fenilo sustituido por uno o m´ as sustituyentes que pueden ser alquilo, alcoxi, amino, nitro, carboxi, carboalcoxi, ciano, alquil-amino, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercaptilo, alquilmercaptilo, carbalquilo o carbamo´ılo. “Carbalcoxi” significa un sustituyente carboxilo esterificado con un alcohol de la f´ ormula Cn H2n+1 OH, en la que n es de 1 a aproximadamente 6.

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“Hal´ogeno” (o “halo”) significa cloro, fl´ uor, bromo o yodo.

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“Heterociclilo” significa una estructura de anillo de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 miembros en la que uno o m´ as de los ´atomos del anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, N, O o S. Restos heteroc´ıclicos representativos que comprenden el sustituyente N6 de los compuestos de F´ ormula I incluyen los siguientes:

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Grupos heteroc´ıclicos preferidos incluyen grupos tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, no sustituidos y sustituidos, en donde los sustituyentes pueden ser uno o m´as miembros del grupo de alcoxi, alquilamino, arilo, carbalcoxi, carbamo´ılo, ciano, halo, hidroxi, mercaptilo, alquilmercaptilo o nitro. Los compuestos preferidos de f´ ormula I incluyen compuestos en los que Z tiene el significado anterior y ogeno, alquilo inferior, halo, halo-(alquilo X representa el resto alquileno CR9 H-CH2 , en donde R9 es hidr´ inferior) o alcoxi inferior. “Hidroxialquilo” significa un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi. Se prefieren grupos hidroxi-(alquilo inferior). Grupos preferidos ejemplares incluyen hidroximetilo, 2 - hidroxietilo, 2 - hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo.

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“Prof´ armaco” significa un compuesto que puede o no ser por s´ı mismo biol´ogicamente activo, pero que puede, por medios metab´ olicos, solvol´ıticos, u otros medios fisiol´ ogicos, convertirse en una entidad qu´ımica biol´ogicamente activa. 7

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Los compuestos de F´ormula I incluyen preferiblemente un centro quiral (asim´etrico). Por ejemplo, los compuestos preferidos que tienen tal centro asim´etrico comprenden compuestos, por ejemplo, en los que X es isopropileno, y tienen una configuraci´ on R o S, siendo la configuraci´on R m´as preferida. La invenci´on incluye los estereois´omeros individuales y mezclas de los mismos. Los compuestos preferidos tienen el resto alquileno anterior CR9 H-CH2 , en el que el carbono alquil´enico al que est´a unido R9 es un centro quiral. Los compuestos m´ as preferidos son aqu´ellos en los que R9 es metilo o etilo. Los is´omeros individuales se preparan o a´ıslan por m´etodos bien conocidos en la t´ecnica o por m´etodos descritos aqu´ı. Los compuestos de la invenci´on pueden usarse en forma de la base libre, en forma de sales de adici´ on de a´cido o como hidratos. Todas estas formas est´ an dentro del alcance de la invenci´ on. Las sales de adici´on de a´cido son simplemente una forma m´ as c´omoda para usar. En la pr´ actica, el uso de la forma salina equivale inherentemente al uso de la forma de base. Los ´acidos que pueden usarse para preparar las sales de adici´on de a´cido incluyen preferiblemente aqu´ellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmac´euticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son at´oxicos para el receptor en dosis farmac´euticas de las sales, de modo que los efectos antihipertensivo y antiisqu´emico beneficiosos producidos por la base libre no et´an viciados por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmac´euticamente aceptables de los compuestos de la invenci´on, todas las sales de adici´on de a´cido son u ´ tiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular, de por s´ı, se desea s´olo como un producto intermedio, como, por ejemplo, cuando la sal se forma s´ olo para prop´ ositos de purificaci´ on e identificaci´ on, o cuando se usa como un producto intermedio al preparar una sal farmac´euticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio i´ onico. Las sales farmac´euticamente aceptables dentro del alcance de la invenci´ on son aqu´ellas derivadas de los siguientes a´cidos: a´cidos minerales tales como ´acido clorh´ıdrico, a´cido sulf´ urico, ´acido fosf´ orico y a´cido sulf´ amico; y ´acidos org´anicos tales como ´acido ac´etico, ´acido c´ıtrico, a´cido l´ actico, ´acido tart´ arico, a´cido mal´ onico, a´cido metanosulf´onico, a´cido fum´ arico, a´cido etanosulf´ onico, a´cido bencenosulf´ onico, a´cido p-toluenosulf´onico, a´cido ciclohexilsulf´amico, ´acido qu´ınico y similares. Las sales de adici´ on de a´cido correspondientes comprenden las siguientes: hidrocloruro, sulfato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, fumarato, etanosulfonato, bencencosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfonato y quinato, respectivamente. Las sales de adici´ on de a´cido de los compuestos de la invenci´on se preparan convenientemente disolviendo la base libre en soluci´on acuosa o acuoso-alcoh´olica u otros disolventes adecuados que contienen el ´acido apropiado y aislando la sal evaporando la soluci´ on, o haciendo reaccionar la base y el a´cido libres en un disolvente org´ anico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentraci´ on de la soluci´on. Incluidas dentro del alcance de la F´ ormula I est´ an las clases de compuestos que pueden caracterizarse generalmente como N’-1-desazaaristeromicinas sustituidas por heterociclo en N6 (o, alternativamente, dihidroxi[[4,5-b]imidazopiridil sustituido por heterociclo en N7]-ciclopentanos). Adem´ as, dentro del alcance de la F´ ormula I est´ an los derivados 5’-alquilcarboxam´ıdicos de las 1-desazaaristeromicinas, los derivados de compuestos de las clases anteriores en los que uno o ambos de los grupos hidroxilo en 2 ´o 3 del anillo de ciclopentano, o, en los casos de clases de compuestos que contienen el resto de ribosa, los grupos hidroxilo en 2’ o´ 3’ del anillo de ribosa, est´an sustituidos. Tales derivados pueden comprender ellos mismos la entidad qu´ımica biol´ogicamente activa u ´ til en el tratamiento de la hipertensi´ on y la isquemia de miocardio, o pueden actuar como prof´ armacos para tales compuestos biol´ogicamente activos que se forman a partir de ellos bajo condiciones fisiol´ ogicas. Compuestos representativos de la invenci´on incluyen:

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N6 - [1 - (tiof´en - 2 - il)et´an - 2 - il] - N’ - 1 - desazaaristeromic´ın - 5’ - N - etil - carboxamida; [1S [1α,2β,3β,4α(S∗)]] - 4 - [7 - [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida; [1S - [1α,2β, 3β,4α]] - 4 - [7 - [[2 - (3 - cloro - 2 - tienil) - 1 - etiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida; [1S - [1α,2β,3β,4α]] - 4 - [7 - [[2 - (2 - tienil) - 1 - isopropiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida; [1S - [1α,2β,3β, 4α(S∗)]] - 4 - [7 [[2 - (3 - cloro - 2 - tienil) - 1 - etiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida; [1S - [1α,2β,3β,4α(S∗)]] - 4 - [7 - [[2 - (2 - tienil) - 1 - metiletil]amino] 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida; [1S - [1α,2β,3β, 4α]] - 4 - [7 - [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - etiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida.

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ES 2 095 960 T3 Una clase preferida de compuestos de la invenci´ on se describe mediante la F´ ormula I en la que R’ y R” son H.

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Otra clase preferida m´ as de compuestos de la invenci´on son los derivados 5’ - N - alquilcarboxam´ıdicos de las N’ - 1 - desazaaristeromicinas sustituidas por heterociclo en N6, es decir, las 4 - [7 - [heterociclilamino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - alquil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamidas, en otras palabras, los compuestos de F´ormula I, en los que Q es CH2 y T es R1 R2 N - C=O, o sales farmac´euticamente aceptables de los mismos. La clase m´as preferida de compuestos de la invenci´on comprende los compuestos de F´ormula I caracterizados por la presencia de un centro quiral alfa con respecto al ´atomo N6 del anillo de 1-desazapurina, aunque una modalidad especial de esta clase incluye compuestos caracterizados por un grupo etilo quiral ligado al ´atomo de carbono alfa con respecto al nitr´ ogeno N6. Una clase particularmente preferida de compuestos se caracteriza por un grupo sustituyente [1-alquil inferior-2-(3-haloti´en-2-il)etilo] en N6. Las modalidades m´ as preferidas de la invenci´on comprenden los compuestos [1S - [1α,2β,3β,4α(S∗)]] - 4 - [7 - [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida, y las sales farmac´euticamente aceptables de la misma.

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Los compuestos de esta invenci´on pueden prepararse por m´etodos conocidos o de acuerdo con las secuencias de reacci´on descritas a continuaci´on. Las materias primas usadas en la preparaci´on de compuestos de la invenci´on son conocidas o est´an disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante m´etodos conocidos o mediante los esquemas de reacci´on espec´ıficos descritos aqu´ı.

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Las N’-alquil-desazaaristeromicinas sustituidas por heterociclo en N6 de la invenci´ on pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacci´on K. Esquema de Reacci´on K

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(P = grupo protector) 9

ES 2 095 960 T3

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Los compuestos de la presente invenci´ on que pueden actuar como prof´armacos incluyen aqu´ellos compuestos en los que los grupos hidroxilo del anillo de ribosa o ciclopentano est´an sustituidos con grupos R’ y R”, seg´ un se define anteriormente para la F´ ormula I. Estos pueden prepararse por m´etodos conocidos y se ejemplifican por las preparaciones mostradas en el Esquema de Reacci´ on L, a continuaci´ on. Esquema de Reacci´on L

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El tratamiento de los compuestos dihidroxilados con un ´ester de cloroformiato en presencia de una base org´ anica, por ejemplo trietilamina, dar´ a el correspondiente bis-carbonato. El alcoximetil´en-acetal puede prepararse mediante tratamiento con el correspondiente orto´ester en presencia de una cantidad catal´ıtica de a´cido p-toluenosulf´ onico. El carbonato est´ a disponible mediante tratamiento con 1,1’carbonildiimidazol y el tiocarbonato mediante tratamiento con tiocarbonildiimidazol. Los derivados alqu´ılicos y dialquilcarbamo´ılicos pueden prepararse mediante tratamiento con el isocianato de alquilo o cloruro de dialquil-carbamo´ılo correspondiente en presencia de una base org´anica, respectivamente.

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ES 2 095 960 T3 Los derivados 2’-O-alqu´ılicos pueden prepararse mediante m´etodos conocidos, por ejemplo mediante reacci´on de la heterociclil-amina apropiada con 6-cloro-9-(2’-O-metil-β-D-ribofuranosil)-9H-purina.

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Los grupos funcionales de los compuestos de partida y los productos intermedios que se usan para preparar los compuestos de la invenci´on pueden protegerse mediante grupos protectores comunes conocidos en la t´ecnica. Grupos protectores convencionales para grupos amino- e hidroxilo-funcionales se describen, por ejemplo, en T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, Nueva York (1984). Los grupos hidroxilo pueden protegerse como ´esteres, tales como derivados ac´ılicos, o en forma de ´eteres. Los grupos hidroxilo sobre a´tomos de carbono adyacentes pueden protegerse ventajosamente en forma de cetales o acetales. En la pr´ actica, los grupos hidroxilo 2’ y 3’ adyacentes de los compuestos de partida en el Esquema de Reacci´ on K se protegen convenientemente formando los derivados 2’,3’isopropilid´enicos. Los hidroxilos libres pueden restaurarse mediante hidr´ olisis ´acida, por ejemplo, u otras reacciones de solv´olisis o hidrogen´ olisis usadas com´ unmente en la qu´ımica org´ anica.

