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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 252 865

51 Int. Cl. : A61K 47/32

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A61L 25/00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 98949505 .6

86 Fecha de presentación : 25.09.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 1021204

87 Fecha de publicación de la solicitud: 26.07.2000

54 Título: Composiciones bioadhesivas y métodos para la administración tópica de agentes activos.

30 Prioridad: 26.09.1997 US 61155 P

73 Titular/es: NOVEN PHARMACEUTICALS, Inc.

11960 S.W. 144th Street Miami, Florida 33186, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.05.2006

72 Inventor/es: Mantelle, Juan;

Houze, David y Kanios, David

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

ES 2 252 865 T3

16.05.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 252 865 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones bioadhesivas y métodos para la administración tópica de agentes activos. 5

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1. Antecedentes de la invención Esta invención se refiere generalmente a composiciones bioadhesivas y a métodos para la administración tópica de agentes activos a un mamífero. Más particularmente, esta invención se refiere a composiciones que pueden usarse en ambientes mojados o húmedos, especialmente sobre membranas mucosas, durante un período de tiempo prolongado. No existe limitación sobre el tipo de fármaco que puede usarse en la presente invención, con tal de que pueda administrarse tópicamente. Así, el agente activo incluye tanto fármacos que se aplican tópicamente para efectos locales como los que pueden administrarse tópicamente para efectos sistémicos. 2. Descripción de la técnica relacionada

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Las membranas mucosas tales como la mucosa de la cavidad bucal tienen varios atributos físicos, tales como un rico suministro de sangre, que las convierten en un sitio deseable para la administración tópica de agentes activos para aporte sistémico. El aporte transmucosal de agentes activos evita además el metabolismo de primer paso por el hígado así como una escasa captación o inactivación a través de la ruta gastrointestinal. Ejemplos de tales agentes incluyen esteroides tales como estrógenos, progestinas y compuestos relacionados; andrógenos y esteroides anabólicos; agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como ketoprofeno, diclofenac; propanolol; hormonas tiroideas; péptidos y proteínas pequeñas sensibles al pH, tales como insulina y ACTH; fisoestigmina; escopolamina; verapamilo y galopamilo.

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Por otra parte, a menudo es deseable o necesario aportar agentes farmacéuticos localmente, tal como para aliviar el dolor en la cavidad bucal.

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Composiciones, dispositivos y métodos de aporte bucal y/o mucosal se describen, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. Nº 3.972.995 de Tsuk y otros, la Patente de EE.UU. Nº 4.755.396 de Hsiao y otros, la Patente de EE.UU. Nº 4.764.378 de Keith y otros, la Patente de EE.UU. Nº 4.740.365 de Yukimatsu y otros, la Patente de EE.UU. Nº 4.889.720 de Konishi y otros, la Patente de EE.UU. Nº 5.047.244 de Sanvordeker y otros y RE 33.093 de Schiraldi y otros.

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El uso de bioadhesivos en la administración de agentes activos a membranas mucosas se conoce desde hace algún tiempo. Las composiciones bioadhesivas más comúnmente usadas tienen portadores “no finitos” (es decir, substancias extendedoras que no retienen su forma) y líquidos o semilíquidos tales como pastas, geles, lociones, emulsiones, cremas, aerosoles, gotas o pomadas. Recientemente se ha hecho un uso creciente de portadores “finitos” (es decir, substancias no extendedoras que retienen su forma) tales como películas, apósitos y vendajes, o que comienzan como finitos y a continuación se disuelven, tales como grageas y tabletas. Tales composiciones y dispositivos no han llegado a ser satisfactorios para alcanzar una liberación controlada de tales agentes y para mantener la adhesión (es decir, simplemente permanecer en el lugar) o la eficacia durante períodos de tiempo prolongados. Por otra parte, a menudo dejan residuos pegajosos inaceptables al retirarse. Se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.446.070 de Mantelle que pueden alcanzarse concentraciones de agentes anestésicos y otros fármacos substancialmente disueltos tan altas como 50% en peso en un sistema que contiene un portador bioadhesivo en el que no se dificulta la adhesión del portador. Sin embargo, existe una necesidad de incrementar la cantidad de tiempo que tales composiciones pueden mantenerse en el sitio de administración para alcanzar una prolongación máxima de los efectos terapéuticos, tanto sistémicamente como localmente. La Patente Francesa Nº 2.532.546 se refiere a una pasta para proteger la piel, que incluye (i) al menos un hidrocoloide, carboximetilcelulosa insolubilizada y/u otro producto superabsorbente derivado de hidrocoloides, y una polivinilpirrolidona, como espesantes, (ii) agua desmineralizada como un aglutinante, (iii) un aceite, (iv) un estearato y (v) una polivinilpirrolidona reticulada e insolubilizada. La Patente Francesa Nº 2.532.546 se refiere a composiciones que requieren agua desmineralizada como parte de la pasta, y todos los ejemplos de la Patente Francesa Nº 2.532.546 contienen más de 20 partes en peso de agua. La Patente de Gran Bretaña Nº 2.046.773 se refiere a un artículo pegajoso gelatinoso produciendo al calentar juntos (a) al menos un alcohol polihidroxilado y (b) una goma de polisacárido de alto peso molecular presente en la naturaleza, distinta de goma karaya, y resinas de copolímero de un éter vinílico y un anhídrido de ácido orgánico o su ácido libre correspondiente, para promover la reacción química entre ellos. La Patente de Gran Bretaña Nº 2.046.773 describe la incorporación de un agente antimicrobiano para prevenir el crecimiento bacteriano en el adhesivo y no produce un efecto deseado cuando se aplica tópicamente durante el uso pretendido. La Patente de Gran Bretaña Nº 1.050.070 trata de anillos de selladura para usar con bolsas de drenaje quirúrgico. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un anillo de selladura para usar con una bolsa de drenaje post-quirúrgico adaptada para recibir el drenaje del estoma de un paciente, en donde el anillo está formado por un portador no evaporativo oleaginoso que tiene un medicamento en el mismo de una cantidad suficiente para producir 2

ES 2 252 865 T3 un anillo gelatinoso semisólido, teniendo dicho anillo una abertura para permitir que dicho anillo rodee el estoma formando de ese modo una selladura entre la piel de un paciente y la bolsa de drenaje. 5

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La Patente de EE.UU. Nº 4.593.053 se refiere a una composición de gel o hidrogel adhesiva, sólida, piezosensible, compatible con la piel, que incluye de 25 a 50 por ciento en peso de polivinilpirrolidona (PVP), de 2 a 5 por ciento en peso de poli(alcohol vinílico (PVA), de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 por ciento en peso de humectante, de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 por ciento en peso de agua y de aproximadamente 0 a aproximadamente 50 por ciento en peso de una especie iónica. La Patente de EE.UU. Nº 4.593.053 se refiere a composiciones que requieren agua desmineralizada como parte de la composición, y todos los ejemplos de la Patente de EE.UU. Nº 4.593.053 contienen más de 22 partes en peso de agua. La Patente de EE.UU. Nº 4.593.053 muestra que el agua se mantiene ventajosamente en la composición a un nivel alto tal que proporciona adhesividad, pegajosidad, resistencia cohesiva y compatibilidad con la piel adecuadas. (Col. 3, líneas 1-5). La Patente de EE.UU. Nº 5.656.286 se refiere a una composición adhesiva piezosensible para un sistema de aporte de fármacos transdérmico que incluye una combinación de al menos dos polímeros, o al menos un polímero y una polivinilpirrolidona soluble, en combinación con un fármaco. El fármaco se aporta desde la composición adhesiva piezosensible y a través de la dermis cuando la composición adhesiva piezosensible está en contacto con piel humana. Un dispositivo bioadhesivo satisfactorio para la administración tópica de agentes activos durante períodos de tiempo prolongados necesita satisfacer un número de características físicas. Por ejemplo, el recubrimiento de liberación debe ser fácilmente despegable de la porción bioadhesiva, sin embargo, la última debe ser suficientemente adhesiva y cohesiva para mantener un contacto cercano o íntimo con el sitio de aplicación durante períodos de tiempo prolongados, típicamente entre 1 y 2 horas, y hasta incluso 24 horas con ciertos agentes activos. La composición bioadhesiva debe retener además el agente activo en un grado apropiado para el aporte sostenido o controlado bajo las condiciones imperantes en ambientes mojados y húmedos asociados con la mucosa. Además, la composición bioadhesiva debe ser atóxica, no provocar irritación química y debe ser fácilmente retirable con irritación mecánica o daño mínimos al sitio de aplicación. A este respecto, las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden adherirse durante períodos de tiempo prolongados, tales como, por ejemplo, más de 1 hora, preferiblemente 2 horas, más preferiblemente 4 horas, aún más preferiblemente más de 8 horas, incluso hasta 24 horas, a tejido húmedo tal como mucosa y, así, los efectos terapéuticos deseados son asegurados por el alto grado de adhesión proporcionado por las composiciones de esta invención. Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición para la administración de uno o más agentes activos, que comprende

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(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos; (b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende

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(i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; (ii) al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y (iii) opcionalmente uno o más disolventes; y

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(c) una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua; 55

o la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos. 60

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De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición bioadhesiva que comprende una mezcla de al menos dos materiales bioadhesivos, que comprende especialmente al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble, opcionalmente mezclado con un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo opcionalmente el disolvente un plastificante para los bioadhesivos. Las composiciones bioadhesivas de esta invención incluyen al menos un agente activo solubilizado dentro de la composición o, alternativamente, se usan junto con la administración tópica de al menos un agente activo en el sitio de aplicación, tal como los medios para adherir un reservorio de fármaco al sitio de aplicación. De acuerdo con un aspecto de la invención, una composición bioadhesiva mejorada de un tipo que es adecuado para la adherencia prolongada a superficies mojadas o húmedas para la liberación controlada de un agente activo desde 3

ES 2 252 865 T3 la misma comprende una mezcla de un polisacárido, preferiblemente una goma natural tal como goma karaya, y una PVP soluble. 5

Por lo tanto, la invención también proporciona una composición para la administración de uno o más agentes activos según se describe anteriormente, que comprende como a menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda un polisacárido, preferiblemente una goma natural tal como goma karaya. Opcionalmente, la composición bioadhesiva puede comprender además un adhesivo piezosensible, preferiblemente un polímero acrílico basado en disolvente.

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De acuerdo con otro aspecto de la invención, las composiciones bioadhesivas proporcionan la administración tópica de dos o más agentes activos de diferentes velocidades de flujo, para alcanzar efectos terapéuticos prolongados y/o múltiples. 15

De acuerdo con otro aspecto más de la invención, la composición bioadhesiva también sirve como un adhesivo piezosensible adecuado para la adherencia prolongada a superficies mojadas/húmedas o superficie secas, tales como piel, para la liberación controlada de un agente activo desde la misma. Esta invención también se refiere a métodos para administrar las composiciones precedentes.

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En particular, la invención se dirige a una composición bioadhesiva en una forma finita flexible para aplicación tópica, que comprende: (a) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble; 25

(b) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo el disolvente opcionalmente un plastificante para los bioadhesivos; (c) opcionalmente, un adhesivo piezosensible; 30

en donde la composición está substancialmente libre de agua y es substancialmente insoluble en agua; y en donde la composición incluye al menos un agente activo o, alternativamente, se usa junto con un agente activo. 35

La invención se refiere además a una composición bioadhesiva en una forma finita flexible para aplicación tópica, que comprende: (a) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble;

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(b) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo el disolvente opcionalmente un plastificante para los bioadhesivos; (c) en una mezcla con al menos dos agentes activos, comprendiendo los al menos dos agentes activos (i) combinaciones del mismo agente activo en formas de ácido libre, base libre y sal, o

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(ii) combinaciones de diferentes agentes activos, aportándose cada uno a un sujeto a una velocidad de flujo diferente; (d) opcionalmente, un adhesivo piezosensible; y 50

en donde la composición está substancialmente libre de agua y es substancialmente insoluble en agua. La invención se refiere además a una composición en una forma finita flexible para aplicación tópica, que comprende: 55

(a) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble; (b) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo el disolvente opcionalmente un plastificante para los bioadhesivos; 60

en donde la composición está substancialmente libre de agua, es substancialmente insoluble en agua y es tanto un bioadhesivo como un adhesivo piezosensible; y en donde la composición incluye al menos un agente activo o, alternativamente, se usa junto con un agente activo. 65

Las composiciones bioadhesivas comprenden además un material de soporte y un recubrimiento de liberación que se adapta al tamaño y la conformación de una unidad de dosificación individual o un sistema de aporte.

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ES 2 252 865 T3 La invención también se refiere a un método de administración tópica prolongada de uno o más agentes activos a un sujeto, que comprende las etapas de: (a) proporcionar una composición bioadhesiva en una forma finita flexible que comprende: 5

(i) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble; (ii) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo opcionalmente el disolvente un plastificante para los bioadhesivos; 10

(iii) opcionalmente, un adhesivo piezosensible; en donde la composición está substancialmente libre de agua y es substancialmente insoluble en agua; 15

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(b) poner en contacto un área de piel o membrana mucosa, preferiblemente la mucosa oral, con dicha composición bioadhesiva para administrar el uno o más agentes activos, en donde la composición incluye al menos un agente activo o, alternativamente, se usa junto con un agente activo. La invención se refiere adicionalmente al método de administración tópica prolongada de dos o más agentes activos a un sujeto, que comprende las etapas de: (a) proporcionar una composición bioadhesiva en una forma finita flexible que comprende: (i) una mezcla de dos o más bioadhesivos en la que al menos un bioadhesivo es un polímero de PVP soluble;

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(ii) opcionalmente un disolvente farmacéuticamente aceptable adecuado para el uso con un agente activo, incluyendo opcionalmente el disolvente un plastificante para los bioadhesivos; (iii) en una mezcla con al menos dos agentes activos, comprendiendo los al menos dos agentes activos 30

(1) combinaciones del mismo agente activo en formas de ácido libre, base libre y sal, o (2) combinaciones de diferentes agentes activos, aportándose cada uno a un sujeto a una velocidad de flujo diferente; 35

(iv) opcionalmente, un adhesivo piezosensible; en donde la composición está substancialmente libre de agua y es substancialmente insoluble en agua; 40

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(b) poner en contacto un área de piel o membrana mucosa, preferiblemente la mucosa oral, con dicha composición bioadhesiva para administrar los dos o más agentes activos, en donde la composición incluye al menos un agente activo o, alternativamente, se usa junto con un agente activo. La presente invención también incluye una composición bioadhesiva en una forma finita flexible para la aplicación tópica de uno o más agentes activos que resultan de una mezcla que comprende: (a) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; (b) al menos un bioadhesivo; (c) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos; y (d) opcionalmente uno o más disolventes. La invención incluye además una composición para la administración de uno o más agentes activos que comprende: (a) una fuente de uno o más agentes activos; y (b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende: (i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; (ii) al menos un bioadhesivo; y (iii) opcionalmente uno o más disolventes, en donde la fuente (a) es diferente de la capa adhesiva (b). Objetivos, características y ventajas adicionales de la presente invención se harán evidentes considerando la descripción detallada de modalidades preferidas que sigue. Descripción detallada de la invención incluyendo modalidades preferidas

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Esta invención se refiere a composiciones bioadhesivas para el aporte de un agente activo que tiene acción local o sistémica y a métodos de uso de las mismas. La ventaja de estas composiciones bioadhesivas se basa en su capacidad para mantener contacto directo o íntimo con el sitio de aplicación durante períodos de tiempo prolongados, tales como, por ejemplo, más de 1 hora, preferiblemente 2 horas, más preferiblemente 4 horas, aún más preferiblemente más de 8 horas, hasta incluso 24 horas. Se cree que el uso de un polímero de PVP soluble en combinación con otro bioadhesivo, especialmente un bioadhesivo insoluble, tal como una goma natural, en un disolvente que incluye un plastificante para los bioadhesivos, permite que cada uno de ellos se hinche (es decir, absorba humedad) independientemente del otro y por consiguiente no al mismo tiempo, tal como cuando se aplican a una mucosa, proporcionando así una adherencia 5

ES 2 252 865 T3 mejorada y prolongada a superficies mojadas o húmedas tales como membranas mucosas y dientes, e incrementando y de ese modo la penetración o absorción eficaz, y el aporte sostenido, del agente activo. 5

Aunque sin querer limitarse por ninguna teoría, los inventores creen que la combinación de PVP y otro bioadhesivo proporciona una adhesión superior no alcanzable mediante la PVP o el otro bioadhesivo solos. Se cree que la presencia de un bioadhesivo, tal como goma karaya, tiene el efecto de absorber e hincharse preferentemente con líquidos, tales como disolventes, plastificantes y saliva, que de otro modo pueden interferir con las propiedades bioadhesivas de la PVP. Así, la adición del otro bioadhesivo proporciona una duración de adhesión de acción más rápida y más prolongada.

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Las composiciones se proporcionan además en una forma flexible finita para la aplicación tópica cómoda del agente activo. Las presentes composiciones no se degradan substancialmente durante el uso y no provocan irritación o efectos secundarios excesivos que se han experimentado con otras composiciones transmucosales de la técnica anterior. 15

El término “bioadhesivos” o “mucoadhesivos”, según se usa aquí, significa materiales naturales, sintéticos o semisintéticos que se adhieren y preferiblemente se adhieren fuertemente a una superficie tal como piel, dientes o membrana mucosa al mojarse o hidratarse. Para que un material se califique como un bioadhesivo, debe ser capaz de mantener un contacto estrecho o íntimo con una superficie mojada o húmeda durante una cantidad de tiempo mínima.

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La composición bioadhesiva de la presente invención es finita y “autoadhesiva” ya que es capaz de unirse al sitio de aplicación sin la necesidad de reforzar tal unión por medio del uso de otro adhesivo aplicado sobre ella o a un soporte.

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Un bioadhesivo se caracteriza frecuentemente como uno que absorbe un cierto número de veces su peso en agua (es decir, es hinchable con agua). Dependiendo del bioadhesivo, esto puede ser tan bajo como aproximadamente 10 o tan alto como aproximadamente 1000 veces su peso en agua. Bioadhesivos ejemplares son gomas vegetales naturales que absorben de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 veces su peso en agua, dependiendo de la goma elegida. La bioadhesión a menudo es un fenómeno difícil de medir. La resistencia del bioadhesivo para los propósitos de esta invención puede medirse mediante pruebas estándar para medir fuerza, por ejemplo en dinas por centímetro cuadrado, según se describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.615.697 de Robinson, y es un mínimo de 50 dinas por centímetro cuadrado, y más preferiblemente de 100 a 500 dinas por centímetro cuadrado o incluso 1000 dinas por centímetro cuadrado. Los materiales bioadhesivos de la presente invención incluyen polímeros, solubles en agua o insolubles en agua, con o sin agentes de reticulación, conocidos en la literatura por ser bioadhesivos. Pueden usarse para este propósito diversos bioadhesivos incluyendo, preferiblemente, materiales naturales tales como gomas, carmelosa, quitosano, carrageninas, eucheuma, fucoidano, hypnea, laminarano, furcelarano, agar, agarosa, algina, amilosa, escleroglucano, arabinoglactinas, galactomanano, almidones, alginatos tales como potásico y sódico, pectinas, polipéptidos tales como gelatinas, colágeno y similares; materiales celulósicos incluyendo celulosas substituidas y no substituidas tales como celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, nitrocelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de celulosa, derivados de alquilcelulosa e hidroxialquilcelulosa en los que el grupo alquilo es de 1 a 7 carbonos, acetato-butirato de celulosa y carboxialquilcelulosa; polímeros sintéticos y semisintéticos incluyendo copolímeros carboxivinílicos, polietilenglicol, éteres polietilenglicólicos de alcoholes alifáticos (tales como cetílico, laurílico, oleílico y estearílico), poli(metacrilatos de hidroxialquilo), alginato de propilenglicol, poli(óxidos de etileno), poliacrilamidas y poli(ácido caprílico); polímeros vinílicos tales como poli(alcohol vinílico), poli(éteres vinílicos), poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona, y copolimerización y/o reticulación de monómeros tanto hidrófilos como hidrófobos tales como ésteres hidroxialquílicos de material acrílico y metacrilamida, y N-vinil-2-pirrolidona, acrilatos y metacrilatos de alquilo, acetato de vinilo, acrilonitrilo y estireno; y, generalmente, cualquier polímero fisiológicamente aceptable que muestre propiedades bioadhesivas.

