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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 039 248 kInt. Cl. : A61K 47/38

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

A61K 9/20 A61K 31/165

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 87309256.3 kFecha de presentaci´on : 20.10.87 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 268 383 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 25.05.88

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Un procedimiento para preparar una forma terap´ eutica de acetominof´ en secado por pulve-

rizaci´ on.

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73 Titular/es:

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72 Inventor/es: Blank, Robert George;

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74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

30 Prioridad: 21.10.86 US 921556

American Home Products Corporation 685, Third Avenue New York, New York 10017, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.04.95

Aviso:

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Mody, Dhiraj Shantilal; Agism, Gary Robert y Kenny, Richard John

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 039 248 T3 DESCRIPCION

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10

Esta invenci´ on se refiere a una nueva forma terap´eutica de acetaminof´en secado por pulverizaci´on, que tiene un sabor neutro y que puede formularse, por ejemplo, en formas de dosificaci´ on de disoluci´ on r´ apida, como las descritas en las patentes de los Estados Unidos 4.305.502 y 4.371.516 y en la memoria de patente UK 1.548.022. M´as espec´ıficamente, esta invenci´on se feriere a un polvo secado por pulverizaci´ on formado secando por pulverizaci´ on una suspensi´ on de acetaminof´en en una disoluci´on de etilcelulosa en un disolvente org´ anico, por ejemplo cloruro de metileno. El polvo secado por pulverizaci´ on puede tener un “sabor neutro”. Por “sabor neutro” se indica que el polvo est´ a substancialmente exento de sabor y ni es dulce ni es amargo. El acetaminof´en (conocido tambi´en como “paracetamol”), un analg´esico y antipir´etico ampliamente utilizado, no es lo suficiente sabroso para el uso en tabletas del tipo masticable para las personas que no engullen las formas enteras de dosificaci´ on, del tipo s´ olido.

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20

Para f´ armacos de sabor amargo, se ha propuesto, en particular, el uso de agentes aromatizantes, por ejemplo chocolate, banana, naranja, lim´ on, regaliz, cerveza de ra´ıces y frambuesa. Estos agentes no son ingredientes ocultantes fiables. Las aromas de menta pueden ser u ´tiles para mejorar un par´ ametro de sabor cret´aceo. Sin embargo, los sabores amargos son muy dif´ıciles de ocultar en alto grado, particularmente cuando no son mim´eticos del esperado sabor natural del agente aromatizante. Tambi´en debe prestarse atenci´ on a otras propiedades, que incluyen la percepci´on bucal, con vistas a la aceptaci´on oral de las tabletas del tipo masticable.

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Las formas de disoficaci´on de disoluci´ on r´ apida descritas en las patentes de los Estados Unidos 4.305.502 y 4.371.516 y en la memoria UK 1.548.022 se fabrican de manera que se desintegren en agua en un tiempo no superior a 10 segundos, por ejemplo de cinco segundos o menos y, por lo tanto, se disuelven r´ apidamente en la saliva de la boca. Tales formas de dosificaci´ on para la administraci´on oral pueden comprender una red de material veh´ıculo soluble en agua o dispersable en agua, farmac´euticamente aceptable (por ejemplo, gelatina), que lleve una dosificaci´ on unitaria de substancia farmac´eutica, siendo el material veh´ıculo inerte respecto a la substancia farmac´eutica, habi´endose obtenido la red por medio de la sublimaci´on de disolvente a partir de una composici´ on en estado s´olido; la composici´on comprende la substancia farmac´eutica y una disoluci´on del material veh´ıculo en un disolvente tal que la forma de dosificaci´on sea capaz de ser desintegrada por el agua en un tiempo no superior a diez segundos. Hasta ahora, el uso de tales formas de dosificaci´on estaba limitado a f´ armacos que ten´ıan un sabor neutro o un sabor ligeramente desagradable que pod´ıa ocultarse por medio de un agente aromatizante. Sin embargo, los f´ armacos de sabor amargo, tales como el acetaminof´en, no pod´ıan utilizarse anteriormente en tales formas de dosificaci´ on. Seg´ un esta invenci´on, se provee una nueva forma terap´eutica en polvo, de sabor neutro, de acetaminof´en secado por pulverizaci´on que puede formularse en formas de disoluci´ on r´ apida o instant´ anea, en tabletas masticables y similares. El polvo se forma secando por pulverizaci´ on una disoluci´ on que tiene, disuelta en la mismal, etilcelulosa, teniendo la disoluci´on acetaminof´en finamente dividido suspendido en la misma y un contenido de s´olidos de por lo menos unos 14% en peso, y siendo el disolvente un disolvente org´ anico selectivo respecto a la etilcelulosa. La invenci´on proporciona, particularmente, una forma terap´eutica en polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´ on que est´a compuesta, esencialmente, sobre la base del peso del polvo, por del 60% al 76% en peso de acetaminof´en y del 24% al 40% en peso de etilcelulosa, habi´endose secado por pulverizaci´on el polvo a partir de una suspensi´ on del acetaminof´en en una disoluci´ on de la etilcelulosa, en un disolvente org´ anico selectivo respecto a la etilcelulosa, la cual disoluci´ on tiene un contenido de s´ olicos de por lo menos 14% en peso. Seg´ un otro aspecto de esta invenci´on, se provee una forma de dosificaci´ on farmac´eutica para la administraci´on oral como s´ olido, la cuel forma de dosificaci´ on puede desintegrarse por medio de agua a 37◦C en un tiempo no superior a diez segundos y comprende, como agente farmac´eutico incorporado en la misma, la forma en polvo de sabor neutro de acetaminof´en secado por pulverizaci´on de esta invenci´on. La invenci´on proporciona tambi´en una tableta masticable que contiene, como agente farmac´eutico, la forma en polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´on de la invenci´ on.

