TESIS DOCTORAL

EVALUCIÓN DE LA DENSIDAD MINERAL OSEA EN LA MONITORIZACIÓN DE LA MUJER MENOPAUSICA QUE REALIZA TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO, EN EL AREA DE BARCELONA

Miguel Ángel Checa Vizcaíno

AGRADECIMIENTOS

Al Profesor Ramón Carreras Collado, Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología del Instituto Municipal de Asistencia Sanitaria, por sus consejos, apoyo, tutoría y amistad desde mi época de estudiante en la facultad de medicina en el año 1991 hasta la actualidad con la realización de esta tesis doctoral de la cual es el director.

Al Dr Xavier Nogues de la Unidad de Metabolismo Oseo del Hospital del Mar por sus consejos y recomendaciones al realizar esta tesis doctoral.

Al Dr. Luis del Rio y Joaquim Rosales del centro médico CETIR por introducirme en el manejo de la densitometría.

A Joan Vila del Departamento de Asesoramiento Metodológico en Investigación Médica del Instituto Municipal de Investigación Medica por sus consejos en el estudio estadístico de los datos de esta tesis.

A mis padres, que sin el apoyo de ellos nunca hubiera llegado a licenciarme, ser especialista, ni haber realizado esta tesis.

A mi mujer por su paciencia, su apoyo y sus ánimos, mientras he realizado esta tesis.

AGRADECIMIENTOS

A mis compañeros del Servicio de Obstetricia y Ginecología del Instituto Municipal de Asistencia Sanitaria, Adjuntos, Residentes, Enfermeras, Comadronas, Administrativas y la Srta Mar Morales, por haberme acogido y mimado desde mi época de estudiante hasta la actualidad.

AGRADECIMIENTOS

INDICE AGRADECIMIENTOS 1.

INTRODUCCIÓN ......................................................................... 1

1.1.

OSTEOPOROSIS..................................................................... 1

1.2.

METABOLISMO OSEO ......................................................... 19

1.3.

MÉTODOS DE MEDICIÓN DE LA MASA ÓSEA .................. 24

1.4.

DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS UTILIZANDO LA

ABSORCIOMETRIA RADIOLÓGICA DE DOBLE ENERGIA (CRITERIOS DE LA O.M.S). ............................................................ 43 1.5.

EFECTO DE LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA

SOBRE EL HUESO .......................................................................... 53 2.

JUSTIFICACION DEL TRABAJO ............................................. 57

3.

OBJETIVOS .............................................................................. 59

4.

PACIENTES Y MÉTODOS ........................................................ 61

4.1.

DISEÑO DEL ESTUDIO......................................................... 61

4.2.

PACIENTES........................................................................... 63

4.3.

CUESTIONARIO .................................................................... 65

4.4.

MEDIDA DE LA MASA ÓSEA ............................................... 72

4.5.

ANALISIS ESTADÍSTICO...................................................... 76

4.6.

SOPORTE INFORMÁTICO.................................................... 79

INDICE

i

5.

RESULTADOS .......................................................................... 80

5.1.

DESCRIPCION DE LAS PACIENTES ESTUDIADAS........... 80

5.2.

VARIACIÓN SIGNIFICATIVA DE LA DENSIDAD MINERAL

ÓSEAL A NIVEL LUMBAR (L1-L4). ................................................ 87 5.3.

VARIACIÓN SIGNIFICATIVA DE LA DENSIDAD MINERAL

ÓSEAL A NIVEL DEL TRIANGULO DE WARD. ........................... 100 5.4.

VARIACIÓN SIGNIFICATIVADE LA DENSIDAD MINERAL

ÓSEAL A NIVEL DEL TROCÁNTER MAYOR............................... 113 5.5.

VARIACIÓN DE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEAL A NIVEL

DEL CUELLO FEMORAL RESPECTO AL COEFICIENTE DE VARIACIÓN DEL DENSITÓMETRO. ............................................. 125 5.6.

CÁLCULO DEL AHORRO ECONÓMICO QUE HUBIERA

SUPUESTO APLICAR LOS NUEVOS CRITERIOS PRONÓSTICOS EN LA POBLACIÓN A ESTUDIO .................................................. 139 6.

