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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 070 513 kInt. Cl. : C07D 239/50

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

A61K 31/505 A61K 7/06

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91917952.3 kFecha de presentaci´on : 20.09.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 557 301 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 01.09.93

T3

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54 T´ıtulo: Compuestos de 5-fluoro-2,4,6-pirimidintriamina para prevenir la ca´ıda del pelo.

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73 Titular/es: The Upjohn Company

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72 Inventor/es: Schostarez, Heinrich Josef

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 14.11.90 US 612695

301 Henrietta Street Kalamazoo, Michigan 49001, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.06.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.06.95

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 070 513 T3 DESCRIPCION Esta invenci´on se refiere a nuevos compuestos que son u ´ tiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y para favorecer el crecimiento del pelo. 5

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Los documentos US-A-3461461, US-A-3464987 y US-A-3644364 describen minoxidil y sus an´ alogos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como hipertensi´ on, fallo card´ıaco congestivo, angina y trastornos vasculares perif´ericos. Los documentos US-A-4139619 y US-A-4596812 describen minoxidil para el crecimiento del pelo. El documento US-A-4885296 describe 1-piperazinil-pirimidinas y su preparaci´ on. El documento US-A-4287338 describe sulfoxi-pirimidinas, piridinas y triazinas y su preparaci´ on

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El documento US-A-3382247 describe 6-amino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-fenoxi-pirimidinas y su preparaci´ on. La t´ecnica anterior descrita en lo que antecede describe minoxidil y an´alogos que incluyen la sustituci´ on con Br, Cl o I. No se describe sustituci´ on con F, aparentemente debido a la dificultad de sustituir un a´tomo de fl´ uor en la posici´on 5 del anillo de pirimidina. Los nuevos compuestos seg´ un la presente invenci´ on, descritos en la presente memoria descriptiva como “5-fluoro-minoxidil”, son de f´ ormula I

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o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma, en la que X es O o OSO3 ; 40

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R1 es NH2 , NH-(alquilo de C1 -C5 ) o NH-CO-R4 y R4 es O- (alquilo de C1 -C6 ) o CO-O-(alquilo de C1 -C6 ), en donde alquilo de C1 -C6 incluye cicloalquilo; R2 es NH2 , CH3 , CF3 o NH-CO-R4 y R4 es como se define en lo que antecede; y, con la condici´on de que no son los dos hidr´ ogeno, ya sea R5 o R6 se seleccionan independientemente entre hidr´ogeno, alquilo de C1 -C8 , alquenilo de C2 -C10 , arilalquilo de C7 -C12 y cicloalquilo de C3 -C10 o NR5 R6 es un resto heteroc´ıclico seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, hexahidro-azepinilo, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino y 4-alquilo inferior-piperazinilo, estando sustituido el resto heteroc´ıclico con cero a 3 grupos alquilo de C1 -C5 . Los compuestos de la invenci´on son u ´ tiles para favorecer el crecimiento del pelo en mam´ıferos, o cuando se desea disminuir la p´erdida de pelo. M´ as espec´ıficamente, los compuestos de la invenci´ on se pueden usar para el tratamiento de la alopecia humana, incluida la alopecia areata, alopecia androg´enica y otros trastornos del crecimiento del pelo. Los nuevos compuestos son u ´tiles tambi´en para el tratamiento de trastornos cardiovasculares mediante administraci´ on parenteral, oral o transd´ermica. El compuesto se puede mezclar en un veh´ıculo farmac´eutico adaptado para aplicaci´ on t´ opica. Se puede aplicar rutinariamente a una zona de tratamiento. La aplicaci´ on de rutina puede comprender una pluralidad de tratamientos tales como por ejemplo diario o dos veces al d´ıa, para favorecer el crecimiento del pelo. El 5-fluoro-minoxidil tiene ventajas significativas sobre sus an´ alogos de hal´ ogenos. Se ha encontrado que tiene propiedades superiores de transporte transd´ ermico sobre el minoxidil sin sustituir. La cantidad 2

ES 2 070 513 T3 aumentada de minoxidil que se transporta en la epidermis supone que se puede aplicar t´ opicamente menos para conseguir la misma eficacia farmacol´ogica de crecimiento del pelo si se compara con otros minoxidiles sustituidos no fluorados. Tambi´en, como se usa menos ingrediente activo, los efectos secundarios se reducen significativamente cuando el compuesto se usa para el crecimiento del pelo. 5

