A life 2 change

Lo stato dell’arte nella gestione della paziente con carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-

Report dalle tavole rotonde 2022

A life 2 change

Lo stato dell’arte nella gestione della paziente con carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-

Report dalle tavole rotonde 2022

A life 2 change. Lo stato dell’arte nella gestione della paziente con carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-

Supplemento n. 5 a Impact Factor News n. 4 - anno 2022 Periodico bimestrale Registrazione del Tribunale di Genova n. 44 del 13/12/1999 ISSN Stampa 2611-0059 - ISSN Online 2611-0067 Forum Service Editore Redazione Via M. Piaggio, 17/7 - 16122 Genova tel 010 837941 - fax 010 83794261 info@forum service.net www.forumservice.net © 2022 Forum Service Editore s.r.l. Via M. Piaggio, 17/7 - 16122 Genova Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte del libro può essere riprodotta o diffusa senza il permesso scritto dell’editore.

Introduzione

Negli ultimi anni lo scenario del trattamento del carcinoma mammario metastatico ha avuto una forte evoluzione con l’avvento di nuove opportunità terapeutiche, quali gli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti di tipo 4 e 6 (CDK4/6i). L’introduzione di queste nuove terapie, in particolare nel carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-, ha cambiato sensibilmente l’approccio terapeutico migliorando l’aspettativa di vita e permettendo alle pazienti di mantenere un’ottima qualità di vita anche durante il trattamento. Il progetto editoriale A life 2 change si è articolato in dieci incontri residenziali e digitali che hanno coinvolto esperti della patologia, e autori di questa pubblicazione, con il fine di fornire un aggiornamento scientifico sul trattamento nel setting del carcinoma mammario metastatico HR+ HER2-. Il testo ne riassume i lavori: il primo capitolo sullo stato dell’arte del trattamento è frutto di una sintesi delle relazioni tenutesi in tutte le tavole rotonde, mentre i capitoli successivi derivano dai singoli incontri come specificato nel testo.

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Indice

01. Stato dell’arte del trattamento del carcinoma mammario avanzato recettori ormonali-positivo HER2- ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 5 02. Prospettive future ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 8 03. Ottimizzare le risorse e costi nella gestione della paziente con aBC ��������������������������������������������� 10 04. BioItaLEE: prospettive di applicazione clinica. Il ruolo delle associazioni di pazienti. ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 11 05. CDK4/6i: stato dell’arte sui biomarcatori ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 14 06. Il trattamento con CDK4/6i in popolazioni particolari ������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 17 07. Valutazione della QoL nel trattamento con CDK4/6i. Test BRCA in Regione Toscana ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 19 08. Impatto della pandemia sullo screening e implementazione della telemedicina ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 22 09. Il management della terapia con CDK 4/6i ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 24 10. Approccio multidisciplinare alle tossicità da CDK4/6i ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 27 11.  Le interazioni farmacologiche ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 30