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Bioadhesivos particularmente adecuados incluyen polisacáridos naturales o sintéticos. El término “polisacárido”, según se usa aquí, significa un carbohidrato descomponible mediante hidrólisis en dos o más moléculas de monosacáridos o sus derivados. Polisacáridos adecuados incluyen materiales celulósicos, como los especificados anteriormente, pectina, una mezcla de sacarosa sulfatada e hidróxido de aluminio, polisacáridos de N-vinil-lactama y, lo más preferiblemente, gomas naturales tales como karaya, guar, okra, arábiga, acacia, pectina, ghatti, tragacanto, xantano, algarrobilla, semilla de psyllium, tamarindo, destría, caseína y similares.

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Algunos polímeros de poli(ácido acrílico) adecuados incluyen polímeros de ácido acrílico reticulado con éteres polialquenílicos (generalmente conocidos como carbómeros) o divinilglicol (generalmente conocidos como policarbófilos) y disponibles comercialmente de B.F. Goodrich, Cincinnati, Ohio, bajo la marca comercial copolímeros o resinas Carbopol®, emulsionantes polímeros Pemulen® y policarbófilos Noveno®. Se prefieren particularmente Carbopol® 934 NF, 934P NF, 940 NF y 971P NF.

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Éteres polietilénicos de alcoholes alifáticos ejemplares incluyen éter laurílico de polioxietileno (4), éter oleílico de polioxietileno (2) y éter oleílico de polioxietileno (10), que son vendidos bajo la marca comercial BRIJ® 30, 93 y 97 por ICI Americas Inc., y BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 y 721.

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El término “polivinilpirrolidona” o “PVP” se refiere a un polímero, ya sea un homopolímero o copolímero, que contiene vinilpirrolidona (también denominada N-vinilpirrolidona, N-vinil-2-pirrolidona y N-vinil-2-pirrolidinona) como una unidad monómera. Polímeros de PVP incluyen PVPs homopolímeras solubles e insolubles y copolímeros tales como vinilpirrolidona/acetato de vinilo y vinilpirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo. El homopolímero reticulado es insoluble y generalmente se conoce en la industria farmacéutica bajo las denominaciones polivinilpirrolidona, crospovidona y PVP. El copolímero vinilpirrolidona-acetato de vinilo se conoce generalmente en la industria farmacéutica bajo las denominaciones Copolyvidon(e), Copolyvidonum o VP-VAc. El término “soluble”, cuando se usa con referencia a la PVP, significa que el polímero es soluble en agua y generalmente no está substancialmente reticulado, y tiene un peso molecular de menos de aproximadamente dos millones. Véase, generalmente Bühler, KOLLIDON®: POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF Aktiengesellschaft (1992). Polímeros de PVP solubles se han identificado en la industria farmacéutica bajo una variedad de nombres, los usados más comúnmente incluyen Povidone, Polyvidon(e), Polyvidonum, poli (N-vinil-2-pirrolidinona), poli(N-vinilbutirolactama), poli(1-vinil-2-pirrolidona), poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno].

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El término “membrana mucosa” o “mucosa”, según se usa aquí, significa superficies orales, bucales, vaginales, rectales, nasales, intestinales y oftálmicas. 20

El término “bucal” u “oral”, según se usa aquí, significa la boca y el área esofágica circundante, incluyendo las encías, los dientes, el paladar, la lengua, las amígdalas y el tejido periodontal. El término “adhesivo”, según se usa aquí, significa un material natural o sintético que es capaz de pegarse al sitio de aplicación o administración tópica.

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El término “tópico” o “tópicamente” se usa aquí en su significado convencional en referencia a contacto directo con una zona en un mamífero, que puede ser cualquier sitio o área superficial anatómicos incluyendo la piel, membranas mucosas o tejido endurecido tal como hueso, dientes o uñas. El término “administrar” o “administración” está destinado a significar cualquier modo de aplicación a un tejido que dé como resultado el contacto físico de la composición con un sitio o un área superficial anatómicos. El término “sujeto” pretende incluir todos los animales de sangre caliente, preferiblemente seres humanos.

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Según se usa aquí, el término “prolongado” o “extendido” se refiere a un período de tiempo de más de 30 minutos. La presente composición es capaz de mantenerse en contacto con la mucosa, tal como la mucosa bucal, durante un período de tiempo de hasta 24 horas, preferiblemente durante períodos que varían de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, mas preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas. Según se usa aquí, el término “flujo” se define como la absorción del agente activo a través de la piel o mucosa, y se describe mediante la primera ley de difusión de Fick: J = −D(dCm /dx),

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Donde J es el flujo en g/cm2 /s, D es el coeficiente de difusión del fármaco a través de la piel o la mucosa en cm2 /s y dCm /dx es el gradiente de concentración del agente activo a través de la piel o la mucosa. 50

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La expresión “forma finita flexible” pretende significar una forma sólida capaz de adaptarse a una superficie con la que entra en contacto, y que es capaz de mantener el contacto en tal forma sólida a fin de facilitar la aplicación tópica sin ninguna respuesta fisiológica adversa, y sin ser descompuesta apreciablemente por el contacto acuoso durante la administración a un sujeto. Una característica importante de las modalidades de la presente invención se refiere a la naturaleza substancialmente libre de agua e insoluble en agua de la composición. Por el término “substancialmente libre de agua” se entiende que la composición contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua, y preferiblemente menos de 5% y lo más preferiblemente menos de 3% antes de su aplicación tópica. En general, es deseable evitar totalmente la adición de agua y eliminar, tanto como sea posible, la presencia de agua en los otros ingredientes de la composición. Por el término “substancialmente insoluble en agua” se entiende que la composición permanece “finita” y generalmente no se separa del sitio de aplicación y bajo las condiciones de uso pretendido regular durante un período de al menos 3 horas. Las ventajas que han de derivarse de la naturaleza substancialmente libre de agua e insoluble en agua de las composiciones de la presente invención incluyen alcanzar concentraciones superiores de agente activo. Otra ventaja de estas composiciones es la minimización de la precipitación del agente activo, precipitación que afecta al procesamiento de la composición, afecta a la velocidad de aporte de los agentes activos y en ciertos casos puede afectar a la sensibilidad del sujeto al agente activo. Las presentes composiciones pueden incluir en una modalidad el uso de dos agentes activos que pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, un agente puede estar en forma de base y el otro agente puede estar en forma de ácido o 7

ES 2 252 865 T3 sal. Además, puede estar presente un agente que se aporta rápidamente que tiene una velocidad de flujo relativamente alta, junto con un segundo agente que se aporta a lo largo de un período de tiempo prolongado y tiene una velocidad de flujo inferior. 5

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Específicamente, la presente composición permite la dosificación de dos o más agentes activos simultáneamente. Por ejemplo, un primer agente podría estar presente en la composición a fin de ser aportado completamente o substancialmente después de un período de, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 90 minutos, en particular durante un período que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos. Al mismo tiempo, podría estar presente otro agente activo en la composición tal que el segundo agente se aportara durante un período de tiempo superior, por ejemplo hasta un período de aproximadamente 24 horas, en particular durante un período que variaría de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 16 horas. Esto es, en una modalidad de la presente invención, el primer agente tendría una velocidad de flujo global superior que el segundo agente, dando como resultado un agotamiento anterior del primer agente de la composición bioadhesiva. El período de tiempo para aportar los agentes activos dependerá de muchos factores, es decir, las condiciones de dosificación, los agentes que se aporten, etc. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, sería posible incluir un agente anestésico tópico que se aporte rápidamente, a saber en 20 minutos, y también incluir un segundo agente anestésico que fuera el mismo o diferente del primer anestésico y pudiera ser opcionalmente sistémico, que se aportaría durante un período extendido, a saber durante un período de hasta 8 horas o incluso 24 horas. Tal disposición sería adecuada para múltiples aplicaciones, tales como durante procedimientos dentales. Alternativamente, dos o más agentes activos pueden administrarse tópicamente para alcanzar un efecto terapéutico prolongado o múltiples efectos terapéuticos, o ambos. Por ejemplo, un agente antiinflamatorio no esteroideo puede administrarse tópicamente junto con un agente anestésico de modo que la composición bioadhesiva proporcione una reducción en el dolor por medio tanto del efecto analgésico como de la anestesia de tales agentes, respectivamente. Los efectos pretendidos de tal combinación de agentes, u otras múltiples combinaciones de agentes, pueden ser durante un período de hasta 24 horas para los agentes múltiples, o durante períodos de tiempo variables a lo largo de un período de 24 horas. La velocidad de aporte de los agentes activos puede controlarse mediante la concentración y/o la solubilidad de tales agentes en la composición bioadhesiva, el pH de la composición, el grosor de la composición o el tamaño del sistema como una forma de dosificación acabada, o la permeabilidad o la solubilidad de toda la composición. Según se usa aquí, el término “agente activo” (y sus equivalentes “agente”, “agente bioactivo”, “fármaco”, “medicamento” y “producto farmacéutico”) pretende tener el significado más amplio e incluye al menos una de cualquier substancia activa terapéutica, profiláctica, farmacológica o fisiológica, o mezcla de las mismas, que se aporte a un mamífero para producir un efecto deseado, habitualmente beneficioso. Más específicamente, cualquier agente activo que sea capaz de producir una respuesta farmacológica, localizada o sistémica, independientemente de si es de naturaleza terapéutica, diagnóstica o profiláctica, está dentro de lo contemplado por la invención. Debe apuntarse que los agentes activos o fármacos pueden usarse de forma individual o como una mezcla de dos o más agentes o fármacos, y en cantidades suficientes para prevenir, curar, diagnosticar, mitigar o tratar una enfermedad o condición, según sea el caso. 1. Agonistas α-adrenérgicos tales como adrafinilo, adrenolona, amidefrina, apraclonidina, budralazina, clonidina, ciclopentamina, detomidina, dimetofrina, dipivefrina, efedrina, epinefrina, fenoxazolina, guanabenz, guanfacina, hidroxianfetamina, ibopamina, indanazolina, isomethepteno, mefentermina, metaraminol, hidrocloruro de metoxamina, metilhexanamina, metizoleno, midodrina, nafazolina, norepinefrina, norfenefrina, octodrina, octopamina, oximetazolina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, fenilpropilmetilamina, foledrina, propilhexedrina, pseudoefedrina, rilmenidina, sinefrina, tetrahidrozolina, tiamenidina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, tiramina y xilometazolina. 2. Agonistas β-adrenérgicos tales como albuterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, clorprenalina, denopamina, dioxetedrina, dopexamina, efedrina, epinefrina, etafedrina, etilnorepinefrina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibopamina, isoetarina, isoproterenal, mabuterol, metaproterenol, metoxifenamina, oxifedrina, pirbuterol, prenalterol, procaterol, protoquilol, reproterol, rimiterol, ritodrina, soterenol, terbuterol y xamoterol. 3. Bloqueadores α-adrenérgicos tales como amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, mesilatos de ergoloides, fenespirida, indoramina, labetalol, nicergolina, prazosina, terazosina, tolazolina, trimazosina y yohimbina.

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4. Bloqueadores β-adrenérgicos tales como acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, befetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, hidrocloruro de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranalol, metoprolol, moprolol, nadoxolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, timolol, toliprolol y xibenolol. 5. Disuasorios del alcohol tales como cianamida cálcica tratada citratada, disulfiram, nadida y nitrefazol. 8

ES 2 252 865 T3 6. Inhibidores de aldosa reductasa tales como epalrestat, ponalrestat, sorbinilo y tolrestat.

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7. Anabólicos tales como androisoxazol, androstenediol, bolandiol, bolasterona, clostebol, etilestrenol, formildienolona, 4-hidroxi-19-nortestosterona, metandriol, metenolona, metiltrienolona, nandrolona, decanoato de nandrolona, p-hexiloxifenilpropionato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, norboletona, oximesterona, pizotilina, quinbolona, estenbolona y trenbolona. 8. Analgésicos (dentales) tales como clorobutanol, clavo y eugenol.

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9. Analgésicos (narcóticos) tales como alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, hidrocodona, bitartrato de hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, hidrocloruro de metadona, metopona, morfina, derivados de morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, feoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo y tilidina.

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10. Analgésicos (no narcóticos) tales como acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, alclofenac, alminoprofeno, aloxiprina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, aminoclortenoxazina, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, salicilato amónico, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bucetina, bufexamac, bumadizona, butacetina, acetilsalicilato cálcico, carbamazepina, carbetidina, carbifeno, carsalam, cloralantipirina, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, ciramadol, clometacina, cropropamida, crotetamida, dexoxadrol, difenamizol, diflunisal, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dipirocetilo, dipirona, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, etersalato, etenzamida, etoxazeno, etodolac, felbinac, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, ibufenac, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isonixina, ketoprofeno, ketorolac, p-lactofenetida, lefetamina, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato magnésico, metotrimeprazina, metofolina, miroprofeno, morazona, salicilato de morfolina, naproxeno, nefopam, nifenazona, 5’-nitro-2’-propoxiacetanilida, parsalmida, perisoxal, fenacetina, hidrocloruro de fenazopiridina, fenocol, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, feniramidol, pipebuzona, piperilona, prodilidina, propacetamol, propifenazona, proxazol, salicilato de quinina, ramifenazona, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida de ácido O-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salicilato sódico, sulfamipirina, suprofeno, talniflumato, tenoxicam, terofenamato, tetradrina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolpronina, tramadol, viminol, xenbucina y zomepirac. 11. Andrógenos tales como androsterona, boldenona, deshidroepiandrosterona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona, metandrostenolona, 17-metiltestosterona, éter 3-ciclopentilenólico de 17α-metiltestosterona, noretandrolona, normetandrona, oxandrolona, oximesterona, oximetolona, prasterona, estanlolona, estanozolol, testosterona, 17-cloralhemiacetal de testoterona, 17β-cipionato de testoterona, enantato de testoterona, nicotinato de testoterona, fenilacetato de testoterona, propionato de testoterona y tiomesterona. 12. Anestésicos tales como acetamidoeugenol, acetato de alfadolona, alfaxalona, amucaína, amolanona, hidrocloruro de amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butabeno, butanilicaína, buretamina, butalital sódico, butoxicaína, carticaína, hidrocloruro de 2-cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, hidrocloruro de dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, hidrocloruro de diperadona, diclonina, ecgonidina, ecgonina, aminobenzoato de etilo, cloruro de etilo, etidocaína, etoxadrol, β-eucaína, euprocina, fenalcomina, fomocaína, hexobarbital, hidrocloruro de hexilcaína, hidroxidiona sódica, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, kentamina, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, hidrocloruro de meprilcaína, hidrocloruro de metabutoxicaína, metohexital sódico, cloruro de metilo, midazolam, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, hidrocloruro de fenacaína, fenciclidina, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanidida, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propofol, hidrocloruro de propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, hidrocloruro de quinina y urea, risocaína, alcohol salicílico, hidrocloruro de tetracaína, tialbarbital, timilal, tiobutabarbital, tiopental sódico, tolicaína, trimecaína y zolamina. 13. Anoréxicos tales como aminorex, anfecloral, anfetamina, benzafetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clortermina, ciclexedrina, sulfato de destroanfetamina, dietilpropiona, difemetoxidina, n-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenproporex, furfurilmetilanfetamina, levofacetoperato, mazindol, mefenorex, metanfeproamona, metanfetamina, norpseudoefedrina, fendimetrazina, tartrato de fendimetrazina, fenmetrazina, fenpentermina, hidrocloruro de fenilpropanolamina y picilorex. 14. Antihelmínticos (cestodos) tales como arecolina, aspidina, aspidinol, diclorofeno, embelina, kosina, naptaleno, niclosamida, pelertierina, tanato pelertierina y quinacrina. 15. Antihelmínticos (nematodos) tales como alantolactona, amoscanato, ascaridol, befenio, bitoscanato, tetracloruro de carbono, carvacrol, ciclobendazol, dietilcarbamazina, difenano, yoduro de ditiazanina, dimantina, violeta de 9

ES 2 252 865 T3 genciana, 4-hexilresorcinol, ácido cainico, mebendazol, 2-naftol, oxantel, papaína, piperazina, adipato de piperazina, citrato de piperazina, edetato cálcico de piperazina, tartrato de piperazina, pirantel, pamoato de pirvinio, α-santonina, yoduro de estilbazio, tetracloroetileno, tetramisol, tiabendazol, timol, N-isoamilcarbamato de timilo, triclofenolpiperazina y ureaestibamina. 5

16. Antihelmínticos (oncocercos) tales como ivermectina y suramina sódica.

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17. Antihelmínticos (esquistosomas) tales como amoscanato, anfotalida, tartrato de antimonio y potasio, gluconato de antimonio y sodio, tartrato de antimonio y sodio, tioglicolato de antimonio y sodio, tioglicolamida de antimonio, becantona, hicantona, hidrocloruro de lucantona, niridazol, oxamniquina, prazicuantel, estibocaptato, estibofeno y ureaestibamina. 18. Antihelmínticos (trematodos) tales como antiolimina y tetracloroetileno.

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19. Fármacos antiacné tales como adapeleno, acetofenuro de algestona, ácido acelaico, peróxido de benzoílo, cioctol, ciproterona, motretinida, resorcinol, ácido retinoico, tetroquinona y tretinonina. 20. Antialérgicos tales como amlexanox, astemizol, azelastina, cromolina, fenpiprano, histamina, ibudilast, nedocromilo, oxatomida, pentigetida, extracto de hiedra venenosa, extracto de roble venenoso, extracto de zumaque venenoso, repirinast, tranilast, traxanox y urushiol. 21. Antiamébicos tales como arstinol, bialamicol, carbarsona, cefalina, clorbetamida, cloroquina, clorfenoxamida, clortetraciclina, deshidroemetina, dibromopropamidina, diloxanida, defetarsona, emetina, fumagilina, glaucarubina, glicobiarsol, ácido 8-hidroxi-7-yodo-5-quinolinosulfónico, yodoclorohidroxiquina, yodoquinol, paromomicina, fanquinona, sulfoxilato de fearsona, polibenzarsol, propamidina, quinfamida, secnidazol, sulfarsida, teclozano, tetraciclina, tiocarbamizina, tiocarbarsona y tinidazol. 22. Antiandrógenos tales como bifluranol, cioctol, ciproterona, acetato de delmadinona, flutimida, nilutamida y oxendolona.