Un “alquilo” es una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene el n´ umero de a´tomos de carbono designado. Un “alquenilo” es una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene tres a diez a´tomos de carbono y que contiene al menos un grado de insaturaci´ on. 10

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Un “aralquilo” es un grupo bencilo, fenil-etilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-propilo, 4-fenil-butilo, 6-fenil-hexilo, 5-fenil-2-metilpentilo, 1, naftil-metilo, 2-(2-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo y similares. Un “cicloalquilo” es una estructura anular c´ıclica formada a partir de tres a diez a´tomos de carbono. La estructura c´ıclica puede contener tambi´en una sustituci´ on con alquilo en la que los carbonos totales se calculan para incluir esta sustituci´ on. “Sales farmacol´ogicamente aceptables” son sales por adici´ on de a´cidos que se pueden preparar mediante cualquiera de los medios reconocidos en la t´ecnica. De forma t´ıpica, las sales por adici´on de a´cidos incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, maleato, malato, succinato, tartrato, ciclohexano-sulfamatos, metano-sulfonatos, etano-sulfonatos, bencenosulfonatos, tolueno-sulfonatos, fumaratos y otros contraiones farmac´euticamente aceptables para aminas. Esta nueva serie de an´alogos 5-fluorados de minoxidil es u ´til en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como hipertensi´on, fallo card´ıaco congestivo y angina, trastornos vasculares perif´ericos, y el tratamiento de la alopecia, diversas formas tales como alopecia areata, alopecia totalis, alopecia universalis y alopecia androg´enica. Los compuestos objeto exhiben una potente actividad hipotensora en el perro y han exhibido actividad en un ensayo in vivo de crecimiento de pelo en ratas. Como los compuestos objeto son agentes hipotensores que pueden inducir vasodilataci´ on, pueden ser u ´tiles como un tratamiento para la disfunci´ on er´ectil del macho. Preferentemente, los compuestos se aplican t´opicamente en las gl´ andulas del pene. La invenci´on se refiere tambi´en a compuestos como se describen en la F´ ormula I, y combinaciones con antiinflamatorios (esteroidales y no esteroidales), bloqueantes de receptores andr´ ogenos, inhibidores de 5α-reductasa y β-bloqueantes para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como hipertensi´ on, fallo card´ıaco congestivo y angina, trastornos vasculares perif´ericos y el tratamiento de la alopecia, diversas formas tales como alopecia areata, alopecia totalis, alopecia universalis y alopecia androg´enica. Un esquema de s´ıntesis para los compuestos objeto se expone en la hoja del esquema 1 con posterioridad y se explica como sigue:

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Fluoromalonato de dimetilo (1) disponible en el comercio (o el ´ester de dietilo) se condensa con hidrocloruro de guanidina (2) para producir 4,6-dihidroxi-5-fluoro-2-pirimidin-amina (3). Este producto on del grupo 4-amino se llev´o a (3) se convirti´ o en el dicloruro (4) con POCl3 /2-picolina. La introducci´ cabo bajo condiciones de tubo sellado para proporcionar (5). La oxidaci´ on de (5) con MCPBA form´ o en N-´oxido (6) que se convirti´ o suavemente en el 5-fluoro-minoxidil con piperidina en etanol a reflujo. Los compuestos de la invenci´on objeto se pueden usar para un crecimiento del pelo que comprende el tratamiento de la piel con una cantidad eficaz de compuesto de F´ ormula I, incluidas sus sales farmac´euticamente aceptables, con lo que se favorece el crecimiento del pelo. El m´etodo y la composici´on de esta invenci´on son u ´ tiles para aumentar el crecimiento del pelo sobre el normalmente experimentado por el sujeto tratado, manteniendo el crecimiento del pelo donde el crecimiento del pelo hab´ıa disminuido previamente u obteniendo crecimiento del pelo donde se ha interrumpido el crecimiento del pelo. Sales farmac´euticamente aceptables de F´ormula I son, por ejemplo, sales por adici´ on de a´cidos que se pueden escoger entre: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benceno-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. T´ıpicamente, en una aplicaci´on para el crecimiento del pelo, se aplica un compuesto de F´ormula I a 3

