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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 31/42

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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2 193 592

A61P 19/02

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98960157.0 kFecha de presentaci´on: 10.11.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 032 386 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 06.09.2000

T3

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54 T´ıtulo: Uso de derivados de la oxazolidinona para el tratamiento de la artritis.

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30 Prioridad: 18.11.1997 US 65689 P

16.01.1998 04.02.1998 19.02.1998 12.03.1998

US US US US

71297 73662 75247 77672

P P P P

PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 301 Henrietta Street Kalamazoo, Michigan 49001, US

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72 Inventor/es: Batts, Donald H. y

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.11.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.11.2003

ES 2 193 592 T3

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73 Titular/es:

Aviso:

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Ulrich, Roger G.

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 193 592 T3 DESCRIPCION Uso de derivados de la oxazolidinona para el tratamiento de la artritis. 5

1. Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere al uso de oxazolidinonas conocidas para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento de la artritis.

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2. Descripci´ on de la t´ ecnica relacionada Todas las patentes de EE.UU. 5.164.510, 5.231.188, 5.565.571, 5.652.238 y 5.688.792 describen varios antibi´ oticos de oxazolidinona que son bien conocidos por los expertos en la t´ecnica.

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La artritis, inflamaci´ on de los tejidos de las articulaciones, tiene numerosas causas incluyendo infecci´on por bacterias (artritis s´eptica), degeneraci´on de las superficies articulares (osteoartritis), reacci´ on inmunol´ ogica contra los tejidos de las articulaciones (artritis reumatoide), artritis cristalina inducida (artritis gotosa, seudogotosa) y otras causas miscel´aneas (s´ındrome de Reiter, etc). Un factor com´ un a todas ellas es la inflamaci´on dentro y alrededor de la articulaci´ on. Las terap´euticas actuales para la artritis no son curativas a menos que la artritis sea infecciosa y el pat´ogeno subyacente se elimine mediante un antibi´ otico. Para otros tipos de artritis las medicaciones pueden diminuir el dolor o la inflamaci´on, pero no curan la enfermedad. Las OXAZOLIDINONAS pueden usarse para tratar la inflamaci´ on y el dolor causado por la artritis, incluyendo aquellos tipos de artritis que no est´ an causadas por una infecci´ on. Esto es importante porque todas las medicaciones disponibles actualmente para tratar la artritis tienen graves efectos secundarios. Las medicaciones estero´ıdicas (glucocorticoides como prednisona y cortisol) producen u ´lceras de est´omago, cataratas, disminuyen la resistencia a las infecciones, producen aumento de peso y disminuci´on del espesor de la piel. Los f´armacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE como indometacina o ibuprofeno entre otros) pueden provocar u ´lceras de est´omago, reducci´ on de la funci´ on renal y efectos en la m´edula o´sea. Los agentes quimioter´apicos (como metotrexato) pueden tener graves efectos adversos sobre la m´edula o´sea y la funci´ on renal. Las OXAZOLIDINONAS proporcionan la oportunidad de aliviar los s´ıntomas de inflamaci´ on de pacientes intolerantes a otros tipos de medicaciones para la artritis. Resumen de la invenci´ on

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Se describe el uso de una cantidad eficaz de una oxazolidinona seleccionada a partir del grupo que comprende: (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, 40

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,

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[4(S) - cis] - ( - ) - N - [[3 - [3 - Fluoro - 4 - (tetrahidro - 1 - oxido - 2H - tiopiran - 4 - il)fenil] - 2 oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y

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(S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y sales farmac´euticamente aceptables de los mismos para la fabricaci´on de un medicamento para el tratamiento de la artritis. Descripci´ on detallada de la invenci´ on

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Las oxazolidinonas de la presente invenci´ on se conocen, v´eanse EJEMPLOS 1 a 6 (OXAZOLIDINONAS) as´ı como las sales farmac´euticamente aceptables de las mismas. Sales farmac´euticamente aceptables incluyen las sales de adici´on ´acidas procedentes de ´acidos org´ anicos e inorg´ anicos, incluyendo a´cido clorh´ıdrico, brom´ıdrico, sulf´ urico, fosf´ orico, sulf´onico, metasulf´ onico, gluc´ onico, galactur´onico, c´ıtrico, ox´ alico y ac´etico. La persona a ser tratada de artritis no debe tener una infecci´on por bacterias gram positivas en el 2

ES 2 193 592 T3 momento de ser tratada. En el tratamiento de la artritis, las OXAZOLIDINONAS pueden usarse tanto individualmente como en combinaci´on con otras o en combinaci´ on con no-OXAZOLIDINONAS. 5

En el tratamiento de la artritis, las OXAZOLIDINONAS se administran por v´ıa oral, parenteral (IV), t´ opica o rectal.