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23. Antianginosos tales como acebutolol, alprenolol, amiodarona, amlodipina, arotinolol, atenolol, bepridilo, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carozolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, maleato de cinepazet, diltiazem, epanolol, felodipina, galopamilo, imolamina, indenolol, dinitrato de isosórbido, isradipina, limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol, nicardipina, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol, nisoldipina, nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol y verapamilo. 24. Antiarrítmicos tales como acebutol, acecaína, adenosina, ajmalina, alprenolol, amiodarona, amoproxano, aprindina, arotinolol, atenolol, bevantolol, tosilato de bretilio, bubumolol, bufetolol, bunaftina, bunitrolol, bupranolol, hidrocloruro de butidrina, butobendina, ácido capobénico, carazolol, carteolol, cifenlina, cloranolol, disopiramida, encainida, esmolol, flecainida, galopamilo, hidroquinidina, indecainida, indenolol, bromuro de ipratropio, lidocaína, lorajmina, lorcainida, meobentina, metipranolol, mexiletina, moricizina, nadoxolol, nifenalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, pirmenol, practolol, prajmalina, hidrocloruro de procainamida, pronetalol, propafenona, propranolol, pirinolina, sulfato de quinidina, quinidina, sotalol, talinolol, timolol, tocainida, verapamilo, viquidilo y xibenolol.

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25. Antiarterioscleróticos tales como carbamato de piridinol.

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26. Antiartríticos/antirreumáticos tales como alocupreido sódico, auranofina, aurotioglucosa, aurotioglicanida, azatioprina, 3-aurotio-2-propanol-1-sulfonato cálcico, celecoxib, cloroquina, clobuzarit, cuproxolina, diacereína, glucosamina, tiomalato de oro y sodio, tiosulfato de oro y sodio, hidroxicloroquina, kebuzona, lobenzarit, melitina, metotrexato, mioral y penicilamina. 27. Fármacos antibacterianos (antibióticos) incluyendo:

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aminoglicósidos tales como amikacina, apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina, dihidroestreptomicina, fortimicina, gentamicina, ispamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, estreptonicozida y tobramicina;

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anfenicoles tales como azidanfenicol, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, pantotenato de cloranfenicol, florfenicol y tianfenicol; ansamicinas tales como rifamida, rifampina, rifamicina y rifaximina;

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β-lactamas, incluyendo: carbapenems tales como imipenem; 10

ES 2 252 865 T3 cefalosporinas tales como cefactor, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefpimizol, cefpirimida, cefpodoxima, proxetilo, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo sódico, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina sódica, cefradina y pivcefalexina;

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cefamicinas tales como cefbuperazona, cefmetazol, cefminox, cefetano y cefoxitina; monobactamas tales como aztreonam, carumonam y tigemonam; 10

oxacefems tales como flomoxef y moxolactama; penicilinas tales como amidinocilina, amdinocilina, pivoxilo, amoxicilina, ampicilano, apalcilina, aspoxicilina, azidocilano, azlocilano, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina sódica, carbenicilina, carfecilina sódica, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, difenicilina sódica, epicilina, fenbenicilina, floxicilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, hidroyoduro de penetamato, penicilina G-benetamina, penicilina G-benzatina, penicilina G-benzhidrilamina, penicilina G cálcica, penicilina G-hidrabamina, penicilina G potásica, penicilina G-procaína, penicilina N, penicilina O, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V-hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina potásica, piperacilina, pivapicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, talampicilina, temocilina y ticarcilina;

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lincosamidas tales como clindamicina y lincomicina; 25

macrólidos tales como azitromicina, carbomicina, claritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miokamicina, oleandomicina, primicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina y troleandomicina; 30

polipéptidos tales como anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina(s), gramicidina S, mikamicina, polimixina, polimixina B-ácido metanosulfónico, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptona, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, pantotenato de viomicina, virginiamicina y bacitracina de zinc; 35

tetraciclinas tales como apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, senociclina y tetraciclina; 40

y otros antibióticos tales como cicloserina, mupirocina y tuberina. 28. Fármacos antibacterianos (sintéticos), incluyendo:

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2,4-diaminopirimidinas tales como brodimoprim, tetroxoprim y trimetoprim; nitrofuranos tales como furaltadona, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol y nitrofurantoína; 50

quinolonas y análogos tales como amifloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, lomefloxacina, miloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, temafloxacina y tosufloxacina; 55

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sulfonamidas tales como acetilsulfametoxipirazina, acetilsulfisoxazol, azosulfamida, bencilsulfamida, cloraminaB, cloramina-T, dicloramina T, formosulfatiazol, N2 -formilsulfisomidina, N2 -β-d-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4’(metilsulfamoil)sulfanilanilida, p-nitrosulfatiazol, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfacloropiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfaméter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, sal de trietanolamina de ácido sulfanilamidometanosulfónico, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, N4 -sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitrano, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina y sulfisoxazol;

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sulfonas tales como acedapsona, acediasulfona, acetosulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sódica, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbenzilamina, p,p’-sulfonildianilin-N,N’-digalactósido, sulfoxona sódica y tiazolsulfona; y 11

ES 2 252 865 T3 otros tales como clofoctol, hexedina, metenamina, anhidrometilencitrato de metenamina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metanamina, nitroxolina y xibornol. 5

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25

30

29. Anticolinérgicos tales como hidrocloruro de adifenina, alverina, bromuro de ambutonomio, aminopentamida, amixetrina, fosfato de amprotropina, metilbromuro de anisotropina, apoatropina, atropina, N-óxido de atropina, benactizina, benaprizina, benzetimida, bromuro de bencilonio, mesilato de benztropina, metilsulfato de bevonio, biperideno, bromuro de butropio, bromuro de N-butilescopolamonio, buzepida, camilofina, hidrocloruro de caramifeno, clorbenzoxamina, clorfenoxamina, bromuro de cimetropio, bromuro de clidinio, ciclodrina, yoduro de ciclonio, hidrocloruro de cicrimina, deptropina, dexetimida, sulfato de dibutolina, hidrocloruro de diciclomina, dietazina, difemerina, dihexiverina, metilsulfato de difemanilo, N-(1,2-difeniletil)nicotinamida, dipiproverina, bromuro de diponio, bromuro de emepronio, bromuro de endobenzilina, etopropazina, etibenztropina, etilbenzhidramina, etomidolina, eucatropina, bromuro de fempiverinio, bromuro de fentonio, bromuro de flutropio, glicopirrolato, bromuro de heteronio, metilsulfato de hexociclio, homatropina, hiosciamina, bromuro de ipratropio, isopropamida, levomepato, mecloxamina, bromuro de mepenzolato, metcarafeno, bromuro de metantelina, metixeno, bromuro de metescopolamina, octamilamina, cloruro de oxibutinina, oxifenciclimina, bromuro de oxifenonio, pentapiperida, bromuro de pentienato, fencarbamida, fenglutarimida, bromuro de pipenzolato, piperidolato, piperilato, metilsulfato de poldina, pridinol, bromuro de prifinio, prociclidina, bromuro de propantelina, propenzolato, propiromazina, escopolamina, N-óxido de escopolamina, yoduro de estilonio, estramonio, sultroponio, tihexinol, tifenamilo, yoduro de tiemonio, bromuro de timepidio, bromuro de tiquizio, yoduro de tridihexetilo, hidrocloruro de trihexifenidilo, tropacina, tropenzilo, tropicamida, cloruro de trospio, bromuro de valetamato y bromuro de xenitropio. 30. Anticonvulsivos tales como acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro cálcico, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitoína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, fluoresona, garbapentina, 5-hidroxitriptófano, lamotrigina, lomactilo, bromuro magnésico, sulfato magnésico, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fenobarbital sódico, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, bromuro potásico, pregabatina, primidona, progabida, bromuro sódico, valproato sódico, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida. 31. Antidepresivos, incluyendo:

35

compuestos bicíclicos tales como binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazano, indalpina, fencamina, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, venlafaxina y zometapina; hidrazidas/hidrazinas tales como benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina y fenelzina;

40

pirrolidonas tales como cotinina, roliciprina y rolipram; compuestos tetracíclicos tales como maprotilina, metralindol, mianserina y oxaprotilina; 45

compuestos tricíclicos tales como adinazolam, amitriptilina, óxido de amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetracrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina y trimipramina; y

50

otros tales como adrafinilo, benactizina, bupropiona, butacetina, deanol, aceglumato de deanol, acetamidobenzoato de deanol, dioxadrol, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipercinina, levofacetoperano, medifoxamina, minaprina, moclobemida, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, cloruro de rubidio, sulpirida, sultoprida, teniloxazina, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, Ltriptófano, viloxazina y zimeldina.

55

32. Antidiabéticos, incluyendo: biguanidas tales como buformina, metformina y fenformina; 60

65

hormonas tales como glucagón, insulina, inyección de insulina, suspensión de insulina-zinc, suspensión de isofanoinsulina, suspensión de protamina-zinc-insulina y cristales de zinc-insulina; derivados de sulfonilurea tales como acetohexamida, 1-butil-3-metanililurea, carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolazamida, tolbutamida y tolciclamida; y otros tales como acarbosa, mesoxalato cálcico y miglitol. 12

ES 2 252 865 T3 33. Fármacos antidiarreicos tales como ácido acetiltánico, tanato de albúmina, alkofanona, salicilatos de aluminio - básico, catequina, difenoxina, difenoxilato, lidamidina, loperamida, mebiquina, trilio y uzarina. 5

34. Andidiuréticos tales como desmopresina, felipresina, lipresina, ornipresina, oxicincofeno, pituitaria - posterior, terlipresina y vasopresina. 35. Antiestrógenos tales como acetato de delmadinona, etamoxitrifetol, tamoxifeno y toremifeno. 36. Fármacos antifúngicos (antibióticos), incluyendo:

10

polienos tales como anfotericina-B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina y perimicina; y 15

otros tales como azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina y viridina. 37. Fármacos antifúngicos (sintéticos), incluyendo: alilaminas tales como naftifina y terbinafina;

20

imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, nitrato, sulconazol y tioconazol; 25

30

triazoles tales como fluconazol, itraconazol y terconazol; y otros tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato cálcico, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol, dihidrocloruro, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarbano, nifuratel, yoduro potásico, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato sódico, sulbentina, tenonitrozol, tolciclato, tolindato, tolnaftato, tricetina, ujotiona, ácido undecilénico y propionato de zinc. 38. Fármacos antiglaucoma tales como acetazolamida, befunolol, betaxolol, bupranolol, carteolol, dapiprazoke, diclorfenamida, dipivefrina, epinefrina, levobunolol, metazolamida, metipranolol, pilocarpina, pindolol y timolol.

35

39. Antigonadotropinas tales como danazol, gestrinona y paroxipropiona. 40. Fármacos antigotosos tales como alopurinol, carprofeno, colchicina, probenecid y sulfinpirazona. 40

41. Antihistaminas, incluyendo: derivados de alquilamina tales como acrivastina, bamipina, bromfeniramina, clorfeniramina, dimetindeno, metrona S, feniramina, pirrobutamina, tenaldina, tolpropamina y triprolidina;

45

50

éteres aminoalquílicos tales como bietanautina, bromodifenhidramina, carbinoxamina, clemastina, difenlipiralina, doxilamina, embramina, medrilamina, mefenfidramina, p-metildifenhidramina, orfenadrina, feniltoloxamina, piprinhidrinat y setasina; derivados de etilendiamina tales como aloclamida, p-bromotripelenamina, cloropiramina, cloroteno, histapirrodina, metafurileno, metafenileno, metapirileno, fenbenzamina, pirilamina, talastina, tenildiamina, hidrocloruro de tonzilamina, tripelenamina y zolamina; piperazinas tales como cetirizina, clorciclizina, cinarizina, clocinizina e hidroxizina;

55

compuestos tricíclicos, incluyendo: fenotiazinas tales como ahistano, etimemazina, fenetazina, cloruro de N-hidroxietilprometazina, isoprometazina, mequitazina, prometazina, piratiazina y metilsulfato de tiazinamio; y

60

65

otros tales como azatadina, clobenzepam, ciproheptadina, deptropina, isotipendilo, loratadina y protipendilo; y otras antihistaminas tales como antazolina, astemizol, azelastina, cetoxima, clemizol, clobenztropina, difenazolina, difenhidramina, propionato de fluticasona, mebhidrolina, fenindamina, terfenadina y tritocualina.

13

ES 2 252 865 T3 42. Antihiperlipoproteinémicos, incluyendo:

5

derivados de ácidos ariloxialcanoicos tales como beclorbrato, bazafibrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etonfibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato y teofibrato; secuestradores de ácidos biliares tales como resina colestiramínica, colestipol y polidexida; inhibidores de HMG CoA reductasa tales como fluvastatina, lovastatina, pravastatina sódica y simvastatina;

10

derivados de ácido nicotínico tales como nicotinato de aluminio, acipimox, niceritrol, nicoclonato, nicomol y ácido oxiniácico; hormonas tiroideas y análogos tales como etiroxato, ácido tiroprópico y tiroxina; y 15

otros tales como acifrano, azacosterol, benfluorex, β-benzalbutiramida, carnitina, sulfato de condroitina, clomestona, detaxtrano, dextranosulfato sódico, ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico, eritadenina, furazbol, meglutol, melinamida, mitatrienodiol, ornitina, γ-orizanol, pantetina, tetraacetato de pentaeritritol, α-fenilbutiramida, pirozadilo, probucol, α-sitosterol, ácido sultosílico, sal de piperazina, tiadenol, triparanol y xembucina.

20

43. Agentes antihipertensivos, incluyendo: derivados de ariletanolamina tales como amosulalol, bufuralol, dilevalol, labetalol, pronetalol, sotalol y sulfinalol; 25

derivados de ariloxipropanolamina tales como acebutolol, alprenolol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bunitrolol, bupranolol, butofilolol, carazolol, cartezolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, epanolol, indenolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, talinolol, tetraolol, timolol y toliprolol;

30

derivados de benzotiadiazina tales como altiazida, bendroflumetiazida, benztiazida, bencilhidroclorotiazida, butiazida, clorotiazida, clortalidona, ciclopentiazida, ciclotiazida, diazoxida, epitiazida, etiazida, fenquizona, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, meticrano, metolazona, paraflutizida, politiazida, tetraclormetiazida y triclormetiazida;

35

derivados de N-carboxialquilo (péptido/lactama) tales como alaceprilo, captoprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, enalaprilat, fosinoprilo, lisinoprilo, moveltiprilo, perindoprilo, quinaprilo y ramiprilo; derivados de dihidropiridina tales como amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nisoldipina y nitrendipina;

40

derivados de guanidina tales como betanidina, debrisoquina, guanabenz, guanaclina, guanadrel, guanazodina, guanatidina, guanfacina, guanoclor, guanoxabenz y guanoxano; 45

hidrazinas y ftalazinas tales como budralazina, cadralazina, dihidralazina, endralazina, hidracarbazina, hidralazina, feniprazina, pildralazina y todralazina; derivados de imidazol tales como clonidina, lofexidina, fentolamina, mesilato de fentolamina, tiamenidina y tolonidina;

50

compuestos de amonio cuaternario tales como bromuro de azametonio, cloruro de clorisondamina, hexametonio, bis(metilsulfato) de pentacinio, bromuro de pentametonio, tartrato de pentolinio, cloruro de fenectopinio y metosulfato de trimetidinio; derivados de quinazolina tales como alfuzosina, bunazosina, doxazosina, prazosina, terazosina y trimazosina;

55

derivados de reserpina tales como bietaserpina, deserpidina, rescinamina, reserpina y sirosingopina; derivados de sulfonamida tales como ambusida, clopamida, furosemida, indapamida, quinetazona, tripamida y xipamida; y 60

65

otros tales como ajmalina, ácido γ-aminobutírico, bufeniode, candesartán, clortalidona, cicletaína, ciclosidomina, tanatos de criptenamina, eprosartán, fenoldopam, flosequinán, indoramina, irbesartán, ketanserina, losartán, metbutamato, mecamilamina, metildopa, tiosemicarbazona de metil-4-piridil-cetona, metolazona, minoxidilo, muzolimina, pargilina, pempidina, pinacidilo, piperoxano, primaperona, protoveratrinas, raubasina, rescimetol, rilmenideno, saralasina, nitroprusiato sódico, ticrinafeno, camsilato de trimetafano, tirosinasa, urapidilo y valsartán. 44. Antihipertiroideos tales como 2-amino-4-metiltiazol, 2-aminotiazol, carbimazol, 3,5-dibromo-L-tirosina, 3,514

ES 2 252 865 T3 diyodotirosina, hinderina, yodo, iotiouracilo, metimazol, metiltiouracilo, propiltiouracilo, perclorato sódico, tibenzazolina, tiobarbital y 2-tiouracilo. 5

45. Fármacos antihipotensivos tales como metilsulfato de amezinio, angiotensinamida, dimetofrina, dopamina, etifelmina, etilefrina, gepefrina, metaraminol, midodrina, norepinefrina, foledrinead y sinefrina. 46. Fármacos antihipotiroideos tales como levotiroxina sódica, liotironina, tiroide, tiroidina, tiroxina, tiratricol y TSH.

10

47. Fármacos antiinflamatorios (no esteroideos), incluyendo: derivados de ácidos aminoarilcarboxílicos tales como ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato y ácido tolfenámico;

15

derivados de ácidos arilacéticos tales como acemetacina, alclofenac, anfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenac sódico, etodolac, felbinac, fenclofenac, fenclorac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, oxametacina, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina y zomepirac; 20

derivados de ácidos arilbutíricos tales como bumadizona, butibufeno, fenbufeno y xenbucina; ácidos arilcarboxílicos tales como clidanac, ketorolac y tinoridina; 25

derivados de ácidos arilpropiónicos tales como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno y ácido tiaprofénico;

30

pirazoles tales como difenamizol y epirizol; pirazolonas tales como apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenibutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona y tiazolinobutazona;

35

derivados de ácido salicílico tales como acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato cálcico, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-anfilo, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, salacetamida, ácido salicilamino-O-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato y sulfasalazina;

40

tiazinocarboxamidas tales como droxicam, isoxicam, piroxicam y tenoxicam; y

45

50

55

60

otros tales como ácido ε-acetamidocapropico, S-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, bucolome, difenpiramida, ditazol, emorfazona, guayazuleno, nabumetona, nimesulida, orgoteína, oxaceprol, paranilina, perisoxal, pifoxima, procuazona, proxazol y tenidap. 48. Fármacos antimaláricos tales como acedapsona, amodiaquina, arteéter, arteméter, artemisinina, artesunato, beberina, berberina, quirata, clorguanida, cloroquina, clorproguanilo, cincona, cinconidina, cinconina, cicloguanilo, gentiopicrina, halofantrina, hidroxicloroquina, hidrocloruro de mefloquina, 3-metilarsacetina, pamaquina, plasmocid, primaquina, pirimetamina, quinacrina, quinina, bisulfato de quinina, carbonato de quinina, dihidrobromuro de quinina, dihidrocloruro de quinina, etilcarbonato de quinina, formiato de quinina, gluconato de quinina, hidroyoduro de quinina, hidrocloruro de quinina, salicilato de quinina, sulfato de quinina, tanato de quinina, hidrocloruro de quinina y urea, quinocida, quinolina y arsenato sódico dibásico. 49. Fármacos antimigrañosos tales como alpiroprida, dihidroergotamina, eletriptano, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, metisergida, naratriptano, oxetorona, pizotilina, rizatriptano y sumatriptano. 50. Fármacos contra las náuseas tales como acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, clorpromazina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difeniodol, domperidona, granisetrona, meclizina, metaltal, metoclopramida, metopimazina, nabilona, ondanesterona, oxipendilo, pipamazina, piprinhidrinato, proclorperazina, escopolamina, tetrahidrocannabinoles, tietilperazina, tioproperzaína y trimetobenzamida. 51. Fármacos antineoplásticos, incluyendo:

65

agentes alquilantes, incluyendo: alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; 15

ES 2 252 865 T3 aziridinas tales como benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas tales como altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; 5

mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; 10

nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; y otros tales como camptotecina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol y pipobromano;

15

20

antibióticos tales como aclacinomicinas, actinomicina F1 , antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorrubicina; antimetabolitos, incluyendo: análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanaína; y

25

análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, flurouracilo y tegafur; enzimas tales como L-asparaginasa; y 30

35

otros tales como aceglatona, amsacrina, bestrabucilo, bisantreno, briostatina 1, carboplatino, cisplatino, defofamida, demecolcina, diaziquona, elfornitina, acetato de eliptinio, etoglucida, etopósido, nitrato de galio, hidroxiurea, interferón-α, interferón-β, interferón-γ, interleuquina-2, lentinano, letrozol, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2etitidrazida, polinitrocubanos, procarbazina, PSK7, razoxano, sizofirano, espirogermanio, taxol, tenipósido, ácido tenuazónico, triaziquona, 2,2’,2”-triclorotrietilamina, uretano, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina. 52. Fármacos antineoplásticos (hormonales), incluyendo:

40

andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitioestanol, mepitioestano y testolactona; antiadrenales tales aminoglutetimida, mitotano y trilostano; 45

antiandrógenos tales como flutamida y nilutamida; y antiestrógenos tales como tamoxifeno y toremifeno. 50

55

53. Adyuvantes antineoplásticos incluyendo repodedores de ácido fólico tales como ácido fronílico. 54. Fármacos antiparkinsonianos tales como amantadina, benserazida, bietanautina, biperideno, bromocriptina, budipina, cabergolina, carbidopa, deprenilo (también conocido como L-deprenilo, L-deprenalina y selegilina), dexetimida, dietazina, difenhidramina, droxidopa, etopropazina, etilbenzhidramina, levodopa, naxagolida, pergolida, piroheptina, pramipexol, pridinol, prodipina, quimpirol, remacemida, ropinirol, tergurida, tigloidina e hidrocloruro de trihexifenidilo. 55. Fármacos antifeocromocitoma tales como metirosina, fenoxibenzamina y fentolamina.