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la regi´ on de piel en la que se desea favorecer el crecimiento del pelo con un veh´ıculo farmac´eutico. La expresi´on “favorecer el crecimiento del pelo” est´a destinada a incluir el aumento del crecimiento del pelo sobre el crecimiento normal del pelo o el inicio del crecimiento del pelo cuando el crecimiento del pelo se ha interrumpido antes del tratamiento con la F´ ormula I. M´ as preferentemente, el veh´ıculo farmac´eutico se adapta para aplicaci´ on t´ opica tal como las formas farmac´euticas que se pueden aplicar externamente mediante contacto directo con la superficie que se va a tratar. Portadores o veh´ıculos farmac´euticos convencionales para estos fines incluyen ung¨ uentos, ceras, lociones, pastas, gelatinas, pulverizaciones, aerosoles y similares en formulaciones acuosas o no acuosas. El t´ermino “ung¨ uento” abarca formulaciones (incluidas cremas) que tienen bases oleaginosas, absorbentes, solubles en agua y de tipo emulsi´ on, por ejemplo, petrolato, lanolina, propilenglicol, carbonato de propileno, polietilenglicoles, N-metil-pirrolidinona, alcohol ole´ılico, alcohol et´ılico as´ı como mezclas de estos. El uso de mejoradores de penetraci´ on tal como alcohol ole´ılico en concentraciones de aproximadamente 1% en peso puede ser beneficioso. Por ejemplo, en forma de una mezcla de carbonato de propileno al 84%, N-metil-pirrolidinona al 15% y alcohol ole´ılico al 1% pueden ser un veh´ıculo eficaz para un favorecedor del crecimiento del pelo. La preparaci´ on de composiciones t´opicas de minoxidil se describe en las patentes de EE.UU. 4.139.619 y 4.596.812, incorporadas las dos como referencia en cuanto a su descripci´ on de la preparaci´ on de veh´ıculos t´ opicos, as´ı como la preparaci´ on de una preparaci´ on t´ opica de minoxidil en la que se puede mezclar un compuesto de F´ ormula I. Adicionalmente, los compuestos de 5-fluoro-minoxidil se pueden mezclar con otros compuestos para el tratamiento del crecimiento del pelo. Tales compuestos que se pueden incluir en la composici´ on global o tratamiento son minoxidil, pirano-benzoxadiazol, vasoconstrictores tales como dipropionato de betametasona, corticoesteroides como hidrocortisona, triazinas, escopolamina, antiandr´ ogenos tales como acetato de ciproterona, cioctol e inhibidores de 5-α-reductasa tales como 17β-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5-αandrost-1-en-3-ona. Cualquiera de los compuestos adicionales anteriores o sus mezclas se puede mezclar con un compuesto de 5-fluoro-minoxidil para formar una composici´ on para el crecimiento del pelo farmac´euticamente eficaz. El compuesto de 5-fluoro-minoxidil se a˜ nade en una cantidad eficaz que sea una cantidad suficiente para favorecer el crecimiento del pelo. T´ıpicamente, el compuesto est´ a presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 o, m´ as preferentemente, 1 a aproximadamente 3 por ciento en peso de la composici´on. El compuesto o composici´ on formulada se puede aplicar a la zona que se va a tratar, tal como el cuero cabelludo en seres humanos, mediante pulverizaci´on, rociado o refregadura. Se pueden emplear otros m´etodos menos espec´ıficos con la condici´on de que el ingrediente activo, compuesto de F´ormula I o II, se suministre a la zona de un fol´ıculo piloso. Preferentemente, el compuesto o composici´on formulada se aplica peri´ odicamente a la zona de tratamiento sobre una base rutinaria antes, durante y despu´es del crecimiento del pelo. Generalmente, el tratamiento rutinario se aplicar´ıa al compuesto o composici´on formulada al menos diariamente, preferentemente dos veces al d´ıa, aunque se pueden usar aplicaciones m´as frecuentes. La zona tratada se someter´an a experimentaci´on durante un per´ıodo de tiempo y en el que las aplicaciones aumentar´an o estimular´ an el crecimiento del pelo o disminuir´an la p´erdida de pelo. El porcentaje en peso del compuesto de F´ ormula I utilizado en la presente invenci´on var´ıa en el intervalo de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20% de la preparaci´on farmac´eutica, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5%, m´ as preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3%. En estas preparaciones, el veh´ıculo farmac´eutico para las aplicaciones t´opicas constituye una cantidad importante de la preparaci´ on. Los compuestos de 5-fluoro-minoxidil se evaluaron en cuanto al crecimiento del pelo en un ensayo de crecimiento de pelo in vivo usando ratas. Cada rata fue dosificada con veh´ıculo y f´ armaco, 200-250 microlitros por d´ıa, 5 d´ıas a la semana. Cada siete d´ıas, las zonas tratadas se afeitaron y el pelo retirado se pes´o para comparar el crecimiento de peso sin tratar normal respecto al crecimiento de pelo tratado con f´ armaco. Despu´es de un tratamiento de varios meses, las composiciones objeto mejoran significativamente el estado del pelo. Los resultados de la evaluaci´on biol´ogica se presentan en la Tabla I.