60

El acetaminof´en u ´ til en esta invenci´on puede ser de la calidad farmac´eutica. La etilcelulosa u ´ til en esta invenci´on puede ser tambi´en de la calidad National Formulary o de la calidad farmac´eutica. Las calidades adecuadas incluyen la marca EthocelR comercializada por Dow Chemical, Midland, Michigan, y la comercializada por Hercules, Inc. de Wilmington, Delaware. 2

ES 2 039 248 T3

El porcentaje en peso de acetaminof´en en el polvo puede ser del 60 al 76% en peso y el porcentaje en peso de la etilcelulosa puede oscilar entre el 24% y el 40% en peso. Con el 25% en peso de etilcelulosa, existe un sabor ligeramente amargo pero, con el 26% y m´ as, el polvo es de sabor neutro. 5

El polvo puede contener coadyuvantes tales como agentes edulcorantes y/o agentes aromatizantes.

10

El disolvente de la etilcelulosa puede ser, por ejemplo, cloruro de metileno, pero debe ser un disolvente org´ anico selectivo respecto a la etilcelulosa y en el cual el acetaminof´en sea no soluble. Por “no soluble” se indica un disolvente en el cual el acetaminof´en no sea soluble en ning´ un grado apreciable. El contenido de s´ olidos de la disoluci´ on de etilcelulosa que tiene acetaminof´en suspendido en la misma es de por lo menos 14% en peso y, preferentemente, de la gama de unos 14 a unos 19% en peso.

15

Los secadores por pulverizaci´on pueden ser los del tipo usual de laboratorio o del comercio. Buchi Laboratoriums - Technik AG, Anhydro Company de Attleboro, Massachusetts, y Niro Atomizer Inc., de Columbia, Maryland, fabrican secadores de pulverizaci´ on adecuados.

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25

El secador por pulverizaci´ on empleado en los siguientes ejemplos era un secador por pulverizaci´ on port´ atil de Niro, modelo n◦ 21231-0001. Las condiciones de trabajo incluyen una temperatura variable de entrada de aire, una presi´ on variable de aire comprimido, para accionar la rueda atomizadora, y un caudal de alimentaci´ on variable. Los siguientes ejemplos, aparte del Ejemplo 2, ilustran la formaci´on del polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´ on y de sabor neutro de la invenci´ on. El Ejemplo 2 es un ejemplo de referencia. En los ejemplos, la etilcelulosa se obtuvo de la Dow Chemical Company, Midland, Michigan. Era un material seco del tipo normal que ten´ıa una viscosidad nominal de 10 y un contenido de etoxi del 48,0% al 49,5%. El acetaminof´en era de la calidad USP y se pretamiz´o a trav´es de un tamiz de 20 mallas (Tyler). Ejemplo 1

30

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´ on del secador por pulverizaci´ on estaba compuesta por lo siguientes materiales:

35

Ingrediente 40

Acetaminof´en, USP Etilcelulosa, NF Cloruro de metileno Total:

45

50

% en peso de ingrediente en suspensi´on

% en peso de s´olidos en polvo

Gramos ingrediente en 1000 gramos de suspensi´on

14,00 5,00 81,00 100,00

73,68 26,32 — 100

140 50 810 1000 g.

