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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 149 783 kInt. Cl. : C07D 233/60

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 31/415

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 93101999.6 kFecha de presentaci´on : 09.02.1993 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 557 787 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 01.09.1993

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54 T´ıtulo: Derivados del imidazolil-fenol, medicamentos que los contienen, as´ı como procedimiento

para su preparaci´ on.

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73 Titular/es: Gr¨ unenthal GmbH

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72 Inventor/es: Ammann, Joachim;

30 Prioridad: 17.02.1992 DE 42 04 686

Zieglerstrasse 6 52078 Aachen, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.2000

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 149 783 T3

16.11.2000

Aviso:

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Haurand, Michael; Geist, Cornelia; Englberger, Werner y Zimmer, Oswald

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74 Agente: Gil Vega, V´ıctor

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 149 783 T3 DESCRIPCION Derivados del imidazolil-fenol, medicamentos que los contienen, as´ı como procedimiento para su preparaci´on. 5

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Los a´cidos grasos superiores poli-insaturados, como por ejemplo el ´acido araquid´ onico, sirven en el metabolismo del ser humano y mam´ıferos como substrato para la formaci´on catalizada de forma enzim´atica de eicosanoidos fisiol´ogica y patofisiol´ogicamente importantes, como son las prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina y leucotrieno. Aqu´ı, la formaci´ on de prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina es iniciada por la enzima de ciclo-oxigenasa, y la formaci´on de leucotrieno por la 5-lipoxigenasa. El tromboxano A2 es un compuesto extremadamente inestable y biol´ ogicamente activo que provoca, adem´as de la contracci´on de los m´ usculos lisos, una fuerte agregaci´ on de plaquetas y se forma en m´ ultiples c´elulas, por ejemplo en los trombocitos humanos, de prostagland´ın-endoper´ oxidos en presencia de tromboxano-sinteasas (Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 236 (1978)). De algunos imidazoles 1-substituidos se sabe que inhiben la actividad de las tromboxano-sinteasas (en la literatura frecuentemente tambi´en designado como tromboxano-sintetasas) y por lo tanto la formaci´ on de trombos. Los leucotrienos son mediadores importantes en reacciones infecciosas y de inmunidad y tienen un importante papel en la creaci´ on de situaciones de amenaza mortal, por ejemplo en el caso de un choque anafil´ actico o tambi´en s´eptico, pero tambi´en en caso de reacciones al´ergicas, bronco-constricciones y asma. El sinf´ın de efectos no deseados derivados de los leucotrienos ha llevado a la investigaci´ on de m´ ultiples compuestos en cuanto a su efecto inhibidor frente a la 5-lipoxigenasa. As´ı por ejemplo se conocen de la EP 292 699 y WO 90/12008 como inhibidores de la 5-lipoxigenasa los derivados de N-hidroxi-urea, fenil-, naftil- y tienil-substituidos. Sin embargo, con ninguno de los inhibidores de 5-lipoxigenasa y de la tromboxano-sinteasa conocidos es posible inhibir al mismo tiempo la 5-lipoxigenasa y tromboxano-sinteasa con la consecuencia que se deben aplicar dos substancias si se quieren inhibir tanto la 5-lipoxigenasa como tambi´en la tromboxanosinteasa. El objetivo base de la invenci´ on consist´ıa por lo tanto en proporcionar compuestos estables inofensivos desde el punto de vista toxicol´ ogico que inhibieran tanto la 5-lipoxigenasa como tambi´en la tromboxano-sinteasa. Se ha descubierto que determinados derivados del imidazolil-fenol no conocidos hasta la fecha cumplen las altas exigencias requeridas. Son objeto de la invenci´ on, por lo tanto, derivados del 3- o´ 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol de f´ ormula general I

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en la que R1 significa NH2 ´ o CH3 , R2 H ´o CH3 , X O o S, Y H, OH o OCH3 y Z -CH=CH-, O o S y/o sus sales. Si en la f´ ormula I general el sustituyente R2 significa el grupo metilo, se presenta en el ´atomo de carbono que lleva este radical un centro asim´etrico. Por lo tanto, forman parte del objeto de la invenci´ on, tambi´en los racematos y formas ´opticamente activas de los compuestos de f´ormula general I.

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Los substituyentes Y y - CH - N - C - R1 | | k R OH X en la f´ ormula I general pueden encontrarse en el radical fenilo, tienilo o furanilo en cualquier posici´ on. ogeno. Se prefieren los derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales, en los que el radical R2 significa hidr´ Los derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales, en los que Z significa -CH=CH-, especialmente N-hidroxi2