60

56. Fármacos antipneumoquísticos tales como efornitina, pentamidina y sulfametoxazol. 57. Fármacos contra la hipertrofia prostática tales como caproato de gestonorona, mepartricina, oxendolona y Proscar®.

65

58. Fármacos antiprotozoarios (leishmania) tales como gluconato de antimonio y sodio, etilestibamina, hidroxiestilbamidina, N-metilglucamina, pentamidina, estilbamidina y ureaestibamina. 59. Fármacos antiprotozoarios (tricomonas) tales como acetarsona, aminitrozol, anisomicina, azanidazol, formini16

ES 2 252 865 T3 trazol, furazolidona, hacimicina, lauroguadina, mepartricina, metronidazol, nifuratel, nifuroxima, nimorazol, secnidazol, picrato de plata, tenonitrozol y tinidazol. 5

60. Fármacos antiprotozoarios (tripanosoma) tales como benznidazol, eflornitina, melarsoprol, nifurtimox, hidrocloruro de oxofenarsina, pentamidina, propamidina, puromicina, quinapiramina, estilbamidina, suramina sódica, rojo de tripano y triparasmida. 61. Antipruríticos tales como alcanfor, ciproheptadina, diclorisona, glicina, halometasona, 3-hidroxialcanfor, mentol, mesulfeno, metdilazina, fenol, polidocanol, risocaína, alcohol de alcanfor, tenaldina, tolpropamina y trimeprazina.

10

62. Fármacos antipsoriáticos tales como acitretina, salicilato amónico, antralina, 6-azauridina, bergapteno, crisarobina, etretinato y pirogalol. 63. Fármacos antipsicóticos incluyendo: 15

butirofenonas tales como benperidol, bromperidol, droperidol, fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona, esniperona, timiperona y trifluperidol; 20

fenotiazinas tales como acetofenazina, butaperazina, carfenazina, clorproetazina, clorpromazina, clospirazina, ciamemazina, dixirrazina, flufenazina, imiclopazina, mepazina, mesorridazina, metoxipromazina, metofenazato, oxaflumazina, perazina, periciazina, perimetazina, perfenazina, piperacetazina, pipotiazina, proclorperazina, promazina, sulforidazina, tiopropazato, tiorridazina, trifluoperazina y triflupromazina; tioxantenos tales como clorprotixeno, clopentixol, flupentixol y tiotixeno;

25

otros compuestos tricíclicos tales como benzquinamida, carpipramina, clocapramina, clomacrano, clotiapina, clozapina, opipramol, protipendilo, tetrabenazina y zotepina; y 30

35

otros tales como alizaprida, amisulprida, buramato, fluspirileno, molindona, penfluridol, pimozida, espirileno y sulpirida. 64. Antipiréticos tales como acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, aconina, aconita, aconitina, alclofenac, bis(acetilsalicilato) de aluminio, aminoclortenoxazina, aminopirina, aspirina, benorilato, benzidamina, berberina, pbromoacetanilida, bufexamac, bumadizona, acetisalicilato cálcico, clortenoxazina, salicilato de colina, clidanac, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dipirocetilo, dipirona, epirizol, etersalato, salicilato de imidazol, indometacina, isofezolac, p-lactofenetida, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato magnésico, ácido meclofenámico, morazona, salicilato de morfolina, naproxeno, nifenazona, 5’-nitro-2’-propoxiacetanilida, fenacetina, fenicarbazida, fenocoll, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, pipebuzona, propacetamol, propifenazona, ramifenazona, salacetamida, ácido salicilamido-O-acético, salicilato sódico, sulfamipirina, tetrandrina y tinoridina.

40

65. Fármacos contra la rickettsia tales como ácido p-aminobenzoico, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, pantotenato de cloranfenicol y tetraciclina. 45

66. Fármacos antiseborreicos tales como cloroxina, diacetato de 3-O-lauroilpiridoxol, piroctona, piritiona, resorcinol, sulfuros de selenio y tioxolona. 67. Antisépticos, incluyendo: guanidinas tales como alexidina, ambazona, clorhexidina y picloxidina;

50

55

halógenos y compuestos halogenados tales como óxido de yoduro de bismuto, yodosubgalato de bismuto, tribromofenato de bismuto, cloruro de bornilo, yodato cálcico, cal clorada, cloflucarbano, flurosalano, ácido yódico, yodo, monocloruro de yodo, dicloruro de yodo, yodoformo, tetrayoduro de metenamina, oxicloroseno, povidona-yodo, hipoclorito sódico, yodato sódico, simcloseno, yoduro de timol, triclocarbano, triclosano y trocloseno potásico;

60

compuestos mercuriales tales como hidragafeno, meraleína sódica, merbromina, cloruro mercúrico, cloruro mercúrico amoniacal, p-fenolsulfonato sódico mercúrico, succinimida mercúrica, sulfuro mercúrico rojo, mercurofeno, acetato mercurioso, cloruro mercurioso, yoduro mercurioso, nitromersol, tetrayodomercurato (II) potásico, solución de triyodomercurato(II) potásico, trimerfonato sódico y timerosal; nitrofuranos tales como furazolidona, 2-(metoximetil)-5-nitrofurano, nidroxizona, nifuroxima, nifurzida y nitrofurazona;

65

fenoles tales como acetomeroctol, bitionol, salicilato de cadmio, carvacrol, cloroxilenol, clorofeno, cresota, cresol(es), p-cresol, fenticlor, hexaclorofeno, salicilato de 1-naftilo, salicilato de 2-naftilo, 2,4,6-tribromom-cresol y 3’,4’,5-triclorosalicilanilida; 17

ES 2 252 865 T3 quinolinas tales como aminoquinurida, benzoxiquina, broxiquinolina, cloroxina, clorquinaldol, cloxiquina, etilhidrocupreína, euprocina, halquinol, hidrastina, 8-hidroxiquinolina, sulfato de 8-hidroxiquinolina y yodoclorhidroxiquina; y 5

otros tales como solución de acetato de aluminio, solución de subacetato de aluminio, sulfato de aluminio, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, ácido bórico, clorhexidina, cloroazodina, acetato de m-cresilo, sulfato cúprico, sulfato, dibromopropamidina, ictamol, Negatol®, noxitiolina, ornidazol, β-propiolactona, α-terpineol.

10

68. Fármacos antiespasmódicos tales como alibendol, ambucetamida, aminopromazina, apoatropina, metilsulfato de bevonio, bietamiverina, butaverina, bromuro de butropio, bromuro de N-butielscopolamonio, caroverina, bromuro de cimetropio, cinamedrina, cleboprida, hidrobromuro de coniina, hidrocloruro de coniina, yoduro de ciclonio, difemerina, diisopromina, butirato de dioxacetilo, bromuro de diponio, drofenina, bromuro de emepronio, etaverina, feclemina, fenalamida, fenoverina, fenpiprano, bromuro de fenpiverinio, bromuro de fentonio, flavoxato, flopropiona, ácido glucónico, guayactamina, hidramitrazina, himecromona, leiopirrol, mebeverina, moxaverina, nafiverina, octamilamina, octaverina, pentapiperida, hidrocloruro de fenamacida, floroglucinol, bromuro de pinaverio, piperilato, hidrocloruro de pipoxolano, pramiverina, bromuro de prifinio, properidina, propivano, propiromazina, prozapina, racefemina, rociverina, espasmolitol, yoduro de estilonio, sultroponio, yoduro de tiemonio, bromuro de tiquizio, tiropramida, trepibutona, tricromilo, trifolium, trimebutina, N,N-1-trimetil-3,3-difenilpropilamina, tropenzilo, cloruro de trospio y bromuro de xenitropio.

15

20

69. Fármacos antitrombóticos tales como anagrelida, argatrobano, cilostazol, crisoptina, daltrobano, defibrotida, enoxaparina, Fraxiparine®, indobufeno, lamoparano, ozagrel, picotamida, plafibrida, reviparina, tedelparina, ticlopidina, triflusal y warfarina. 25

30

35

40

70. Fármacos antitusivos tales como alocamida, amicibona, benproperina, benzonatato, bromuro de bibenzonio, bromoformo, butamirato, butetamato, caramifeno, etanodisulfonato, carbetapentano, clofedianol, clobutinol, cloperastina, codeína, metilbromuro de codeína, N-óxido de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, ciclexanona, dextrometorfano, dibunato sódico, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dimemorfano, dimetoxanato, α,αdifenil-2-piperidinpropanol, dropropizina, drotebanol, eprazinona, dibunato de etilo, etilmorfina, fominobeno, guyayapato, hidrocodona, isoaminilo, levopropoxifeno, morclofona, narceína, normetadona, noscapina, oxeladina, oxolamina, folcodina, picoperina, pipazetato, piperidiona, hidrocloruro de prenoxdiazina, racemetorfano, hidrocloruro de taziprinona, tipepidina y zipeprol. 71. Fármacos antiulcerativos tales como complejo de aceglutamida-aluminio, sal de zinc de ácido ε-acetamidocaproico, acetoxolona, arbaprostilo, hidrocloruro de benexato, sol de subcitrato de bismuto (secado), carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, emprostilo, esaprazol, famotidina, ftaxilida, gefarnato, guayazuleno, irsogladina, misoprostol, nizatidina, omeprazol, ornoprostilo, γ-orizanol, pifarnina, pirenzepina, plaunotol, ranitidina, rioprostilo, rosaprostol, rotraxato, acetato de roxatidina, sofalcona, espizofurona, sucralfato, teprenona, trimoprostilo, tritiozina, troxipida y zolimidina. 72. Fármacos antiurolíticos tales como ácido acetohidroxámico, alopurinol, citrato potásico y succinimida. 73. Fármacos antiveneno tales como antiveneno Lyovac®.

45

74. Fármacos antivirales, incluyendo:

50

purinas y pirimidinonas tales como aciclovir, citarabina, didesoxiadenosina, didesoxicitidina, didesoxiinosina, edoxudina, floxuridina, ganciclovir, idoxuridina, inosina pranobex, MADU, penciclovir, trifluridina, vidrarbina y zidovudina; y

55

otros tales como monoetanolamina de acetil-leucina, amantadina, amidinomicina, cosalano, tiosemicarbazona de cuminaldehído, foscarnet sódico, imiquimod, interferón-α, interferón-β, interferón-γ, ketoxal, lisozima, metisazona, moroxidina, podofilotoxina, ribavirina, rimantadina, estalimicina, estatolona, tromantadina y ácido xenazoico. 75. Fármacos ansiolíticos, incluyendo: arilpiperazinas tales como buspirona, gepirona, ipsapirona y tondospirona;

60

derivados de benzodiazepina tales como alprazolam, bromazepam, camazepam, clordiazepóxido, clobazam, clorazepato, cotiazepam, cloxazolam, diazepam, loflazepato de etilo, etizolam, fluidazepam, flutazolam, flutoprazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, loxapina, medazepam, metaclazepam, mexazolam, nordazepam, oxazepam, oxazolam, pinazepam, prazepam y tofisopam; 65

carbamatos tales como ciclarbamato, emilcamato, hidroxifenamato, meprobamato, fenprobamato y tibamato; y 18

ES 2 252 865 T3 otros tales como alpidem, benzoctamina, captodiamina, clormezanona, etifoxina, flesinoxano, fluoresona, ácido glutámico, hidroxizina, lesopitrona, mecloralurea, mefenoxalona, mirtazepina, oxanamida, fenaglicodol, suriclona y zatosetrona. 5

76. Antagonistas de benzodiazepina tales como flumazenilo. 77. Broncodilatadoes, incluyendo:

10

15

derivados de efedrina tales como albuterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, clorprenalina, dioxetedrina, efedrina, epinefrina, eprozinol, etafedrina, etilnorepinefrina, fenoterol, hexoprenalina, isoetarina, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, N-metilefedrina, pirbuterol, procaterol, protokilol, reproterol, rimiterol, salmeterol, soterenol, terbutalina y tulobuterol; compuestos de amonio cuaternario tales como metilsulfato de bevonio, bromuro de clutropio, bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio; derivados de xantina tales como acefilina, acefilinpiperazina, ambufilina, aminofilina, bamifilina, teofilinato de colina, doxofilina, difilina, enprofilina, etamifilina, etofilina, guaitilina, proxifilina, teobromina, ácido 1teobrominoacético y teofilina; y

20

otros tales como fenespirida, medibazina, montekulast, metoxifenanima, tretoquinol y zafirkulast. 78. Bloqueadores de canales del calcio, incluyendo: 25

arilalquilaminas tales como bepridilo, ditiazem, fendilina, galopanilo, prenilamina, terodilina y verapamilo; derivados de dihidropiridina tales como felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina y nitrendipina;

30

derivados de piperazina tales como cinarizina, flunarisina y lidoflazina; y otros tales como benciclano, etafenona y perhexilina.

35

40

45

79. Reguladores del calcio tales como calcifediol, calcitonina, calcitriol, ácido clodrónico, dihidrotaquisterol, elcatonina, ácido etidrónico, ipriflavona, ácido pamidrónico, hormona paratiroidea y acetato de teriparatida. 80. Cardiotónicos tales como acefilina, acetildigititoxinas, 2-amino-4-picolina, amrinona, hemisuccinato de benfurodilo, buclasdesina, cerberosida, canfotamida, convalatoxina, cimarina, denopamina, deslanosida, ditalina, digitalis, digitoxina, digoxina, dobutamina, dopamina, dopexamina, enoximona, eritrofleína, fenalcomina, gitalina, gitoxina, glicociamina, heptaminol, hidrastinina, ibopamina, lanotodises, metamivam, milrinona, neriifolina, oleandrina, ouabaína, oxifedrina, prenalterol, proscilaridina, resibufogenina, escilareno, escilarenina, estrofantina, sulmazol, teobromina y xamoterol. 81. Agentes quelantes tales como deferozmina, ditiocarb sódico, edetato cálcico y sódico, edetato disódico, edetato sódico, edetato trisódico, penicilamina, pentetato cálcico y trisódico, ácido pentéctico, succimer y trientina. 82. Antagonistas de colecistoquininas tales como proglumida. 83. Agentes colelitolíticos tales como quenodiol, metil-terc-butil-éter, monooctanoína y ursodiol.

50

55

84. Coleréticos tales como alibendol, anetol-tritiona, azintamida, ácido cólico, ácido cicotroico, clanobutina, ciclobutirol, ciclovalona, cinarina, ácido deshidrocólico, ácido desoxicólico, ácido dimecrótico, alcohol α-etilbencílico, exiprobeno, feguprol, fencibutirol, fenipentol, florantirona, himecromona, membutona, ácido 3-(O-metoxifenil)-2-fenilacrílico, metochalcona, moquizona, osalmida, extracto biliar de buey, 4,4’-oxidi-2-butanol, piprozolina, prozapina, 4-saliciloilmorfolina, sincalida, ácido taurocólico, timonacic, tocanfilo, trepibutona y vanitiolida.

60

85. Agentes colinérgicos tales como aceclidina, bromuro de acetilcolina, cloruro de acetilcolina, napadisilato de aclatonio, bromuro de benzpirinio, cloruro de betanecol, carbacol, cloruro de carpronio, bromuro de demecario, dexpantenol, diisopropilparaoxona, yoduro de ecotiofato, cloruro de edrofomio, eseridina, furtretonio, isoflurofato, cloruro de metacolina, muscarina, neoestigmina, yoduro de oxapropanio, fisoestigmina y bromuro de piridoestigmina. 86. Inhibidores de colinesteras tales como cloruro de ambenonio, bromuro de diestigmina y galantamina. 87. Reactivadores de colinesterasas tales como cloruro de obidoximina y cloruro de pralidoxima.

65

88. Estimulantes y agentes del sistema nervioso central tales como amineptina, anfetimina, anfetaminilo, bemegrida, benzfetamina, brucina, cafeína, clorfentermina, clofenciclano, clortermina, coca, fosfato de demanilo, dexoxadrol, sulfato de dextroanfetamina, dietilpropiona, N-etilanfetamina, etamivano, etifelmina, etriptamina, fencanfamina, fene19

ES 2 252 865 T3 tilina, fenosolona, flurotilo, galantamina, hexaciclonato sódico, homocanfina, mazindol, megexamida, metanfetamina, metilfenidato, niketamida, pemolina, pentilentetrazol, fenidimetrazina, fenmetrazina, fentermina, picrotoxina, pipradrol, prolintano y pirovalerona. 5

10

89. Descongestionantes tales como amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, efedrina, epinefrina, fenoxazolina, indanazolina, metizolina, nafazolina, hidrocloruro de nordefrina, octodrina, oximetazolina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, fenilpropilmetilamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, timazolina y xilometazolina. 90. Agentes dentales, incluyendo: bisfosfonatos (anti-enfermedad periodontal y reabsorción ósea) tales como alendronato, clodronato, etidronato, pamidronato y tiludronato; profilácticos portadores tales como arginina y fluoruro sódico;

15

agentes desensibilizadores tales como nitrato y citrato-oxalato potásico. 91. Despigmentadores tales como hidroquinina, hidroquinona y monobenzona. 92. Diuréticos, incluyendo:

20

compuestos organomercuriales tales como clormerodrina, meralurida, mercanfamida, mercaptomerina sódica, ácido mercumalílico, mercumatilina sódica, cloruro mercurioso y mersalilo; pteridinas tales como furtereno y triamtereno; 25

purinas tales como acefilina, 7-morfolinometilteofilina, pamabrom, proteobromina y teobromina; esteroides tales como canrenona, oleandrina y espironolactona; 30

derivados de sulfonamida tales como acetazolmida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexoleno, difenilmetano-4,4’-disulfonamida, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, indapamida, mefrusida, metazolamida, piretanida, quinetazona, torasemida, tripamida y xipamida;

35

uracilos tales como aminometradina y amisometradina; otros tales como amanozina, amilorida, arbutina, clorazanilo, ácido etacrínico, etozolina, hidracarbazina, isosórbido, manitol, metochalcona, muzolimina, perhexilina, ticrinafeno y urea.

