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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 039 202 kInt. Cl. : A61K 31/557

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 86308333.3 kFecha de presentaci´on : 27.10.86 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 225 044 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 10.06.87

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54 T´ıtulo: Una composici´ on adaptada para ser aplicada t´ opicamente a un mam´ıfero para el tratamiento

de la ´ ulcera p´ eptica de mam´ıferos.

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73 Titular/es: Ortho Pharmaceutical Corporation

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72 Inventor/es: Rosenthale, Marvin E.;

30 Prioridad: 28.10.85 US 791673

U.S. Route 202 P.O. Box 300 Raritan New Jersey 08869-0602, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.09.93

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.09.93

Aviso:

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Katz, Laurence B. y Shriver, David A.

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Campo T´ ecnico La presente invenci´on se refiere en general a un m´etodo de tratamiento para u ´ lceras p´epticas y concretamente a un m´etodo de tratamiento para la u ´ lcera que utiliza un an´ alogo de prostaglandina sint´etico que se aplica t´opicamente a la piel del mam´ıfero que se va a tratar. T´ ecnica Antecedente Las prostaglandinas son una familia de a´cidos grasos que contienen ox´ıgeno, de 20 carbonos que derivan bioqu´ımicamente del a´cido araquid´ onico. Existen aproximadamente veinte prostaglandinas de origen natural y se han sintetizado numerosos an´ alogos o cong´eneres. Desde hace mucho se ha reconocido la reducci´ on de la carga a´cida del tracto gastrointestinal como un avance terap´eutico potencial para el tratamiento de la u ´ lcera p´eptica. La prostaglandina E1 (PGE1 ), la prostaglandina E2 (PGE2 ) y varios an´ alogos o cong´eneres de la PGE han demostrado tener actividad antisecretora g´ astrica tanto en animales de laboratorio como en el hombre. Sin embargo, la utilidad cl´ınica de estos compuestos como agentes antisecretores g´astricos ha estado limitada por la aparici´ on de efectos secundarios gastrointestinales, es decir, n´auseas, v´omitos, c´olico intestinal y diarrea. Sin embargo, existe otra acci´ on de algunas prostaglandinas sobre el tracto gastrointestinal que parece no estar relacionada con su capacidad para inhibir la secreci´ on de a´cido g´ astrico. Esta acci´on se denomina “citoprotecci´ on”. La palabra citoprotecci´ on se utiliza para describir la capacidad de algunas prostaglandinas para aumentar la integridad natural de la mucosa gastrointestinal. Se puede observar la actividad citoprotectora de un compuesto, tanto en animales como en el hombre advirtiendo la resistencia aumentada de la mucosa gastrointestinal al efecto nocivo de irritantes fuertes, v.g., los efectos ulcerog´enico de la aspirina o de la indometazina. Adem´as de disminuir el efecto de los f´armacos antiinflamatorios no estero´ıdicos sobre el tracto gastrointestinal, los estudios en animales muestran que las prostaglandinas citoprotectoras evitan las lesiones g´astricas inducidas por la administraci´ on oral de a´cidos fuertes, bases fuertes, etanol, soluciones salinas hipert´ onicas, e incluso agua hirviendo. Las prostaglandinas y an´ alogos de prostaglandinas que muestran un efecto protector en animales de laboratorio han demostrado proporcionar citoprotecci´on en humanos. Ver Scand. J. Gastroenterol. suppl. Nr. 77, 17, 21 - 46 (1982), Johansson y Bergstrom, y sus citas. La actividad citoprotectora de las prostaglandinas no parece estar relacionada con su capacidad para inhibir la secreci´ on de a´cido g´ astrico debido a: (a) La dosis unitaria citoprotectora es t´ıpicamente una peque˜ na fracci´ on de la dosis antisecretora en el caso de las prostaglandinas que muestran una actividad antisecretora de ´acido g´astrico. En muchos casos, la DE50 antisecretora es m´as de 100 veces mayor que la dosis citoprotectora. (b) Ciertas prostaglandinas citoprotectoras, 2