DISCUSIÓN ............................................................................. 142

6.1.

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA PÉRDIDA DE

MASA ÓSEA SUPERIOR A LA VARIABILIDAD DEL DENSITÓMETRO. .......................................................................... 145 6.2.

INTÉRVALO ENTRE DENSITOMETRÍAS DE

MONITORIZACIÓN ÓSEA. ............................................................ 161 6.3.

AHORRO ECONÓMICO Y OPTIMIZACION DE RECURSOS 167

6.4. 7.

APORTACION DEL PRESENTE ESTUDIO ........................ 168 CONCLUSIONES .................................................................... 170

INDICE

ii

8.

BIBLIOGRAFIA ....................................................................... 172

INDICE

iii

1. INTRODUCCIÓN 1.1. OSTEOPOROSIS 1.1.1.

DEFINICION

La osteoporosis fue definida en el año 1993 como una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea reducida y el deterioro microarquitectónico del tejido oseo (Consensus, 1993). La masa ósea reducida es una anomalía característica de la osteoporosis. En la osteoporosis se observa un hueso normalmente mineralizado, lo que permite distinguirlo de la osteomalacia. La otra anomalía observada es el deterioro en la arquitectura ósea normal. Existe un menor número de trabéculas óseas en el hueso osteoporótico y las trabéculas son más delgadas que las normales; además, hay “soportes” horizontales que no se unen con ninguna otra estructura y, por tanto, no proporcionan ningún sostén estructural (Kanis, 1994). Este deterioro arquitectónico agrava más la integridad ósea provocando una fragilidad esquelética excesiva. Se propuso finalmente una

definición

caracterizada

integral por

una

uniendo masa

ambos ósea

conceptos,

reducida

y

“enfermedad un

deterioro

microarquitectónico del tejido óseo, lo que conduce a una mayor fragilidad ósea y al aumento del riesgo de fractura”.

INTRODUCCIÓN

1

En marzo del 2000 se desarrolló la conferencia de consenso de la National Institutes of Health Oficce of Medical Aplications of Research evaluando un total de 2449 referencias bibliográficas aparecidas entre enero de 1995 hasta diciembre de 1999, evaluadas por los principales expertos

de

medicina

interna,

medicina

familiar y comunitaria,

endocrinología, epidemiología, traumatología, reumatología, obstetricia y ginecología, medicina preventiva y biología, definiendo la osteoporosis como: " un trastorno esquelético que se caracteriza por una disminución de su resistencia y que predispone a una persona a un mayor riesgo de fracturas. La resistencia del hueso refleja principalmente la integración de la densidad ósea y la calidad del hueso " (NHI, 2001). La densidad ósea se expresa en gramos de mineral por área de volumen, y está determinado individualmente por el pico de masa ósea y la cantidad de hueso perdido. La calidad ósea se refiere a la arquitectura, remodelación, daño acumulado (microfracturas), y la mineralización.

INTRODUCCIÓN

2

1.1.2. EPIDEMIOLOGIA

La osteoporosis es un problema sanitario de primera magnitud. Las fracturas osteoporóticas constituyen una de las primeras causas de mortalidad, morbilidad y de gasto sanitario a nivel mundial. Se calcula que ocurren 1.300.000 fracturas/año osteoporóticas en Estados Unidos (Cummings, 1985). En el Estado Español se estima que unas 500.000 fracturas al año están relacionadas con la osteoporosis y son responsables de mas de 80.000 ingresos hospitalarios (Del Llano, 1996; GacetadelosNegocios, 1998). Aproximadamente la mitad de estas fracturas son fracturas vertebrales, una cuarta parte son fracturas de cadera y el cuarto restante fracturas del tercio distal del radio o fracturas de Colles. Las fracturas de la pelvis y las fracturas de cadera se asociaron a una mayor mortalidad, aunque otras afecciones, distintas a la fractura en si misma, pueden ser la causa de la mayoría de esas muertes. Diversos estudios indican que entre el 12% y el 40% de todos los pacientes con fractura de cadera se mueren dentro de los 6 primeros meses y la tasa de mortalidad observada durante el primer año es entre un 12% y un 20% mas elevada que en la población similar con la misma edad y sexo, pero sin fractura (Kanis, 1993). De la mortalidad durante el primer año, se estima que el 10% corresponden a complicaciones postoperatorias. De las personas que sobreviven, entre el 15% y el 25% necesitan curas durante un periodo largo y más del 50% ve disminuida su movilidad o necesita ayuda para realizar las actividades cotidianas,