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Cuando se administren por v´ıa oral, las OXAZOLIDINONAS se pueden administrar en una forma de dosificaci´ on de comprimido, c´ apsula o l´ıquido (suspensi´ on, jarabe o soluci´ on). Independientemente de la forma de dosificaci´ on, una cantidad antiartritis eficaz de las OXAZOLIDINONAS es desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1.200 mg/d´ıa. Se prefiere que las OXAZOLIDINONAS se den en dos o m´ as dosis divididas, m´ as preferiblemente en dos dosis divididas. Cuando se administren por v´ıa parenteral, las OXAZOLIDINONAS deber´ıan administrarse por v´ıa IV. La infusi´ on IV deber´ıa ajustarse de tal forma que la velocidad de flujo entregue una cantidad eficaz antiartritis desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1.200 mg/d´ıa. Esto puede hacerse mediante una infusi´ on continua, o en dosis divididas suministradas como breves infusiones de 30-90 minutos, preferiblemente dos veces al d´ıa.

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Cuando se administren por v´ıa t´ opica, las OXAZOLIDINONAS se pueden administrar de muchas maneras distintas de dosificaci´ on farmac´eutica todas ellas bien conocidas por aquellos que sean expertos en la ´ materia. Estas incluyen una soluci´on, crema, ung¨ uento, gel, loci´ on, suspensi´ on o emulsi´on. Independientemente de la forma de dosificaci´ on farmac´eutica seleccionada, la concentraci´on de las OXAZOLIDINONAS deber´ıa ser desde entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 10 % (p/p). Independientemente de la forma de dosificaci´ on farmac´eutica, la formulaci´ on t´ opica deber´ıa administrarse entre una y cuatro veces al d´ıa. Cuando se administren por v´ıa rectal, las OXAZOLIDINONAS deber´ıan administrarse como un supositorio que entregue una cantidad antiartritis eficaz desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1.200 mg/d´ıa. Cuando se administren sist´emicamente, bien sea por v´ıa oral, parenteral o rectal las OXAZOLIDINONAS deber´ıan administrarse o de forma continua o en cursos c´ıclicos de 7-28 d´ıas cada 1 a 12 meses. Cuando se administren por v´ıa t´ opica, las OXAZOLIDINONAS se deber´ıan administrar diariamente para 7 a 28 d´ıas cada 1-12 meses. La dosis exacta y la frecuencia de la administraci´on dependen de la OXAZOLIDINONA usada, de la gravedad de la dolencia tratada, de la edad, peso, condici´ on f´ısica del paciente en particular, de otra medicaci´on que el paciente pueda estar tomando como es bien conocido por aquellos expertos en la materia y puede ser determinado con mayor precisi´ on midiendo el nivel o la concentraci´ on en sangre de la OXAZOLIDINONA en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la dolencia particular de la que est´ a siendo tratado. Definiciones y convenciones Las definiciones y las explicaciones que siguen a continuaci´on son para los t´erminos tal y como se usan a lo largo de todo este documento, incluyendo tanto las especificaciones como las reivindicaciones.

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Definiciones

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Farmac´euticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde el punto de vista farmacol´ ogico/toxicol´ogico y para la qu´ımica farmac´eutica de fabricaci´on desde el punto de vista f´ısico/qu´ımico en relaci´on con la composici´on, formulaci´ on, estabilidad, aceptaci´on por el paciente y biodisponibilidad. Cuando se usa la solubilidad de un s´ olido en un disolvente, la relaci´ on del s´ olido al disolvente se expresa como peso/volumen (p/v).

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Cuando se expresa el % del ingrediente activo de una formulaci´ on farmac´eutica, ´este es la relaci´on del ingrediente activo de la formulaci´on farmac´eutica completa y se expresa como peso/peso (p/p).