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N-[4-[fenoxi]-fenil-metil]-urea, el cloruro de imidazolio de este compuesto, N-hidroxi-N-[4[4-(1H-imidazol1-il)-fenoxi]-fenil-metil]-acetamida, N-hidroxi-N-[3-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenil-metil]-urea, N-hidroxi-N-{1-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenil]-etil}-urea, N-hidroxi-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenilmetil]-tiourea, N-hidroxi-N-[4-[3-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenil-metil]-urea y N-hidroxi-N-[3-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-6-metoxi-fenil-metil]-urea, derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales en los que Z significa S, especialmente N-hidroxi-N-[5-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-tieno-2-il-metil]-urea as´ı como derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales, en los que Z significa O, especialmente N-hidroxi-N-[5-[4-(1H-imidazol1-il)-fenoxi]-furan-2-il-metil]-urea, son compuestos especialmente adecuados. Los derivados del imidazolil-fenol seg´ un invenci´ on y/o sus sales inhiben selectivamente la 5-lipoxigenasa y tromboxano-sinteasa mientras que no se ve afectada la actividad de la 12-lipoxigenasa as´ı como de la ciclo-oxigenasa. La inhibici´on resultante de la formaci´ on de metabolitos del a´cido de araquidona farmacol´ogicamente extremadamente efectivos, a´cido de 5-hidroxi-eicosatetraeno (5-HETE), de los leucoultiples trienos como por ejemplo LTB4 , LTC4 , LTD4 y LTE4 , as´ı como del tromboxano A2 proporciona m´ caracter´ısticas fisiol´ ogicamente valiosas a los compuestos seg´ un invenci´ on, como por ejemplo efectos antitromb´ oticos, antivasoesp´asticos, antivasoconstrictores, inhibidores de la agregaci´ on, antianafil´ acticos, antiasm´aticos, antial´ergicos, antiflog´ısticos, y reductores de la presi´on sangu´ınea, promotores de la circulaci´on sangu´ınea (sistema coronario y cerebral) as´ı como antipsori´ aticos. Adem´as, con los compuestos seg´ un invenci´ on se inhiben la activaci´ on, la agregaci´ on y, relacionado con ´esta, el gasto de trombocitos y leucocitos as´ı como la activaci´on de macr´ ofagos, como por ejemplo macr´ ofagos alveolares y c´elulas de Kupffer, as´ı como la activaci´on de c´elulas lisas de m´ usculos en tejidos, venas y arterias. Debido a que los compuestos seg´ un invenci´ on de f´ ormula I general son estables qu´ımica y metab´ olicamente para una aplicaci´on terap´eutica y pueden almacenarse, son adecuados para su utilizaci´on como medicamento, por ejemplo como inhibidor de agregaci´ on de trombocitos, vasodilatador, antial´ergico, antianafil´actico, antiflog´ıstico, antiasm´ atico, antihipertensivo, como medio para la profilaxis o terapia de infartos isqu´emicos del coraz´ on y/o para el tratamiento de trastornos de los vasos coronarios y/o cerebrales. Los derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales son inofensivos desde el punto de vista toxicol´ ogico de forma que se pueden administrar como tales en preparados farmac´euticos adecuados al hombre y animal.

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Los medicamentos que contienen como principio activo, como m´ınimo, un derivado del 3- o´ 4-(1Himidazol-1-il)-fenol de f´ormula general I y/o, como m´ınimo una sal correspondiente, son por lo tanto otro objeto de la invenci´on.

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La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes var´ıa seg´ un el peso del paciente, el tipo de aplicaci´on, de la indicaci´ on y del grado de gravedad de la enfermedad. Teniendo en cuenta estos factores, el contenido del principio activo es por cada dosis individual, en general, de 0,01 y 1000 mg, pudiendo contener las formas de preparaci´on para aplicaci´on parenteral de 0,1 a 1000 mg del principio activo, las formas de preparaci´ on para aplicaci´on t´ opica y por inhalaci´ on de 0,01 a 100 mg del principio activo y las formas de preparaci´ on para aplicaci´on oral de 1 a 1000 mg del principio activo.

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Debido a la muy buena solubilidad en agua de las sales de derivados del imidazolil-fenol, ´estas son especialmente adecuadas para la aplicaci´ on t´ opica y por inhalaci´ on as´ı como la aplicaci´on parenteral. Para estos tipos de aplicaci´ on son adecuadas disoluciones, suspensiones, preparados secos f´ acilmente reconstituibles as´ı como para las aplicaciones t´ opicas y por inhalaci´ on, las pulverizaciones.

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Adem´as, para muchas aplicaciones profil´ acticas o terap´euticas, tambi´en son adecuados tipos de preparaci´on de aplicaci´on oral de los compuestos seg´ un invenci´ on de f´ ormula I general, como son pastillas, grageas, c´apsulas, granulados, gotas, y jarabes, pero tambi´en en forma de supositorios as´ı como preparados para la aplicaci´ on percut´ anea, como por ejemplo principios activos en un recipiente en forma disuelta o, en caso dado, con adici´ on de parches que contienen substancias promotoras de la penetraci´ on de la piel. Estos tipos de preparado de aplicaci´ on oral, rectal o percut´ anea se preparan ventajosamente de manera que la liberaci´on del principio activo tenga lugar de forma retardada, para garantizar as´ı durante un tiempo m´as largo, por ejemplo de 24 horas, un suministro uniforme del principio activo al paciente.