INTRODUCCIÓN

3

además de la repercusión psicológica y familiar que se puede derivar (Baudoin, 1996). Entre los sujetos que sobreviven hasta los 90 años, el 33% de las mujeres tendrán una fractura de cadera. El riesgo de fracturas aumenta exponencialmente con la edad, pero no solo se producen fracturas osteoporóticas en la tercera edad, de por vida el riesgo estimado de sufrir fractura de cadera para mujeres blancas a los 50 años es aproximadamente del 16% (en comparación con el 5 % para los hombres), además de un porcentaje similar de riesgo para fracturas vertebrales y de antebrazo. El número de mujeres con riesgo de fractura ósea causada por la osteoporosis, es mucho mayor que el número de mujeres que realmente sufren fracturas esqueléticas. La prevalencia de la osteoporosis se estima alrededor del 30% en las mujeres y del 8% en los hombres mayores de 50 años. Esta prevalencia aumenta con la edad siendo el 50% o más en las mujeres de mas de 70 años según los criterios del grupo de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Looker, 1997). Recientemente Diaz-Curiel ha publicado un estudio de la prevalencia de la osteoporosis en España, aplicando los criterios diagnósticos de osteoporosis por valores de T-score de –2.5 o inferiores en la densidad mineral ósea en columna, han hallado una prevalencia del 40% en mujeres de 70-79 años, seguido de la franja de edad de 60-69 años con unos valores del 39%. Si evaluamos estos datos en cuello del fémur, en la franja de edad

INTRODUCCIÓN

comprendida entre 70-79 años la prevalencia

de

4

osteoporosis es de 24,2%. Al comparar estos datos con los que se hallan en la literatura mundial observamos que la prevalencia de osteoporosis a nivel de la columna vertebral es superior en España respecto a otras poblaciones de raza blanca mientras que si medimos la osteoporosis a nivel del cuello femoral aquí en España encontramos una prevalencia ligeramente inferior (O' Neill, 1996).

INTRODUCCIÓN

5

1.1.3. FRACTURAS ÓSEAS

1.1.3.1.

Fracturas vertebrales

Las fracturas vertebrales se han considerado características y prácticamente diagnósticas de la osteoporosis siendo su manifestación clínica más frecuente (Albright, 1941). La mayoría de estas fracturas (aproximadamente dos de cada tres) son asintomáticas; se diagnostican como un descubrimiento casual en una radiografía torácica o abdominal. En

las

mujeres

que

han

padecido

una

fractura

vertebral

aproximadamente el 19% sufrirán otra en el periodo de un año (Melton, 1993). La fractura osteoporótica puede manifestarse como la aparición de dolor repentino a nivel lumbar mientras se esta realizando una actividad habitual como levantar un objeto. Este dolor agudo va disminuyendo paulatinamente hasta desaparecer en varias semanas. La presencia de varias fracturas va a comportar la aparición de la cifosis torácica (dorsal) con la disminución de la talla y el desarrollo de la “joroba de la viuda” (Deyo and Weinstein, 2001). Recientemente se han publicado los resultados de una corte española de Oviedo del estudio EVOS (European Vertebral Osteoporosis Study) (Naves Díaz, 2000). La fractura vertebral confirmó ser la fractura osteoporótica más incidente, siendo cuatro veces más frecuente que la de cadera o muñeca. Estos datos son equiparables a la mayoría de países europeos exceptuando los países nórdicos los cuales presentan valores de incidencia más

INTRODUCCIÓN

6

elevados. Entre las provincias españolas parece no hallarse diferencia tal y como apareció publicado en el estudio EVOS Tabla 1: Fracturas vertebrales en pacientes mayores de 50 años Ciudad Oviedo

23.5 ± 2.5

Barcelona

26.6 ± 7.4

Las Palmas

22.7 ± 3.0

Madrid

14.9 ± 2.5

Valores expresados en % ± desviación estándar.