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ES 2 193 592 T3 Alcohol se refiere a alcohol et´ılico. IV se refiere a la administraci´ on parenteral mediante la ruta intravenosa. 5

OXAZOLIDINONAS se refiere a los compuestos de los EJEMPLOS 1 a 6. Anticitot´ oxico se refiere a reducir y/o prevenir la muerte de c´elulas normales. Ejemplos

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Sin necesidad de explicaciones adicionales, se cree que un experto en la materia puede, usando la descripci´on anterior, ensayar la presente invenci´ on hasta su m´ as completa extensi´on. Los ejemplos que se detallan a continuaci´ on describen como preparar los distintos compuestos y/o realizar los distintos procedimientos de la invenci´on y se interpretan como meramente ilustrativos y no limitan la anterior descripci´on en modo alguno. Aquellos expertos en la materia pronto reconocer´an variaciones apropiadas de los procedimientos, tanto de los reactantes como de las condiciones de reacci´on y de las t´ecnicas. Ejemplo 1

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(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida Se conoce (S) - N - [[3 - [3 - fluoro - 4 - [4 - (hidroxiacetil) - 1 - piperazinil] - fenil] - 2 - oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida, v´ease patente de EE.UU. 5.652.238, EJEMPLO 1.

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Ejemplo 2 (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

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Se conoce (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, v´ease patente de EE.UU. 5.688.792, EJEMPLO 5. Ejemplo 3

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[4(S) - cis] - ( - ) - N - [[3 - [3 - Fluoro - 4 - (tetrahidro - 1 - oxido - 2H - tiopiran - 4 - il)fenil] - 2 oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida Se agita una mezcla de S-´ oxido de (S)-(-)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5oxazolidinil]metil]acetamida (Publicaci´ on Internacional N◦ WO97/09328, 4,50 g) y ´oxido de platino (697 mg) en metanol (164 ml) en un aparato Parr en atm´osfera de hidr´ ogeno a 275,79 kPa durante 18 horas. Posteriormente se elimina el catalizador mediante filtraci´on a trav´es de un lecho de Celite y el filtrado se concentra bajo presi´on reducida y el residuo se cromatograf´ıa sobre gel de s´ılice (malla de 230 - 400, 350 g), eluyendo con un gradiente de cloruro de metanol/metileno (3/97 - 7/93). Las fracciones apropiadas (aquellas fracciones con un Rf =0,44 mediante TLC; metanol/cloroformo, 10/90) se mezclan y se concentran para dar el compuesto del t´ıtulo, punto de fusi´ on 203 - 204◦ .

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Ejemplo 4 N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida 50

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Se conoce N-((5S) - 3 - (3 - fluoro - 4 - (4 - (2 - fluoroetil) - 3 - oxopiperacin - 1 - il)fenil) - 2 - oxooxazolidin - 5 - ilmetil)acetamida, v´ease Publicaci´ on Internacional WO97/27188 (Ejemplo 4). Se disuelve 1-t-Butoxicarbonil-3-oxopiperacina (21,6 g) en DMF seca (500 ml) y se a˜ nade t-but´ oxido de nade 1-(4-metilfenilsufoniloxi)potasio (24,2 g). La mezcla se agita a 20-25◦ durante 30 minutos, luego se a˜ 2-fluoroetano (J. Med. Chem., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 g) y se agita de forma continua a la misma temperatura durante 24 horas. Se elimina el disolvente y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase org´anica se lava con agua y se concentra. El residuo se disuelve en isopropanol y se diluye con isohexano produciendo un precipitado que se elimina mediante filtraci´on. La mezcla se cromatograf´ıa (s´ılice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 50 % de isopropanol en isohexano) para dar 1-t-butoxicarbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacina. Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacina (6,65 g) en diclorometano (500 ml), se 4

ES 2 193 592 T3 enfr´ıa en un ba˜ no de hielo y se a˜ nade a´cido trifluoroac´etico (150 ml). La mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se elimina para dar un producto bruto que se disuelve en el m´ınimo volumen posible de acetato de etilo. La adici´on lenta de ´eter provoca la precipitaci´on de 1-(2fluoroetil)2-oxopiperacina como la sal del a´cido monotrifluoroac´etico. 5