01. Stato dell’arte del trattamento del carcinoma mammario avanzato recettori ormonali-positivo HER2-*

Nell’ultimo ventennio, il trattamento della neoplasia mammaria avanzata è radicalmente cambiato e si è assistito a un progressivo miglioramento della prognosi delle pazienti affette da questa patologia. Gli ultimi anni, in particolare, hanno visto una vera e propria rivoluzione con l’avvento di una nuova categoria di farmaci, gli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6i), che, associati all’endocrinoterapia, rappresentano lo standard di cura nella prima linea di trattamento della neoplasia mammaria avanzata con recettori ormonali positivi HER2-negativa. Una recente network metanalisi ha mostrato come nessun regime chemioterapico, associato o meno a terapia target, sia significativamente superiore alla combinazione dei CDK4/6i ed endocrinoterapia in termini di progressione libera da malattia (PFS) [1]. Pertanto, le Linee Guida italiane e internazionali [2-4] suggeriscono la chemioterapia in prima linea, in questo sottogruppo di pazienti, solamente nei casi di crisi viscerale. Le tre molecole appartenenti a questa classe attualmente disponibili in pratica clinica sono palbociclib, ribociclib e abemaciclib. Diversi sono gli studi randomizzati che ne hanno valutato efficacia e il profilo di tollerabilità. Nel riassumere le evidenze prodotte finora, bisogna sottolineare l’importante eterogeneità delle popolazioni che vi sono state incluse. Innanzitutto, si possono dividere le pazienti in due grandi gruppi: pazienti ormonosensibili, mai sottoposte a terapia endocrina nel setting metastatico o ricadute oltre 12 mesi dopo il termine delle terapie (neo)adiuvanti; pazienti ormonoresistenti, ricadute entro 12 mesi dal termine del trattamento adiuvante o in progressione di malattia in corso di ormonoterapia nella fase metastatica. Sono state incluse popolazioni di sole pazienti ormonosensibili negli studi randomizzati MONALEESA-2 [5], MONARCH-3 [6], PALOMA-2 [7], MONALEESA-7 [8], solo ormonoresistenti negli studi randomizzati MONARCH-2 [9], PALOMA-3 [10] oppure entrambi i gruppi (MONALEESA-3 [11], MONALEESA-7 [8]) (Figura 1). Figura 1. Popolazioni incluse negli studi con CDK4/6i sulla base dell’endocrino-sensibilità Previous treatment with aromatase inhibitors No

>12m

480 msec): mediamente insorge dopo 15 giorni, con risoluzione dopo riduzione della dose o interruzione del farmaco; − Rialzo delle transaminasi: di grado ≥3, mediamente insorge dopo 57 giorni, risolvendosi (o tornando a un grado ≤2) in 24 giorni.

Eventi avversi durante la terapia con ribociclib Durante il trattamento con ribociclib, bisogna sempre eseguire una valutazione basale che comprenda un prelievo ematico per emocromo, funzionalità epatica ed elettroliti e un elettrocardiogramma. La maggior frequenza delle tossicità si ha nei primi cicli, pertanto è raccomandato il monitoraggio di alcuni parametri come segnalato nella Tabella 2.

Blood test

Tabella 2. Monitoraggio delle tossicità raccomandato per il trattamento con ribociclib BL

C1

C2

LFT

V

Mid-cycle

Beginning and Mid-cycle

Electrolyte

V**

ECG

V*

CBC

C3

C4

Beginning of each cycle Mid-cycle

Beginning

C5

C6

Beginning of each cycle

C7 After C6, if clinically indicated

After C2, as clinically indicated

* Treatment should be initiated only in patients with QTcF values less than 450 msec. In case of QTcF prolongation during treatment, more frrequent ECG monitoring it recommended. ** potassium, calcium, phosphorus and magnesium: any abnormaliy should be corrected before initiating treatment. *** If grade ≥2 abnormalities are noted, more frequent monitoring is recommended

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Tossicità epatica ed epato-biliare Negli studi registrativi, il tasso di tossicità epato-biliare di grado 3/4 è stato maggiore nel braccio di trattamento con ribociclib rispetto al placebo (14,4% nel MONALEESA-2 [13], 13,7% nel MONALEESA-3 [15] e 11% nel MONALEESA-7 [14]). Attenzione particolare va posta alle tossicità epato-biliari di grado ≥3, in cui va preso in considerazione la sospensione del farmaco o la riduzione della dose come da scheda tecnica (Tabella. 3). Tabella 3. Mangement della tossicità epato-biliare in corso di trattamento con ribociclib

Aumenti di AST e/o ALT rispetto al basale**, senza aumento della bilirubina totale superiore a 2 volte l’ULN

Grado 1* (> ULN – 3 volte l’ULN)

Grado 2* (>3 a 5 volte l’ULN)

Grado 3* (>5 a 20 volte l’ULN)

Grado 4* (>20 volte l’ULN)

Non è necessaria alcuna modifica della dose.