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Despu´es de la s´ıntesis, los compuestos de la invenci´ on se purifican t´ıpicamente mediante cromatograf´ıa de l´ıquidos a media presi´ on (MPLC), en un cromatotr´ on, cromatograf´ıa en capa fina acelerada radialmente, cromatograf´ıa “flash” o cromatograf´ıa en columna a trav´es de un gel de s´ılice o una matriz de Florsil, seguido por cristalizaci´on. 20

Para los compuestos de F´ ormula I, en los que Q es CH2 y T es R1 R2 N-C=O, sistemas de disolventes t´ıpicos incluyen cloruro de metileno:metanol. Los eluatos pueden cristalizarse en acetato de etilo con o sin metanol, etanol o hexano. 25

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Los compuestos que requieren neutralizaci´ on pueden neutralizarse con una base suave tal como bicarbonato s´ odico, seguido por lavado con cloruro de metileno y salmuera. Los productos que se purifican como aceites se trituran a veces con hexano/etanol antes de la cristalizaci´on final. Un aspecto adicional de la presente invenci´on se refiere a un m´etodo mejorado para preparar un derivado de 2-amino-1-(heteroar-2- o 3-il)etano sustituido en 2, sustancialmente o´pticamente puro. Las 2-(heteroaril)etilaminas y los derivados alqu´ılicos y fen´ılicos de las mismas se han preparado por una variedad de medios, incluyendo reducci´ on de compuestos 2-β-nitrovinilheteroar´ılicos preparados a partir de heteroarilformaldeh´ıdos (v´ease, por ejemplo, W. Foye y S. Tovivich, J. Pharm. Scien. 68(5), 591 (1979), S. Conde y otros, J. Med. Chem. 21(9), 978 (1978), M. Dressler y M. Joullie, J. Het. Chem. 7, 1257 (1970)); reducci´ on de compuestos cianometilheteroar´ılicos (v´ease, por ejemplo, B. Crowe y F. Nord, J. Org. Chem. 15, 81 (1950), J. McFarland y H. Howes, J. Med. Chem. 12, 1079 (1969)); reacci´ on de degradaci´on de Hoffman de 2-(2-tienil)propil-amida (v´ease, por ejemplo, G. Barger y A. Easson, J. Chem. Soc. 1938, 2100); y aminaci´on de 2-(2-tienil)etilparatoluenosulfonatos, Patente de EE.UU. N◦ 4.128.561.

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El presente m´etodo comprende hacer reaccionar un derivado de o´xido de etileno sustituido en 2, quiral, con un ani´ on 2- ´o 3-´ılico de un compuesto heteroar´ılico, y convertir, por medios estereoespec´ıficos, el grupo hidroxi formado en dicha reacci´ on en un grupo amino. El m´etodo de la presente invenci´on se muestra en el Esquema de Reacci´on M a continuaci´ on.

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Esquema de Reacci´on M

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Donde Sub representa un grupo sustituyente en dicho o´xido de etileno quiral y Het representa un grupo heteroc´ıclico.

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ES 2 095 960 T3 Una ventaja del m´etodo de la presente invenci´ on sobre los m´etodos de preparaci´ on de derivados de 2-amino-1-(heteroar-2- o 3-il)etano sustituido en 2 conocidos en la t´ecnica es la de la preparaci´ on de un derivado sustancialmente ´opticamente puro, directamente, en contraste con la de una mezcla rac´emica que debe resolverse a continuaci´on mediante otros m´etodos para dar los is´omeros ´opticamente puros. 5

Una clase preferida del m´etodo de la presente invenci´ on es aqu´ella en la que el grupo heteroar-2- o´ 3-ilo es un grupo ti´en-2- ´o 3-ilo sustituido o no sustituido o benzotiof´en-2- ´o 3-ilo sustituido o no sustituido.

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Una clase m´as preferida del m´etodo de la presente invenci´ on es aqu´ella en la que dicho ani´ on se forma haciendo reaccionar un tiofeno o benzotiofeno sustituido o no sustituido que tiene un sustituyente hidr´ ogeno en la posici´ on 2 o´ 3 con una base organomet´ alica en un disolvente org´ anico apr´ otico.

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Otra clase m´as preferida del m´etodo de la presente invenci´on es aqu´ella en la que dicho ´oxido de etileno sustituido en 2, quiral, est´ a sustituido en la posici´ on 2 por un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, trihalometilo o benciloxi.

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Una clase m´as preferida del m´etodo de la presente invenci´ on es aqu´ella en la que dicha base organomet´alica es una diisopropilamida de alquil-litio o litio, dicho disolvente org´ anico apr´ otico es tetrahidrofurano, ´eter, hexano o una mezcla de esos disolventes, y dicho ´oxido de etileno sustituido en 2, quiral, es un derivado de o´xido de 2-alquil-etileno. Los medios para convertir estereoespec´ıficamente un grupo hidroxi en un grupo amino son bien conocidos en la t´ecnica (v´ease, por ejemplo, Mitsunobu, Synthesis 1981 (1), 1).