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Todas las formas de preparado farmac´eutico arriba indicadas son conocidas, y debido a que los compuestos seg´ un invenci´ on de f´ ormula I general son estables qu´ımicamente, su incorporaci´on en estas formas de preparado no presenta ning´ un problema para el t´ecnico del sector. En la preparaci´on seg´ un invenci´ on de estos medicamentos, naturalmente, se debe proceder con el cuidado usual en la selecci´ on de substancias auxiliares, por ejemplo substancias portadoras, disolventes, diluyentes, colorantes, correctores del sabor, aglutinantes y disgregantes, y, especialmente en la preparaci´ on de tipos de preparados de aplicaci´ on parenteral se debe tener en cuenta la esterilidad y, si la forma es l´ıquida, la isoton´ıa. 3

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Otro objeto de la invenci´ on es un procedimiento para la preparaci´ on de derivados del 3- o´ 4-(1Himidazol-1-il)-fenol de f´ormula general I 5

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en la que R1 significa NH2 ´ o CH3 , R2 H ´o CH3 , X O o S, Y H, OH o OCH3 y Z -CH=CH-, O o S, y/o sus sales, procedimiento que se caracteriza porque se produce una reacci´on de un compuesto de carbonilo de f´ ormula general II R3 -arilo en la que R3 significa hal´ogeno, NO2 u OH y arilo

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en presencia de un disolvente, en caso dado cantidades catal´ıticas de cobre y/o sales de cobre I y, si R3 es = OH, despu´es de la reacci´on con un sulfo-cloruro, con 3-(1H-imidazol-1-il)-fenol o´ 4-(1H-imidazol1-il-)fenol y/o una sal alcalina de uno de estos fenoles obteniendo un compuesto de f´ ormula general III,

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y transformando el compuesto de f´ ormula general III en presencia de un disolvente con hidroxil-amina y/o uno de sus sales con o sin adici´ on de una base, en la oxima de f´ ormula general IV

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reduciendo a continuaci´ on la oxima as´ı obtenida con un reductor con contenido de borano en presencia de un a´cido obteniendo una hidroxil-amina de f´ ormula general V, 55

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ES 2 149 783 T3 transformando la hidroxil-amina as´ı obtenida en el derivado de imidazolilo de f´ ormula general I bien: A. por la reacci´on con un alcali-cianato o un alcali-tiocianato o 5

B. por la reacci´on con trimetil-silil-isocianato o trimetil-silil-isotiocianato y desdoblamiento subsiguiente del grupo de trimetil-sililo o C. por la reacci´on con un medio de acetilaci´ on y a continuaci´ on hidr´ olisis b´ asica selectiva del grupo de O-acetilo del compuesto de bis-acetilo as´ı obtenido

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y a continuaci´on, en caso dado, produciendo con a´cido del derivado del imidazolil-fenol de f´ ormula general I una sal. De preferencia se preparan los compuestos de f´ormula general II mediante la reacci´on de un compuesto de carbonilo de f´ ormula general II

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R3 -arilo en la que R3 es Cl, Br o J y arilo

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para este fin se transforma, en caso dado disuelto en un disolvente polar o una mezcla de disolventes, el 3-(1H-imidazol-1-il)-fenol ´o 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol, con aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una o varias bases como el hidr´oxido s´ odico y/o hidr´ oxido pot´ asico, el carbonato s´ odico y/ carbonato pot´ asico, y/o alcoholato s´ odico, como por ejemplo metilato s´odico, obteniendo la correspondiente sal, calent´andola a continuaci´ on en presencia de un disolvente polar o mezcla de disolvente as´ı como en presencia de cantidades catal´ıticas de polvo de cobre activado y/o sales de cobre I, por ejemplo halogenuros de cobre I, despu´es de a˜ nadir un compuesto de carbonilo de f´ ormula general II en una cantidad -referida a la cantidad utilizada de (1H-imidazol-1-il)-fenol- de aproximadamente 1 a 2 equivalentes hasta una temperatura entre 50 y 160 ◦ C. Como disolvente polar son adecuados, por ejemplo, el dimetil-sulf´oxido, dimetil-formamida, alcoholes como el metanol o etanol, tetrahidro-furano y 1,4-dioxano. De preferencia se utilizan el dimetilsulf´ oxido y/o dimetil-formamida (H. Meerwein en “Methoden der oganischen Chemie” [m´etodos de la qu´ımica org´ anica], Houben-Weyl, 4a aginas 85 a 89, Stuttgart 1965). ¯ edici´on, tomo 6/3, p´ Otra posibilidad para preparar compuestos de f´ ormula III general, consiste en la reacci´on de 3-(1Himidazol-1-il)-fenol o´ 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol, transformado en presencia de uno o varios de los disolventes polares arriba mencionados con una de las bases arriba indicadas obteniendo la correspondiente sal alcalina, con un compuesto de carbonilo de f´ ormula general II R3 -arilo

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en la que R3 significa NO2 y arilo

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en una cantidad de 0,9 a 1,0 equivalentes a una temperatura entre 40 y 160◦C (J. Heterocyclic Chem. 18, 1241 (1981)). Adem´as, se pueden obtener compuestos de f´ ormula general III, mediante la transformaci´on de un compuesto de carbonilo disuelto en una amina terciaria, especialmente piridina, de f´ ormula general II

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R3 -arilo en la que R3 significa OH y arilo 5

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con aproximadamente 1 a 2 equivalentes de un sulfo-cloruro, por ejemplo sulfo-cloruro de benceno, tolueno, metano o trifluoro-metano, obteniendo el correspondiente sulfonato y produciendo a continuaci´ on la reacci´on con un equivalente de 3-(1H-imidazol-1-il)-fenol ´o 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol obteniendo un compuesto de f´ ormula general III (H. Meerwein en “M´etodos de la Qu´ımica Org´ anica”, Houben-Weyl 4a¯ ed., tomo 6/3, p´ aginas 89 a 90, Stuttgart 1965). Los compuestos de f´ ormula general III