1.1.3.2.

Fractura de Colles

La incidencia de la fractura de Colles, aumenta de forma lineal desde los 40 a los 65 años es entonces cuando se estabiliza. Se produce un aumento significativo del aumento de estas fracturas justo después de la aparición de la menopausia, relacionado por tanto la aparición de la menopausia con la fractura de Colles (Mallmin and Ljunghall, 1994),(Earnshaw, 1998). La estabilización de la incidencia que se produce a partir de los 65 años se ha relacionado con el mecanismo de la caída, ya que la pérdida de los reflejos motores provocados por la edad va a provocar que los pacientes ancianos no paren las caídas con las manos si no sobre la cadera produciéndose la fractura de cadera (Mallmin, 1992). La prevalencia de fractura de Colles en Oviedo datos del estudio EVOS es de 793 (IC95% 414-1381) por 100.000 personas año (Naves Díaz, 2000).

INTRODUCCIÓN

7

1.1.3.3.

Fractura de cadera

La fractura de Fémur es la más grave y con más repercusiones a corto y largo término, con una mortalidad del 12 al 20%(Cauley, 2000). Es además la fractura más fácil de cuantificar en cuanto a prevalencia e incidencia pues siempre requiere de la utilización de recursos hospitalarios que facilitan su registro. En Europa la incidencia de fracturas de fémur es similar a la de Estados Unidos, 80 por 100.000 habitantes por año, variando según los países. La incidencia más alta se da en los países nórdicos y la más baja en los países mediterráneos (Johnell, 1992; Kanis, 1993). En España a lo largo de los últimos años, diversos estudios han recogido la incidencia de la fractura femoral en diferentes regiones (Sosa, 1998) Tabla 2: Fracturas de cadera en pacientes mayores de 49 años. Incidencia Cociente Global > de 49 años Alicante

29

2,0

Barcelona

76,3

225,4

2,9

Salamanca

44,4

132,5

3,0

Sevilla

83

4,7

Madrid

42

2,9

Cantabria

60,6

Gijon

22,0

Gran Canaria

34,9

161,2

2,8

Valladolid

72,5

264,7

3,2

Asturias

77,6

261,1

3,9

INTRODUCCIÓN

198

3,4 3,4

8

Parece observarse una tendencia creciente en el número de fracturas, probablemente debido al efecto del envejecimiento de la población. Un estudio en Barcelona mostró que la incidencia anual era de 76.3 casos por 100.000 habitantes mayores de 45 años con una relación mujer/hombre de 2,18 (Diez-Perez, 1989). Los costes de la atención aguda fueron de 662,5 millones de pesetas anuales que extrapolados al Estado Español suponían 16.295 millones al año y correspondían a 33.300 fracturas con 31.000 intervenciones quirúrgicas, colocación aproximadamente de 10.000 prótesis de cadera y 767.800 días de estancia hospitalaria (Diez-Perez, 1989). Diversos estudios indican que entre el 12% y el 40% de todos los pacientes con fractura de cadera se mueren dentro de los seis primeros meses y la tasa de mortalidad observada durante el primer año es entre un 12% y un 20% más elevada que en población similar con la misma edad y sexo, pero sin fractura (Knobel, 1992). De la mortalidad durante el primer año, se estima que el 10% corresponde a complicaciones postoperatorias (Fitzpatrick, 2001). De las personas que sobreviven, entre el 15% y el 25% necesitan curas durante un periodo largo y más del 50% ve disminuida su movilidad o necesita ayuda para llevar a cabo las actividades cotidianas, además de las repercusiones psicológicas y familiares que se pueden derivar (Knobel, 1992). Se prevé que en los próximos 30 años el número anual de fracturas de fémur se duplique con el consiguiente aumento de la morbi-mortalidad y los costos (Cummings, 1998). El aumento de la incidencia de la fractura de fémur con la edad está relacionada con el aumento de la fragilidad ósea (Hannan, 1992) y

INTRODUCCIÓN

9

se ha visto que cada desviación estándar de disminución de la densidad mineral ósea se asocia con un incremento de 2.4 a 3 veces del riesgo de fractura de fémur (Cummings, 1993). No obstante, los factores que pueden influir en las caídas, como la respuesta neuromuscular, agudeza visual, ingesta de algunos medicamentos son también muy importantes en la patogenia de la fractura de fémur, sobretodo a medida que aumenta la edad (Cummings, 1985; Cummings, 1995; Ross, 1990).