Grado al basale 3 volte l’ULN insieme alla bilirubina totale >2 volte l’ULN Aumenti combinati di AST e/o ALT insieme all’aumento indipendente dal grado al basale, interrompere definitivamente l’assunzione di Kisqali. di bilirubina totale, in assenza di colestasi * Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi); ** Basale = prima di iniziare il trattamento; ULN = limite superiore della norma. Mod. da [48]

Prolungamento del QTc Il prolungamento del QTc si verifica solitamente all’inizio del trattamento e raramente porta alla sospensione definitiva della terapia. Negli studi registrativi, l’incidenza di tale evento avverso nei gradi 3/4 è stato maggiore nel braccio di trattamento con ribociclib rispetto al placebo (4,5% nel MONALEESA-2 [13], 3,1% nel MONALEESA-3 [15] e 1,8% nel MONALEESA-7 [14]). In caso di QTc >480 msec, la terapia dovrebbe essere temporaneamente sospesa fino a risoluzione, mentre nei casi di prolungamento >500 msec con ulteriori fattori di rischio (torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia) bisogna considerare la sospensione definitiva del farmaco. Nella valutazione del prolungamento del QTc, bisogna sempre fare attenzione a possibili fattori di predisposizione, quali ipercalcemia o altre disionie, e a possibili interazioni farmacologiche con molecole che ne aumentano ulteriormente il rischio. Pertanto, le pazienti che assumono politerapie o che hanno patologie cardiovascolari pregresse devono essere monitorate con particolare attenzione. Un capitolo importante nel management del trattamento con CDK4/6i è quello delle interazioni farmacologiche, la cui valutazione diventa essenziale nelle pazienti più anziane o che assumono diversi farmaci. Le categorie di farmaci che possono interagire con i CDK4/6i sono numerose e comprendono anche alcuni farmaci utilizzati ampiamente nella pratica clinica, quali antidiabetici orali, antiemetici, antipertensivi, antipsicotici, alcuni anticoagulanti orali. Da non dimenticare le possibili interazioni con prodotti erboristici, come l’erba di San Giovanni. Pertanto, prima di iniziare la terapia con CDK4/6i è fonda-

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mentale una valutazione globale della paziente, delle sue comorbidità, dei farmaci che assume e dello stato di malattia (Figura 13), così da poter personalizzare sempre più il trattamento e la sua gestione. Figura 13. Valutazione globale della paziente prima del trattamento con CDK4/6i

Pre-existent comorbidities

Elderly patient

+++ palbociclib ++ abemaciclib + ribociclib

Gastrointestinal comorbidities

+++ palbociclib +++ ribociclib + abemaciclib

Renal impairment

+++ palbociclib +++ ribociclib + abemaciclib

Epatobiliary comorbidities with/without hypoalbuminemia

Patient clinical features

(albumin 50% (63,8% nel MONALEESA-2 [13], 57,1% nel MONALEESA-3 [15] e 63,5% nel MONALEESA-7 [14]); tuttavia, raramente la neutropenia portava a un’interruzione definitiva del trattamento o a complicanze più severe, mentre nella maggior parte dei casi si risolveva con la sospensione temporanea del farmaco o con riduzione della dose, che devono essere prese in considerazione a partire dal grado 3 come da scheda tecnica (Tabella 4). Tabella 4. Mangement della neutropenia in corso di trattamento con ribociclib

Neutropenia

Grado 1 o 2* (ANC 1.000/mm3- ≤LLN)

Grado 3* (ANC 500 -24 mesi dall’inizio del trattamento) che più comunemente vengono osservate in pratica clinica sono quelle ematologiche e gastroenteriche. Le tossicità hanno un importante impatto sul trattamento oncologico, sia in termini di riduzione di dose e discontinuazione del farmaco, sia in termini di gestione della paziente da parte dell’oncologo. In alcuni casi, eventi avversi e tossicità necessitano di un approccio multidisciplinare.