40

45

93. Agonistas de receptores de dopamina tales como bromocriptina, dopexamina, fenoldopam, ibopamina, lisurida, naxagolida y pergolida. 94. Ectoparasiticidas tales como amitraz, benzoato de bencilo, carbarilo, crotamitona, DDT, dixantogeno, tiocianoacetato de isobornilo - industriales, solución sulfurada de cal, lindano, malatión, oleato mercúrico, mesulfeno y azufre - farmacéuticos. 95. Enzimas, incluyendo: enzimas digestivas tales como α-amilasa (páncreas de cerdo), lipasa, pancrelipasa, pepsina y renina;

50

enzimas mucolíticas tales como lisozima; enzimas inactivadoras de penicilina tales como penicilinasa; y 55

enzimas proteolíticas tales como colagenasa, quimopapaína, quimotripsinas, papaína y tripsina. 96. Inductores de enzimas (hepáticos) tales como flumecinol. 97. Estrógenos, incluyendo:

60

estrógenos no esteroideos tales como benzestrol, broparoestrol, clorotrianiseno, dienestrol, dietilestilbestrol, dipropionato de dietilestilbestrol, dimestrol, fosfestrol, hexestrol, metalenestrilo y metestrol; y 65

estrógenos esteroideos tales como colpormona, hormonas estrogénicas conjugadas, equilenina, equilina, estradiol, benzoato de estradiol, 17β-cipionato de estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, mestranol, moxestrol, mitatriendiol, quinestradiol y quinestrol. 98. Inhibidores de la secreción gástrica tales como enterogastrona y octreótido. 20

ES 2 252 865 T3

5

10

15

99. Glucocorticoides tales como 21-acetoxiprefnenolona, alclometasona, algestona, amicinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, blovetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortinabutilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona-21-sodio, tebutato de hidrocortisona, mazipredona, medrisona, meprednisona, metiolprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 21-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato de prednisona y sodio, succinato de prednisolona y sodio, 21-m-sulfobenzoato de prednisolona y sodio, 21-estearoilglicolato de prednisolona, tebutato de prednisolona, 21-trimetilacetato de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, 21-dietilaminoacetato de prednilideno, tixocortal, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona. 100. Principios estimulantes de las gónadas tales como buserelina, clomifeno, ciclofenilo, epimestrol, FSH, HCG y LH-RH. 101. Hormonas gonadotrópicas tales como LH y PMSG. 102. Inhibidores de hormonas del crecimiento tales como ocreótido y somatostatina.

20

103. Factores liberadores de hormonas del crecimiento tales como semorelina. 104. Estimulantes del crecimiento tales como somatotropina. 25

105. Agentes hemolíticos tales como fenilhidrazina e hidrocloruro de fenilhidrazina. 106. Antagonistas de heparina tales como bromuro de hexadimetrina y protaminas.

30

107. Hepatoprotectores tales como s-adenosilmetionina, betaína, catequina, citolona, malotilato, orazamida, fosforilcolina, protoporfirina IX, grupo de la silimarina, ácido tiótico y tiopronina. 108. Inmunomoduladores tales como amiprilosa, bucilamina, ditiocarb sódico, inosina-pranobex, interferón-γ, interleuquina-2, lentinano, muroctasina, platonina, procodazol, tetramisol, timomodulina, timopentina y ubenimex.

35

109. Inmunosupresores tales como azatioprina, ciclosporinas y mizoribina. 110. Resinas de intercambio iónico tales como resinas carbacrílicas, resina de colestiramina, colestipol, polidexida, resodec y poliestirenosulfonato sódico.

40

111. Una hormona estimulante de la lactancia, tal como prolactina. 112. Agonistas de LH-RH tales como buserelina, goserelina, leuprolida, nafarelina y triptorelina.

45

113. Agentes lipotrópicos tales como N-acetilmetionina, cloruro de colina, deshidrocolato de colina, dihidrogenocitrato de colina, inositol, lecitina y metionina. 114. Supresores del lupus eritematoso tales como triglicolamato de bismuto y sodio, subsalicilato de bismuto, cloroquina e hidroxicloroquina.

50

115. Mineralocorticoides tales como aldosterona, desoxicorticosterona, acetato de desoxicorticosterona y fludrocortisona. 116. Fármacos mióticos tales como carbacol, fisoestigmina, pilocarpina y pilocarpus.

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117. Inhibidores de monoamina oxidasa tales como deprenilo, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida, octomoxina, pargilina, fenelzina, fenoxipropazina, pivalilbenzhidrazina, prodipina, toloxatona y tranilcipromina. 118. Agentes mucolítcos tales como acetilcisteína, bromhexina, carbocisteína, domiodol, letosteína, lisozima, hidrocloruro de micesteína, mesna, sobrerol, estepronina, tiopronina y tiloxapol. 119. Relajantes de los músculos (esqueléticos) tales como aflocualona, alcuronio, besilato de atracurio, baclofeno, benzoctamina, cloruro de benzoquinonio, C-calebasina, carisoprodol, clormezanona, carbamato de clorfenesina, clorproetazina, clozoxazona, curare, ciclarbamato, ciclobenzaprina, dantroleno, bromuro de decametonio, diazepam, eperisona, bromuro de fazadinio, flumetramida, trietioduro de galamina, bromuro de hexacarbacolina, bromuro de hexafluorenio, idrocilamida, metilsulfato de lauexio, leptodactilina, memantina, mefenesina, mefenoxalona, metaxalona, metocarbamol, yoduro de metocurina, nimetazepam, orfenadrina, bromuro de pancuronio, fenprobamato, feniramidol, bromuro de pipecurio, promoxolano, sulfato de quinina, estiramato, bromuro de succinilcolina, cloruro de succinilco21

ES 2 252 865 T3 lina, yoduro de succinilcolina, bromuro de suxetonio, tetrazepam, tiocolquicósido, tizanidina, tolperisona, cloruro de tubocurarina, bromuro de vecuronio y zoxolamina. 5

120. Antagonistas de narcóticos tales como amifenazol, ciclazocina, levalorfano, nadida, nalmefeno, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, naloxona y naltrexona. 121. Agentes neuroprotectores tales como dizocilpina.

10

122. Agentes nootrópicos tales como aceglutamida, acetilcarnitina, aniracetam, bifematlano, exifona, fipexida, idebenona, hidrocloruro de indeloxazuna, nizofenona, oxiracetam, piracetam, propentofilina, piritinol y tacrina. 123. Agentes oftálmicos tales como 15-cetoprostaglandinas. 124. Una hormona ovárica tal como relaxina.

15

125. Fármacos oxitócicos tales como carboprost, cargutocina, desaminooxitocina, ergonovina, gemeprost, metilergonovina, oxitocina, pituitaria (posterior), prostaglandina E2 , prostaglandina F2α y esparteína. 126. Inhibidores de pepsina tales como amilosulfato sódico. 20

127. Estimulantes peristálticos tales como cisaprida.

25

30

128. Progesteronas tales como alilestrenol, anagestona, acetato de clormadinona, acetato de delmadinona, demegestona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etisterona, etinodiol, acetato de flurogestona, gestodeno, caproato de gestonorona, haloprogesterona, 17-hidroxi-16-metilenprogesterona, l7α-hidroxiprogesterona, caproato de 17αhidroxigesterona, linestrenol, medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melengestrol, noretindrona, noretinodrel, norgesterona, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, norvinisterona, pentagestrona, progesterona, promegestona, quingestrona y trengestona. 129. Inhibidores de prolactina tales como metergolina. 130. Prostaglandinas y análogos de prostaglandinas tales como arbaprostilo, carboprost, enprostilo, bemeprost, limaprost, misoprostol, ornoprostilo, prostaciclina, prostaglandina E1 , prostaglandina E2 , prostaglandina F2α , rioprostilo, rosaprostol, sulprostona y trimoprostilo.

35

131. Inhibidores de proteasas tales como aprotinina, camostat, gabexato y nafamostat.

40

132. Estimulantes respiratorios tales como almitrina, bemegrida, dióxido de carbono, cropropamida, crotetamida, dimeflina, dimorfolamina, doxapram, etamivano, fominobeno, lobelina, mepixanox, metamivam, nicetamida, picrotoxina, pimeclona, piridofilina, succinato sódico y tacrina. 133. Agentes esclerosantes tales como etanolamina, etilamina, ácido 2-hexildecanoico, polidocanol, bisulfato de quinina, hidrocloruro de quinina-urea, ricinoleato sódico, tetradecilsulfato sódico y tribenósido.

45

134. Sedantes hipnóticos, incluyendo: ureidos acíclicos tales como acecarbromal, apronalida, bomisovalum, capurida, carbromal y ectilurea;

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alcoholes tales como clorhexadol, etclorvinol, meparfinol, 4-metil-5-tiazoletanol, alcohol terc-pentílico y 2,2,2-tricloroetanol; amidas tales como butoctamida, dietilbromoacetamida, ibrotamida, isovalerildietilamida, niaprazina, tricetamida, trimetozina, zolpidem y zopiclona;

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derivados de ácido barbitúrico tales como alobarbital, amobarbital, aprobarbital, barbital, bralabarbital, butabarbital sódico, butalbital, butalilonal, butetal, carbubarb, ciclobarbital, ciclopentobarbital, enalilpropimal, ácido 5-etil-5-(1-piperidil)barbitúrico, ácido 5-furfuril-5-isopropilbarbitúrico, heptabarbital, hexetal sódico, hexobarbital, mefobarbital, metitural, narcobarbital, nealbarbital, pentobarbital sódico, fenalimal, fenobarbital, fenobarbital sódico, ácido fenilmetilbarbitúrico, probarbital, propalilonal, proxibarbal, reposal, secobarbital sódico, talbutal, tetrabarbital, vinbarbital sódico y vinilbital; derivados de benzodiazepina tales como brotizolam, doxefazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, haloxazolam, loprazolam, lormetazepam, nitrazepam, cuazepam, temazepam y triazolam;

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bromuros tales como bromuro amónico, bromuro cálcico, bromolactobionato cálcico, bromuro de litio, bromuro magnésico, bromuro potásico y bromuro sódico;

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ES 2 252 865 T3 carbamatos tales como carbamato de amilo - terciario, etinamato, hexapropimato, carbamato de meparfinol, novonal y triclorouretano; 5

derivados de cloral tales como carbocloral, cloralbetaína, cloralformamida, hidrato de cloral, cloralantipirina, dicloralfenazona, pentaeritritolcloral y triclofos; piperidindionas tales como glutehimida, metiprilona, piperidiona, piritildiona, taglutimida y talidomida; derivados de quinazolona tales como etacualona, meclocualona y metacualona; y

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otros tales como acetal, acetofenona, aldol, valerato amónico, anfenidona, α-bromoisovalerato de d-bornilo, isovalerato de d-bornilo, bromoformo, 2-etilbutanoato cálcico, carfinato, α-clorolosa, clometiazol, cipripedio, doxilamina, etodroxizina, etomidato, fenadiazol, homofenazina, ácido hidrobrómico, mecloxamina, valerato de mentilo, opio, paraldehído, perlapina, propiomazina, rilmazafona, oxibato sódico, sulfonaetilmetano y sulfonametano. 135. Agentes trombolíticos tales como APSAC, plasmina, prouroquinasa, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular y uroquinasa.

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136. Hormonas tirotrópicas tales como TRH y TSH. 137. Uricosúricos tales como benzbromarona, etebenecida, ácido orótico, oxicincofeno, probenecida, sulfinpirazona, ticrinafeno y zoxazolamina.

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138. Vasodilatadores (cerebrales) tales como benciclano, cinarizina, citicolina, ciclandelato, ciclonicato, dicloroacetato de diisopropilamina, eburnamonina, fenoxedilo, flunarizina, ibudilast, ifenprodilo, nafronilo, nicametato, nicergolina, nimodipina, papaverina, pentifilina, tinofedrina, vincamina, vinpocetina y viquidilo. 139. Vasodilatadores (coronarios) tales como amotrifeno, bendazol, hemisuccinato de benfurodilo, benziodarona, cloacizina, cromonar, clobenfurol, clonitrato, dilazep, dipiridamol, droprenilamina, efloxato, eritritol, tetranitrato de eritritilo, etafenona, fendilina, floredilo, ganglefeno, bis(éter β-dietilaminoetílico) de hexestrol, hexobendina, tosilato de itramina, kelina, lidoflazina, hexanitrato de manitol, medibazina, nicorandilo, nitroglicerina, tetranitrato de pentaeritritol, pentrinitrol, perhexilina, pimefilina, prenilamina, nitrato de propatilo, piridofilina, trapidilo, tricromilo, trimetazidina, fosfato de tolnitrato y visnadina.

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140. Vasodilatadores (periféricos) tales como nicotinato de aluminio, bametano, benciclano, betahistina, bradiquinina, brovincamina, bufonioda, buflomedilo, butalamina, cetiedilo, ciclonicato, cinepazida, cinarizina, ciclandelato, dicloroacetato de diisopropilamina, eledoisina, fenoxidilo, flunarisina, heronicato, ifenprodilo, inositol, niacinato, isoxsuprina, kalidina, kalikreína, moxisilita, nafronilo, nicametato, nicergolina, nicofuranosa, alcohol nicotinílico, nilidrina, pentifilina, pentoxifilina, piribedilo, prostaglandina E1 , suloctidilo y niacinato de xantinal. 141. Vasoprotectores tales como benzarona, bioflavonoides, cromocarb, clobeósido, diosmina, dobesilato cálcico, escina, rolescutol, leucocianidina, metescufilina, quercetina, rutina y troxerrutina.

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142. Vitaminas, fuentes de vitaminas y extractos de vitaminas tales como Vitaminas A, B, C, D, E y K y derivados de las mismas, calciferoles, glicirrhiza y mecobalamina. 143. Agentes vulnerarios tales como acetilcisteína, alantoína, asiaticósido, yodo cadexómero, quitina, dextranómero y oxaceprol.

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144. Anticoagulantes tales como heparina. 145. Varios tales como eritropoyetina (hematínica), filgrastim, finasterida (hipertrofia prostática benigna) e interferón beta 1-alfa (esclerosis múltiple). 55

La lista anterior de agentes activos se basa en las categorías y especies de fármacos indicadas en las páginas THER1 a THER-28 de The Merck Index, 12ª edición, Merck & Co. Rahway, N.J. (1996). Estas referencias se incorporan mediante referencia en su totalidad. 60

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición para la administración de uno o más agentes activos que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;

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(b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende (i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; 23

ES 2 252 865 T3 (ii) al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y (iii) opcionalmente uno o más disolventes; y 5

(c) una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde o bien la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua;

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o bien la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos, en la que el uno o más agentes activos se selecciona o seleccionan del grupo que consiste en anestésicos, antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimigrañosos, antimicrobianos, agentes dentales, antibióticos, anoréxicos, fármacos polipeptídicos, fármacos proteínicos, agonistas de opioides, antagonistas de opioides, antieméticos, antineoplásticos, antiparkinsonianos, antidiuréticos, hormonas, broncodilatadores, estimulantes y agentes del sistema nervioso central, oxióticos y vasodilatadores. Los agentes activos contenidos en la composición bioadhesiva pueden estar en formas diferentes dependiendo de la solubilidad y las características de liberación deseadas, tales como moléculas neutras, componentes de complejos moleculares, sales, farmacéuticamente aceptables, ácidos o bases libres, o sales cuaternarias de los mismos, o como combinaciones de estos. También pueden emplearse derivados simples de los fármacos, tales como éteres, ésteres, amidas y similares farmacéuticamente aceptables, que tienen características de retención y liberación deseables pero que no son fácilmente metabolizados al pH corporal, enzimas, formas proactivas, profármacos y similares.

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El agente activo puede comprender fases anestésicas locales incluyendo bases orgánicas débiles que son de naturaleza lipófila y así escasamente solubles en agua. Sin embargo, tales bases reaccionarán típicamente con ácidos orgánicos o inorgánicos para formar sales de adición de ácido solubles en agua ácidas. Así, el término “base”, cuando se usa con referencia a un agente anestésico, significa la forma no ionizada de un anestésico que puede suministrar un par de electrones para formar un enlace covalente. El término “ácido”, cuando se usa con referencia a un agente anestésico, significa una substancia que puede captar un par de electrones para formar un enlace covalente. El término “sal”, cuando se usa con referencia a un agente anestésico, significa la forma producida por una base anestésica mediante su reacción con un ácido orgánico o inorgánico. Agentes anestésicos locales adecuados para usar en la práctica de esta invención incluyen amidas y ésteres. Ejemplos de las amidas son lidocaína, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, dibucaína y etidocaína. Ésteres incluyen procaína, tetracaína, propoxicaína, cloroprocaína, benzocaína, picrato de butambeno, cocaína, hexilcaína, peperocaína, oxiprocaína y proparacaína. Otros anestésicos locales adecuados para usar en la práctica de esta invención incluyen ciclometicaína, dimetisoquina, cetocaína, diperodona, diclonina y pramoxina, todos administrados típicamente en forma de la sal de adición de ácido de hidrocloruro o sulfato. Las sales de adición de ácido de agentes antestésicos adecuadas para la presente invención incluyen cualesquiera sales orgánicas o inorgánicas atóxicas farmacéuticamente aceptables que en ciertas modalidades no sean salicilato. Sales inorgánicas típicas son los hidrogenohaluros, especialmente los hidrocloruros, carbonatos, boratos, fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, hidrobromuros, citratos, sulfuros y arseniatos. Sales orgánicas típicas son sales de ácidos mono- y poli-carboxílicos tales como el citrato, tartrato, malato, cinamato, oxalato, formiato, succinato y ftalato. La forma de base y la forma de sal de un agente anestésico adecuado incorporado en la presente composición deben ser preferiblemente diferentes agentes anestésicos para alcanzar una duración máxima del efecto anestésico combinado. El término “diferente”, cuando se usa con referencia a un agente anestésico, significa que la forma de sal en cualquier combinación no sea una sal de la forma de base usada en la combinación dada. En ciertas modalidades de esta invención, los agentes activos comprenden un agente anestésico local de base libre que se selecciona del grupo que comprende lidocaína, procaína, propoxicaína, mepivacaína, prilocaína, diclonina, pramoxina, benzocaína y cloroprocaína, en combinación con la forma de sal de un agente anestésico diferente. La forma de sal es preferiblemente una seleccionada del grupo que comprende sales de prilocaína, tetracaína, bupivacaína, diclonina, dibucaína, etidocaína y lidocaína. En modalidades de esta invención que comprenden una combinación tanto de una forma de base libre como de una forma de sal de un agente anestésico, la relación de la forma de base libre a la forma de sal en la composición dependerá de varios factores, a saber: (1) la identidad de la sal y la base usadas; (2) la duración deseada de la acción; y (3) la rapidez deseada del efecto anestésico. Como una regla general en el caso de aplicación mucosal, las relaciones de base a sal son tales que la forma de base libre preferiblemente debe penetrar en la mucosa y estar a su efectividad máxima dentro de un período de aproximadamente 2 a 30 minutos, mientras que la forma de sal debe penetrar preferiblemente en la mucosa y estar a su eficacia máxima dentro de un período de aproximadamente 10 a 75 minutos. La duración de la anestesia variará de aproximadamente 2 minutos a varias horas, incluso hasta 24 horas, dependiendo de la combinación de base/sal seleccionada y el espacio de tiempo de aplicación. En la práctica, para alcanzar este efecto, la cantidad en peso de la forma de base normalmente estará por encima de la cantidad en peso de la forma de sal. 24

ES 2 252 865 T3 El término “comienzo de la anestesia” pretende significar el tiempo para obtener efectos sobre los nervios individuales. El comienzo de la anestesia depende principalmente de la solubilidad en lípidos, el tamaño molecular y la cantidad de forma no ionizada disponible del anestésico local. Así, los anestésicos con una alta solubilidad en lípidos o un bajo pKa , o ambos, tienen un comienzo de anestesia más rápido. 5

El término “duración de la anestesia”, según se usa aquí, significa el período de tiempo durante el cual el anestésico local bloquea mediblemente la conducción nerviosa. Lo precedente depende de todos los factores listados para el comienzo de la anestesia, así como de la extensión de la unión a proteínas del agente anestésico. 10

Una base libre de agente anestésico puede penetrar en piel intacta hasta un grado limitado, y penetrará más rápidamente en la piel si las capas de queratina están abradidas. En el caso de la mucosa, la base libre anestésica penetrará mucho más rápidamente debido a la diferente composición de queratina y la diferencia resultante en la hidrofilia en comparación con el estrato córneo de piel intacta.