INTRODUCCIÓN

10

1.1.4. OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA

Es el factor de riesgo más importante para esta enfermedad (Dempster and Lindsay, 1993), reconocido ya desde la época de Fulton Albright, quien en los años 40 hablaba de la "osteoporosis postmenopausica"(Albright, 1940). La relación entre la menopausia y la osteoporosis se ha establecido firmemente en los últimos años, ya que en el mundo occidental no ha cambiado la edad de presentación de la menopausia que se sitúa alrededor de los 49 años en nuestro medio (Parazzini, 1992), mientras que la esperanza de vida ha aumentado notablemente, de manera que hoy en día ésta supera ampliamente los 80 años. Esto va a condicionar que la mujer pase más de la tercera parte de su vida en menopausia, circunstancia que se produce en este siglo por primera vez en la historia y que es una de las razones que justifica que la prevalencia de la osteoporosis haya ido en aumento en los últimos años. En el otro extremo se ha comprobado que la administración terapéutica de estrógenos, que son precisamente las hormonas cuya producción disminuye en la menopausia, previene la pérdida de masa ósea y la aparición de fracturas (Lindsay, 2002). De todo esto se deduce que la mujer que tenga la menopausia tardíamente (por encima de los 52 años) tendrá un importante factor protector para este síndrome, mientras que en el otro extremo, la mujer que sufra la menopausia de manera precoz antes de los 40 años tendrá un riesgo importante, especialmente si la menopausia se produce como consecuencia de una anexectomia (Chittacharoen, 1999). INTRODUCCIÓN

11

Otros autores relacionan la osteoporosis con los años que la mujer está menstruando, más que con la edad en la que se produce la menopausia. Aquí, obviamente, las mujeres que están más años menstruando tendrían mayor exposición a los estrógenos y por lo tanto menos riesgo de osteoporosis y viceversa. Con esto se introduce la edad de aparición de la menarquia como factor de riesgo, pues cuanto más tardía se produzca ésta, más riesgo de osteoporosis (Parazzini, 1996). La pérdida ósea comienza poco después del inicio de la menopausia y la deficiencia de estrógenos que acompaña a la menopausia. En esta fase ocurre una rápida aceleración de la pérdida ósea, en particular de hueso trabecular (Riggs and Melton, 1990). Después de la menopausia, los ovarios en muchas mujeres continúan secretando una pequeña cantidad de estradiol, mientras que esta secreción de estradiol no ocurre en otras mujeres. Aunque las concentraciones séricas imperceptibles de estradiol después de la menopausia guardan relación con la escasa densidad ósea (Ettinger, 1998).

La

pérdida ósea relacionada con la menopausia dura

aproximadamente 10 años. Después de este período, el índice de pérdida

ósea

disminuye

equiparándose

al

índice

propio

del

envejecimiento (Riggs and Melton, 1990).

INTRODUCCIÓN

12

1.1.4.1.

Estrógenos

La evidencia existente sugiere que el principal factor responsable de la pérdida de masa ósea tras la menopausia es el aumento de la resorción, quizá por una mayor sensibilidad de las hormonas y factores que favorecen este fenómeno no reabsortivo (Kritz-Silverstein and Barrett-Connor, 1993). Existen varios trabajos en la actualidad que han demostrado la accion directa de los estrógenos a nivel del tejido óseo, afectando fundamentalmente a la línea de células reabsortivas, es decir al osteoclasto. Al menos dos posibles mecanismos existen para explicar esta acción: por una acción directa en los precursores de los osteoclastos o vía la mediación de los osteoblastos. Hoy día conocemos que el osteoclasto deriva fundamentalmente de células mononucleares y no como se había dicho previamente de los macrófagos tisulares. Está establecido que muchas células de la serie mononuclear poseen receptores para estrógeno y que por tanto los estrógenos son capaces de influenciar el crecimiento celular y la división de esas células. No es pues inconcebible que los precursores de los osteoclastos tengan receptores para estrógenos y que por tanto el crecimiento y la diferenciación de estas células puedan ser bajo control de los mismos. Además se conoce hoy día la existencia de sustancias o factores locales que pueden ser estimulados por los estrógenos e inhibir la acción de los osteoclastos, conociendo que el 17-betaestradiol inhibe la interleukina o y el TNF alfa de los monocitos producidos por las