La etilcelulosa se disolvi´o en el cloruro de metileno contenido en un recipiente de mezcla, de acero inoxidable, con la ayuda de un mezclador Lightnin. El acetaminof´en se dispers´ o entonces con mezclado y se transfiri´o al dep´ osito de alimentaci´on del secador por pulverizaci´ on m´ ovil Niro. El secador por pulverizaci´ on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 67 gramos por minuto y calentador de entrada de aire se ajust´ o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25 ◦ ◦ 30 C. La presi´on del aire era de 4,8 bars.

55

El producto procedente del secador por pulverizaci´ on era un polvo fino y blanco y, cuando se prob´ o, result´o exento de sabor y no produjo el sabor amargo caracter´ıstico del acetaminof´en. Ejemplo 2

60

En este ejemplo, se disminuy´ o como sigue el contenido de s´olidos de la suspensi´on:

3

ES 2 039 248 T3

Ingrediente

% en peso de ingrediente en suspensi´on

% en peso de s´olidos en polvo

Gramos ingrediente en 2000 gramos de suspensi´on

7,00 2,50 90,50 100,00

73,68 26,32 — 100

140 50 1810 2000,0 g.

5

Acetaminof´en Etilcelulosa, NF Cloruro de metileno Total:

10

15

El secador por pulverizaci´ on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 57 gramos por minuto con una presi´ on de aire de 4,6 bars. El calentador de entrada de aire se ajust´ o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦ a 30◦ C.

20

El producto procedente del secador era un polvo fluyente, fino y blanco y, cuando se prob´ o, produjo un sabor amargo. Lo m´ as probable es que este resultado fuese debido al bajo contenido de s´ olidos de la alimentaci´on del secador por pulverizaci´ on, contenido de s´ olidos que debe ser superior a unos 14% en peso. Ejemplo 3

25

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´ on del secador por pulverizaci´ on estaba compuesta por los siguientes materiales y el proceso de mezclado fue el mismo que el del Ejemplo 1:

30

Ingrediente

35

Acetaminof´en Etilcelulosa, NF Cloruro de metileno Total:

% en peso de ingrediente en suspensi´on

% en peso de s´olidos en polvo

Gramos ingrediente en 1000 gramos de suspensi´on

14 5 81 100

73,68 26,32 — 100

140 50 810 1000 gramos

40

El secador por pulverizaci´ on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 32 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´ o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦ ◦ 30 C. La presi´on de aire era de 4,6 bars. 45

El producto era un polvo fluyente, fino y blanco que, cuando se prob´ o, result´ o exento de sabor y sin el sabor amargo caracter´ıstico del acetaminof´en. Ejemplo 4 50

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´ on del secador por pulverizaci´ on estaba compuesta por los siguientes materiales y el proceso de mezclado fue el mismo que el del Ejemplo 1: 55

60

4

ES 2 039 248 T3

Ingrediente

% en peso de ingrediente en suspensi´on

% en peso de s´olidos en polvo

Gramos ingrediente en 1000 gramos de suspensi´on

10,50 3,75 85,75 100,00

73,68 26,32 — 100

105,0 37,5 857,5 1000 gramos

5

Acetaminof´en Etilcelulosa, NF Cloruro de metileno Total:

10

15

20

El secador por pulverizaci´ on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 21 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´ o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦-43◦ C. La presi´on del aire era de 4,6 bars. El producto, cuando se prob´ o, estaba pr´ acticamente exento de sabor y produjo un regusto muy ligeramente amargo. Ejemplo 5

25

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´ on del secador por pulverizaci´ on estaba compuesta por los siguientes materiales y el proceso de mezclado fue el mismo que el del Ejemplo 1, excepto que despu´es de la etilcelulosa se a˜ nadi´ o sebacato de dibutilo:

30

Ingrediente

Acetaminof´en Marca Uniflex de sebacato de dibutilo Etilcelulosa, NF Cloruro de metileno Total:

35

40

45

% en peso de ingrediente en suspensi´on

% en peso de s´olidos en polvo

Gramos ingrediente en 1000 gramos de suspensi´on

10,50

71,77

105,00

0,38 3,75 85,37 100,00

2,60 25,63 — 100

3,80 37,50 853,70 1000 gramos

El secador por pulverizaci´ on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 28,16 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´ o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦-30◦ C. La presi´on del arie era de 4,8 bars. El rendimiento del polvo secado por pulverizaci´on fue de 81%, 61 gramos procedentes del cicl´on y 40 gramos procedentes de la c´amara. El producto era un polvo fino, blanco y que flu´ıa libremente.