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Se disuelve trifluoroacetato de 1-(2-fluoroetil)-2-oxopiperacina (6,1 g) en acetonitrilo (100 ml). Se a˜ nade a la mezcla N,N-Diisopropiletilamina (13 ml), seguido de 3,4-difluoronitrobenceno (3,39 g) y se calienta la mezcla a reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina y el residuo se cromatograf´ıa (s´ılice; eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 4 % de metanol en diclorometano) para dar 3-fluoro-4-(4-{2-fluoroetil}-3-oxopiperacin-1-il)nitrobenceno. Se disuelve 3-Fluoro-4-(4-{2-fluoroetil}-3-oxopiperacin-1-il)nitrobenceno (4,35 g) en una mezcla de acetato de etilo (250 ml) y DMF (5 ml) y la disoluci´ on se borbotea con arg´ on. Se a˜ nade paladio (10 % soportado sobre carbono, 200 mg) y la mezcla se hidrogena a presi´ on ambiente. Una vez que ha cesado el consumo de gas, la mezcla se filtra a trav´es de celite y se elimina el disolvente. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente para dar 5-amino-2-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacin-1-il]fluorobenceno que se usa sin posterior purificaci´ on. Se disuelve 5-amino-2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperacin-1-il)fluorobenceno (2,6 g) en diclorometano seco nade clo(50 ml) en presencia de arg´on. Se a˜ nade piridina (1,03 ml) y la mezcla se enfr´ıa a -20◦ . Se a˜ roformato de bencilo (1,6 ml) y la mezcla se agita durante 10 minutos a -20◦ , antes de permitir que la temperatura se eleve a 20-25◦ durante 1,5 horas. Se eliminan los disolventes y el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con una disoluci´ on de bicarbonato s´ odico. Despu´es de secar sobre sulfato de magnesio y de eliminar el disolvente, el residuo se cromatograf´ıa (s´ılice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 5 % de metanol en diclorometano) para dar 5-benciloxicarbonilamino2-(4-[2-fluoroetil]-3-oxopiperacin-1-il)fluorobenceno. Se prepara una soluci´ on de t-but´ oxido de litio mediante la adici´on de n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,9 ml) a una soluci´ on agitada de t-butanol (0,43 g) en THF anhidro (10 ml) a -10◦ en atm´osfera de nade una soluci´ on de 5-benciloxicarbonilamino-2-(4-[2-fluoroetil]arg´ on. Despu´es de enfriar a -70◦ , se a˜ 3-oxopiperacin-1-il)fluorobenceno (1,5 g) en THF seco (15 ml). Despu´es de 10 minutos, se a˜ nade a la mezcla resultante (R)-glicidilbutirato (0,67 g) en THF seco (15 ml) y se agita continuadamente a -70◦ durante 15 minutos, antes de permitir que la temperatura se eleve hasta 20-25◦ durante 16 horas. Se a˜ nade metanol (10 ml), seguido por una soluci´ on saturada de bicarbonato s´ odico (20 ml) y agua (10 ml). La fase org´anica se separa y se extrae en acetato de etilo (3 % 25 ml), se lava con disoluci´on salina y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimina y el residuo se purifica mediante cromatograf´ıa (s´ılice; eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 3 % de metanol en diclorometano) para dar (5R)-3-(3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacin-1-il]fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona. Se disuelve (5R) - 3 - (3 - fluoro - 4 - [4 - (2 - fluoroetil) - 3 - oxopiperacin - 1 - il]fenil) - 5 - hidroximetilnaden a la mezcla trietilamina oxazolidin - 2 - ona (0,8 g) en piridina (15 ml) y se enfr´ıa la mezcla a 0◦ . Se a˜ (0,38 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml) y se agita de forma continua a 20-25◦ durante 2 horas. El disolvente se elimina y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con agua, disoluci´on salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo resultante se tritura con ´eter para dar (5R)-3-(3fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacin-1-il]fenil)-5-(metanosulfoniloximetil)oxazolidin-1-ona (0,76 g) que se usa sin posterior purificaci´ on. Se disuelve (5R) - 3 - (3 - fluoro - 4 - [4 - (2 - fluoroetil) - 3 - oxopiperacin - 1 - il]fenil) - 5 - (metanosulfoniloximetil)oxazolidin - 1 - ona (719 mg) en DMF seca (15 ml) y se a˜ nade a la mezcla azide de sodio (647 mg). La mezcla se calienta a 80◦ durante 6 horas y posteriormente se concentra hasta sequedad. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. La eliminaci´on del disolvente da lugar a (5R)-5-azidometil-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3oxopiperacin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona (413 mg) que se usa sin purificaci´ on posterior. Se disuelve (5R) - 5 - Azidometil - 3 - (3 - fluoro - 4 - [4 - (2 - fluoroetil) - 3 - oxopiperacin - 1 il]fenil)oxazolidin - 2 - ona (360 mg) en DMF seca (20 ml) y la mezcla se purga con arg´on. Se a˜ nade paladio (10 % soportado sobre carbono, 72 mg), seguido de anh´ıdrido ac´etico (0,17 ml) y se agita la mezcla ogeno confinado en un matraz durante 3 h. La mezcla se filtra a trav´es de celite, se a 20-25◦ bajo hidr´ concentra hasta sequedad y se divide entre acetato de etilo y agua. El extracto org´ anico se lava con disoluci´ on salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatograf´ıa (gel de s´ılice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente desde 0 hasta 2,5 % de metanol/diclorometano). Las fracciones apropiadas se agrupan y se concentran para dar el compuesto del t´ıtulo. 5