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Debe ser evidente que el derivado de (R)- o (S)-2-hidroxi-1-heteroariletano sustituido en 2 puede formarse directamente seg´ un se describe anteriormente mediante el uso del derivado de (S)- o (R)-´oxido de etileno sustituido en 2 correspondiente como materia prima o, si se desea o es necesario, un (R)- o (S)-2-hidroxi-1-heteroariletano sustituido en 2 podr´ıa convertirse en el correspondiente derivado de (S)- o (R)-2-hidroxi-1-heteroariletano sustituido en 2, respectivamente, por medios, bien conocidos en la t´ecnica, para invertir la configuraci´ on en el grupo hidroxi (v´ease, por ejemplo, Mitsunobu, Synthesis 1981 (1), 1). Una modalidad espec´ıfica del m´etodo de la presente invenci´ on es aqu´ella en la que: (a) un tiofeno o benzotiofeno sustituido o no sustituido que tiene un sustituyente hidr´ ogeno en la posici´on 2 o´ 3 se trata con butil-litio en una mezcla de tetrahidrofurano y hexanos a una temperatura reducida, por ejemplo on de dicho tiofeno o benzotioaproximadamente -30◦ C, durante un tiempo suficiente para formar el ani´ feno; (b) despu´es de lo cual un (S)- o (R)-´ oxido de 2-alquil-etileno se a˜ nade y la mezcla se mantiene a una temperatura superior, por ejemplo aproximadamente 0◦ C, durante un tiempo suficiente para formar el correspondiente derivado de (R)- o (S)-2-alquil-2-hidroxi-1-tienil- o benzotiofenil-etano; y (c) despu´es de lo cual se convierte, por un medio estereoespec´ıfico, el grupo hidroxi de dicho derivado de etano en un grupo amino. El m´etodo de la presente invenci´ on se ilustra adicionalmente. Ejemplo 1

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Preparaci´ on de (±)-N6-[1-(tiofenil-2-il)et´ an-2-il]-N’-1-desazaaristeromic´ın-5’-N-etil-carboxamida Etapa 1: 2-cloro-3-nitro-4-[2-(2-tiofenil)etil]-aminopiridina 50

Una mezcla de 2,4-dicloro-3-nitropiridina (1,5 g), 2-aminoetiltiofeno (1 g) y trietilamina (5 ml) se calienta hasta reflujo en EtOH (60 ml). La mezcla de reacci´on se enfr´ıa, el disolvente se evapora y el on residuo se cromatograf´ıa sobre gel de s´ılice (hexano al 10%/CH2Cl2 ) para dar el producto de adici´ deseado.

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Etapa 2: (±)1β - N - etil - carboxamida - 2α,3α - isopropilidendioxi - 4β - [2 - (3 - nitro - 4 - [2 (2 - tiofenil)etil] - aminopiridil)amino]ciclopentano

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Una mezcla de la tiofenilaminopiridina de la etapa (1) (1,8 mmoles), (±)1β - N - etil - carboxamida 4β - amino - 2α,3α - isopropilidendioxiciclopentano (0,3 g) y trietilamina (0,3 ml) se calienta hasta reflujo en nitrometano (15 ml) durante aproximadamente 5 horas. El disolvente se retira y el residuo se recoge en cloruro de metileno, se cromatograf´ıa sobre gel de s´ılice (metanol al 2%/cloroformo) produciendo un producto s´ olido que se usa como en la etapa siguiente. 12

ES 2 095 960 T3

Etapa 3: (±)1β - N - etil - carboxamida - 2α,3α - isopropilid´endioxi - 4β - [2 - (3 - amino - 4 - [2 (2 - tiofenil)etil] - aminopiridil)amino]ciclopentano 5

Una mezcla del nitrocompuesto de la etapa (2) (0,39 g) y Pd/C (0,01 g) en etanol (7 ml) se agita bajo una atm´ osfera de hidr´ ogeno durante aproximadamente 5 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora produciendo un aceite que se purifica en florisil (metanol al 10%/cloruro de metileno) para dar el producto deseado como un s´olido.

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Etapa 4: (±) - N6 - [1 - (tiofenil - 2 - il)et´ an - 2 - il] - N’ - 1 - desazaaristeromic´ın - 5’ - N - etil carboxamida

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Una mezcla del aminocompuesto de la etapa (3) (0,31 g) y acetato de formamidina (0,72 g) en metoxietanol (30 ml) se calienta hasta reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacci´on se enfr´ıa, el disolvente se evapora y se a˜ nade agua (5 ml) y a´cido f´ ormico (5 ml) al residuo. La mezcla ´acida se calienta hasta 50◦ C durante aproximadamente 5 horas, despu´es de lo cual el disolvente se retira y el residuo se cromatograf´ıa sobre gel de s´ılice (metanol al 10%/cloruro de metileno) dando un aceite que se recristaliza en acetato de etilo hasta el producto deseado como un s´olido cristalino, P.F. = 155 - 156◦C.

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El compuesto ´opticamente puro se prepara usando el enanti´ omero + o - de la ciclopentanoamina en la Etapa (2). Ejemplo 2

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Preparaci´ on de [1S - [1α,2β,3β,4α(S∗ )]] - 4 - [7 - [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida Etapa 1: Preparaci´ on de 2 - cloro - 4 - [2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - (1R) - 1 - metiletil]amino - 3 nitropiridina

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Usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1, y purificando el producto en bruto mediante cromatograf´ıa “flash”, eluyendo con un gradiente de 10% a 30% de acetato de etilo en heptano, se prepara el producto deseado a partir de 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - (1R) - 1 - metiletilamina. 35

Etapa 2: Preparaci´ on de ( - ) - 1β - N - etil - 2α,3α - isopropilidendioxi - 4β - [4 - [2 - (5 - cloro 2 - tienil) - (1R) - 1 - metiletil]amino - 3 - nitro - 2 - piridil]aminociclopentanocarboxamida

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2 - cloro - 4 - [2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - (1R) - 1 - metiletil]amino - 3 - nitropiridina (0,68 g), ( - ) 1β - N - etil - 2α,3α - isopropilidendioxi - 4β - aminociclopentanocarboxamida (0,381 g), y trietilamina (0,85 ml) se combinan en etanol (50 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se concentra a vac´ıo y el producto en bruto se purifica mediante cromatograf´ıa “flash” eluyendo con metanol al 0,5% en cloruro de metileno para dar el producto deseado.