50

El producto, cuando se prob´ o, produjo un sabor muy ligeramente amargo caracter´ıstico del acetaminof´en. Ejemplo 6

55

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´ on del secador por pulverizaci´ on estaba compuesta por los siguientes materiales:

60

5

ES 2 039 248 T3

Ingrediente

% en peso de ingrediente en suspensi´on

% en peso de s´olidos en polvo

Gramos ingrediente en 1000 gramos de suspensi´on

10,50

71,00

105,00

0,38 3,75 0,16 85,21 100,00

2,57 25,35 1,08 — 100

3,80 37,5 1,6 852,1 1000 gramos

5

Acetaminof´en Marca Uniflex de sebacato de dibutilo Etilcelulosa, NF S´ılice coloidal Cloruro de metileno Total:

10

15

20

25

El proceso de este ejemplo era esencialmente el del Ejemplo 5, excepto que se a˜ nadi´ o s´ılice coloidal despu´es del sebacato de dibutilo. El s´ılice coloidal utilizado en este ejemplo ten´ıa un tama˜ no de part´ıcula de unas 10 milimicras y es comercializado como Cabosil-M-5R por Cabot Corporation de Boston, Massachusetts. El secador por pulverizaci´ on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 35,4 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´ o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦-30◦ C. La presi´on del aire era de 4,8 bars. El rendimiento del polvo secado por pulverizaci´on fue de 78%, 74,8 gramos procedentes del cicl´on y 32 gramos procedentes de la c´amara. El producto era un polvo fino, blanco y que flu´ıa libremente.

30

El producto, cuando se prob´ o, result´ o de sabor neutro y produjo un regusto muy ligeramente amargo caracter´ıstico del acetaminof´en. Ejemplo 7

35

En este ejemplo, la mezcla de alimentaci´ on del secador por pulverizaci´ on estaba compuesta por los siguientes materiales:

40

Ingrediente

45

50

Acetaminof´en Marca Uniflex de sebacato de dibutilo Etilcelulosa, NF S´ılice coloidal Marca NutrasweetR de Aspartame Cloruro de metileno Total:

% en peso de ingrediente en suspensi´on

% en peso de s´olidos en polvo

Gramos ingrediente en 1000 gramos de suspensi´on

10,50

70,00

105,00

0,38 3,82 0,15

2,54 25,46 1,00

3,80 38,20 1,50

0,15 85,00 100,00

1,00 — 100

1,50 850,00 1000 gramos

55

El proceso de este ejemplo era el mismo que el del Ejemplo 6, excepto que se a˜ nadi´ o NutrasweetR despu´es del s´ılice coloidal. 60

El secador por pulverizaci´ on se hizo trabajar a un caudal de alimentaci´on de 40 gramos por minuto y el calentador de entrada de aire se ajust´ o para que produjera una temperatura de salida de aire de 25◦-30◦ C. La presi´on de aire era de 4,8 bars. El rendimiento del polvo secado por pulverizaci´on fue de 6

ES 2 039 248 T3 75,5 %.

5

El producto era un polvo fino, blanco y que flu´ıa libremente que ten´ıa un sabor dulce y un regusto ligeramente amargo. La adici´on, a la mezcla de alimentaci´on del secador por pulverizaci´ on, de una peque˜ na cantidad de uno o m´ as agentes aromatizantes tales como Cereza #271, Nata #59.200A, chocolate o moca mejorar´a el sabor. Ejemplo 8

10

Este ejemplo describe la preparaci´ on de formas de dosificaci´ on de disoluci´ on instant´ anea o r´ apida utilizando el acetaminof´en secado por pulverizaci´ on y de sabor neutro del Ejemplo 1 y otros ingredientes, como sige:

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Ingredientes

25

35

Gramos en suspensi´on

4,0 3,0 69,30 1,20 0,40 0,20 0,10 21,80

4,00 3,00 69,30 1,20 0,40 0,20 0,10 21,80

Gelatina, BY/50 Manitol, granular Agua desionizada NutrasweetR , NF Cereza #271 Aroma de nata #59.200/A Laurilsulfato s´ odico Polvo, Ejemplo 1

20

30

% en peso en suspensi´on

El proceso para preparar una carga de la anterior suspensi´ on tiene lugar en dos etapas, es decir la preparaci´ on de la base de gelatina y la adici´ on del agente farmac´eutico. La base de gelatina se prepara por adici´ on de la gelatina al agua desionizada a 30◦C y por mezclado naden y disuelven por hasta que la gelatina est´a disuelta. La disoluci´ on se enfr´ıa entonces a 25◦ C y se a˜ separado el manitol, el laurilsulfato s´ odico y las aromas. El polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´on y de sabor neutro se tamiza a trav´es de un tamiz de 20 mallas. Entonces el polvo se a˜ nade a la disoluci´ on de gelatina y se mezcla adicionalmente con un Lightnin durante treinta minutos para formar una dispersi´ on uniforme.