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v.g., la 16,16 - dimetil PGA2 , y la 15(R) - 15 metil PGF2β , no son antisecretoras a cualquier dosis cuando se administran oralmente a ratas. (c) Otros agentes antisecretoras tales como la cimetidina y el bromuro de metoescopolamina, as´ı como los anti´ acidos, no son citoprotectores en los modelos empleados. Gastroenterology, 77: 433 443, (1979), Robert y col. Adem´as, la actividad citoprotectora no parece ser una propiedad de todas las prostaglandinas puesto que la administraci´ on oral o bien de PGA1 o bien de PGD2 no protege a las ratas de las lesiones g´astricas inducidas por la indometazina. Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research, vol. 2, Samuelsson y Paoletti eds., Raven Press, New York, N.Y., p´ aginas 507 - 520, (1976). No existe una relaci´on estructura - actividad general para los compuestos que muestran actividad citoprotectora. Las prostaglandinas citoprotectoras no tienen en general una configuraci´ on estructural com´ un, por lo tanto, no es posible predecir qu´e prostaglandinas o an´ alogos de prostaglandinas mostrar´ an actividad citoprotectora y cuales no. Los tratamientos para obtener un efecto citoprotector o antisecretor con prostaglandinas o con an´ alogos de prostaglandinas han sido, hasta el momento presente, generalmente mediante administraci´ on oral, enteral o parenteral. En la Patente Estadounidense N´ um. 4.370.348 (rioprostil ORF - 15927); Reele y Bohang Diq. Dis. Sci., 29, 390 - 393 (1984) [PGE2 ; 15(R),15 - metil PGE2 y 16,16 - dimetil PGE2 ]; Hunt y col., Diq. Dis. Sci., 28, 897 - 902 (1983) [misoprostol; SC - 29333]; Robert, Viewpoints on Digestive Disease, 2, 1 - 4 (1979) [PGE2 ; 16,16 - dimetil PGE2 ; PGE2β ]; Robert y col., Gastroenterology, 77, 433 - 443 (1979) [PGE2 ; 16,16 - dimetil PGE2 ; 15(S) - 15 - metil PGF2β ; 15(R),15 - metil PGF2β y 16,16 - dimetil PGA2 ]; Johansson y Bergstrom, Scan. J. Gastroenterol., Suppl. Nr. 77, 17, 21 - 46 (1982) [PGE2 ; 15(R),15 - metil PGE2 ; 15(S),15 - metil PGE2 ; 16,16 - dimetil PGE2 ; y sus ´esteres met´ılicos]; Johansson y col., Gastroenterology, 78, 479 - 483 (1980) [PGE2 ]; Detweiler y col., Abstract 189, Gastroenterology, 86, 1062 (1984) [rioprostil]; Shriver y col., Arzneim. - Forsch/Drug Research, 35, 839 - 843 (1985) [rioprostil]; y Demol y col., Arzneim. Forsch./Drug Research, 35, 861 - 863 (1985) se describen o se hace referencia a las administraciones orales y directas ejemplares. En las anteriores informaciones tambi´en se incluye la administraci´ on intravenosa, subcut´ anea o ambas (Shriver y col.; Robert y col.; y Johansson y Bergstrom) as´ı como la aplicaci´on directamente en la bolsa de Pavlov de un perro (Johansson y Bergstrom). En la Patente Estadounidense N´ um. 4.198.521 se describe la preparaci´ on de los ´acidos prostan´ oicos 15 - desoxi - 16 - hidroxi - 16 - vinil - sustituidos y ciclopropil - sustituidos y de sus an´ alogos. La patente muestra ampliamente que los compuestos descritos son u ´ tiles como agentes broncodilatadores e hipotensivos, y tambi´en para el control de la excesiva secreci´ on g´ astrica. En la Patente Estadounidense N´ um. 4.254.145 se describe la utilizaci´on de los compuestos de la Patente Estadounidense N´ um. 4.198.521 en pre-

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paraciones que se aplican a la piel para disminuir la presi´on sangu´ınea sist´emica de los mam´ıferos tratados. En un informe de Cervoni y col., Federation Proc., 42, 157 - 161 (1983) se describen la utilidades antihipertensoras de un compuesto, el ´ester (±) - 15 - desoxi - 16 - hidroxi - 16 (α, β) vinil PGE2 met´ılico (CL 115, 347), mediante la administraci´on oral y t´ opica, que se describe tanto en la Patente Estadounidense N´ um. 4.198.521 como en la Patente Estadounidense N´ um. 4.254.145. Un informe de Birnbaum y col., Prostaglandins, 23, 185 - 199 (1982) proporciona descripciones adicionales en cuanto a la utilizaci´on vasodilatadora del mismo compuesto que el del art´ıculo de Cervoni y col., cuando se aplica t´ opicamente esa sustancia a la piel de mam´ıferos de laboratorio. En la Solicitud de Patente Europea N´ um. 0008227 se describen composiciones t´opicas que contienen misoprostil o 16,16 - dimetil PGE2 . Las f´ ormulas estructurales de estas prostaglandinas se muestran a continuaci´on: Misoprostil

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Breve Compendio de la Invenci´ on La presente invenci´on contempla un m´etodo para tratar la enfermedad de la u ´lcera p´eptica en mam´ıferos, y concretamente, para proporcionar citoprotecci´ on a mam´ıferos. De acuerdo con esta invenci´on, las u ´ lceras p´epticas de mam´ıferos se tratan mediante la aplicaci´on t´ opica de una composici´ on que contiene una cantidad eficaz de un an´ alogo o un cong´enere de prostaglandina sint´etico en un portador farmac´eutico adecuado a la piel del mam´ıfero que se va a tratar. Los an´ alogos de prostaglandinas sint´eticos que son u ´ tiles en la presente invenci´on tienen una estructura que corresponde a la f´ ormula:

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donde: R tiene la f´ ormula - CH2 - Y - (CH2 )2 - Z donde - Y - se selecciona del grupo formado por - (CH2 )3 - , cis - HC=CHCH2 - , y cis,cis HC=C=CH - ; y - Z se selecciona del grupo formado por ogeno, un CH2 OH, y - CO2 X, donde X es hidr´ cati´on farmacol´ ogicamente aceptable o alquilo C1 - C6 ; R1 es n - butilo o fenoxi; R2 se selecciona del grupo formado por hidr´ ogeno, metilo e hidroxilo; R3 se selecciona del grupo formado por hidr´ ogeno, metilo e hidroxilo, con la condici´ on de ogeno o que R2 y R3 no pueden ser ambos hidr´ ambos hidroxilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por hidr´ ogeno e hidroxilo, pero no son ambos hidroxilo; y donde el an´ alogo de prostaglandina no es ni misoprostil ni 16,16 dimetil PGE2 . Se aplica t´opicamente a la piel del mam´ıfero que se va a tratar una dosis unitaria de la composici´on, y se mantiene el contacto con la piel durante un periodo de tiempo suficiente para que la prostaglandina penetre la piel. Entre los an´ alogos de prostaglandinas preferidos se incluyen 16 - metil - 1 - 11 ,16RS - trihidroxiprost - 13E - en - 9 - ona; metil(±) - 15 - desoxi - 16RS - hidroxi - 16SR - metilprost 13E - en - 9 - ona [´ acido (±) - 9 - 11 - 16RS dihidroxi - 16SR - metil - 5 - cis,13 - trans - prostadien´oico]; y (±) - 9 - oxo - 11 ,15RS - dihidroxi - 16,17,18,19 - tetranor - 20 - fenoxi - 5 - cis,3 - cis,13 - trans - prostatrienoato de metilo. La composici´ on que contiene el ingrediente activo se aplica t´ıpicamente desde aproximadamente una a cuatro veces por periodo de 24 horas, o incluso menos frecuentemente, seg´ un el caso, en un portador farmac´eutico adecuado. La presente invenci´on tiene varios beneficios y ventajas. Un beneficio es que la invenci´on proporciona un m´etodo de tratamiento f´ acil, no agresivo en comparaci´ on con la inyecci´on o la administraci´on oral. La presente invenci´on proporciona la ventaja de no liberar una u ´nica gran dosis directamente al est´omago o al resto del tracto gastrointestinal y de ese modo evitar las n´ auseas, la diarrea u otro malestar gastrointestinal que a menudo acompa˜ nan a la administraci´ on oral de las prostaglandinas y sus an´ alogos o cong´eneres. Algunos beneficios y ventajas adicionales se har´ an evidentes a partir de la siguiente descripci´on detallada. Descripci´ on Detallada de la Invenci´ on Se cree que dos mecanismos previamente dis3

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cutidos juegan importantes papeles en la actividad anti´ ulcera p´eptica de las prostaglandinas y de los an´ alogos y cong´eneres de prostaglandinas sint´eticos. Estos mecanismos incluyen (a) la reducci´ on de la carga a´cida del tracto gastrointestinal en virtud de la actividad antisecretora de ´acido g´ astrico, y (b) el aumento citoprotector en la capacidad defensiva de la mucosa gastrointestinal frente a muchos agentes nocivos. La presente invenci´on contempla un m´etodo para tratar la enfermedad de la u ´lcera p´eptica en mam´ıferos que utiliza an´alogos de prostaglandinas que son capaces de proporcionar tanto citoprotecci´on como actividad antisecretora de a´cido g´ astrico a diferentes dosis unitarias. Si bien otros, cuyo trabajo se ha discutido antes, han informado sobre el tratamiento de la enfermedad de la u ´ lcera p´eptica utilizando modos de administraci´on de las prostaglandinas, de sus an´ alogos o de sus cong´eneres orales, intraduodenales y diferentes inyectables, la utilizaci´on de los presentes an´ alogos de prostaglandinas para tratar la enfermedad de la u ´ lcera p´eptica mediante la aplicaci´on t´ opica no ha sido mostrada previamente. Como se muestra detalladamente m´as adelante, los compuestos que se pueden utilizar para proporcionar tratamiento para la enfermedad de la u ´lcera p´eptica mediante las rutas de administraci´on oral, intraduodenal o inyectados, no son necesariamente u ´ tiles cuando se aplican t´ opicamente a la piel a la misma dosis sustancialmente. As´ı, la utilidad de una prostaglandina o un an´ alogo o cong´enere de prostaglandina mediante un medio de administraci´ on no es indicativo de utilidad mediante otros m´etodos de administraci´ on para los mismos compuestos o compuestos similares. De acuerdo con la presente invenci´ on, se proporciona una composici´ on farmac´eutica que contiene una cantidad eficaz de un an´ alogo de prostaglandina en un portador farmac´eutico adecuado para la administraci´on a la piel de un mam´ıfero hu´esped tal como un humano u otro mam´ıfero que se vaya a tratar. Un an´ alogo de prostaglandina u ´til tiene una estructura que corresponde a la f´ormula:

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donde: R tiene la f´ ormula - CH2 - Y - (CH2 )2 - Z donde - Y - se selecciona del grupo formado por - (CH2 )3 - , cis - HC=CHCH2 - , y cis,cis HC=C=CH - ; y - Z se selecciona del grupo formado por ogeno, un CH2 OH, y - CO2 X, donde X es hidr´ cati´on farmacol´ ogicamente aceptable o alquilo C1 - C6 ; 4