La paziente con rash cutaneo Tutte le tre molecole appartenenti alla classe dei CDK4/6i (palbociclib, ribociclib e abemaciclib) possono causare tossicità cutanea, con frequenza e gravità variabili [50]. Nella grande maggioranza dei casi, questo tipo di tossicità è di basso grado (G1 o G2 secondo CTCAE) e non richiede l’interruzione del trattamento oncologico; tuttavia, anche nelle forme più lievi, la tossicità dermatologica può impattare sulla qualità di vita delle pazienti e pertanto deve sempre essere riportata nella cartella clinica e monitorata attentamente. Le manifestazioni più frequenti in fase precoce rispetto all’avvio della terapia con CDK4/6i sono l’eruzione cutanea e il prurito; più tardivamente, invece, si possono manifestare alopecia e fragilità ungueale. Più raramente sono state descritte altre tossicità cutanee, tra le quali vitiligine, dermatite in sede di pregresso trattamento radioterapico, lupus eritematoso, vasculiti e sindromi bollose [50]. In caso di eventi avversi dermatologici con quadri clinici particolati o di dubbia origine, è fondamentale la collaborazione dell’oncologo con lo specialista dermatologo, che deve essere in grado di caratterizzare la lesione elementare e ricercare eventuali altre manifestazioni correlate; solo grazie a questa gestione multidisciplinare è possibile individuare il prima possibile la diagnosi corretta, consentendo di avviare tempestivamente trattamenti topici e sistemici, garantendo nella maggior parte dei casi la ripresa del trattamento oncologico alla risoluzione o miglioramento del quadro clinico. In una pooled analisys degli studi MONALEESA-2, -3 e -7 [51], gli eventi avversi dermatologici risultano essere comuni nella terapia con ribociclib ed endocrinoterapia (alopecia, rash cutaneo e prurito di qualsiasi grado si riscontrano in >15% delle pazienti in terapia); tuttavia, le tossicità dermatologiche più severe (grado 3 o 4) si manifestano raramente, in 1.4 and/or symptoms

NO warning features

Strict monitoring, hospitalization preferred, liver disease consultation to assess need for liver biopsy and further investigations

Follow ALT/ALP, bilirubin, INR once weekly, then every other week if favorable enzyme trend

Specific etiology (not DILI)

Hepatologist consultation and management according to etiology

If the curve flattens or progresses AFTER drug withdrawal: consider DI-AIH and ask for hepatologist consultation

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rapeutica). Il meccanismo principale alla base dell’insorgenza degli eventi avversi epatologici è la formazione di metaboliti reattivi che portano all’instaurarsi del danno epatico tramite diverse vie. Il danno epatico si manifesta con profili biochimici variabili: profilo citolitico, colestatico o misto; tale profilo può essere definito tramite il dosaggio di indici di danno epatico (AST, ALT, GGT, ALP, bilirubina, INR, ecc.). Inoltre, la biopsia epatica può in alcuni casi evidenziare caratteristiche istologiche di autoimmunità, che possono identificare quadri caratteristici e indirizzare a terapie specifiche. La diagnosi di DILI è spesso difficile, per via della somiglianza con altre forme di danno epatico e a causa della mancanza di caratteristiche istologiche o biochimiche specifiche. Il contesto oncologico comporta inoltre una serie di fattori confondenti e cofattori che rendono ancora meno ovvia la diagnosi di DILI, per esempio il coinvolgimento del fegato e/o delle vie biliari a diversi livelli (dal dotto biliare al coledoco) da parte di localizzazioni metastatiche a carattere infiltrativo, il rialzo dell’ALP come conseguenza di metastasi ossee, ma anche una generica maggiore suscettibilità alle infezioni (CMV, HSV e EBV possono avere un target epatico). Infine, malnutrizione e polifarmacoterapia possono agire da fattori di suscettibilità alla tossicità epatica.