40

45

50

55

El secador por congelaci´on empleado en este ejemplo era un secador por congelaci´ on Virtis modelo 25 SRC. Las formas de dosificaci´ on de disoluci´ on r´ apida o instant´ anea se prepararon dosificando 500 miligramos de la suspensi´ on de acetaminof´en en cada uno de los pozuelos de una cubeta de varias unidades conformada t´ermicamente, que conten´ıa 10 pozuelos por cubeta. Las cubetas llenas se colocaron en una cubeta mayor que conten´ıa una mezcla de hielo seco-metanol. Cuando la suspensi´ on de los pozuelos estuvo congelada, las muestras se colocaron en las cubetas del secador por congelaci´ on a una temperatura de reposo de -45◦C. o por medio Cuando las muestras hubieron alcanzado una temperatura de -45 ◦ C, que se determin´ de una sonda en un pozuelo, el condensador se activ´ o y el congelador se desactiv´ o. La temperatura del condensador se llev´ o a un valor de entre -40◦C y -45◦ C y se activ´o el vac´ıo a un valor de entre 50 y 60 militorrs (es decir entre 6,7 y 7,9 Pa). El ciclo de secado por calor dur´ o 4 horas. El vac´ıo, el condensador y el calentador se desactivaron y se sacaron las muestras. Se sacaron las obleas de cada carga de los pozuelos de las cubetas. Eran de color blanco y cada una pesaba unos 155 miligramos, 80 miligramos de los cuales, aproximadamente, eran de acetaminof´en. Las obleas procedentes de cada carga, cuando se colocaron sobre la lengua, presentaron un sabor a cereza/nata con un regusto muy ligeramente amargo. Cuando se colocaron en agua a 37◦C, las obleas se desintegraron en menos de diez segundos. Ejemplo 9

60

El ejemplo describe la preparaci´ on de una tableta masticable utilizando el acetaminof´en de sabor neutro secado por pulverizaci´on del Ejemplo 1 y otros ingredientes, como sigue: 7

ES 2 039 248 T3

Ingredientes 5

Peso

Polvo del Ejemplo 1 Estearato de aluminio Sorbitol Total

500 2 q.s. hasta 700 700

mg mg mg mg

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15

El polvo del Ejemplo 1 conten´ıa aproximadamente 74% en peso o 370 mg de acetaminof´en. Los ingredientes se mezclaron en un mezclador adecuado y recibieron la forma de tabletas. Las tabletas, cuando se masticaban en la boca, ten´ıan un sabor neutro y daban una percepci´ on bucal buena. El sabor podr´ıa mejorarse por incorporaci´on en la tableta de agentes aromatizantes adecuados tales como un agente aromatizante a base de menta.

20

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8

ES 2 039 248 T3 REIVINDICACIONES

5

10

1. Un procedimiento para preparar una forma terap´eutica en polvo de acetaminof´en secado por pulverizaci´on, que comprende, en base al peso del polvo, del 60% al 76% en peso de acetaminof´en y del 24% al 40% en peso de etilcelulosa, el cual prodecimiento comprende sacar por pulverizaci´ on una suspensi´ on del acetaminof´en en una disoluci´on de la etilcelulosa en un disolvente org´anico selectivo respecto a la etilcelulosa y que tiene un contenido de s´ olidos de por lo menos 14% en peso. 2. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 1, en el cual el polvo comprende por lo menos 26% en peso de etilcelulosa. 3. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 1 o 2, en el cual el polvo comprende tambi´en un coadyuvante.

15

4. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 3, en el cual el coadyuvante es un agente edulcorante y/o un agente aromatizante. 5. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el disolvente selectivo respecto a la etilcelulosa es cloruro de metileno.

20

6. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicaci´on 5, en el cual el contenido de s´ olidos de la suspensi´on de acetaminof´en en la disoluci´on de etilcelulosa en cloruro de metileno se halla dentro de la gama del 14% al 19% en peso.

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7. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el polvo terap´eutico resultante se incorpora como substancia farmac´eutica a una forma de dosificaci´ on farmac´eutica para la administraci´ on oral como s´ olido, la cual forma de dosificaci´on puede desintegrarse por medio de agua en un tiempo no superior a diez segundos.

30

8. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el polvo terap´eutico resultante se incorpora como substancia farmac´eutica en una tableta masticable para la administraci´on oral.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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