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R1 es n - butilo o fenoxi; R2 se selecciona del grupo formado por hidr´ ogeno, metilo e hidroxilo; R3 se selecciona del grupo formado por hidr´ ogeno, metilo e hidroxilo, con la condici´ on de ogeno y no que R2 y R3 no pueden ser ambos hidr´ pueden ser ambos hidroxilo; y R4 y R5 se seleccionan del grupo formado por hidr´ ogeno e hidroxilo pero no son ambos hidroxilo; y donde el an´ alogo de prostaglandina no es ni misoprostil ni 16,16 - dimetil PGE2 . Las sales cati´onicas farmacol´ogicamente aceptables de los ´acidos carbox´ılicos son bien conocidas. Entre los cationes met´alicos u ´tiles se incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cinc y hierro. Los cationes de aminas farmacol´ogicamente aceptables son aquellos derivados de aminas primarias, secundarias o terciarias tales como la mono - , di - o tri - isopropilamina, N - metilhexilamina, decilamina, dodecilamina, alilamina, crotilamina, ciclopentilamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, mono - o dibencilamina, alfa - o beta - feniletilamina, etilendiamina, dietilentriamina, y aminas arilalif´ aticas que incluyen hasta 18 ´atomos de carbono inclusive tales como bencilamina y fenetilamina y similares, as´ı como aminas heteroc´ıclicas, v.g. piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina y derivados alqu´ılicos inferiores de los mismos, v.g., 1 - metilpiperidina, 4 - etilmorfolina, 1 - isopropilpirrolidina, 2 - metilpirrolidina, 1,4 - dimetilpiperazina, 2 - metilpiperidina, y similares, as´ı como aminas que contienen grupos solubles en agua o hidrof´ılicos, v.g., mono - , di - o trietanolamina, etildietanolamina, N - butiletanolamina, 2 - amino - 2 - metil - 1 - propanol, tris(hidroximetil)aminometano, N - feniletanolamina, N - (p - tert - amilfenil)dietanolamina, galactamina, N - metilglucamina, N - metilglucosamina, efedrina, fenilefedrina, epinefrina, proca´ına, y similares. Entre los ejemplos de los cationes de amonio cuaternario farmacol´ ogicamente aceptables adecuados se incluyen tetrametilamonio, tetraetilamonio, benciltrimetilamonio, feniltrimetilamonio, y similares. As´ı, tambi´en son u ´ tiles aqu´ı los compuestos tales como (±)9 - oxo - 11α,16RS - dihidroxi 16SR - metil - 13 - trans - prostenoato de 2 metilpiperidinio, dietilamonio, calcio, aluminio, y dodecilamonio. Son alcoholes alqu´ılicos C1 - C6 (alquilo inferior) ejemplares a partir de los cuales se pueden preparar porciones alqu´ılicas C1 - C6 adecuadas de ´esteres de a´cidos carbox´ılicos ( - CO2 X de la f´ ormula anterior) de los an´ alogos de prostaglandinas u ´ tiles los alcoholes alif´ aticos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 a´tomos de carbono. Son ejemplos de tales alcoholes metanol, etanol, propanol, isopropanol, n - butanol, sec butanol, t - butanol, 1 - pentanol, 2 - pentanol, 3 - pentanol, 2,2 - dimetilpropanol, 1 - hexanol, 2 - hexanol, 3 - hexanol, y similares. As´ı, tambi´en son u ´ tiles aqu´ı compuestos tales como el (±)9 oxo - 11α,16RS - dihidroxi - 16SR - metil - 5 cis,13 - trans - prostadienoato de 3 - hexilo. A continuaci´ on se muestran las f´ormulas es-

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tructurales de los an´ alogos de prostaglandinas u ´ tiles particularmente preferidos, junto con sus nombres qu´ımicos y gen´ericos. 5

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unitaria a la cual son eficaces mediante la administraci´on oral o intraduodenal. Esta carencia de eficacia apunta de nuevo a la utilidad generalmente impredecible de las prostaglandinas o de los an´ alogos o cong´eneres de las prostaglandinas para la utilizaci´on en el tratamiento t´ opico de la enfermedad de la u ´lcera p´eptica.

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(±)16 - metil - 1,11 alfa,16RS - trihidroxiprost - 13E - en - ona rioprostil 20

´acido 9 - oxo - 11 alfa,15 - dihidroxi - 13 - trans - prosten´ oico alprostadil (PGE1 )

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(±) - 9 - oxo - 11 alfa,15RS - dihidroxi 17,18,19,20 - tetranor - 16 - fenoxi - 5 - cis,3 cis,13 - trans - prostatrienoato de metilo enprostil De las sustancias anteriores el rioprostil es particularmente preferido como an´ alogo de prostaglandina. La preparaci´ on de cada uno de los compuestos espec´ıficos, cuyas f´ ormulas estructurales se han mostrado anteriormente, se describe en la literatura, como se describen tambi´en las preparaciones de sus cong´eneres. El rioprostil se describe en la Patente Estadounidense N´ um. 4.132.738 y su utilizaci´on oral en la inducci´ on de citoprotecci´on se describe en la Patente Estadounidense N´ um. 4.370.348. El misoprostol se describe en las Patentes Estadounidenses N´ ums. 3.965.143 y 4.459.310. El enprostil se describe en la Patente Estadounidense N´ um. 4.178.457, y la 16,16 - dimetil PGE2 se describe en la Patente Estadounidense N´ um. 3.903.139. Las descripciones de estas patentes se incorporan aqu´ı como referencia. Como se muestra m´as adelante, las prostaalogo de prosglandinas PGE1 y PGE2 , y el an´ taglandina conocido como trimoprostil, de todos los cuales se muestran a continuaci´on las f´ormulas qu´ımicas, y de los cuales todos tienen estructuras que son aparentemente bastante similares a las estructuras de los an´ alogos de prostaglandinas de la presente invenci´on, han resultado ser ineficaces o bien al proporcionar citoprotecci´ on cuando se aplican t´opicamente (PGE1 y PGE2 ), o han resultado ser ineficaces al inhibir significativamente la producci´ on de a´cido g´ astrico, cuando se aplican t´ opicamente (trimoprostil) a la misma dosis