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Etapa 3: Preparaci´ on de ( - ) - 1β - N - etil - 2α,3α - isopropilidendioxi - 4β - [3 - amino - 4 - [2 (5 - cloro - 2 - tienil) - (1R) - 1 - metiletil]amino - 2 - piridil]aminociclopentanocarboxamida

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( - ) - 1β - N - etil - 2α,3α - isopropilidendioxi - 4β - [4 - [2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - (1R) - 1 metiletil]amino - 3 - nitro - 2 - piridil]amino - ciclopentanocarboxamida (0,90 g) y dihidrato de cloruro de esta˜ no (II) (2,1 g) se combinan en etanol (20 ml) y la mezcla se calienta a 70◦ C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se vierte sobre hielo, se hace ligeramente alcalina con bicarbonato s´ odico acuoso y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La soluci´on de acetato de etilo se seca con sulfato magn´esico, se filtra y se concentra a vac´ıo para dar el producto deseado, que se usa, sin tratamiento adicional, para la etapa siguiente.

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Etapa 4: Preparaci´ on de [1S - [1α,2β,3β,4α(S∗ )]] - 4 - [7 - [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b] - pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida

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Usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 30, Etapa 4, el producto deseado, p.f. 164 165◦C, se prepara a partir de ( - ) - 1β - N - etil - 2α,3α - isopropilidendioxi - 4β - [3 - amino - 4 - [2 (5 - cloro - 2 - tienil) - (1R) - 1 - metiletil]amino - 2 - piridil]amino - ciclopentanocarboxamida. Usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, los compuestos de los Ejemplos se preparan a 13

ES 2 095 960 T3 partir de las materias primas apropiadas. Ejemplo 3 5

[1S - [1α,2β,3β,4α]] - 4 - [7 - [[2 - (3 - cloro - 2 - tienil) - 1 - etiletil] - amino] - 3H - imidazo[4,5 - b] - pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida, p.f. 79 - 82◦ C. Ejemplo 4

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[1S - [1α,2β,3β,4α]] - 4 - [7 - [[2 - (2 - tienil) - 1 - isopropiletil] - amino] - 3H - imidazo[4,5 - b] pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida, p.f. 75 - 85◦ C. Ejemplo 5

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[1S - [1α,2β,3β,4α(S∗ )]] - 4 - [7 - [[2 - (3 - cloro - 2 - tienil) - 1 - etiletil] - amino] - 3H - imidazo[4,5 - b] - pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida, p.f. 75 - 78◦ C. Ejemplo 6

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[1S - [1α,2β,3β,4α(S∗ )]] - 4 - [7 - [[2 - (2 - tienil) - 1 - metiletil] - amino] - 3H - imidazo[4,5 - b] pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida, p.f. 155 - 60◦ C. Ejemplo 7

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Preparaci´ on de [1S - [1α,2β,3β,4α]] - 4 - [7 - [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - etiletil]amino] - 3H imidazo[4,5 - b] - pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida. Usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 36, el producto deseado, p.f. 77 - 85◦C, se prepara a partir de 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - (1R) - 1 - etiletilamina.

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Ejemplo 8 Preparaci´ on de 1(R) - 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metiletilamina 35

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Etapa 1: Preparaci´ on de 1(S) - 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - hidroxi - 1 - metiletano Una soluci´on de 2 - clorotiofeno (8,17 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se enfr´ıa hasta - 30◦C y se a˜ nade gota a gota n - butil - litio 1,6 M en hexanos (43,0 ml). La mezcla se agita a - 30◦C durante aproximadamente 1 hora, se a˜ nade (S) - o´xido de propileno (4,00 g), y la mezcla se calienta hasta 0◦C y se agita a esa temperatura durante aproximadamente 3 horas. La reacci´ on se extingue con soluci´on acuosa saturada de cloruro s´ odico, se diluye con ´eter, y las capas se separan. La capa org´anica se lava con salmuera, se seca con sulfato magn´esico y se concentra a vac´ıo para dar el producto deseado. Etapa 2: Preparaci´ on de 1(R) - 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metil - 1 - ftalimidoetano

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A una soluci´ on de 1(S) - 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - hidroxi - 1 - metiletano (8,8 g), trifenilfosfina (13,1 g), y ftalimida (7,35 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se a˜ nade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (7,9 ml). La soluci´on se agita durante aproximadamente 18 horas y el disolvente se retira a vac´ıo. El residuo se purifica mediante cromatograf´ıa “flash”, eluyendo con hexanos al 20% en cloruro de metileno, para dar el producto deseado. Etapa 3: Preparaci´ on de 1(R) - 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metiletilamina

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1(R) - 2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metil - 1 - ftalimidoetano (13,0 g) se disuelve en etanol (75 ml) y se a˜ nade hidrato de hidrazina (2,5 ml) y la mezcla se agita a reflujo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfr´ıa hasta temperatura ambiente, el s´olido se retira por filtraci´ on y el filtrado se concentra a vac´ıo. El residuo se disuelve en acetato de etilo y esta soluci´on se agita con ´acido clorh´ıdrico acuoso 5 N. Las capas se separan y la fase acuosa se ajusta hasta pH >10 con soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico al 10%, a continuaci´on se extrae con acetato de etilo. La soluci´on org´ anica se lava con salmuera, se seca con sulfato magn´esico, se filtra y se concentra a vac´ıo para dar el producto deseado, [α]D = - 22,96◦ (c = 11,5, metanol).

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ES 2 095 960 T3 Ejemplo 9 1(S) - 2 - (2 - tienil) - 1 - metiletilamina, αD = 15,5◦ (c = 1, metanol) 5

10

Los compuestos de la presente invenci´ on son u ´tiles como agentes antihipertensivos para el tratamiento de presi´ on sangu´ınea alta; tambi´en incrementan el flujo sangu´ıneo coronario y, de acuerdo con esto, son u ´ tiles en el tratamiento de isquemia de miocardio. Los compuestos dentro del alcance de esta invenci´on exhiben actividad en ensayos de uni´ on a recepon de la actividad de agonistas de receptores de adenosina en mam´ıferos. tores A1 /A2 para la determinaci´ Procedimientos de ensayo ejemplares que son u ´ tiles para determinar la afinidad de uni´ on a los receptores de los compuestos de la presente invenci´on se describen a continuaci´ on. A. Determinaci´ on de la afinidad de union a receptores de adenosina in vitro

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La Afinidad de Uni´ on al Receptor A1 se determin´o mediante una prueba de competici´ on basada en el desplazamiento de ligandos de 3 H - CHA (ciclohexil - adenosina) [Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.] del receptor usando una preparaci´ on de membrana de cerebro de rata entero, de acuerdo con el procedimiento de R.F. Bruns y otros, Mol. Pharmacol., 29:331 (1986). La uni´ on no espec´ıfica se prob´ o en presencia de teofilina 1 mM.