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Como una regla general, las formas salinas de agentes antestésicos no penetran apreciablemente en piel intacta, pero las formas de base no ionizada penetran hasta un grado limitado. Ambas formas, sal y base, penetrarán en capas de queratina abradidas. La forma de sal así como la forma de base penetrarán, hasta un grado diferente, en la mucosa debido a la hidrofilia de la mucosa, en comparación con el estrato córneo de piel intacta. Generalmente, cuanto más alto sea el contenido de lípidos de la membrana mucosal, más rápidamente será absorbida la forma de base del agente anestésico. Por lo tanto, cuando la composición bioadhesiva se usa para aplicación a mucosa bucal, los diferentes contenidos de lípidos de la encía (gíngiva) y la mucosa alveolar deben tenerse en cuenta para obtener la velocidad de penetración óptima.

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Aunque los solicitantes no pretenden limitarse por ninguna teoría o mecanismo de operación propuesto, se cree que la forma básica de un agente anestésico que es soluble en lípidos tiene un comienzo de anestesia rápido ya que entra en la membrana lipoproteínica del nervio evitando la despolarización y el intercambio iónico implicados en la conducción del estímulo. Por otra parte, la forma salina de un agente anestésico que no es soluble en lípidos penetra en la membrana nerviosa lipoproteínica solo después de que la capacidad tamponadora de la piel o el tejido mucosal convierta la sal en la base, siendo el resultado final un comienzo de anestesia retardado.

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Las formas salinas de los agentes anestésicos se seleccionan sobre la base del comienzo de la anestesia y la duración de la anestesia. Ajustar la relación de base a sal afecta al comienzo relativo así como a la duración de la anestesia. Cuanto mayor sea la cantidad de agente anestésico que tiene un comienzo de acción rápido, más corto será el tiempo para el comienzo de la anestesia. De forma similar, cuanto mayor sea la cantidad del agente antestésico que tiene una duración de anestesia prolongada, más prolongada será la duración de la anestesia. Por otra parte, la composición puede incluir otros fármacos usados simultáneamente. La Tabla 1 posterior resume el máximo y la duración de acción de anestésicos locales seleccionados basándose principalmente en la aplicación a piel o membranas mucosas:

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TABLA 1

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Anestésico Local Dibucaína Lidocaína Benzocaína Cocaína Tetracaína Diclonina Pramoxina ND: Fuente:

Dosis Mínima para Adultos

Dosis Máxima para Adultos (mg)

Efecto Máximo (minutos)

Duración del Efecto (minutos)

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< 15 2-5 1 2-5 3-8 < 10 3-5

120-240 30-60 30-60 30-120 30-60 < 60 ND

No disponible. Drug Facts and Comparisons, edición de 1990, J.B. Lippincott Company, St. Louis, MO. Página 601.

En general, la velocidad relativa del comienzo de la anestesia y la duración de la anestesia para cualquier forma dada de un agente anestésico están disponibles en la literatura o pueden calcularse mediante pruebas estándar para dosificación transmucosal. El tiempo de comienzo, así como la duración de la anestesia, variará de individuo a individuo así como sobre la base del sitio de aplicación. Cuando se aplica la composición a tejidos dérmicos altamente queratinicados, el comienzo de la anestesia puede llevar tanto como de 2 a 4 horas. El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, según se usa aquí con referencia al agente activo, pretende sig25

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nificar la cantidad de agente activo suficiente para producir el efecto deseado, local o sistémico, cuando se aplica tópicamente a lo largo de la duración del uso pretendido. Las cantidades necesarias son conocidas en la literatura o pueden determinarse mediante métodos conocidos en la técnica, pero típicamente varían de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20.000 mg, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg, y lo más preferiblemente varían de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg por adulto humano de aproximadamente 75 kilogramos de peso corporal, dependiendo de los agentes activos elegidos y el sitio de aplicación. El único límite superior sobre la cantidad del agente activo es que la composición debe estar preferiblemente substancialmente libre de cristales del agente activo y la cantidad de disolvente usada no sea suficiente para afectar indeseablemente a las propiedades bioadhesivas de la composición.

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Las cantidades de dosificación terapéutica y unidad de dosificación pueden estimarse mediante datos de flujo in vitro usando piel de cadáver humano o, alternativamente, usando piel de animal según se describe en la Patente de EE.UU Nº 4.751.087. 15

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La concentración, así como la cantidad del agente activo por unidad de área, a saber por centímetro cuadrado o cúbico, pueden variarse independientemente para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, concentraciones superiores de base anestésica contenidas en una forma de dosificación de grosor disminuido darán como resultado un anestésico con un comienzo más rápido y una duración más corta. Concentraciones altas de la base anestésica contenidas en una forma de dosificación de grosor incrementado (más mg de anestésico por centímetro cuadrado o cúbico) darán como resultado anestesia potente con comienzo rápido y duración larga. Concentraciones bajas de la base anestésica en una forma de dosificación de grosor disminuido darán como resultado anestesia suave con comienzo más largo y duración corta. Bajas concentraciones de la base anestésica contenidas en una forma de dosificación de grosor incrementado tendrán anestesia suave con comienzo más largo y duración más larga. Según se muestra en la explicación anterior, la capacidad para variar la concentración de agentes activos desde muy baja (aproximadamente 1%) hasta alta (40% o superior) de la composición total, cuando se combina con la capacidad para revestir delgadamente (aproximadamente 0,0025 centímetros) o de forma gruesa (aproximadamente 1,27 cm o más), permite al que pone en práctica la invención variar la dosificación según sea necesario para el sitio particular de aplicación tópica y los efectos terapéuticos. Las composiciones bioadhesivas de la presente invención también pueden contener uno o más disolventes o codisolventes. Tales disolventes y codisolventes son los conocidos en la técnica y son substancias atóxicas farmacéuticamente aceptables, preferiblemente líquidos, que no afectan de forma substancialmente negativa a las propiedades bioadhesivas o la solubilidad de los agentes activos a las concentraciones usadas. El disolvente y el codisolvente pueden ser para el agente activo o para los materiales bioactivos, o ambos. El disolvente es preferiblemente un alcohol polihidroxilado o una combinación de alcoholes polihidroxilados. El disolvente debe incluir de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, y más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del peso seco de la composición bioadhesiva total de un disolvente que se sabe que plastifica la composición bioadhesiva. Plastificantes particularmente útiles son glicoles tales como dipropilenglicol y propileno, ácidos grasos tales como ácido oleico y ácido linoleico, ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, aceites vegetales, animales y de pescado tales como aceite de ricino hidrogenado, canola, hígado de bacalao y lanolina, aceite mineral, glicerina, lecitina, tocoferol y acetato de tocoferilo. Alternativamente, fármacos que son líquidos a temperatura ambiente, tales como nitroglicerina, nicotina, seleginina y similares, pueden usarse como plastificantes. También se ha encontrado que el uso de un disolvente (que abarca tanto disolventes como plastificantes) mejora la apariencia y la textura de la composición acabada, particularmente para modalidades de PVP y goma karaya. Específicamente, se cree que la inclusión de un disolvente en la composición bioadhesiva hace que las partículas de goma karaya en polvo se hinchen o gelifiquen cuando se añaden a una mezcla o combinación que contiene PVP, disolventes y agente activo (si la composición bioadhesiva no se está usando como una capa adhesiva separada). Cuando está acabada, la composición bioadhesiva tendrá un acabado más liso y más suave que una composición bioadhesiva que no contenga disolventes. Una composición bioadhesiva que no contenga disolventes tendrá generalmente propiedades de uso adecuadas y así no estará fuera del alcance de la presente invención. Sin embargo, el uso de disolventes se prefiere por las razones apuntadas anteriormente. El término “poli(alcohol hidroxilado)” significa cualquier polialcohol orgánico e incluye dipropilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, butilenglicol, hexilenglicol, polioxietileno, polipropilenglicol, sorbitol, etilenglicol y similares. Otros disolventes adecuados incluyen ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido linoleico, ácido cáprico y similares, polietileno, polipropileno y éteres de ácidos grasos, así como ésteres o alcoholes grasos. Disolventes adecuados adicionales incluyen otros disolventes no volátiles atóxicos usados comúnmente en composiciones transdérmicas o transmucosales para solubilizar agentes activos.

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Los alcoholes polihidroxilados mencionados anteriormente pueden incluir los que tienen de 2 a 6 grupos hidroxilo alcohólicos. Tales alcoholes polihidroxilados incluyen glicoles, trioles y polioles que tienen de 4 a 6 grupos hidroxilo alcohólicos. Típicos de dichos glicoles son glicoles que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, polietilenglicol (peso molecular medio aproximadamente 200-8000, preferiblemente aproximadamente de 200 a 6000), etc. Ejemplos de dichos trioles incluyen glicerina, dimetilolpropano, etc. Dichos polioles están ejemplificados por el sorbitol (sorbita), la polivinilpirrolidona, etc. Estos alcoholes polihidroxilados pueden usarse solos o en combinación (preferiblemente, de dos o tres). Así, por ejemplo, pueden emplearse glicerina o dipropilenglicol solos o una mezcla de glicerina o dipropilenglicol con butilenglicol. 26

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Entre esos alcoholes polihidroxilados, pueden usarse libremente los que satisfacen los requisitos relativos al ajuste y el mantenimiento de la suavidad de la superficie externa de la invención, la compatibilidad o co-dispersibilidad con los otros componentes y proporcionan una consistencia apropiada de la composición. Los que son bajos en volatilidad se prefieren generalmente y, a este respecto, el dipropilenglicol, la glicerina, el propilenglicol, el butilenglicol y el sorbitol son disolventes apropiados, de acuerdo con la invención. Aunque la cantidad exacta de los alcoholes polihidroxilados, o ácidos, ésteres, éteres o alcoholes grasos, que pueden usarse en la composición depende de la naturaleza y la cantidad de otros componentes, y por lo tanto no puede limitarse a términos generales, la proporción puede variar hasta aproximadamente 30% en peso, y preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total. El término “solubilizado” pretende significar que en el disolvente, y subsiguientemente en la composición bioadhesiva, existe una dispersión íntima del agente activo a nivel molecular o iónico cristalino, de modo que los cristales del agente activo no pueden detectarse usando un microscopio que tiene una amplificación de 25 aumentos. Como tal, se denomina aquí que el agente activo está en forma “no cristalizada” cuando está en las composiciones de la presente invención. Generalmente, la concentración de agente farmacéuticamente activo solubilizado puede variar de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, más preferiblemente de aproximadamente 2,5% a 40% y óptimamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso del peso seco de la composición bioadhesiva total. En una realización preferida de la invención para la administración tópica de un solo agente activo, se usa ketoprofeno en forma de ácido libre en una concentración entre 2% y 30% en peso de peso seco de la composición bioadhesiva total. Generalmente, para la administración tópica de una combinación de agentes anestésicos, la relación en peso de base libre a las formas de sal es de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 40:60, preferiblemente de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 50:50 y más preferiblemente de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 60:40. Para otras sales, las relaciones son comparables basándose en cantidades molares relativas. Generalmente, la relación en peso de base a sal está entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 4:1. En una modalidad preferida de la invención para una combinación de agentes anestésicos, la relación es de aproximadamente 2:1 de base a sal, respectivamente, la base usada es lidocaína y la sal usada es una sal de prilocaína, bupivacaína, diclonina, mepivacaína o tetracaína, preferiblemente la sal de hidrocloruro. Pueden alcanzarse concentraciones superiores de agentes activos, a saber hasta 50% en peso, típicamente mezclando tal agente o agentes con un disolvente apropiado, preferiblemente a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70 a 100ºC, para obtener una mezcla, preferiblemente una solución, de los agentes activos que a continuación se añade a los materiales bioadhesivos. La omisión del disolvente típicamente dará una composición final cargada con cristales o una masa cristalina. La selección del disolvente para una combinación de agentes activos depende de la forma del agente, entre otras cosas, si está en forma de base libre, ácido libre o sal de adición de ácido. Disolventes adecuados para la forma salina de agentes anestésicos son típicamente disolventes orgánicos polares. Los disolventes orgánicos polares son preferiblemente alcoholes polihidroxilados, según se analiza anteriormente. Otros disolventes adecuados para la forma de base libre o de adición de ácido de agentes anestésicos son los disolventes que se sabe que disuelven cualquiera o ambos de estos dos tipos de formas, incluyendo cetonas cíclicas tales como 2pirrolidona, N-(2-hidroxietil)pirrolidona, N-metilpirrolidona, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y otras azacicloalquil-2onas (azonas) substituidas con alquilo en N, dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Otros disolventes adecuados para la forma de base libre de un agente anestésico incluyen compuestos que desordenan la envuelta celular que se sabe que son útiles en preparaciones farmacéuticas tópicas, compuestos que se cree que ayudan a la penetración mucosal desordenando la estructura lipídica de las envueltas celulares del estrato córneo. Algunos de estos compuestos son abarcados generalmente por la fórmula: R-X en la que R es un alquilo de cadena lineal de aproximadamente 7 a 16 átomos de carbono, un alquenilo no terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono o un alquilo de cadena ramificada de aproximadamente 13 a 22 átomos de carbono, y X es -OH, -COOCH3 , -COOC2 H5 , -OCOCH3 , -SOCH3 , -P(CH3 )2 O, -COOCH2 H4 OC2 H4 OH, -COOCH(CHOH)4 CH2 OH, -COOCH2 CHOHCH3 , -COOCH2 CH(OR”)CH2 OR”, -(OCH2 CH2 )m OH, -COOR’ o -CONR’2 donde R es -H, -CH3 , -C2 H5 , -C3 H7 o -C2 H4 OH; R” es -H o un alquenilo no terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono; y m es un número entero positivo de 2 a 6, con tal de que cuando R” sea un alquenilo y X sea -OH o -COOH, al menos un doble enlace esté en la configuración cis.

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La composición bioadhesiva también puede contener agentes que se sabe que aceleran el aporte de los agentes activos a través de la piel o la mucosa. Estos agentes se han denominado mejoradores de la penetración o infiltración, generadores, adyuvantes y promotores de la absorción, y se denominan colectivamente “mejoradores”. 27

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Algunos ejemplos de mejoradores son alcoholes monohidroxilados tales como etanol y alcoholes isopropílico, butílico y bencílico, o alcoholes dihidroxilados tales como etilenglicol, dietilenglicol o propilenglicol, dipropilenglicol y trimetilenglicol, o alcoholes polihidroxilados tales como glicerina, sorbitol y polietilenglicol, que mejoran la solubilidad del fármaco; éteres polietilenglicólicos de alcoholes alifáticos (tales como cetílico, laurílico, oleílico y estearílico) incluyendo éter laurílico de polioxietileno (4), éter oleílico de polioxietileno (2) y éter oleílico de polioxietileno (10) disponibles comercialmente bajo la marca comercial BRIJ® 30, 93 y 97 de ICI Americas, Inc., y BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 y 721; grasas y aceites vegetales, animales y de pescado tales como aceites de oliva y ricino, escualeno y lanolina; ésteres de ácidos grasos tales como oleato de propilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, palmitato de glicol, laurato de glicol, miristato de dodecilo, miristato de isopropilo y estearato de glicol que mejoran la difusibilidad del fármaco; alcoholes de ácidos grasos tales como alcohol oleílico y sus derivados; amidas de ácidos grasos tales como oleamida y sus derivados; urea y derivados de urea tales como adantoína que afectan a la capacidad de la queratina para contener humedad; disolventes polares tales como dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetil-laurilamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetónido, dimetilsulfóxido, didecilmetilsulfóxido y dimetilformamida, que afectan a la permeabilidad de la queratina; ácido salicílico que ablanda la queratina; aminoácidos que son ayudantes de la penetración; nicotinato de bencilo que es un abridor de los folículos pilosos; y tensioactivos alifáticos de peso molecular superior tales como sales de laurilsulfato que cambian el estado superficial de la piel y los fármacos administrados, y ésteres de sorbitol y anhídrido de sorbitol tales como polisorbato 20 disponible comercialmente bajo la marca comercial Tween® 20 de ICI Americas, Inc., así como otros polisorbatos tales como 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 y 85.

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Otros mejoradores incluyen ácidos oleico y linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol y linoleato de tocoferilo. 25

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En una modalidad de la presente invención, la composición bioadhesiva comprende una mezcla de al menos un bioadhesivo insoluble en agua y al menos un bioadhesivo soluble en agua, un agente activo y un disolvente farmacéuticamente aceptable que comprende un disolvente que se sabe que plastifica la composición bioadhesiva total. En una modalidad preferida, el disolvente farmacéuticamente aceptable está en una cantidad preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 53% en peso basado en el peso seco de la composición total, cuya porción de plastificante representa de aproximadamente 10% a 30% en peso basado en el peso seco de la composición total, y los materiales bioadhesivos varían en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 55% en peso basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total. Más preferiblemente, la composición bioadhesiva de la presente invención comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso de un bioadhesivo de polisacárido, de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso de un bioadhesivo soluble en agua, de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de un disolvente y de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de un agente activo, basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total, y puede estar comprendido además por un aglutinante en una cantidad suficiente para unirse a los otros ingredientes. Modalidades preferidas comprenden una mezcla de PVP soluble y otro bioadhesivo, preferiblemente una goma natural. En particular, se ha encontrado inesperadamente que cuando se emplea goma karaya como el bioadhesivo de polisacárido y se emplea PVP soluble como el bioadhesivo soluble en agua, con un disolvente farmacéuticamente aceptable que comprende un disolvente que se sabe que plastifica la composición bioadhesiva total, se forma una composición bioadhesiva que también es un adhesivo piezosensible. Este resultado es completamente inesperado debido a que ni la goma karaya ni la PVP soluble solas son un adhesivo piezosensible. La formación de una composición de bioadhesivo/adhesivo piezosensible se forma cuando la goma karaya y la PVP se emplean en una relación de entre 1:10 y 10:1. En general, la composición bioadhesiva puede tener los siguientes tipos y cantidades de ingredientes:

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Ingrediente

Intervalo Típico (% en peso)

Intervalo Preferido (% en peso)

Intervalo Óptimo (% en peso)

Bioadhesivo PVP Disolvente Agente Activo

5 a 50 5 a 50 5 a 70 1 a 50

10 a 40 10 a 40 10 a 60 2,5 a 40

20 a 30 15 a 30 20 a 53 5 a 30

La cantidad y el tipo de PVP requeridos en las modalidades preferidas dependerán de la cantidad y el tipo de fármaco presente en la composición bioadhesiva, así como del tipo de bioadhesivo, pero pueden determinarse fácilmente a través de experimentación habitual. Típicamente, la PVP está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso del peso seco de la composición bioadhesiva total. Sin embargo, la cantidad de PVP puede ser superior a 20%, por ejemplo hasta 40%, dependiendo del fármaco particular usado y de las propiedades deseadas de la combinación. 28

ES 2 252 865 T3 Dicha PVP tiene preferiblemente un peso molecular de aproximadamente 2.000 a 1.200.000, más preferiblemente de 5.000 a 100.000 y lo más preferiblemente de 7.000 a 54.0000. También se prefiere PVP que tiene un peso molecular de aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 1.500.000. 5

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Las PVPs son vendidas por la industria farmacéuticamente bajo las marcas comerciales KOLLIDON de BASF AG, Ludwigshafen, Alemania; PLASDONE, POLYPLASDONE y COPOLYMER 958 de ISP Technologies, Wayne, New Jersey. PVPs preferidas son KOLLIDON 12PF, 17PF, 25, 30, 90 y VA-64. En otra modalidad preferida de la invención, la composición bioadhesiva incluye un adhesivo piezosensible. El término “adhesivo piezosensible”, según se usa aquí, se refiere a un material viscoelástico que se adhiere instantáneamente a la mayoría de las superficies con la aplicación de una presión muy ligera y se vuelve permanentemente pegajoso. Un polímero es un adhesivo piezosensible dentro del significado del término, según se usa aquí, si tiene las propiedades de un adhesivo piezosensible de por sí o funciona como un adhesivo piezosensible al mezclarlo con aumentadores de la pegajosidad, plastificantes u otros aditivos.