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en la que R2 significa, de preferencia, H, Y H, OH o OCH3 y Z -CH=CH-, O o S, pueden transformarse de la forma conocida en un disolvente polar o mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano y/o piridina, con 1 a 2 equivalentes de hidroxil-amina y/o uno de sus sales, por ejemplo cloruro de hidroxil-amonio, en presencia de una o varias bases, por ejemplo piridina, trietil-amina, alcali-alcoholatos como metilato s´odico, t-butilato pot´asico, carbonato de pot´ asico y/o s´odico y/o acetato s´odico a una ormula general IV. A continuaci´ on se reducen las temperatura entre 18 y 25◦C obteniendo oximas de f´ oximas as´ı obtenidas en un disolvente polar o una mezcla de disolventes, por ejemplo alquil-alcoholes como el metanol y etanol, tetrahidro-furano y/o 1,4-dioxano, con reductores con contenido de boro, de preferencia con un complejo de borano-amina, por ejemplo un complejo de borano-piridina, y/o con el complejo de borano-tetrahidro-furano, en presencia de uno o varios a´cidos, por ejemplo a´cido clorh´ıdrico ormula general V (J.B. y/o ´acido ac´etico, a temperaturas entre 0 y 5◦ C para obtener hidroxil-aminas de f´ Summers et al., J. Med. Chem. 31, 1960 (1988)). Para preparar los derivados del 3- y 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol de f´ ormula general I, en los que el on de las hidroxil-aminas de f´ ormula general V sin radical R1 significa NH2 , se puede producir la reacci´ separaci´ on con 1 a 6 equivalentes de alcali-cianato o alcali-tiocianato, por ejemplo cianato pot´ asico o tiocianato pot´ asico. Otra posibilidad para preparar los derivados del imidazolil-fenol de f´ormula general I consiste en separar de la forma conocida las hidroxil-aminas de f´ ormula general V y producir la reacci´ on con 1 a 1,4 equivalentes de trimetil-silil-isocianato o trimetil-silil-isotiocianato en disolventes apr´oticos como ´eteres c´ıclicos, por ejemplo tetrahidro-furano y 1,4-dioxano, dimetil-sulf´ oxido y dimetil-formamida, olisis del producto de adici´ on formado intermedio, por ejemplo a temperaturas entre 20 y 80◦C. Por hidr´ con una soluci´ on saturada de cloruro am´ onico, se obtienen los compuestos deseados de f´ormula general I. Los derivados del imidazolil-fenol de f´ormula general I, en los que el radical R1 significa CH3 , pueden obtenerse de las hidroxil-aminas de f´ ormula general V mediante la transformaci´ on de las hidroxil-aminas, en caso dado sin separaci´ on previa, con 2 a 3,5 equivalentes de un medio de acetilaci´on, de preferencia con anh´ıdrido del a´cido ac´etico, etil-´ester del ´acido ac´etico y/o cloruro del ´acido ac´etico, obteniendo las correspondientes composiciones de bis-acetilo, a partir de las cuales se forman, por hidr´ olisis b´ asica selectiva del grupo O-acetilo en uno o varios alquil-alcoholes como el metanol, etanol y/o isopropanol como ormula general disolvente, a temperaturas entre los 20 y 60◦ C, los derivados del imidazolil-fenol de f´ I. Como base sirven con la hidr´olisis, por ejemplo, hidr´ oxido de litio, hidr´ oxido s´ odico y/o hidr´ oxido pot´ asico y/o carbonato s´odico y/o pot´ asico que se a˜ naden, en caso dado en forma de soluciones acuosas. De los derivados del imidazolil-fenol de f´ormula general I se pueden obtener las correspondientes sales mediante la adici´on de, como m´ınimo, cantidades equimolares de uno o varios ´acidos como es el ´acido clorh´ıdrico y/o ´acido sulf´ urico, obteniendo una suspensi´ on acuosa de derivados de Imidazolil-fenol. Las sales formadas pueden precipitarse, por ejemplo, en presencia de acetona y cristalizarse desde etanol o separarse por liofilizaci´on.

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ES 2 149 783 T3 Ejemplos Todas las indicaciones de temperatura est´an sin corregir. 5

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Los espectros 1 H-NMR se midieron a 300 MHz con el instrumento AC 300 de la firma Bruker. El desplazamiento qu´ımico de los datos de resonancia espectrosc´opicos est´a indicado en ppm. DMSO-d6 significa dimetil-sulf´ oxido deuterado. Como fase estacionaria para las separaciones por cromatograf´ıa de columnas se utiliz´o gel de s´ılice 60 con un tama˜ no de grano de 0,063 a 0,200 mm (correspondiente a 70 a 230 mesh ASTM) de la firma E. Merck, Darmstadt. El polvo de cobre se activ´ o seg´ un el m´etodo descrito en Org. Synthesis, Coll. Vol. II, 446.