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La afinidad de uni´ on al receptor A2 se determin´o mediante una t´ecnica de prueba similar, basada en el desplazamiento de ligando de 3 H - CGS 21680, un agonista de adenosina espec´ıfico para el receptor A2 , conocido, del receptor, usando membranas de cuerpo estriado de cerebro de rata. La uni´ on no espec´ıfica se prob´ o en presencia de 2 - cloroadenosina 20 µm.

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nad´ıan Las pruebas se efectuaron en tubos de ensayo de vidrio, por duplicado, a 25◦C. Una vez que se a˜ las membranas, los tubos se sometieron a un v´ortice y se incubaron a 25◦C durante 60 minutos (prueba de A1 ) o 90 minutos (prueba de A2 ) en un agitador giratorio. Los tubos de prueba se sometieron a un v´ortice a medio camino a lo largo de la incubaci´ on y de nuevo cerca del final. Las pruebas se determinaron mediante filtraci´ on r´ apida a trav´es de filtros GF/B de 2,4 cm, usando un Recogedor de C´elulas Brandel. Los tubos de ensayo se lavaron tres veces con tris - HCl 50 mM fr´ıo (pH 7,7 ´o 7,4), complet´ andose la filtraci´ on en 15 segundos. Los c´ırculos de filtro h´ umedos se colocaron en viales de centelleo de vidrio cargados con 10 ml de Aquasol II (New England Nuclear). Los viales se dejaron agitar durante la noche en un agitador giratorio y se colocaron en un analizador de centelleo de l´ıquidos para conteos de dos on al receptor, es decir, la concentraci´on a la que un compuesto de minutos. Los valores IC50 para la uni´ la invenci´on desplazaba el patr´ on radiomarcado, se obtuvieron usando un programa de computadora de ajuste de curvas (RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA). B. Determinaci´ on de la vasorrelajaci´ on in vitro en arterias coronarias de cerdo aisladas Arterias coronarias de cerdo se obtuvieron a partir de un matadero local, se disecaron cuidadosamente y se limpiaron de grasa, sangre y tejido adherido. Anillos de aproximadamente 2 - 3 mm de ancho se cortaron y se transfirieron a ba˜ nos (10 ml) de tejido con camisa de agua cargados con tamp´on de Krebs - Henseleit caliente (37◦ C), oxigenado (O2 CO2 :95%/5%) y se montaron en ganchos con forma de L entre barras de acero inoxidable y un transductor de fuerza. La composici´ on del tamp´ on de Krebs es como sigue: NaCl, 118; KCl, 4,7; CaCl2 , 2,5; MgSO4 , 1,2; KH2 PO4 , 1,2; NaHCO3 , 25,0; y glucosa, 10,0. Los anillos se equilibraron durante 90 minutos con cambios de tamp´ on frecuentes con una tensi´ on de reposo de 5 g. Para asegurar el desarrollo de tensi´ on o´ptimo, los anillos arteriales se prepararon dos veces con KCl 36 mM y una vez con PGF2α 10 µm, antes de exponerse a PGF2α 3 µm. Cuando la tensi´ on isom´etrica hab´ıa alcanzado un estado estacionario, dosis acumulativas de los agonistas de adenosina de la invenci´on (habitualmente 1 mM a 100 µM, en semilogaritmos) se a˜ nadieron a los ba˜ nos. La tensi´ on alcanzada con PGF2α 3 µM se consideraba equivalente a 100%; todos los otros valores se expresaron on, es decir la concentraci´on a la como un porcentaje de ese m´aximo. Los valores IC50 para la relajaci´ que un compuesto de la invenci´ on provocaba un 50% de reducci´ on en la tensi´on, se determinaron usando el programa de computadora de ajuste de curvas lineal, mencionado anteriormente.

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ES 2 095 960 T3 C. Determinaciones in vivo de la presi´ on sangu´ınea arterial media (PAM) y el ritmo card´ıaco (RC) en ratas anestesiadas normotensivas y espont´ aneamente hipertensivas 1. Rata Anestesiada 5

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Ratas normotensivas se anestesiaron con pentobarbital s´odico (50 mg/kg, i.p.) y se colocaron en una mesa quir´ urgica calentada. Se insertaron c´ anulas en la arteria femoral y se comunicaron para permitir la medida de la presi´ on arterial y para facilitar la administraci´ on intravenosa de los compuestos de ensayo. Los animales se dejaron equilibrar durante 10 minutos despu´es de la cirug´ıa. La presi´ on arterial media se midi´ o y se registr´o continuamente y el ritmo card´ıaco se control´o usando el impulso de la presi´ on arterial para accionar un cardiotac´ ometro. Despu´es de que los par´ametros de la l´ınea de base se establecieran y registraran, dosis crecientes (1, 3, 10, 30, 100, 300 y 1000 µg/kg) del compuesto de la invenci´on que iba a ensayarse se administraron intravenosamente. Los cambios m´aximos en los par´ametros cardiovasculares se observaron despu´es de cada dosis del agonista de adenosina. S´ olo se administraba un compuesto por rata. La potencia de los compuestos para disminuir el ritmo card´ıaco y la presi´on arterial media se prob´ o determinando la dosis del agente necesaria para disminuir el ritmo card´ıaco o la presi´on arterial en 25% (ED25 ). 2. Rata Espont´ aneamente Hipertensa (REH)