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´acido 9 - oxo - 11 ,15 - dihidroxi - 5 - cis,13 trans - prostadien´ oico dinoprostona (PGE2 ) 40

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´acido (±)9 - oxo - 11 - metil - 15 - hidroxi 16,16 - dimetil - 5 - cis,13 - trans - prostadien´oico trimoprostil La composici´on farmac´eutica contiene una cantidad eficaz de un an´ alogo de prostaglandina y se aplica a la piel en una dosis unitaria. La cantidad del an´ alogo de prostaglandina de la dosis unitaria var´ıa, inter alia, con el ingrediente activo concreto, el r´egimen de tratamiento, el huesped y la gravedad de la enfermedad de la u ´lcera p´eptica del mam´ıfero que se vaya a tratar. Las dosis unitarias para la citoprotecci´ on eficaz son t´ıpicamente mucho menores que las dosis requeridas para la inhibici´ on de la secreci´on de ´acido g´ astrico. 5

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T´ıpicamente, se utiliza una dosis unitaria que contiene de 0,2 a 200 microgramos de la prostaglandina por kilogramo de peso corporal para el tratamiento de la enfermedad de la ulcera p´eptica. M´ as preferiblemente, una dosis unitaria contiene de 1 a 10 microgramos por kilogramo de peso corporal. La dosis unitaria se administra generalmente de una a cuatro veces al d´ıa; es decir, por periodo de tiempo de veinticuatro horas. Asimismo se pueden emplear aplicaciones m´ as frecuentes o menos frecuentes dependiendo de los m´etodos utilizados para administrar los compuestos. Tambi´en se contempla, como se discute m´as adelante, una sola administraci´on en la que el compuesto se administra t´ opicamente una vez por d´ıa utilizando una composici´ on de liberaci´ on con el tiempo. El compuesto se disuelve o dispersa en un portador farmac´eutico adecuado para la administraci´on t´ opica a la piel del mam´ıfero que se va a tratar para formar la composici´ on farmac´eutica. Son ejemplos de portadores farmac´euticos hidrof´ılicos los disolvente org´anicos miscibles con agua tales como etanol, propanol, isopropanol, dimetilsulf´ oxido (DMSO), propilenglicol, polietilenglicol que tienen un peso molecular de 200 a 1.000 que se mezclan con un diluyente adecuado tal como, por ejemplo, agua. Tambi´en es u ´ til el petrolato u otra sustancia oleaginosa, que se utilice normalmente en un portador farmac´eutico hidrof´ obico libre de agua. Asimismo, son u ´ tiles como portador farmac´eutico las diferentes bases para pomada hidrof´ılicas e hidrof´obicas que son mezclas de sustancias bien conocidas en la t´ecnica. Uno de tales portadores de pomada es el petrolato blanco que se emplea en combinaci´on con antioxidantes tales como tocoferoles mezclados para mejorar el tiempo de durabilidad antes de la venta y la estabilidad de la formulaci´ on. Adem´ as, la pomada tambi´en puede emplear modificado res de la viscosidad tales como cera de parafina, cera de lanolina u otras ceras s´olidas compatibles para ajustar la viscosidad de la formulaci´ on como se desee. Una formulaci´ on t´ opica t´ıpica comprende, en peso, del 75 al 95 por ciento de petrolato blanco, del 5 al 25 por ciento de un solubilizante tal como adipato de diisopropilo o dioleato de polietilenglicol (PEG) 2000 y del 0,01 al 2 por ciento del an´alogo de prostaglandina. Como alternativa para emplear el petrolato blanco, se puede emplear un portador que consta de aceite mineral y ceras de polietileno de R , como alto peso molecular, tal como Plastibase la suministrada por American Cyanamid Company. Un portador farmac´euticamente aceptable, ya sea hidrof´ılico o hidrof´ obico, tambi´en puede incluir ingredientes adicionales. Son ejemplos de tales ingredientes adicionales los az´ ucares, almidones, espesantes tales como goma de guar y carboximetilcelulosa, y similares que son bien conocidos en la t´ecnica. Alternativamente, el compuesto se puede administrar t´ opicamente por medio de un sistema de liberaci´ on de f´ armaco. Para este fin se puede emplear un vendaje o parche de liberaci´ on de f´ armaco del tipo que se describe m´ as abajo, capaz de administrar continuamente una cantidad con6