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Adhesivos piezosensibles adecuados incluyen todos los polímeros naturales y sintéticos atóxicos conocidos o adecuados para el uso en dispositivos transdérmicos como adhesivos hidrófobos, incluyendo elastómeros naturales o sintéticos, tales como poliisobutileno, estireno, polibutadieno, copolímeros de bloques de estireno e isopreno, poliuretanos, poliacrilatos, polisiloxanos y copolímeros de estireno/butadieno. 20

Adhesivos piezosensibles particularmente preferidos son polímeros acrílicos y más particularmente polímeros acrílicos basados en disolvente. El término “polímero acrílico” pretende usarse intercambiablemente con los términos polímero de acrilato, poliacrilato y polímeros adhesivos poliacrílicos, según se usa aquí y se conoce en la técnica. El término “basado en disolvente” se usa aquí para significar substancialmente libre de tensioactivos. 25

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Polímeros acrílicos útiles al poner en práctica la invención son polímeros de uno o más monómeros de ácidos acrílicos y otros monómeros copolimerizables. Los polímeros acrílicos también incluyen copolímeros de acrilatos y/o metacrilatos de alquilo y/o monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Variando la cantidad de cada tipo de monómero añadido, las propiedades cohesivas del polímero acrílico resultante pueden cambiarse como es conocido en la técnica. En general, el polímero acrílico está compuesto por al menos 50% en peso de un monómero de acrilato o acrilato de alquilo, de 0 a 20% de un monómero funcional copolimerizable con el acrilato y de 0 a 40% de otros monómeros. Monómeros de acrilato que pueden usarse incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo y metacrilato de tridecilo. Monómeros funcionales, copolimerizables con los acrilatos o metacrilatos de alquilo anteriores, que pueden usarse incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, anhídrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de terc-butiletilo, metacrilato de terc-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo y metacrilato de metoxietilo y otros monómeros que tienen al menos un doble enlace insaturado que participa en la reacción de copolimerización en una molécula y un grupo funcional sobre su cadena tal como un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo sulfoxilo, un grupo amino, un grupo amido y un alcoxilo, así como una variedad de otras unidades monómeras incluyendo alquileno, alquileno substituido con hidroxi, alquileno substituido con ácido carboxílico, alcanoato de vinilo, vinilpirrolidona, vinilpiridina, vinilpirazina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilcaprolactama, viniloxazol, acetato de vinilo, propionato de vinilo y vinilmorfolina. Detalles y ejemplos adicionales de adhesivos acrílicos que son adecuados en la práctica de la invención se describen en Satas, “Acrylic Adhesives”, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2ª edición., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989). Adhesivos acrílicos adecuados están disponibles comercialmente e incluyen los adhesivos de poliacrilato vendidos bajo las marcas comerciales DURO-TAK por National Starch Company, Bridgewater, New Jersey; GELVA por Monsanto, St. Louis, Missouri; HRJ por Schenectady International, Inc., Schenectady, Nueva York; MORSTIK por Morton International, Inc., Chicago, Illinois y EUDRAGIT RL y RS por Roehm Pharma GmbH, Darmstadt, República Federal Alemana. La cantidad del adhesivo piezosensible usada depende de la concentración de agente activo usada para alcanzar un efecto terapéutico. Típicamente, el adhesivo piezosensible está en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso del peso seco de la composición bioadhesiva total, y preferiblemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, y lo más preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% en peso basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total.

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En una modalidad adicional más de la presente invención, la composición bioadhesiva comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de un polímero acrílico basado en disolvente, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de un polímero de PVP, de aproximadamente 20% a aproximadamente 53% en peso 29

ES 2 252 865 T3 de al menos un disolvente y de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de un agente activo, basado en el peso seco de la composición bioadhesiva total, y puede estar comprendida además por un aglutinante en una cantidad suficiente para unir los otros ingredientes. De nuevo, el agente activo deseado para la administración tópica puede solubilizarse dentro de la composición bioadhesiva o puede administrarse separadamente. 5

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Además de los ingredientes anteriores, también pueden incorporarse diversos aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables disponibles para los expertos en la técnica. Estos aditivos incluyen agentes aumentadores de la pegajosidad, que son particularmente útiles en aquellas modalidades en las que el agente activo no plastifica la composición bioadhesiva, tales como hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos alifáticos y aromáticos mixtos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos aromáticos substituidos, ésteres hidrogenados, politerpenos y resinas de trementina de madera hidrogenada. Aditivos adicionales incluyen aglutinantes tales, como lecitina, que “unen” los otros ingredientes, o agentes reológicos (espesantes) que contienen silicona, tales como sílice de pirólisis, arena de calidad para reactivos, sílice precipitada, sílice amorfa, dióxido de silicio coloidal, sílice fundida, gel de sílice, cuarzo y materiales silíceos en partículas disponibles comercialmente como Syloid®, Cabosil®, Aerosil® y Whitelite®, con los propósitos de aumentar la consistencia uniforme o la fase continua de la composición final. Otros aditivos y excipientes incluyen diluyentes, estabilizantes, cargas, arcillas, agentes tamponadores, biocidas, humectantes, antiirritantes, antioxidantes, conservantes, agentes saboreantes, colorantes, pigmentos y similares. Tales aditivos o excipientes se usan típicamente en cantidades de hasta 25% en peso de la composición bioadhesiva y preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso.

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Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mezclando el uno o más bioadhesivos, en forma de polvo o líquida, con la PVP y el agente activo, con o sin un adhesivo piezosensible, preferiblemente en un disolvente de peso molecular inferior volátil apropiado. Cuando se usa un adhesivo piezosensible, preferiblemente el disolvente de peso molecular inferior volátil es un disolvente orgánico suministrado con el adhesivo piezosensible, por ejemplo el adhesivo acrílico. Líquidos típicos para usar como tales disolventes volátiles, a diferencia de la polimerización en emulsión (típicamente acuosa), individualmente o en combinación con otros disolventes volátiles o no volátiles, son líquidos orgánicos polares y no polares volátiles tales como alcanoles de peso molecular inferior (por ejemplo, isopropanol y etanol), compuestos aromáticos tales como derivados bencénicos (por ejemplo, xileno y tolueno), alcanos y cicloalcanos de peso molecular inferior (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano) y un éster de ácido alcanoico tal como acetato de etilo o butilo.

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Preferiblemente, la mezcla se cuela a temperatura y presión ambientales seguido por evaporación de los disolventes volátiles, por ejemplo mediante evaporación a temperaturas ligeramente elevadas, para formar la combinación bioadhesiva. Los disolventes no volátiles o de punto e ebullición superior, tales como los polioles usados en la composición, continúan allí.

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Una unidad o dispositivo individual (a menudo denominado un “sistema de aporte”) que comprende la presente invención puede prepararse de cualquier manera conocida por los expertos en la técnica. Un método general ejemplar de preparación es como sigue: 40

1. Cantidades apropiadas del polímero de PVP, el adhesivo o los adhesivos piezosensibles, el disolvente o los disolventes y/o el codisolvente o los codisolventes, el mejorador o los mejoradores, el aditivo o los aditivos y el excipiente o los excipientes se combinan y se mezclan a fondo entre sí en un recipiente. 45

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2. El uno o más agentes activos se añaden a continuación a la mezcla y la agitación se lleva a cabo hasta que el agente o los agentes activos se mezclan uniformemente en la misma, si la composición bioadhesiva se está usando como el adhesivo y a la vez como la fuente de agente activo. De otro modo, no se añade agente activo. 3. Cantidades apropiadas de otro material o materiales bioadhesivos, tales como goma karaya, pueden añadirse a continuación a la mezcla que contiene el agente activo y mezclarse a fondo. 4. La composición se transfiere a continuación a una operación de revestimiento donde se reviste sobre un recubrimiento de liberación con un grosor especificado controlado. La composición revestida se pasa a continuación a través de un horno para eliminar todos los disolventes de procesamiento volátiles.

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5. La composición revestida sobre el recubrimiento de liberación se pone a continuación en contacto con un soporte (capa) y se arrolla en rollos. 60

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6. Sistemas de aporte de tamaño y conformación apropiados se cortan con troquel del material en rollos y a continuación se introducen en bolsas. El orden de las etapas, la cantidad de los ingredientes y la cantidad y el tiempo de agitación o mezcladura pueden ser variables importantes del procedimiento que dependerán de los polímeros, los agentes activos, los disolventes y/o codisolventes, los mejoradores y los aditivos y excipientes específicos usados en la composición. Estos factores pueden ser ajustados por los expertos en la técnica, teniendo en cuenta los objetivos de alcanzar un agente activo solubilizado y proporcionar un producto uniforme. Se cree que puede llevarse a cabo un número de otros métodos, por ejemplo, otros métodos para revestir soportes que son bien conocidos en la técnica, tales como barra de Mayer, huecograbado, cuchilla sobre rodillo, extrusión, colada, calandrado y moldeo, o cambiar el orden de ciertas etapas, por ejemplo, en 30

ES 2 252 865 T3 una modalidad, los agentes anestésicos se disuelven en un disolvente, preferiblemente un alcohol polihidroxilado, y a continuación la mezcla resultante se añade a los otros componentes bioadhesivos antes del revestimiento, y también darán resultados deseables. 5

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Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que añadiendo el bioadhesivo que no es PVP, tal como goma karaya, a una mezcla que contiene la PVP y los disolventes, la composición bioadhesiva acabada tendrá un acabado más suave y más liso. La capa de soporte, típicamente oclusiva a la penetración de agua, sirve para retener y mantener la composición bioadhesiva dispuesta sobre la misma en un tamaño y una conformación definidos, prevenir la pérdida del agente activo y/o los mejoradores al entorno, hacer transportable la unidad o el sistema de aporte individual (junto con el recubrimiento de liberación) y proporcionar generalmente protección tanto antes como después de la aplicación de la unidad o el sistema a un sujeto. Materiales adecuados que pueden usarse, individualmente, en combinación, como estratificados o como coextrusiones, para formar la capa de soporte son bien conocidos en la técnica e incluyen películas o láminas de polietileno, poliéster, polipropileno, poliuretano, poliolefina, poli(alcohol vinílico), poli(cloruro de vinilo), polivinilideno, poliamida, resinas de acetato de vinilo, BAREX®, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, películas o láminas de los mismos depositadas al vapor en metal, láminas o películas de caucho, láminas o películas de resinas sintéticas expandidas, telas no tejidas, telas, telas tricotadas, prendas de vestir, papeles metalizados y papeles. La capa de soporte tiene generalmente un grosor en el intervalo de 2 a 1000 micrómetros y la composición bioadhesiva se dispone generalmente sobre la capa de soporte en un grosor que varía de aproximadamente 12 a 250 micrómetros. La capa de soporte puede estar pigmentada, por ejemplo coloreada para adaptarse o a la inversa distinguirse fácilmente del sitio de aplicación, y/o contener medios de impresión, etiquetaje y otros medios de identificación y/o trazabilidad de la propia unidad o sistema. La capa de soporte puede hacerse además opaca o substancialmente opaca (es decir, evitando que la luz o ciertas longitudes de onda energéticas penetren o pasen a su través), tal como mediante metalización, cargas, tintas, colorantes y similares, con el propósito de proteger a los agentes activos fotosensibles, tales como ketoprofeno, de la degradación y/o evitar reacciones fotoalérgicas o irritaciones en el sujeto. El recubrimiento de liberación o la tira de despegue también pretende evitar la pérdida del agente activo y/o los mejoradores al entorno, y hacer a la unidad o el sistema de aporte individual (junto con la capa de soporte) transportable, así como proteger generalmente a la composición bioadhesiva de contaminación y similares hasta su aplicación a un sujeto. El recubrimiento de liberación típicamente también es impermeable y oclusivo y debe ser compatible con los bioadhesivos y/o agentes activos particulares a fin de no interferir con su aplicación tópica y efectos terapéuticos definitivos. Materiales adecuados que pueden usarse, individualmente, en combinación, como estratificados o como coextrusiones, para formar el recubrimiento de liberación también son bien conocidos en la técnica e incluyen cualquier material adecuado para la capa de soporte. Cuando el recubrimiento de liberación está compuesto por un material que típicamente no se libera fácilmente (es decir, no se retira o separa fácilmente de la composición bioadhesiva), por ejemplo papel, un material de revestimiento tal como una silicona puede aplicarse al recubrimiento de liberación mediante cualquier medio convencional. Recubrimientos de liberación preferidos son películas disponibles comercialmente de DuPont, Wilmington, Delaware, bajo la marca comercial Mylar®, y películas revestidas con fluoropolímero (silicona) disponibles comercialmente de Rexam Release, Oak Brook, Illinois bajo la marca comercial FL2000® y MRL2000, y de 3M Corporation, St. Paul, Minnesota bajo la marca comercial ScotchPak® 1022. La configuración de una unidad o sistema de aporte individual de la presente invención puede estar en cualquier conformación, preferiblemente una conformación geométrica definida, y tamaño (es decir, área de superficie de aplicación) según sea necesario o deseable. La conformación se alcanza mediante técnicas convencionales, por ejemplo, corte o troquelado, y tales técnicas se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nº 5.032.207, 5.405.486 y 5.656.285. El sitio pretendido de aplicación es un factor importante para determinar el tamaño y la conformación de una unidad o sistema de aporte individual de la presente invención y puede ser ajustado por los expertos en la técnica según sea necesario para efectuar la terapia. Típicamente, el tamaño no debe superar 100 cm2 . Los tamaños preferidos varían de aproximadamente 0,1 cm2 a aproximadamente 60 cm2 y más preferiblemente varían de aproximadamente 1,5 cm2 a aproximadamente 30 cm2 y óptimamente de aproximadamente 2,0 cm2 a aproximadamente 10 cm2 .

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Las composiciones bioadhesivas de la presente invención comprenden preferiblemente los agentes activos solubilizados en las mismas y se pegan directamente a la piel o la mucosa después de la retirada del recubrimiento de liberación.

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Alternativamente, La composición bioadhesiva puede utilizarse, sin un agente activo, en un sistema de aporte de varias capas como una capa adhesiva “subyacente” (es decir, se pega directamente a la piel o la mucosa después de la retirada del recubrimiento de liberación) en la que el agente activo está solubilizado o contenido en una o más de otras capas separadas, otras capas que pueden comprender o no modalidades de las composiciones bioadhesivas de la presente invención. 31

ES 2 252 865 T3 En otro aspecto más, la composición bioadhesiva de la presente invención puede utilizarse, sin un agente activo, en un sistema de aporte de tipo reservorio como un adhesivo subyacente o una capa o anillo adhesivo periférico, en el que el agente activo está solubilizado o contenido en un reservorio o depósito separado, reservorio o depósito que puede comprender o no modalidades de las composiciones bioadhesivas de la presente invención. 5

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Si la composición bioadhesiva se usa como un anillo adhesivo alrededor del reservorio de agente activo o depósito de fármaco, la capa bioadhesiva es periférica al reservorio de agente activo. Si la composición bioadhesiva se usa como una capa adhesiva subyacente separada de la capa que contiene el agente activo, la capa adhesiva es adyacente a y está en contacto con una primera superficie principal de la capa de agente activo. La composición puede incluir entonces una capa de soporte que está en contacto con una segunda superficie principal de la capa de agente activo que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente activo; y un recubrimiento de liberación retirable que está en contacto con una segunda superficie principal de la capa adhesiva que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente activo. De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición para la administración de uno o más agentes activos, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;

20

(b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende (i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble;

25

(ii) al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y (iii) opcionalmente uno o más disolventes; y (c) una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde

30

la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos. 35

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, una primera superficie principal de la capa adhesiva de la composición es adyacente a y está en contacto con una primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, esta composición comprende además un recubrimiento de liberación, en el que

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(a) la capa de soporte está en contacto con una segunda superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada y 45

(b) el recubrimiento de liberación está en contacto con una segunda superficie principal de la capa adhesiva que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada. Preferiblemente, la capa de agente o agentes activos separada de la composición es un reservorio y la capa adhesiva es periférica al reservorio.

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Si la capa bioadhesiva se usa sin un agente activo como capa subyacente separada, el grosor de la capa subyacente está generalmente en el intervalo de 0,0025 a 0,025 cm de grosor, más preferiblemente de 0,005 a 0,020 cm de grosor, y lo más preferiblemente de 0,01 a 0,015 cm de grosor. 55

Una modalidad especialmente preferida para la composición bioadhesiva incluye: PVP soluble; un polisacárido, preferiblemente una goma natural, más preferiblemente goma karaya; un plastificante separado, que es preferiblemente glicerina; un disolvente separado, que es preferiblemente un alcohol polihidroxilado, más preferiblemente propilenglicol; y uno o más agentes activos si la fuente de agente activo no está separada de la composición bioadhesiva.

60

De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, se proporciona una composición para la administración de uno o más agentes activos, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;

65

(b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende (i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; 32

ES 2 252 865 T3 (ii) al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda, que comprende goma karaya; y 5

(iii) uno o más disolventes, incluyendo un disolvente separado, que comprenden un alcohol polihidroxilado, preferiblemente propilenglicol, y un plastificante separado, que comprende glicerina; y (c) una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde

10

o bien la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua; o bien la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.

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Las cantidades de cada componente (el agente activo no se incluye) en % en peso basado en el peso seco combinado del al menos un polímero de polivinilpirrolidona soluble, la goma karaya, el alcohol polihidroxilado y la glicerina se muestran posteriormente:

Ingrediente

Intervalo Típico (% en peso)

Intervalo Preferido (% en peso)

Intervalo Óptimo (% en peso)

Goma karaya PVP Propilenglicol Glicerina

10 a 50 5 a 30 7 a 40 10 a 50

20 a 40 7 a 15 15 a 35 20 a 40

25 a 35 9 a 13 25 a 30 25 a 35

30

Si la composición bioadhesiva contiene el uno o más agentes activos, las cantidades de los componentes precedentes pueden ser ajustadas por los expertos en la técnica dependiendo de la cantidad y el tipo del uno o más agentes activos.

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Una relación en peso preferida de goma karaya a glicerina es de 10:1 a 1:2, más preferiblemente aproximadamente 1:1. Una relación en peso preferida de goma karaya a propilenglicol es de 10:1 a 1:1, más preferiblemente aproximadamente 1:0,8. Una relación en peso preferida de la PVP a la goma karaya es de 1:1 a 1:7, preferiblemente de 1:3 a 1:4.