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La actividad antihipertensiva oral de los compuestos de la invenci´on se examin´o en ratas espont´ aneamente hipertensas conscientes. Las ratas se anestesiaron con pentobarbital s´odico (50 mg/kg i.p.). Un transductor telem´etrico se implant´ o en el abdomen de las ratas a trav´es de una incisi´on en la l´ınea media. La c´anula del transductor se insert´ o en la aorta abdominal para permitir la medida directa de la presi´ on arterial en la REH consciente. El transductor se asegur´ o a la pared abdominal. Despu´es de la recuperaci´ on de la cirug´ıa (m´ınimo de siete d´ıas), las REH se colocaron en una placa receptora y el transductor/transmisor se activ´ o. Se registraron la presi´ on arterial sist´ olica, diast´ olica y media y el ritmo card´ıaco durante 1,5 horas en la rata consciente libre, para establecer una l´ınea de base estable. Cada rata recib´ıa a continuaci´ on una sola dosis del compuesto de la invenci´ on que iba a ensayarse, o veh´ıculos, y los cambios en la presi´ on arterial y en el ritmo card´ıaco se controlaron durante 20 horas y se registraron. La Tabla I presenta resultados de las determinaciones de la actividad biol´ ogica para compuestos ejemplares dentro del alcance de la invenci´on.

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TABLA I Ej. N◦

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Actividad de Uni´ on Vasorrelajaci´on en Presi´on Sangu´ınea/Ritmo Card´ıaco a Receptores de Arteria Coronaria de Adenosina/IC50 (nM) Cerdo/IC50 (µM) Rata Anestesiada REH∗ A1 A2 PAM/ED25 RC/ED25 Dosis PAM/% RC/% (µg/kg) (µg/kg) (mg/kg)

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1 2 3 4 5 6 7

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562 8,8 16,2 5,7 3,98 9,3 14,2

>1000 43,4 110 55,5 46,8 68,8 158

12,1 0,493 0,45 0,47 0,283 -

6 -

>10 -

-

-

-

55 ∗

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D significa disminuci´on; I significa incremento

Los compuestos de esta invenci´on pueden administrarse normalmente de forma oral o parenteral, en el tratamiento de pacientes que sufren hipertensi´ on o isquemia de miocardio. Seg´ un se usa aqu´ı, el t´ermino “pacientes” incluye seres humanos y otros mam´ıferos.

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ES 2 095 960 T3

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Los compuestos de esta invenci´on, preferiblemente en forma de una sal, pueden formularse para administraci´ on en cualquier manera conveniente, y la invenci´on incluye dentro de su alcance composiciones farmac´euticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invenci´on adaptado para usar en medicina humana o veterinaria. Tales composiciones pueden formularse de una manera convencional usando uno o m´ as veh´ıculos o excipientes farmac´euticamente aceptables. Veh´ıculos adecuados incluyen diluyentes o cargas, medios acuosos est´eriles y diversos disolventes org´anicos at´oxicos. Las composiciones pueden formularse en forma de comprimidos, c´ apsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, suspensiones o soluciones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares y pueden contener uno o m´ as agentes seleccionados del grupo que incluye agentes edulcorantes, agentes saboreantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparaci´ on farmac´euticamente aceptable. El veh´ıculo particular y la relaci´ on de los agonistas de adenosina al veh´ıculo se determinan mediante las propiedades de solubilidad y qu´ımicas de los compuestos, el modo particular de administraci´ on y la pr´ actica farmac´eutica est´andar. Por ejemplo, excipientes, tales como lactosa, citrato s´ odico, carbonato c´alcico y fosfato dic´alcico, y diversos desintegrantes, tales como almid´on, a´cido alg´ınico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes lubricantes, tales como estearato magn´esico, lauril - sulfato s´ odico y talco, pueden usarse para producir comprimidos. Para una forma de c´ apsula, la lactosa y los polietilenglicoles de alto peso molecular est´an entre los veh´ıculos farmac´euticamente aceptables preferidos. Cuando se formulan suspensiones acuosas para uso oral, el veh´ıculo puede ser agentes emulsionantes o de suspensi´ on. Pueden emplearse diluyentes tales como etanol, propilenglicol, glicerina y cloroformo y sus combinaciones, as´ı como otros materiales. Para la administraci´ on parenteral, pueden emplearse soluciones o suspensiones de estos compuestos en aceite de s´esamo o cacahuete o soluciones acuosas de propilenglicol, as´ı como soluciones acuosas est´eriles de las sales farmac´euticamente aceptables solubles descritas aqu´ı. Soluciones de las sales de estos compuestos son especialmente adecuadas para administraci´on mediante inyecci´on intramuscular y subucut´ anea. Las soluciones acuosas, incluyendo aqu´ellas de las sales disueltas en agua destilada pura, son adecuadas para administraci´on mediante inyecci´on intravenosa, con tal de que su pH est´e ajustado apropiadamente, y que est´en adecuadamente tamponadas, hechas isot´ onicas con soluci´ on salina o glucosa suficiente y esterilizadas mediante calentamiento o mediante microfiltraci´on. El r´egimen de dosificaci´on usado para llevar a cabo los m´etodos de esta invenci´on es aqu´el que asegura una respuesta terap´eutica m´axima hasta que se obtiene la mejor´ıa y posteriormente el nivel eficaz m´ınimo que da alivio. As´ı, en general, las dosificaciones son aqu´ellas que son terap´euticamente eficaces para disminuir la presi´ on sangu´ınea en el tratamiento de la hipertensi´ on, o para incrementar el flujo sangu´ıneo coronario en el tratamiento de la isquemia de miocardio. En general, la dosis oral puede estar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg (preferiblemente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg) y la dosis i.v. de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg (preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 5 mg/kg), teniendo en cuenta, por supuesto, que al seleccionar la dosificaci´on apropiada en cualquier caso espec´ıfico, debe tenerse en consideraci´on el peso, la salud general, la edad, del paciente, y otros factores que pueden influir en la respuesta al f´ armaco. Los compuestos de la invenci´on pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario para alcanzar y mantener la respuesta terap´eutica deseada. Algunos pacientes pueden responder r´ apidamente a una dosis relativamente grande o peque˜ na y requieren poca o ninguna dosificaci´ on de mantenimiento. Por otra parte, otros pacientes pueden requerir dosificaci´ on sostenida de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces al d´ıa, dependiendo de las necesidades fisiol´ogicas del paciente particular. Habitualmente, el f´ armaco puede administrarse oralmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces al d´ıa. Se anticipa que muchos pacientes no requerir´an m´ as de aproximadamente una a aproximadamente dos dosis diarias. Tambi´en se anticipa que la presente invenci´on ser´ıa u ´ til como una forma de dosificaci´ on inyectable que podr´ıa administrarse en una emergencia a un paciente que sufre hipertensi´ on o isquemia de miocardio agudas. Tal tratamiento puede ser seguido por infusi´ on intravenosa del compuesto activo y la cantidad de compuesto infundido a tal paciente debe ser eficaz para alcanzar y mantener la respuesta terap´eutica deseada.