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11. Le interazioni farmacologiche

Pozzuoli (NA), 15 giugno 2022 Relatore esterno

Discussant

Romano Danesi, Pisa

Giuseppina Busto, Pagani (SA) Roberta Caputo, Napoli Giuseppe Colantuoni, Avelino Antonio Febbraro, Benevento Pasquale Incoronato, Gugliano (NA)

Luigi Leo, Napoli Ortensio Letizia, Caserta Ombretta Marano, Napoli Michele Orditura, Napoli Ferdinando Riccardi, Napoli Mario Rosanova, Napoli Clementina Savastano, Salerno

Un tema importante da affrontare riguardo ai trattamenti oncologici, e in particolare rispetto ai CDK4/6i, è quello delle interazioni farmacologiche, che possono essere interazioni tra farmaci, tra farmaco e alimenti, tra farmaco e integratori/erbe e tra farmaco e particolari condizioni cliniche (Figura 15). Queste interazioni possono portare alla riduzione o all’incremento dell’attività di un farmaco e, in alcuni casi, a eventi avversi, per cui devono essere valutate attentamente prima di avviare qualunque terapia. Figura 15. Tipi di interazioni farmacologiche Drug

Drug(s)

Food

Supplement

Medical condition

Possible effects

Decrease action of drug(s)

Increase action of drug(s)

Cause adverse effects

Mod. da [52]

Interazioni tra farmaci Nella pratica clinica, sono disponibili diversi strumenti online che aiutano a evidenziare eventuali interazioni farmacologiche; tuttavia, questi strumenti si basano su un modello di interazione farmacologica esclusivamente metabolica, per cui viene individuato un farmaco “sicario” (inibitore o induttore) che modifica le concentrazioni del farmaco “vittima”, agendo sul suo

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metabolismo. In questo modo, tuttavia, rischiamo di sovrastimare il rischio di interazione. Infatti, è fondamentale valutare le interazioni con un modello multiparametrico, in cui, oltre all’interazione metabolica, vengono prese in considerazione numerose variabili, quali l’indice terapeutico dei farmaci, ma anche fattori dipendenti da alcune caratteristiche del paziente che modificano la farmacocinetica delle molecole. Di particolare importanza in quest’ambito è l’indice terapeutico: farmaci con indice terapeutico ampio possono subire modifiche di concentrazione anche consistenti senza incorrere in modifiche clinicamente significative della loro attività; al contrario, farmaci con indice terapeutico ristretto (come la maggior parte dei farmaci antineoplastici) vanno più facilmente incontro a interazioni farmacologiche significative, anche per alterazioni contenute delle loro concentrazioni. Grazie a questa valutazione complessa, è possibile identificare le sole interazioni clinicamente significative, che risultano essere meno frequenti rispetto a quelle evidenziate da una sola valutazione metabolica. Per quanto riguarda i CDK4/6i, ribociclib, abemaciclib e palbociclib sono metabolizzati dal citocromo CYP3A4 e svolgono il ruolo di farmaci “vittima”; infatti, quando utilizzati in combinazione con farmaci induttori o inibitori forti del citocromo, i CDK4/6i possono subire significative variazioni di concentrazione che possono portare a eventi avversi o a riduzione dell’efficacia farmacologica. Pertanto, queste interazioni vanno evitate, come specificato anche nella scheda tecnica dei tre farmaci. Ribociclib e palbociclib possono essere anche farmaci “sicari” parziali, agendo come inibitori del CYP3A4 in modo dose-dipendente. Per sostenere i medici nell’affrontare quotidianamente la sfida delle interazioni farmacologiche, presso l’unità di Farmacologia clinica e Farmacogenetica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana è stato attivato un ambulatorio virtuale che fornisce consulenze, con produzione di un referto validato, sulle interazioni farmacologiche.