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Ejemplo 1 N-hidroxi-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenil-metil]-urea

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a) 4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-benzaldehido Se calent´o a 90◦ C una suspensi´on de 40,04 g (0,25 moles) de 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol, 15,2 g (0,11 moles) de carbonato pot´asico, 1 g de bromuro de cobre I y 0,5 g de polvo de cobre activado en 100 ml de dimetil-formamida absoluta y en el transcurso de 7 horas se mezcl´ o ´esta poco a poco con un total de 47,03 g (0,25 moles) de 4-bromo-benzaldehido. Durante la adici´ on de aldehido se o a 20◦ C, se mezcl´o calent´o hasta 140 a 145◦C. Despu´es de terminar la adici´on de aldehido se enfri´ la mezcla de la reacci´on con 1500 ml de etil-´ester del ´acido ac´etico glacial y se agit´o con 500 ml de 1N de sosa c´austica acuosa. Despu´es de separar los ingredientes no disueltos, se liber´o la fase org´ anica por triple agitaci´ on con un total de 500 ml de 1 N de sosa c´ austica acuosa de los radicales de imidazolil-fenilo y se lav´ o tres veces, cada una con 100 ml de una soluci´ on de cloruro s´ odico acuoso saturado. Despu´es del secado con sulfato magn´esico y separaci´ on del secante, se evapor´o el o por medio de cromatograf´ıa filtrado a 45◦ C y 2,6 . 103 a 6 . 103 Pa. El residuo obtenido se limpi´ de columnas con etil-´ester del ´acido ac´etico. Se obtuvieron 37,37 g (56,6 % del valor te´orico) de 4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-benzaldehido cristalino, amarillo-marr´on, con un punto de fusi´ on de 120 a 121◦C. 1

H-NMR (DMSO-d6 ):

7,14 - 7,18 (m, 3H, aromat.); 7,29 - 7,32 (m, 2H, aromat.); 7,74 - 7,77 (m, 3H, aromat.); 7,94 - 7,96 (m, 2H, aromat.); 8,26 (s, 1H, aromat.); 9,95 (s, 1H, CHO)

b) N-hidroxi-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenil-metil]-urea Se mezclaron 0,9 g (13 mmoles) de cloruro de hidroxil-amonio, disuelto en 9 ml de metanol absoluto, con 13 ml de una soluci´ on de metilato s´ odico metan´ olica monomolar (1N) y a continuaci´on con una soluci´on de 2,64 g (10 mmoles) del aldehido obtenido seg´ un a), disuelto en 19 ml de metanol absoo la mezcla de reacci´on en luto. Despu´es de extraer por agitaci´on durante 60 minutos a 20◦C se enfri´ un ba˜ no helado y se mezcl´o con 4 ml (40 mmoles) de un complejo de borano-piridina. Despu´es de nadieron 5,3 ml (63 mmoles) de ´acido clorh´ıdrico concentrado acuoso y despu´es dos horas a 0◦ C se a˜ de otra hora 3,3 ml (30 mmoles) de ´acido clorh´ıdrico concentrado acuoso. Despu´es de 24 horas a o el ´ındice pH de la mezcla de reacci´on en 6, enfri´ andola al mismo tiempo, con 5 + 4◦ C se ajust´ ml de sosa c´austica 10-molar. A continuaci´ on se mezcl´o por goteo con una soluci´on de 4,9 g (60 mmoles) de cianato pot´ asico en 10 ml de agua, y despu´es de dejarla descansar durante 5,5 horas a o con una mezcla 20◦ C se evapor´o la mezcla de reacci´on a 45◦ C y 1,5 . 103 Pa. El residuo se mezcl´ de 50 ml de tetrahidro-furano y 70 ml de etil-´ester del ´acido ac´etico y se extrajo por agitaci´on dos veces cada una con 20 ml de sosa c´austica 0,1-molar y a continuaci´on con 30 ml de una soluci´ on de cloruro s´ odico acuoso saturado. A continuaci´ on se mezcl´o la fase org´anica con sulfato magn´esico y despu´es de separar el secante y despu´es de a˜ nadir el disolvente tolueno a 2,6 . 103 a 6 . 103 Pa y ◦ on de 100

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2. Inhibici´ on de 5-lipoxigenasa libre de c´elulas de c´elulas RBL-1

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La 5-lipoxigenasa sin c´elulas se midi´o de forma polarogr´ afica con un exceso de 10.000 x g de homogenatos de c´elula RBL-1 (M. Haurand y L. Floh´e, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 369, 133 a 142 (1988). Despu´es de una incubaci´ on previa de 5 minutos con a´cido araquid´ onico (75 µmol/l), trifosfato de adenosina (4 mmol/l), glutati´ on reducido (4 mmol/l) as´ı como con un compuesto seg´ un invenci´ on (0,1 a 100 µmol/l) o disolvente (etanol y/o dimetil-sulf´ oxido) a 35◦C se inici´o la reacci´on de 5-lipoxigenasa mediante la adici´on de cloruro de calcio (3 mmol/l) y se registr´o simult´ aneamente. La actividad de 5-lipoxigenasa se determin´o por la diferencia de la reducci´on de pO2 antes y despu´es de la adici´ on del cloruro de calcio. En las fases de latencia se averigu´o la velocidad inicial de la reacci´ on despu´es de la fase de latencia y la duraci´ on de la fase de latencia se determin´ o como par´ametro adicional. Las substancias examinadas mostraron en el rango de la concentraci´ on entre 5 y 10 µmol/l fases de latencia de 15 segundos.