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ES 2 095 960 T3 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la f´ ormula 5

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en la que: Q es CH2 u O; R1

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\

O k N -C

/ T es R2 30

o R3 O - CH2 ;

X es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada, cicloalquileno o cicloalquenileno; Y es NR4 , O o S; a = 0 o´ 1;

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Z es de la f´ormula 45

Z1 es N, CR5 , (CH)m - CR5 o (CH)m - N, siendo m 1 ´o 2; Z2 es N, NR6 , O o S, siendo n 0 o´ 1; R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son, independientemente, H, alquilo, arilo o heterociclilo;

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Ra y Rb son, independientemente, H, OH, alquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltio, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquil - amino, carboxilo, acilo, hal´ogeno, carbamo´ılo, alquil - carbamo´ılo, arilo o heterociclilo; y 55

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R’ y R” son, independientemente, hidr´ ogeno, alquilo, aralquilo, carbamo´ılo, alquil - carbamo´ılo, dialquilcarbamo´ılo, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o R’ y R” pueden formar juntos \ / \ / C C \/ \/ /\ k k /\ ogeno o alquilo, Rd Re donde Rd y Re son, indepenO , S , H ORc , donde Rc es hidr´ dientemente, hidr´ ogeno, alquilo, o, junto con el a´tomo de carbono al que est´ an unidos, pueden formar un 18

ES 2 095 960 T3 grupo 1,1 - cicloalquilo; con tal de que cuando X es alquileno de cadena lineal y Q es ox´ıgeno, entonces Z representa un heterociclilo que incluye al menos dos hetero´atomos; 5

o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, en el que R’ y R” son H. 10

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 2, en el que X es un alquileno inferior que puede estar ramificado y puede estar sustituido por al menos un CH3 , CH3 CH2 , Cl, F, CF3 o CH3 O. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 2, en el que Z es

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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 2, en el que Z es un grupo tiazolilo sustituido o no sustituido o un grupo benzotiazolilo sustituido o no sustituido. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 4, en el que X representa el resto alquileno CR9 H 9 ogeno, alquilo inferior, halo, halo - alquilo(inferior) o alcoxi inferior. - CH2 , en el que R es hidr´

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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 6, en el que el carbono alquil´enico al que est´a unido R9 es un centro quiral. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 7, en el que R9 es metilo o etilo.

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9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 7, en el que dicho centro quiral es, sustancialmente, exclusivamente R. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, en el que: Q es CH2 ; y T es R1 R2 N - C=O.

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11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 2, que es (±) - N6 - [1 - (tiof´en - 2 - il)et´ an - 2 - il] - N’ - 1 - desazaaristeromic´ın - 5’ - N - etil - carboxamida, [1S - [1α,2β,3β,4α(S∗)]] - 4 - [7 [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - metiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida, [1S - [1α,2β, 3β,4α]] - 4 - [7 - [[2 - (3 - cloro - 2 - tienil) - 1 etiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida, [1S - [1α,2β,3β,4α]] - 4 - [7 - [[2 - (2 - tienil) - 1 - isopropiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentanocarboxamida, [1S - [1α,2β,3β, 4α(S∗ )]] - 4 - [7 - [[2 - (3 - cloro 2 - tienil) - 1 - etiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida, [1S - [1α,2β,3β,4α(S∗)]] - 4 - [7 - [[2 - (2 - tienil) - 1 - metiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 - dihidroxiciclopentano - carboxamida, o [1S - [1α,2β,3β, 4α]] - 4 - [7 - [[2 - (5 - cloro - 2 - tienil) - 1 - etiletil]amino] - 3H - imidazo[4,5 - b]pirid´ın - 3 - il] - N - etil - 2,3 dihidroxiciclopentano - carboxamida, o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo. 12. Una composici´on para tratar una enfermedad cardiovascular marcada por la hipertensi´ on o la isquemia de miocardio, comprendiendo dicha composici´ on una cantidad eficaz antihipertensiva o una cantidad eficaz antiisqu´emica de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 1 y un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable del mismo. 13. Uso de una composici´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, para preparar un f´ armaco para tratar a un paciente que sufre de hipertensi´ on.

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14. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, para preparar un f´ armaco para tratar a un paciente que sufre de isquemia de miocardio.

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ES 2 095 960 T3 15. Un m´etodo para preparar un derivado de 2 - amino - 1 - (heteroar - 2 - o 3 - il)etano sustituido en 2, sustancialmente o´pticamente puro, que comprende hacer reaccionar un derivado quiral de o´xido de etileno sustituido en 2, con un ani´ on 2 - o´ 3 - ´ılico de un compuesto heteroar´ılico, y convertir, por medios estereoespec´ıficos, el grupo hidroxi formado en dicha reacci´ on en un grupo amino. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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