ES 2 193 592 T3 Ejemplo 5 (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 5

Se conoce (S) - N - [[3 - [5 - (3 - piridil)tiofen - 2 - il] - 2 - oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida, v´ease patente de EE.UU. 5.698.574 (Ejemplo 124). Ejemplo 6

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Clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida Se prepara clorhidrato de (S) - N - [[3 - [5 - (4 - piridil)pirid - 2 - il] - 2 - oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida siguiendo el procedimiento general de la patente de EE.UU. 5.627.181

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Ejemplos 36 y 52 y sin hacer variaciones cr´ıticas pero usando un aducto 4-piridinilo. Ejemplo A Var´ on de Raza Blanca de 50 A˜ nos - Artritis

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Un var´ on de raza blanca de 50 a˜ nos de edad (Sujeto N◦ 1912) que ten´ıa un historial de enfermedad pulmonar obstructiva cr´ onica (es decir, era fumador), hipertensi´ on, enfermedad arterial coronaria y artritis de las “piernas, brazos y hombros” para la cual tomaba agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyendo la aspirina, desarroll´ o neumon´ıa adquirida en la comunidad con Streptococcus pneumoniae tal y como se puso en evidencia mediante una radiograf´ıa tor´ acica anormal. El individuo se trat´ o con 625 mg de (S) - N - [[3 - [3 - fluoro - 4 - (4 - morfolinil)fenil] - 2 - oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida dos veces al d´ıa por v´ıa intravenosa durante 3 d´ıas seguido de 8 d´ıas de administraci´ on oral de (S) - N - [[3 [3 - fluoro - 4 - (4 - morfolinil)fenil] - 2 - oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida con la misma dosis. Tras el seguimiento a largo plazo del paciente, este declar´o que su artritis hab´ıa desaparecido y que no estaba tomando ninguna medicaci´ on. Gr´ afico A

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ES 2 193 592 T3 Ejemplo 2

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ES 2 193 592 T3 Ejemplo 5

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ES 2 193 592 T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de una oxazolidinona seleccionada entre: 5

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,

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[4(S) - cis] - ( - ) - N - [[3 - [3 - Fluoro - 4 - (tetrahidro - 1 - oxido - 2H - tiopiran - 4 - il)fenil] - 2 oxo - 5 - oxazolidinil]metil]acetamida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperacin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y

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(S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y sales farmac´euticamente aceptables de los mismos para la fabricaci´on de un medicamento para el tratamiento de artritis. 2. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1 en el que el medicamento se administra oralmente.

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3. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 2 en el que la dosis diaria de oxazolidinona es entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1.200 mg/d´ıa. 4. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1 en el que el medicamento se administra t´ opicamente como una soluci´ on, crema, ung¨ uento, gel, loci´ on, suspensi´ on o emulsi´on. 5. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 4 en el que la cantidad a ser administrada t´opicamente es entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 10 %.

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6. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1 en el que el medicamento se administra por v´ıa IV. 7. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 6 en el que la cantidad a ser administrada por v´ıa IV es entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1.200 mg/d´ıa.

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8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la oxazolidinona es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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