30

Los valores IC50 averiguados se encuentran recopilados en la siguiente tabla: TABLA 35

40

45

50

55

60

Compuesto seg´ un invenci´ on obtenido seg´ un ejemplo

Valor IC50 en µmolar

1 3 5 Ejemplo de comparaci´on

7 3 2 >100

3. Inhibici´ on de la 5-lipoxigenasa en sangre total de rata despu´es de la aplicaci´ on oral Para caracterizar la disponibilidad in-vivo de los compuestos seg´ un invenci´ on como inhibidores de 5-lipoxigenasa Tatson et al. utiliz´o el modelo de prueba descrito en Brit. J. Pharmacol. 94, 528 (1988). Para este fin se aplic´o un compuesto seg´ un invenci´ on de forma peroral a ratas macho (raza Wistar). Una hora despu´es de la aplicaci´on de un compuesto seg´ un invenci´ on se tom´o sangre total de cada animal nadiendo heparina como anticoagulante. Se incubaron al´ıcuotas despu´es de la narcosis letal con CO2 y a˜ de la sangre total en ba˜ no de agua a 37◦ C durante 30 minutos con el ion´oforo de calcio A 23185 en una concentraci´ on final de 15 µg/ml. A continuaci´ on se centrifugaron los preparados de incubaci´ on y se determinaron en partes al´ıcuotas del plasma sin c´elulas los contenidos inmuno-reactivos de leucotrieno B4 (iLTB4 ) por Radio-Immun-Assay “RIA” (3H-LTB4 -RIA, Fa. Amersham). o con ayuda de una curva est´ andar realizada con plasma El contenido iLTB4 de cada prueba se calcul´ de rata diluido de concentraciones est´ andar de LTB4 y se calcul´o como ng iLTB4 /ml de plasma de rata. Paralelamente a los animales tratados con un compuesto seg´ un invenci´ on, se trataron tambi´en animales de forma peroral con una soluci´ on de veh´ıculo como grupo de control. El valor medio de los contenidos o como valor del 100 %. La actividad de iLTB4 de los plasmas de rata de estos grupos de control sirvi´ un invenci´ on en % se calcul´ o la s´ıntesis iLTB4 ex-vivo despu´es de la aplicaci´on de un compuesto seg´ mediante la divisi´on del valor medio del contenido de iLTB4 en ng iLTB4 /ml del grupo tratado con un 12

ES 2 149 783 T3 compuesto seg´ un invenci´ on por el valor medio del contenido iLTB4 en ng iLTB4 /ml del grupo de control y a continuaci´on multiplicando con el factor 100.

5

La correspondiente inhibici´ on en % se averigu´o sobre esta base por la substracci´on del porcentaje de actividad de 100. Al aplicar una dosis de 21,5 mg/kg de forma peroral resultaron los valores de inhibici´ on recopilados en la siguiente tabla para los compuestos seg´ un invenci´ on: TABLA

10

15

Compuesto seg´ un invenci´ on obtenido seg´ un ejemplo

Inhibici´ on en %

1 2 3 4 6 Ejemplo de comparaci´on

89 95 91 93 84 42

20

Inhibici´ on de la s´ıntesis de leucotrieno inducida por FMLP/Mertiolato de leucocitos de n´ ucleo polimorfo humanos 25

30

35

40

45

50

Se aislaron granulocitos humanos por medio de sedimentaci´ on de dextrano y centrifugado de gradiente Percoll y se ajustaron con HBSS (Hanks buffered salt solution) a un n´ umero de c´elulas de 1 x 107 /ml. ◦ un invenci´ on o Se incubaron de forma previa las c´elulas a 37 C durante 2 minutos con un compuesto seg´ como control con disolvente (etanol y/o dimetil-sulf´oxido) y despu´es otros 2 minutos con mertiolato (40 µmol/l) y a continuaci´ on se incubaron durante 15 minutos con FMLP (formil-metionil-leucil-fenil-alanina; onico se analizaron y cuantificaron despu´es de la extracci´on 10−7 mol/l). Los metabolitos del a´cido araquid´ de fase s´olida por medio de RP-HPLC (M. Haurand y L. Floh´e en Biochem. Pharmacol. 38, 2129 a 2137 (1989)). Para la evaluaci´ on se determinaron los siguientes metabolitos del a´cido araquid´ onico: 5-HETE, LTB4 , 6-trans-LTB4 -is´omeros, 20-OH-LTB4 y 20-COOH-LTB4 . Para estudiar la reversibilidad del efecto inhibidor se incubaron las c´elulas durante 5 minutos a 37◦C con un compuesto seg´ un invenci´ on o como control con disolvente (etanol y/o dimetil-sulf´ oxido), se centrifugaron durante 5 minutos a 300 x g y se resuspendieron en 2 ml de HBSS. A continuaci´ on se realiz´ o una incubaci´ on previa de las c´elulas durante 2 minutos a 37◦C con Mertiolato (40 µmol/l) y se incubaron durante 15 minutos con FMLP (10−7 mol/l). El efecto inhibidor reversible seg´ un el resultado de este modelo de ensayo y del compuesto seg´ un invenci´on preparado seg´ un el ejemplo 1 era de IC50 = 2 µmolar. Inhibici´ on de la s´ıntesis 12-HETE y 5S, 12S-DiHETE inducida de FMLP/Mertiolato de leucocitos y trombocitos de n´ ucleo polimorfo humanos Se estudi´ o de forma an´ aloga a la inhibici´ on de la s´ıntesis de leucotrieno inducida de FMLP/mertiolato la coincubaci´on de granulocitos y trombocitos humanos. En esta evaluaci´ on se utiliz´o adicionalmente 12-HETE y 5S,12S-dihidroxi-HETE (5S,12S-DiHETE). El compuesto seg´ un invenci´ on preparado seg´ un el ejemplo 1 no mostr´o en este modelo de ensayo ning´ un efecto inhibidor frente a la 12-lipoxigenasa. Inhibici´ on de la ciclo-oxigenasa