Interazioni alimentari e integratori A differenza delle interazioni tra farmaci, per quanto riguarda le integrazioni alimentari e con integratori abbiamo a disposizione pochissimi dati scientifici. È stato dimostrato che gli alimenti possono modificare l’assorbimento dei farmaci e quindi la loro biodisponibilità: il cibo può infatti ritardare l’assorbimento del farmaco, rallentando lo svuotamento gastrico, e quindi portare a una riduzione della sua concentrazione nel tratto gastroenterico; può ridurre l’assorbimento del farmaco, tipicamente nel caso di farmaci instabili nell’ambiente acido gastrico; infine, il cibo può aumentare l’assorbimento del farmaco, incrementandone la solubilità o riducendo il metabolismo epatico di primo passaggio, per esempio in caso di diete ad alto contenuto proteico o di grassi. Per alcuni farmaci invece la somministrazione in concomitanza al pasto piuttosto che a stomaco vuoto può modificarne sostanzialmente le concentrazioni. Alcuni alimenti inoltre possono agire a livello metabolico, modificando l’attività dei citocromi: per esempio, il succo di pompelmo è un inibitore del CYP3A4 (uno dei principali attori del metabolismo farmacologico), mentre alcuni vegetali sembrano agire come induttori del complesso CYP. Importante è valutare anche l’eventuale assunzione di integratori o erbe, che in alcuni casi possono interagire significativamente con i farmaci oncologici, inibendo o attivando i citocromi (per esempio, l’erba di San Giovanni o iperico); in questi casi, tuttavia, è spesso difficile quantificare le quantità di sostanze assunte all’interno dei preparati medicinali, rendendo molto difficile la stima del rischio di interazioni farmacologiche. Per quanto riguarda vitamine e minerali, infine, non esistono prove di significative interazioni farmacologiche, salvo alcune eccezioni (per esempio vitamina K e warfarin).

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Bibliografia

1. Giuliano M, Schettini F, Rognoni C, et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2019;20:13601369. 2. AIOM, Linee Guida Neoplasie della mammella, Edizione 2021. 3. Gennari A, André F, Barrios CH, et al; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021;32:1475-1495. 4. Burstein HJ, Somerfield MR, Barton DL, et al. Endocrine Treatment and Targeted Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021;39:3959-3977. 5. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol 2018;29:1541-1547. 6. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer 2019;5:5. 7. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1925-1936. 8. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:904-915. 9. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017;35:2875-2884. 10. Iwata H, Im SA, Masuda N, et al. PALOMA-3: Phase III Trial of Fulvestrant With or Without Palbociclib in Premenopausal and Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer That Progressed on Prior Endocrine Therapy-Safety and Efficacy in Asian Patients. J Glob Oncol 2017;3:289-303. 11. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018;36:2465-2472. 12. Piezzo M, Chiodini P, Riemma M, et al. Progression-Free Survival and Overall Survival of CDK 4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci 2020;21:6400. 13. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022;386:942-950. 14. Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res 2022;28:851-859. 15. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382:514524. 16. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020;6:116-124. 17. Finn RS, Rugo HS, Dieras VC, et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2− ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol 2022;40(17_suppl):LBA1003-LBA1003. 18. https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-scorecards/scorecard-158-1 19. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:1929-1940. 20. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther 2013;30:870-884.

A life 2 change. Lo stato dell’arte nella gestione della paziente con carcinoma mammario metastatico HR+ HER232

21. Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. J Clin Oncol 2022;40(17_suppl):LBA1004-LBA1004. 22. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022;387:9-20. 23. Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer. J Clin Oncol 2022;40(17_suppl): LBA1001-LBA1001. 24. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol 2021;32:208-217. 25. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol 2021;22:489-498. 26. Howell SJ, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022;23:851-864. 27. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2017;377:523-533. 28. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2018;379:753-763. 29. Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol 2022:JCO2200338. 30. De Laurentiis M, Zambelli A, Puglisi F, et al. Efficacy and safety of first-line ribociclib (rib) combined with letrozole (let) in postmenopausal patients with hormone receptor– positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2– negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): results from phase IIIb BioItaLEE Study. Tumori Journal 2021;107(2_Suppl): abst A03. 31. Bianchini G, Malorni L, Arpino G, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in patients with hormone receptor positive (HR+)/HER2 negative (HER2-) advanced breast cancer (aBC) treated in first line with ribociclib (R) and letrozole (L) in the BioItaLEE trial. Cancer Res 2022;82(4_Supplement): GS3-07. 32. Malorni L, De Laurentiis M, Bianchini G, et al. Serum thymidine kinase 1 activity in patients with hormone receptor positive (HR+)/HER2 negative (HER2-) advanced breast cancer (aBC) treated in first line with ribociclib and letrozole in the BioItaLEE trial. ESMO 2021:292P. 33. Ministero della Salute. Linee di indirizzo sulle modalità organizzative ed assistenziali della rete dei Centri di Senologia, Giugno 2014. 34. Europa Donna. Libro Bianco delle Associazioni di Volontariato nei Centri di Senologia in Italia, pag. 49. 35. O’Leary B, Hrebien S, Morden JP, et al. Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palbociclib and fulvestrant for breast cancer. Nat Commun 2018;9:896. 36. Andre F, Su F, Solovieff N, et al. Pooled ctDNA analysis of the MONALEESA (ML) phase III advanced breast cancer (ABC) trials. J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):1009-1009. 37. Turner NC, Liu Y, Zhu Z, et al. Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2019;37:1169-1178. 38. Formisano L, Lu Y, Servetto A, et al. Aberrant FGFR signaling mediates resistance to CDK4/6 inhibitors in ER+ breast cancer. Nat Commun 2019;10:1373. 39. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase 3 trial of first-line ribociclib + letrozole in hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncology 2017;35(no. 15_suppl):1038-1038. 40. Prat A, Chaudhury A, Solovieff N, et al. Correlative Biomarker Analysis of Intrinsic Subtypes and Efficacy Across the MONALEESA Phase III Studies. J Clin Oncol 2021;39:1458-1467. 41. De Laurentiis M, Borstnar S, Campone M, et al. Full population results from the core phase of CompLEEment-1, a phase 3b study of ribociclib plus letrozole as first-line therapy for advanced breast cancer in an expanded population. Breast Cancer Res Treat 2021;189:689-699. 42. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:425-439. 43. Tolaney SM, Sahebjam S, Le Rhun E, et al. A Phase II Study of Abemaciclib in Patients with Brain Metastases Secondary to Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res 2020;26:5310-5319. 44. Omarini C, Piacentini F, Sperduti I, et al. Combined endocrine approaches vs endocrine therapy alone as first line treatment in elderly patients with hormone receptor-positive, HER2 negative, advanced breast cancer: to prescribe for the patient or the physician? A meta-analysis of phase II and III randomized clinical trials. BMC Cancer 2020;20:418.

A life 2 change. Lo stato dell’arte nella gestione della paziente con carcinoma mammario metastatico HR+ HER233

45. Fasching PAA, Bardia A, Nusch A, et al. Pooled analysis of patient-reported outcomes (PROs) in the MONALEESA-2, -3, and -7 trials: additional results and key subgroup findings. Ann Oncol 2021;32(suppl_2):S60-S78. 46. Fasching PA, Harbeck N, Jerusalem G, et al. 233P Association of quality of life (QOL) with overall survival (OS) in patients (pts) with HR+/ HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) in the MONALEESA-3 (ML-3) and ML-7 trials. Ann Onco. 2021;32:S460. 47. Istituto Superiore di Sanità. EpiCentro - L’epidemiologia per la sanità pubblica. I dati per l’Italia: screening mammografico. https://www. epicentro.iss.it/passi/dati/ScreeningMammografico 48. Kisqali, Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 49. Roncato R, Angelini J, Pani A, et al. CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer Treatment: Potential Interactions with Drug, Gene, and Pathophysiological Conditions. Int J Mol Sci 2020 ;21:6350. 50. Raschi E, Fusaroli M, La Placa M, et al. Skin Toxicities with Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Signals from Disproportionality Analysis of the FDA Adverse Event Reporting System. Am J Clin Dermatol 2022;23:247-255. 51. Burris HA, Chan A, Bardia A, et al. Safety and impact of dose reductions on efficacy in the randomised MONALEESA-2, -3 and -7 trials in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Br J Cancer 2021;125:679-686. 52. HIVinfo.nih.gov. What is a Drug Interaction? https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/what-drug-interaction

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