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trolada del agente de tratamiento durante un prolongado periodo de tiempo, v.g., 24 horas. As´ı, se puede conseguir una aplicaci´ on continua de la composici´on durante un periodo de 24 horas aplicando un vendaje o parche de liberaci´ on de f´ armaco a la piel, conteniendo el vendaje o parche una dosis unitaria de la composici´ on de 24 horas o m´as larga. Un sistema de liberaci´ on de f´ armaco adecuado del tipo vendaje comprende un reservorio de la composici´on dispuesto entre un miembro de apoyo y una capa adhesiva sensible a la presi´on. La pared del reservorio contigua a la capa adhesiva, y la capa adhesiva son permeables a la composici´on, o al menos al ingrediente activo y a parte del portador. En la utilizaci´on, el vendaje se pone en contacto con la piel del mam´ıfero hu´esped tratado de manera que la capa adhesiva forme un precinto herm´etico entre la piel y el vendaje. El ingrediente activo y al menos parte del portador del reservorio migran a trav´es de la pared del reservorio que act´ ua como una membrana de solubilidad, y entran en la capa adhesiva por difusi´ on. Puesto que la capa adhesiva est´a en contacto con la piel, las mol´eculas del ingrediente activo que se separan continuamente de la superficie externa de la pared del reservorio, migran a trav´es de la capa adhesiva y penetran (son absorbidas por) la piel. Tanto el espesor como la composici´on de la membrana de solubilidad de la pared del reservorio se pueden ajustar para medir la liberaci´ on controlada del ingrediente activo durante un periodo de tiempo prolongado. Las paredes del reservorio pueden estar formadas de, por ejemplo, los cauchos de organopolisiloxano, o los pol´ımeros hidrof´ılicos de los mono´esteres de un ´acido olef´ınico, tal como ´acido acr´ılico y metacr´ılico, que son bien conocidos. El adhesivo sensible a la presi´on puede estar formado por cualquier adhesivo dermatol´ ogicamente aceptable conocido que permita la migraci´on del ingrediente activo, por ejemplo: resinas acr´ılicas tales como pol´ımeros de ´esteres de ´acido acr´ılico con alcoholes tales como n - butanol, pentanol, isopentanol, 2 - metil - butanol, 1 - metil - butanol, 1 - metil - pentanol, 2 - metil - pentanol, 3 - metil - pentanol, 2 - etilbutanol, isooctanol, n - decanol, o n - dodecanol, solos o copolimerizados con mon´omeros etil´enicamente insaturados tales como a´cido acr´ılico, ´acido metacr´ılico, acrilamida, metacrilamida, N - alcoximetil acrilamidas, N - alcoximetil metacrilamidas, N - t - butilacrilamidas, a´cido itac´ onico, acetato de vinilo, a´cidos N - alquil male´ amicos ramificados donde el grupo alquilo tiene de 10 a 24 ´atomos de carbono, diacrilatos de glicol, o mezclas de los mismos; pol´ımeros de silicona elastom´ericos, elast´ omeros de poliuretano; pol´ımeros elastom´ericos tales como poliisobutileno, poliisopreno, polibutadieno; pol´ımeros de vinilo, tales como alcohol polivin´ılico, polivinilpirrolidona, y acetato de polivinilo; derivados de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, y carboximetilcelulosa; gomas naturales tales como guar, acacia, pectinas, y similares. As´ı, una dosis t´ opica de la composici´on de liberaci´on sostenida puede estar contenida en el re-

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servorio y administrada en cantidades controladas mediante el vendaje de liberaci´ on del f´ armaco durante un periodo prolongado. En otra realizaci´ on, el sistema de liberaci´on del f´ armaco tambi´en puede comprender un miembro de apoyo que lleva un adhesivo sensible a la presi´ on a trav´es del cual se distribuyen microc´apsulas permeables que contienen el ingrediente t´ opicamente activo. En la utilizaci´on, el vendaje se pone en contacto con la piel como se ha descrito antes, excepto que la composici´on migra desde el interior de las microc´apsulas, que tienen una funci´ on similar al reservorio antes descrito. Se puede emplear cualquiera de los adhesivos sensibles a la presi´on dermatol´ ogicamente aceptables bien conocidos que se han enumerado antes y que permiten la migraci´on del ingrediente activo. Las sustancias encapsulantes preferidas son los cauchos de silicona especialmente dimetilpolisiloxano, pol´ımeros de acrilato o metacrilato hidrof´ılicos, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo plastificado, nylon plastificado, col´ageno, gelatina y ceras. La sustancia encapsulante puede ser impregnada uniformemente con el ingrediente activo o puede actuar como un fino revestimiento alrededor de la composici´ on para formar microc´ apsulas que tienen c´amaras interiores que contienen el ingrediente activo. Alternativamente, se pueden impregnar part´ıculas de sustancias matriz tales como almid´on, goma de acacia, goma de tragacanto o cloruro de polivinilo con la soluci´on y se pueden encapsular con una de las otras sustancias encapsulantes. La utilizaci´ on de la matriz y de membranas encapsulantes de diferentes sustancias puede ser empleada para disminuir el ritmo de liberaci´ on de la prostaglandina. Por tanto, la matriz o la membrana encapsulante m´as el ingrediente activo pueden comprender la composici´ on. En toda o en parte de las Patentes Estadounidenses N´ um. 3.598.122, N´ um. 3.596.123, N´ um. 4.031.894, N´ um. 4.060.084, N´ um. 4.230.687 y N´ um. 4.359.483 se describen ejemplos de sistemas de liberaci´on del tipo vendaje adecuados de la clase descrita antes. La composici´ on que contiene el ingrediente activo se mantiene en contacto con la piel del mam´ıfero hu´esped durante un periodo de tiempo suficiente para que la prostaglandina penetre la piel y sea absorbida dentro del hu´esped. Como se sabe en la t´ecnica, las velocidades de penetraci´on de la piel y de absorci´ on por el cuerpo del mam´ıfero var´ıan, inter alia, con la prostaglandina particular que se est´e utilizando, la cantidad de compuesto en contacto con la piel, el mam´ıfero hu´esped, y el portador farmac´euticamente aceptable que se utilice. Como se observa en el Ejemplo 1 siguiente, la prostaglandina penetra la piel y es absorbida en el cuerpo del mam´ıfero hu´esped en menos de dos horas despu´es de la aplicaci´on. Se observa citopro-