55

60

Se incubaron microsomas de burbujas de semen de oveja (80 µg de prote´ına por ml de sustancia tamp´ on; tamp´ on de fosfato pot´ asico de 50 mmoles, pH 7,4) en al´ıcuotas de 1 ml a temperatura ambiente onico (20 µmol/l; 150000 dpm; 1−14 C) as´ı como con un com(20◦) durante 15 minutos con ´acido araquid´ puesto seg´ un invenci´ on (0,1 a 100 µmol/l) o´ disolvente (etanol y/o dimetil-sulf´oxido). Despu´es de a˜ nadir ´acido ac´etico y extracci´on con etil-´ester del ´acido ac´etico se separaron los metabolitos del a´cido araquid´ onico por medio de cromatograf´ıa de capa delgada en una fracci´ on de prostaglandina y una fracci´ on de a´cido araquid´ onico. El an´ alisis por medio de analizador lineal TLC se bas´o en la determinaci´on de un la distribuci´ on porcentual de las fracciones marcadas con 14 C. Los valores IC50 de los compuestos seg´ invenci´on, preparados seg´ un los ejemplos 1, 3 y 5, eran > 500 µmolar, lo que significa que no hab´ıa ninguna inhibici´ on de la ciclo-oxigenasa. 13

ES 2 149 783 T3

Inhibici´ on de la tromboxano-sinteasa

5

10

15

Despu´es de a˜ nadir prostaciclina de un plasma rico en plaquetas se aislaron trombocitos humanos y se o una ajustaron con un tamp´ on de tyrode-hepes (pH 7,4) a un n´umero de c´elulas de 2 x 108 /ml. Se realiz´ un incubaci´ on previa de las c´elulas en al´ıcuotas de 1 ml a 37◦ C durante 3 minutos en un compuesto seg´ invenci´on (0,1 a 100 µmol/l) o con disolvente (etanol y/o dimetil-sulf´oxido) como control y a continuaci´ on se incubaron con a´cido araquid´ onico de marcaje radiactivo (3,5 µmol/l) durante 5 minutos. La reacci´on se termin´o por la adici´ on de metanol, cloroformo y a´cido f´ ormico, y al mismo tiempo se extrajeron los metabolitos del ´acido araquid´ onico. La fase de cloroformo se condens´ o bajo nitr´ ogeno hasta secarla. El residuo se resuspendi´o en 50 µl de cloroformo y se analiz´o por cromatograf´ıa de capa delgada. La distribuci´ on de radiactividad de los diferentes metabolitos del a´cido araquid´ onico se midi´o con ayuda del on analizador lineal TLC. Los valores IC50 se determinaron a partir de las partes porcentuales de formaci´ un invenci´ on de forma de TXB2 de los controles y con diferentes concentraciones de los compuestos seg´ gr´ afica con ayuda de diagramas semilogar´ıtmicos. Estos valores se encuentran recopilados en la siguiente tabla: Compuesto seg´ un invenci´ on preparado seg´ un el ejemplo

Valor IC50 en µmolar

1 3 5 Ejemplo comparativo Zileuton (A 64077)

2,8 2,9 2,5 4,0 > 100

acido 4-[2-(1H-imidazol-1-il)-etoxi] ´ benzoico, hidrocloruro (UK 37248)

2,7

20

25

30

Los compuestos seg´ un invenci´ on preparados seg´ un los ejemplos 1, 3 y 5 son equipotentes con el hidrocloruro del ´acido imidazol-etoxil-benzoico UK 37248, un inhibidor de tromboxano-sinteasa, que sin embargo no inhibe la 5-lipoxigenasa. El Zileuton (A 64077) que inhibe la 5-lipoxigenasa, una N-hidroxiurea no mostr´o ninguna inhibici´ on de la actividad de tromboxano-sinteasa.

35

Bronco-constricci´ on inducida por alergeno en la cobaya (Konzett-R¨ossler)

40

45

50

El efecto antiasm´ atico de los compuestos seg´ un invenci´ on se analiz´ o en cobayas narcotizadas, curarizados y con respiraci´on pasiva. Para activar una reacci´ on asm´atica se sensibilizaron los animales de forma pasiva con Suero anti-ovoalb´ umina con contenido de IgE (0,2 ml i.p.) Despu´es de 48 horas se activ´o la bronco-constricci´ on anafil´ actica por administraci´ on i.v. de 0,2 mg/kg de ovoalb´ umina como alergeno. La bronco-constricci´ on, que se present´ o inmediatamente despu´es, se midi´o seg´ un un m´etodo modificado seg´ un Konzett y R¨ ossler (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Exp. Path. Pharm. 195, 71 a 74 (1940) con ayuda del aumento de presi´ on intratraqueal durante un tiempo de 15 minutos. Los efectos producidos por histamina, serotonina y contracontrol simp´ atico se suprimieron por pretratamiento intravenoso de los animales con 2,15 mg/kg de mepiramina, 46,4 µg/kg de propranolol, 4,64 mg/kg de atropina y 1 mg/kg de metisergida (5 minutos antes de presentarse la bronco-constricci´ on por el alergeno, la ovoalb´ umina). Los compuestos seg´ un invenci´ on se administraron por aplicaci´on oral una hora antes de la administraci´ on del alergeno. Las reducciones averiguadas de las bronco-constricciones frente a los ensayos de control (sin administraci´on de un compuesto seg´ un invenci´ on) con aplicaci´on de un compuesto seg´ un invenci´ on est´an recopilados en la siguiente tabla en forma de sus valores ED40 , es decir las dosis efectivas con las que se inhibe la bronco-constricci´ on en un 40 % de media: TABLA