40

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, se usa una composición para la fabricación de un medicamento para la administración tópica prolongada de uno o más agentes activos a un sujeto, comprendiendo las etapas de (a) proporcionar la composición, y

45

(b) poner en contacto un área de piel o membrana mucosa con al menos dicha capa adhesiva para administrar el uno o más agentes activos. Dicha composición es una composición para la administración de uno o más agentes activos, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos;

50

(b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende (i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; 55

(ii) al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y (iii) opcionalmente uno o más disolventes; y 60

(c) una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde o bien la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua;

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o bien la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.

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ES 2 252 865 T3 Se ha encontrado que si la composición especialmente preferida en la tabla anterior se usa como una capa adhesiva separada, entonces la composición es capaz de disminuir el tiempo requerido para la adhesión de una composición a tejido mucosal en una extensión tal que la composición se adhiere al tejido mucosal substancialmente en el momento del contacto sin presión adicional. 5

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Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso según se describe anteriormente en el que se usa una composición que comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos, y en donde el medicamento exhibe un tiempo disminuido requerido para la adhesión a tejido mucosal, que comprende la etapa de aplicar la composición a tejido mucosal, en donde dicha composición se adhiere al tejido mucosal substancialmente en el momento del contacto sin presión adicional. Los siguientes ejemplos describirán adicionalmente la presente invención y se usan solamente con propósitos de ilustración y no debe considerarse que limiten de ningún modo la invención que se describe aquí.

15

Porcentaje (%), según se usa en el Ejemplo 1, se refiere a porcentaje de la formulación líquida sobre una base de peso a peso y las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC). Ejemplo 1

20

25

30

35

Ingrediente

% (p/p)

Bioadhesivo (goma karaya) Polivinilpirrolidona Disolvente (propilenglicol) Disolvente (glicerina) Base de agente anestésico (base de lidocaína) Sal de agente anestésico (hidrocloruro de prilocaína)

21 11 7 19 28 14

El producto final se fabrica combinando en primer lugar la base de lidocaína, el hidrocloruro de prilocaína, el propilenglicol, la PVP y la glicerina a de aproximadamente 70 a 90ºC hasta que todo el fármaco se disuelve. La solución se enfría a continuación hasta de 20 a 35ºC antes de añadir la goma karaya. Una vez que se añade la goma karaya, la composición final se aplica a un material de soporte adecuado tal como una película de poliéster no tejida (por ejemplo, la película vendida bajo la marca comercial Sontara 8100, fabricada por DuPont de Nemours, E.I. y Co., Wilmington, Delaware) y se calienta hasta aproximadamente 100ºC para acelerar la formación como su forma finita final. Ejemplo 1a

40

45

50

En el ejemplo 1a, se prepara una composición como sigue sin fármaco. La composición puede usarse entonces sola o como una capa adhesiva subyacente o puede añadirse un agente activo, antes de la eliminación de los disolventes de procesamiento volátiles. Ingrediente

p/p (seco)

Bioadhesivo (goma karaya) Polivinilpirrolidona (Kollidon K90) Disolvente (propilenglicol) Plastificante (glicerina)

31,4 10,4 26,8 31,4

Ejemplo 2 55

Se prepara una composición bioadhesiva combinando 20,59% p/p húmedo de goma karaya, 10,59% p/p húmedo de PVP soluble (PLASDONE K90), 7,94% p/p húmedo de ácido oleico, 45,0% p/p de etanol y 15,88% p/p húmedo de ketoprofeno en un recipiente apropiado, y mezclando a fondo hasta que la mezcla es completamente homogénea. La composición resultante tiene las concentraciones de ingredientes sobre una base en peso seco, esto es, después de la eliminación del disolvente de procesamiento volátil (etanol).

60

65

34

ES 2 252 865 T3 Ejemplo 2 Componente 5

10

15

20

Porcentaje en peso

Bioadhesivo (Goma de Karaya) Polivinilpirrolidona (PLASDONE K90) Ácido Oleico Ketoprofeno

35,36 19,19 15,15 30,30 100, 00

En los siguientes ejemplos, se usa el método del ejemplo 2 con las cantidades apropiadas de materiales de partida para dar composiciones que tienen las siguientes concentraciones de ingredientes, sobre un porcentaje en peso seco de la composición bioadhesiva total. Los disolventes volátiles, cuando se indican mediante ( ), no están presentes en la composición final. Por otra parte, los fármacos de los ejemplos 21-29 están dispersados en la composición final en vez de solubilizados. Componente

Ejemplos 3

4

5

6

7

8

Bioadhesivo (Goma de Karaya)

40

40

35

45

40

40

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 12PF)

30

0

0

0

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 17)

0

25

0

0

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30)

0

0

30

0

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90)

0

0

0

20

0

20

Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64)

0

0

0

0

25

0

Ácido Oleico

10

15

15

15

15

15

Ketoprofeno

20

20

20

20

20

20

Lidocaína (base)

0

0

0

0

0

5

(75)

(75)

(85)

(100)

(85)

(100)

25

30

35

40

45

Disolvente Volátil (Etanol)

Componente

Ejemplos

50

55

60

65

9

10

11

Bioadhesivo (Goma de Karaya)

25

35

35

Polivinilpirrolidona (Plasdone® K90)

25

20

20

Ácido Linoleico

10

0

25

1,3-Butilenglicol

10

25

0

Lidocaína (base)

20

0

0

Bupivicaína (base)

0

20

0

Bupivicaína (sal)

10

0

20

(100)

(100)

(100)

Etanol

35

ES 2 252 865 T3 Componente

5

10

15

20

25

12

13

14

Bioadhesivo (Goma de Karaya)

32

0

0

Polisacárido de Soja (Emcosoy® 50)

0

0

50

Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64)

28

40

0

Polivinilpirrolidona (Plasdone® K90)

0

0

25

Ácido Algínico NF (StialgineTM H8)

0

32

0

Dipropilenglicol

20

18

0

Ácido Oleico

0

0

15

Diclofenac Sódico

20

10

0

Diclofenac (ácido)

0

0

10

Etanol

0

0

(60)

(45)

(75)

0

Acetato de Etilo

30

35

40

45

50

Ejemplos

Componente

Ejemplos 15

16

17

Bioadhesivo (Goma de Karaya)

30

35

0

Poli(Acetato de Vinilo) (Sentry® Plus PVAc 12)

35

0

0

Poli(Acetato de Vinilo) (Sentry® Plus PVAc 40)

0

35

40

Ácido Algínico NF (StialgineTM H8)

0

0

30

Propilenglicol

0

20

20

Ácido Oleico

15

0

0

Ketoprofeno

20

0

0

Diclofenac Sódico

0

10

0

Naproxeno Sódico

0

0

10

(50)

(60)

(60)

Acetato de Etilo 55

60

65

36

ES 2 252 865 T3 Componente

5

10

15

20

Ejemplos 18

19

20

Bioadhesivo (Goma de Karaya)

6

10

12

Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (ISP COPOLYMER 958)

70

71

0

Vinilpirrolidona/Metacrilato de dimetilaminoetilo (ISP COPOLYMER 5630)

0

0

64

Alcohol Oleílico

6

6

6

Dipropilenglicol

8

8

8

Testosterona

10

0

0

Metiltestosterona

0

5

0

Acetato de testosterona

0

0

10

(100)

(100)

(100)

Etanol

25

Componente

30

35

40

45

Ejemplos 21

22

23

24

25

26

27

28

Bioadhesivo (Goma Karaya)

0

0

0

0

0

0

0

29,9

Polisacárido de Soja (Encosoy® 50)

0

0

0

0

0

0

4,9

0

Etilcelulosa (Ethocel® 4)

0

24

0

9,9

37,9

0

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90)

0

0

25

60

60

30

0

45

Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64)

40

50

0

0

0

0

0

0

Poli(Acetato de Vinilo) (Sentry® Plus PVAc12)

0

0

0

0

0

0

40

0

Etilcelulosa (Ethocel®10)

19

0

0

0

0

0

25

0

Etilcelulosa (Ethocel®100)

0

0

14

0

0

19,9

0

0

Ácido Oleico

40

25

60

0

0

0

30

25

Éter Oleílico de Polioxietileno (2) (BRU® 93)

0

0

0

2

2

0

0

0

1,3-Butilenglicol

0

0

0

28

0

50

0

0

Insulina

1

1

1

0,1

0

0

0

0

[Arg8 ] Vasopresina

0

0

0

0

0,1

0

0,1

0

Calcitonina

0

0

0

0

0

0,1

0

0,1

(100)

(100)

(150)

(200)

(100)

(100)

(75)

0

0

0

0

0

0

0

50

55

60

Acetato de Etilo Acetona 65

37

(200)

ES 2 252 865 T3 Ejemplos Componente 5

10

15

20

29

30

31

32

33

34

35

36

Etilcelulosa (Ethocel® 7)

36,5

36,5

32,9

33,0

29,4

29,4

0

0

Etilcelulosa (Ethocel® 4)

0

0

0

0

0

0

33,0

36,7

Bioadhesivo (Goma Karaya)

13,1

9,8

13,2

16,5

19,9

19,9

13,2

13,1

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30)

3,4

3,4

6,9

3,4

3,4

3,5

6,9

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90)

10,5

13,9

10,4

10,5

10,5

10,5

10,4

10,4

Dipropilenglicol

7,3

7,3

7,3

7,3

7,4

7,4

7,3

7,2

Propilenglicol

11,0

11,0

11,0

11,0

11,0

11,0

11,0

11,0

Ketoprofeno

18,2

18,1

18,3

18,3

18,4

18,3

18,2

18,1

0

0

0

0

0

0

0

3,5

Poli(Óxido de Etileno) (WSRN 750)

25

Ejemplos

30

35

40

45

50

55

Componente

37

38

39

40

41

42

43

Ketoprofeno

10

10

10

10

10

10

10

Dipropilenglicol

4,5

4,5

4,5

4,5

4,5

4,5

4,5

Propilenglicol

4,5

4,5

4,5

4,5

4,5

4,5

4,5

Fosfaditilcolina (Lecithin PG)

29

29

29

29

29

29

29

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 12PF)

4,5

0

0

0

0

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 17PF)

0

4,5

0

0

0

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30)

0

0

4,5

0

0

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M)

0

0

0

4,5

0

0

0

Vinilpirrolidina/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64)

0

0

0

0

4,5

0

0

Adhesivo Acrílico (Eudragit® L100)

0

0

0

0

0

4,5

0

Povidona de Lactosa (Combinación de Crospovidonas) (Ludipress®)

0

0

0

0

0

0

4,5

18,5

18,5

18,5

18,5

18,5

18,5

18,5

29

29

29

29

29

29

29

Glicerina Bioadhesivo (Goma Karaya)

60

65

38

ES 2 252 865 T3 Ejemplos Componente 5

10

15

44

45

46

47

48

49

50

51

52

Acetato de Celulosa

25.6

15.5

11.0

10.9

15.5

9.4

0

0

0

Bioadhesivo (Goma Karaya)

16.1

18.6

19.8

19.6

18.6

17.0

22.0

17.0

18.8

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30)

0

0

9.9

21.7

20.6

17.9

23.2

17.2

19.8

Etilcelulosa (Ethocel® 7)

0

0

0

0

0

14.2

0

18.9

20.8

Dipropilenglicol

22.4

25.8

27.5

27.2

25.8

23.6

30.5

18.9

20.8

Ketoprofeno

18.0

21.5

21.9

20.6

19.5

17.9

24.3

28.0

19.8

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90)

17.9

18.6

9.9

0

0

0

0

0

0

Componente

53

54

55

Ketoprofeno

19

20

19

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90)

6

6

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30)

0

0

4

Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M)

0

0

6

Etilcelulosa (Ethocel® 7)

4

0

0

Propilenglicol

8

8

10

Fosfatidilcolina (Lecithin PG)

21

22

19

Glicerina

14

15

14

Bioadhesivo (Goma Karaya)

28

29

28

20

Ejemplos

25

30

35

40

Ejemplos

45

Componente

56

57

58

59

60

61

62

Ketoprofeno

11

11

11

11

11

11

11

Fosfatidilcolina (Lecithin PG)

25

24

24

24

34

33

25

Propilenglicol

9

9

12

9

0

0

9

Adhesivo Acrílico (Eudragit® L100)

3

3

0

3

3

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M)

0

3

3

6

0

0

0

Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64)

0

0

0

0

0

3

3

Bioadhesivo (Goma Karaya)

32

32

32

32

33

32

33

Glicerina

19

18

18

18

19

18

19

50

55

60

65

39

ES 2 252 865 T3 Ejemplos

5

10

15

20

Componente

63

64

65

66

Lidocaína (Base)

20

20

20

20

Bupivacaína HCL

10

10

10

10

Fosfatidilcolina (Lecithin PG)

21

21

20

20

Dipropilenglicol

5

0

5

5

Propilenglicol

0

5

0

0

Glicerina

16

12

17

15

Bioadhesivo (Goma Karaya)

23

27

23

25

Adhesivo Acrílico (Eudragit L100)

5

5

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® CL-M)

0

0

5

0

Vinilpirrolidona/Acetato de Vinilo (Kollidon® VA64)

0

0

5

25

Ejemplos 30

35

40

45

Componente

67

68

69

70

71

72

Ketoprofeno

29

29

29

29

29

29

Bioadhesivo (Goma Karaya)

37

32

27

27

27

27

Polivinilpirrolidona (Plasdone® 90)

19

19

19

19

19

19

Ácido Oleico

15

20

14

14

14

14

Adhesivo Acrílico (Duro-Tak® 87-2353)

0

0

11

0

0

0

Poliisobutileno (Vistannex LMMS)

0

0

0

11

0

0

Poliisobutileno (Vistannex LMMH)

0

0

0

0

11

0

Adhesivo Basado en Caucho (Morstik® 103)

0

0

0

0

0

11

50

55

60

65

40

ES 2 252 865 T3 Ejemplos

5

10

15

20

25

Componente

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

Lidocaína (Base)

20

20

20

20

0

0

0

0

0

20

19

20

20

Ketoprofeno

0

0

0

0

20

0

0

0

0

0

0

0

0

Diclofenac (Ácido)

0

0

0

0

0

0

0

8

8

0

0

0

0

Diclofena Sódico

0

0

0

0

0

0

0

12

12

0

0

0

0

Dipropilenglicol

13

8

8

8

8

10

7

8

8

0

0

0

0

Bioadhesivo (Goma Karaya)

29

29

29

29

29

37

35

29

28

29

28

29

29

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 30)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

5

Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90)

0

5

0

0

5

6

6

5

5

0

5

0

0

Polivinilpirrolidona (Kollidon® CM)

0

0

5

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Adhesivo Acrílico (Eudragit® RS100)

0

0

0

0

0

0

7

0

5

0

5

0

0

Povidona de Lactosa (Combinación de Crospovidonas) (Ludipress®)

0

0

0

5

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Fosfatidilcolina (Lecithin PG)

22

22

22

22

22

28

26

22

20

22

21

22

22

Glicerina

16

16

16

16

16

19

19

16

14

16

14

16

16

Etilcelulosa (Ethocel® 7)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Propilenglicol

0

0

0

0

0

0

0

0

0

13

8

13

8

30

35

40

45

50

55

60

65

41

ES 2 252 865 T3 REIVINDICACIONES 1. Una composición para la administración de uno o más agentes activos, que comprende 5

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos; (b) una capa adhesiva adaptada para adherirse a tejido dérmico o mucosal y que resulta de una mezcla que comprende

10

(i) al menos un polímero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; (ii) al menos un bioadhesivo capaz de adherirse a una superficie mojada o húmeda; y (iii) opcionalmente uno o más disolventes; y

15

(c) una capa de soporte que sirve para prevenir la pérdida de agente activo; en donde 20

la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua; o la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos.

25

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el al menos un bioadhesivo comprende un polisacárido. 30

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el al menos un bioadhesivo comprende una goma natural. 4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el al menos un bioadhesivo comprende goma karaya.

35

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición incluye uno o más disolventes. 6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el uno o más disolventes incluye o incluyen un disolvente separado y un plastificante separado.

40

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el al menos un bioadhesivo comprende goma karaya y en la que el disolvente separado comprende un alcohol polihidroxilado y el plastificante separado comprende glicerina. 45

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el al menos una PVP soluble está presente en una cantidad de 5-30% en peso, la goma karaya está presente en una cantidad de 10-50% en peso, el alcohol polihidroxilado está presente en una cantidad de 7-40% en peso y la glicerina está presente en una cantidad de 10-50% en peso, todo basado en el peso combinado del al menos una PVP soluble, la goma karaya, el alcohol polihidroxilado y la glicerina.

50

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el al menos una PVP soluble está presente en una cantidad de 7-15% en peso, la goma karaya está presente en una cantidad de 20-40% en peso, el alcohol polihidroxilado está presente en una cantidad de 15-35% en peso y la glicerina está presente en una cantidad de 20-40% en peso, todo basado en el peso combinado del al menos una PVP soluble, la goma karaya, el alcohol polihidroxilado y la glicerina.

55

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la relación en peso del al menos una PVP a la goma karaya es de 1:1 a 1:7. 11. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la relación en peso del al menos una PVP a la goma karaya es de 1:3 a 1:4.

60

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la relación en peso de la goma karaya a la glicerina es de 10:1 a 1:2. 65

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la relación en peso de la goma karaya al propilenglicol es de 10:1 a 1:1. 14. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el alcohol polihidroxilado comprende propilenglicol. 42

ES 2 252 865 T3

5

15. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el uno o más agentes activos se selecciona o seleccionan del grupo que consiste en anestésicos, antiinflamatorios, analgésicos, antimigrañosos, antimicrobianos, agentes dentales, antibióticos, anoréxicos, fármacos polipeptídicos, fármacos proteínicos, agonistas de opioides, antagonistas de opioides, antieméticos, antineoplásticos, antiparkinsonianos, antidiuréticos, hormonas, broncodilatadores, estimulantes y agentes del sistema nervioso central, oxióticos y vasodilatadores. 16. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que el polímero de polivinilpirrolidona soluble tiene un peso molecular de aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 1.500.000.

10

15

20

17. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la capa adhesiva comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos y contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua. 18. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la composición comprende una capa separada de la capa adhesiva que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos. 19. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la que una primera superficie principal de la capa adhesiva es adyacente a y está en contacto con una primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada. 20. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende además un recubrimiento de liberación en el que

25

30

(a) la capa de soporte está en contacto con una segunda superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada y (b) el recubrimiento de liberación está en contacto con una segunda superficie principal de la capa adhesiva que es opuesta a la primera superficie principal de la capa de agente o agentes activos separada. 21. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la que la capa de agente o agentes activos separada es un reservorio y la capa adhesiva es periférica al reservorio.

35

40

22. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en la que la capa adhesiva incluye uno o más disolventes, en donde dicho o dichos uno o más disolventes comprende o comprenden un disolvente separado y un plastificante separado, y en donde dicho al menos un bioadhesivo comprende goma karaya. 23. La composición de acuerdo con la reivindicación 22, en la que el disolvente separado comprende un alcohol polihidroxilado y en la que el plastificante separado comprende glicerina. 24. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para usar en un medicamento para la administración tópica prolongada de uno o más agentes activos a un sujeto, que comprende las etapas de:

45

(a) proporcionar la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y (b) poner en contacto un área de piel o membrana mucosa con al menos dicha capa adhesiva para administrar el uno o más agentes activos.

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25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se usa la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 y en donde el medicamento exhibe tiempo disminuido requerido para la adhesión a tejido mucosal, que comprende la etapa de aplicar la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 a tejido mucosal, en donde dicha composición se adhiere al tejido mucosal substancialmente en el momento del contacto sin presión adicional.

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