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tecci´on aproximadamente dos horas despu´es de la aplicaci´on de la composici´on a la piel del hu´esped. Por tanto, el ingrediente activo no s´ olamente penetra la piel, sino que es absorbido dentro del cuerpo del hu´esped y act´ ua sobre la mucosa y la submucosa del est´omago a las pocas horas de haber sido aplicado a la piel del huesped. La utilizaci´on de compuestos ejemplares en el m´etodo de esta invenci´on para proporcionar citoprotecci´on e inhibir la secreci´on g´ astrica se describe en los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Citoprotecci´ on Ratas Charles River macho que pesan aproximadamente 200 g cada una se mantienen en ayunas durante la noche, pero se les da agua ad libitum. Las ratas utilizadas para la administraci´on t´ opica de esta invenci´on se afeitan en las regiones dorsales un d´ıa antes de ser utilizadas como mam´ıferos hu´esped. Las composiciones que contienen el ingrediente activo se preparan para la administraci´ on oral disolviendo una prostaglandina en una soluci´on etan´ olica acuosa al 2 por ciento que se administra en un volumen de dosis de 0,2 mililitros por kilogramo (ml/kg) de peso corporal a las dosis unitarias que se muestran m´as adelante en la Tabla 1. Las composiciones para la aplicaci´on a la piel se preparan disolviendo el ingrediente activo en un veh´ıculo de agua etan´ olica al 25 por ciento, y se aplican en una cantidad de 0,2 ml por animal. Se aplica a la piel una concentraci´on determinada para cada dosis en un volumen de 0,2 ml por rata. Se inducen lesiones g´ astricas mediante la administraci´ on oral de 1,0 ml de una soluci´ on de agua etan´ olica al 50 por ciento que se administra una hora despu´es de la administraci´ on de cada uno de los ingredientes activos. Las ratas se sacrifican por asfixia una hora despu´es de la inducci´ on de la lesi´on g´ astrica utilizando di´ oxido de carbono. Despu´es los est´omagos de las ratas se separan, se inflan con agua, se abren a lo largo de la curvatura mayor, y se extienden sobre una superficie plana. Se advierte la presencia de hemorragia de la mucosa, las capas de la mucosa se limpian, y se registra la presencia o ausencia de sitios hemorr´ agicos. Las incidencias de lesiones comparadas con controles se analizan estad´ısticamente o bien por el m´etodo de la Chi - cuadrado utilizando la correcci´on de Yate o bien por el Ensayo de Probabilidad Exacta de Fisher. Goldstein, Biostatistics: An Introductory Text, MacMillan Co., New York, N.Y. (1967). Los resultados de este estudio que utiliza PGE1 , PGE2 , rioprostil, misoprostol, 16,16 - dimetil PGE2 (dmPGE2 ) y enprostil se muestran en la siguiente Tabla 1, como la inhibici´on de las lesiones de la submucosa.

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Tabla 1 Actividad Citoprotectora en Ratas Porcentaje de inhibici´ on de las lesiones Agente de de la submucosa tratamiento Dosis1 Oral T´ opica PGE1 25 602 (n=10)3 10(n=10) 25 402 (n=10) 20(n=10) PGE2 Rioprostil 25 872 (n=8) 752 (n=8) Misoprostol 100 872 (n=8) 752 (n=8) 5 1002 (n=8) 1002 (n=8) dmPGE2 Enprostil 5 1002 (n=8) 1002 (n=8)

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Dosis en microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) para la administraci´on oral: para la administraci´on t´ opica la dosis se expresa como una estimaci´on basada en una rata de 200 g. 2 Grado significativo de inhibici´ on (p de menos de 0,05) comparado con un portador farmac´euticamente aceptable de control. 3 Los valores “n” entre par´entesis son el n´ umero de animales utilizados por condici´on de administraci´on. Como se puede observar a partir de los resultados obtenidos antes, todos los an´ alogos de prostaglandinas utilizados son eficaces al inhibir las lesiones de la submucosa cuando se administran oralmente. Sin embargo, s´ olamente el rioprostil, misoprostol, 16,16 - dimetil PGE2 y enprostil son eficaces a la misma dosis oral cuando se aplican externamente poniendo en contacto la composici´ on con la piel del mam´ıfero hu´esped. Ejemplo 2 Inhibici´ on de la Secreci´ on de Acido G´ astrico Ratas Charles River CD macho que pesan aproximadamente 180 g cada una se afeitan en sus regiones dorsales y se privan de alimento durante un periodo de tiempo de 18 horas antes de su utilizaci´on. Durante ese tiempo se les permite agua ad libitum, pero se separa durante las ocasiones en las que las ratas se estudian como mam´ıferos huesped. Los mam´ıferos hu´esped tratados se anestesian, se abren sus abd´ omenes, y se liga el p´ıloro de cada animal seg´ un el m´etodo de Shay y col., Gastroenterology, 26, 906 - 913 (1954). Las composiciones que contienen el ingrediente activo se administran intraduodenalmente a 1 ml/kg o se ponen directamente en contacto con la piel afeitada a 0,2 ml/animal a la vez que se liga el p´ıloro de cada animal. Los animales se sacrifican por asfixia cuatro horas despu´es de la ligadura del p´ıloro utilizando di´ oxido de carbono. Los contenidos g´ astricos se