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ES 2 070 513 T3 Tabla I Grupo

Crecimiento de pelo1

f frente al veh´ıculo

1 mM

+94,4 ± 12,8

0,49

5 mM

+117,8 ± 23,7

0,19

25 mM

+147,5 ± 23,0

0,02

Veh´ıculo2

+81,7 ± 12,5

-

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Presentado como media en g/cm2 /d´ıa.

2

Veh´ıculo 50/30/20: Propilenglicol/Etanol/Agua.

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En la Tabla II se hizo una comparaci´on directa de minoxidil respecto a una cantidad reducida de 5fluoro-minoxidil; minoxidil 100 mM respecto a 5-fluoro-minoxidil 25 mM. Esto se hizo para demostrar la eficacia aumentada de 5-fluoro-minoxidil, que permiti´o as´ı usar cantidad inferior para obtener resultados similares. La dosis y el veh´ıculo aplicados por v´ıa t´ opica se dise˜ naron para proporcionar niveles comparables de suministro transd´ermica. La Tabla II muestra que no hay diferencia estad´ıstica (p) observada cuando se compara el nivel de estimulaci´on de crecimiento de pelo de estos dos agentes. Tabla II

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Compuesto

Crecimiento de pelo3

p

Minoxidil y PG1 al 100%

+165,1

0,002

PG1 al 100%

+75,4

-

5-Fluoro-minoxidil y

+145,4

0,023

+81,8

-

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veh´ıculo2 Veh´ıculo2 45 1

PG es propilenglicol.

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Veh´ıculo 50/30/20: Propilenglicol/Etanol/Agua.

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Presentado como media en g/cm2 /d´ıa.

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Los compuestos de 5-fluoro-minoxidil se evaluaron en modelos de monos macacos y mostr´o resultados significativos de crecimiento de pelo. Trece monos macacos de cola truncada (Macaca specoisa) (sexos mezclados) se asignaron al testigo de veh´ıculo y grupos tratados con f´ armaco sobre la base de datos de peso de pelo de l´ınea de base.

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El testigo consist´ıa en 50% de propilenglicol y 50% de etanol. La composici´on experimental consist´ıa en una concentraci´on 100 mM de 5-fluoro-minoxidil t´ opico formulado en el veh´ıculo testigo. Inmediatamente antes de la fase de dosificaci´ on del estudio, se retir´ o pelo de una zona de 25 mm cuadrados (identificada mediante cuatro tatuajes) en el centro del cuero cabelludo rasurado. Esta colecci´on de pelo 5

ES 2 070 513 T3 fue la determinaci´on de crecimiento de pelo de l´ınea de base antes del comienzo del tratamiento. Se administraron por v´ıa t´ opica aproximadamente 250 µl de veh´ıculo o 5-fluoro-minoxidil 100 mM (preparado en veh´ıculo) a la zona tatuada del cuero cabelludo. Los monos fueron dosificados una vez al d´ıa, cinco d´ıas por semana durante diecis´eis semanas. 5

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A intervalos de cuatro semanas a lo largo de la fase de dosificaci´ on del estudio, cada mono fue afeitado y el pelo se recogi´o y se pes´o. Los datos del peso corporal (en la l´ınea de base y durante el ensayo) se analizaron mediante el ensayo no param´etrico del valor de la suma de Wilcoxon. Las diferencias fueron significativas a p