55

60

Compuesto seg´ un invenci´ on preparado seg´ un el ejemplo

Valor ED40 en mg/kg

1 2 3 4

9,3 5,1 15,5 6,3

14

ES 2 149 783 T3 REIVINDICACIONES 1. Derivados del 3- ´o 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol de f´ ormula general I 5

10

15

en la que R1 significa NH2 ´ o CH3 , R2 H o CH3 , X 0 o´ S, Y H, OH o OCH3 y Z -CH=CH-, 0 o´ S y/o sus sales. 2. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizados porque R2 significa H.

20

3. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un una o ambas reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque Z significa -CH=CH-. 4. Derivados del imidazolilo y/o sus sales seg´ un una o ambas reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque Z significa O.

25

30

35

40

45

5. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un una o ambas reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque Z significa S. 6. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el derivado de imidazolil-fenol y/o sus sales son N-hidroxi-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-fenil-metil]-urea y/o el cloruro de imidazolilo correspondiente, N-hidroxi-N-[3-[4-(1H-imidazol-1il)-fenoxi]-fenil-metil]-urea, N-hidroxi-N-[3-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-6-metoxi-fenil-metil]-urea, N-hidroxi-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenil-metil]-tiourea o´ N-hidroxi-N-[4-[3-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]fenil-metil]-urea. 7. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el derivado de imidazolil-fenol es N-hidroxi-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenilmetil]-acetamida. 8. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizados porque el derivado de imidazolil-fenol es N-hidroxi-N-{1-[4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-fenil]-etil}-urea. 9. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un una o varias de las reivindicaciones 1, 2 y 4, caracterizados porque el derivado de imidazolil-fenol es N-hidroxi-N-[5-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-furano-2-il-metil]-urea. 10. Derivados del imidazolil-fenol y/o sus sales seg´ un una o varias de las reivindicaciones 1, 2 y 5, caracterizados porque el derivado de imidazolilo es N-hidroxi-N-[5-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-tien-2il-metil]-urea.

50

55

11. Medicamento, caracterizado porque como principio activo contiene, como m´ınimo un derivado del 3- o´ 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol y/o, como m´ınimo, una sal correspondiente seg´ un las reivindicaciones 1 a 10. 12. Medicamento seg´ un la reivindicaci´ on 11, caracterizado porque es adecuado para la aplicaci´ on t´ opica o por inhalaci´ on o parenteral. 13. Medicamento seg´ un la reivindicaci´ on 11, caracterizado porque es adecuado para administraci´ on oral.

60

14. Procedimiento para preparar derivados del 3- o´ 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol de f´ormula general I

15

ES 2 149 783 T3

5

10

en la que R1 significa NH2 ´ o CH3 , R2 H o CH3 , X 0 o´ S, Y H, OH o OCH3 y Z -CH=CH-, 0 o´ S y/o sus sales, caracterizado porque se produce una reacci´ on de un compuesto de carbonilo de f´ ormula general II R3 -arilo

15

en la que R3 significa hal´ogeno, NO2 u OH y arilo

20

25

en presencia de un disolvente, en caso dado cantidades catal´ıticas de cobre y/o sales de cobre I y si R3 =OH, despu´es de la reacci´on con un sulfo-cloruro, con 3-(1H-imidazol-1-il)-fenol o´ 4-(1H-imidazol-1il)-fenol y/o una sal alcalina de uno de estos fenoles obteniendo un compuesto de f´ ormula general III

30

35

se transforma el compuesto de f´ ormula general III en presencia de un disolvente con hidroxil-amina y/o uno de sus sales, con o sin adici´ on de una base, en la oxima de f´ ormula general IV 40

45

50

reduciendo a continuaci´ on la oxima obtenida con reductores con contenido de boro, en presencia de un ´acido obteniendo la hidroxil-amina de f´ ormula general V

55

60

transformando la hidroxil-amina en el derivado del imidazolil-fenol de f´ ormula general I bien por: A. reacci´on con un alcali-cianato o un alcali-tiocianato o 16

ES 2 149 783 T3 B. reacci´on con trimetil-silil-isocianato o trimetil-silil-isotiocianato y desdoblamiento subsiguiente del grupo de trimetil-sililo o

5

C. reacci´on con una substancia de acetilaci´ on y subsiguiente hidr´ olisis b´asica selectiva del grupo Oacetilo del compuesto bis-acetilo obtenido. y preparando despu´es, en caso dado, una sal a partir del derivado de imidazolil-fenilo de f´ ormula general I con un a´cido.

10

15

15. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 14, caracterizado porque se produce una reacci´ on de un compuesto de carbonilo de f´ ormula general II, en la que R3 significa cloro, bromo o yodo, con una sal alcalina de 3-(1H-imidazol-1-il)-fenol o´ 4-(1H-imidazol-1-il)-fenol en presencia de cantidades catal´ıticas de cobre y/o sales de cobre I obteniendo un compuesto de f´ ormula general III. 16. Procedimiento seg´ un una o ambas reivindicaciones 14 a 15, caracterizado porque como compuesto de carbonilo de f´ ormula general II se utiliza un compuesto en el que R2 significa H.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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