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Tratamiento - control x 100% control En la Tabla 2 siguiente se muestra el grado de inhibici´ on de la secreci´on de a´cido (concentraci´on) por rioprostil, misoprostol, trimoprostil, dmPGE2 , y enprostil, tanto para la ruta de administraci´on intraduodenal como para la ruta de administraci´ on t´ opica. Las composiciones empleadas utilizan portadores farmacol´ ogicamente aceptables de agua etan´ olica al 2 por ciento y agua etan´ olica al 25 por ciento para las administraciones intraduodenal y t´ opica, respectivamente. Tabla 2

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Efecto sobre la Secreci´ on G´ astrica Porcentaje de Agente de inhibici´ on de Acido Tratamiento Dosis1 Intraduodenal T´ opica Rioprostil 8,0 352 372 2 Misoprostol 8,0 38 432 2 Trimoprostil 8,0 38 9 1,0 292 262 dmPGE2 Enprostil 1,0 712 322

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recogen en tubos de centr´ıfuga graduados que se centrifugan. Los sobrenadantes separados por centrifugaci´on se analizan despu´es en volumen y acidez. Se determina la concentraci´on de a´cido (secreci´on) mediante titulaci´ on electrom´etrica de una al´ıcuota de 1 ml del jugo g´ astrico recuperado frente a NaOH 0,1N a un valor de pH de 7,4. Los grupos tratados se comparan con el control y se declaran las diferencias estad´ısticas mediante el m´etodo de las diferencias menos significativas. [R.G.D. Steel, y J.H. Torries, Principles and Procedures of Statistics, McGraw - Hill Book Co., New York, N.Y., (1960)] como sigue:

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Dosis en miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg (mg/kg). (Ver nota # 1 que sigue a la Tabla # 1). 2 Grado de inhibici´ on significativo comparado con los portadores de control. Se utilizan de ocho a diez animales para cada estudio. Como se puede observar a partir de los resultados obtenidos antes, cada una de las prostaglandinas estudiadas inhibe la concentraci´ on de ´acido g´ astrico cuando se administra intraduodenalmente. Sin embargo, s´ olamente las aplicaciones de acuerdo con esta invenci´ on proporcionan una inhibici´ on significativa de la concentraci´on de ´acido g´ astrico cuando se aplican t´opicamente a la dosis unitaria que es eficaz en la administraci´ on intraduodenal.

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REIVINDICACIONES 1. Una composici´on adaptada para ser aplicada t´ opicamente a un mam´ıfero para el tratamiento de la enfermedad de la u ´ lcera p´eptica de mam´ıferos que contiene una cantidad eficaz de un an´ alogo de prostaglandina en un veh´ıculo farmac´eutico adecuado para la administraci´ on a la piel del mam´ıfero que se vaya a tratar, teniendo dicho an´ alogo de prostaglandina una estructura que corresponde a la f´ ormula:

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donde: R tiene la f´ ormula - CH2 - Y - (CH2 )2 - Z; - Y - se selecciona entre - (CH2 )3 , cis HC=CHCH2 - , y cis,cis - HC=C=CH - ; - Z se selecciona entre - CH2 OH, y ogeno, un cati´ on farmaCO2 X, donde X es hidr´ col´ogicamente aceptable o alquilo C1 - C6 ; R1 es n - butilo o fenoxi; ogeno, metilo e hiR2 se selecciona entre hidr´ droxilo; ogeno, metilo e hiR3 se selecciona entre hidr´ droxilo, con la condici´ on de que R2 y R3 no pueden ser ambos hidr´ ogeno o ambos hidroxilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidr´ ogeno e hidroxilo, pero no son

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ambos hidroxilo; y donde el an´ alogo de prostaglandina no es ni misoprostil ni 16,16 - dimetil PGE2 . (Reserva del art. 167.2 CPE). 2. La composici´ on de la reivindicaci´ on 1, que contiene 0,2 a 200 microgramos de an´ alogo de prostaglandina por kilogramo de peso corporal de dicho mam´ıfero tratado. (Reserva del art. 167.2 CPE). 3. La composici´ on de la reivindicaci´ on 1 o de la reivindicaci´on 2, donde dicho an´ alogo de prostaglandina es (±) - 16 - metil - 1,11α, 16RS trihidroxiprost - 13E - en - 9 - ona o (±) - 9 - oxo 11α,15RS - dihidroxi - 16,17,18,19 - tetranor - 20 - fenoxi - 5 - cis,3 - cis,13 - trans - prostatrienoato de metilo. (Reserva del art. 167.2 CPE). 4. Un m´etodo para producir la composici´ on de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar el an´alogo de prostaglandina con el portador farmac´eutico adecuado para la administraci´on a la piel. (Reserva del art. 167.2 CPE). 5. La utilizaci´on de un an´ alogo de prostaglandina de la f´ ormula definida en la reivindicaci´ on 1 en la preparaci´ on de un medicamento adaptado para ser aplicado t´ opica mente a un mam´ıfero para el tratamiento de la enfermedad de la u ´lcera p´eptica de mam´ıferos. (Reserva del art. 167.2 CPE). Las reivindicaciones con la menci´ on del art. 167.2 del Convenio Europeo de Patentes no producir´ an efectos en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos o farmac´euticos, conforme a la disposici´ on transitoria del RD 2424/1986, de 10 de Octubre relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea (CPE).

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