INTRODUCCIÓN

13

células del estroma de la médula ósea. Los precursores de los osteoblastos producen varias citocinas, algunas de las cuales estimulan y otras inhiben la actividad osteoclástica. Los factores estimulantes de los osteoclastos derivados de los osteoblastos son algunas interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-11), y es obvio que los estrógenos reducen la síntesis de IL-6 en el hueso. Tras la menopausia, las mujeres producen una cantidad mayor de esta interleucina y los precursores de los osteoclastos responden más a ella a causa de la deficiencia estrogénica (Abrahamsen, 1997) . Un posible factor inhibidor de los osteoclastos derivado de los osteoblastos, es el factor transformador del crecimiento beta (TGF-β), cuya producción resulta estimulada por los estrógenos (Filvaroff, 1999). La segunda vía, mediación a través del osteoblasto, se basa en trabajos que han evidenciado que el elemento del hueso necesario para promover la diferenciación del osteoclasto es la presencia de osteoblastos viables (Abrahamsen, 2000). Ya que se ha demostrado la existencia de receptores estrogénicos en estas células, las cuales son capaces de responder al estrógeno alterando su crecimiento y su actividad (Peacey, 1997). La acción de los estrógenos en el osteoblasto estaría mediada por una acción directa o a través de factores locales como linfokinas u otras sustancias que pueden favorecer así mismo el crecimiento de los osteoblastos, un hecho compatible con la estimulación de la formación ósea (Koka, 1998) . Se ha demostrado hoy día que los estrógenos aumentan la proliferación de esta estirpe celular y la síntesis de colágeno en parte a través de la producción de insuline-like factor de crecimiento con la utilización de anticuerpos contra

INTRODUCCIÓN

14

esas sustancias. El último hallazgo sobre la remodelación ósea como hemos comentado anteriormente es el descubrimiento del sistema RANK/RANKL en el cual la osteoprotegerina actúa bloqueando la interacción entre el osteoblasto y los precursores del osteoclasto e inhibe la formación de estos últimos. Se ha demostrado que el déficit estrogénico diminuye el nivel de osteoprotegerina y el tratamiento con estrógenos aumenta la producción e interrumpe esta vía (Hofbauer, 1999). Estos hallazgos explican que el déficit estrogénico originado por la menopausia, ya sea natural o quirúrgica, conlleve la existencia de pérdida de masa ósea por ambos mecanismos, por un lado, por el aumento de la resorción ósea que quizá es el hecho más importante y por el otro lado por una disminución en la formación del hueso (Peacey, 1997).

INTRODUCCIÓN

15

1.1.4.2.

Alteraciones de la parathormona

El déficit estrogénico hace al hueso más sensible a la acción de las sustancias y hormonas reabsortivas, entre ellas la parathormona, incrementándose por ello la resorción ósea. El aumento en el calcio urinario y el cociente hidroxiprolina/creatinina en orina que ocurre en la menopausia, relaciona la pérdida de hueso en este periodo con un incremento de la resorción ósea, hecho que se confirma con el análisis histomorfométrico de la biopsia ósea. Conocemos además que la administración de estrógenos en este periodo que es capaz de reducir y normalizar

la

eliminación

urinaria

de

calcio

y

el

cociente

hidroxiprolina/creatinina en orina (Kaji, 1996). El aumento de la resorción ósea conlleva un incremento plasmático de calcio, con lo cual produce consecuentemente una disminución de la secreción y/o síntesis de parathormona, hecho que provocaría de manera secundaria una disminución de la síntesis renal de 1,25 (OH)2 vitamina D (Bradbeer, 1992). Conocemos que la PTH es uno de los principales agentes que estimula la acción del enzima 1hidroxilasa renal, encargada de la formación de este metabolito activo de la vitamina D. Por tanto la menopausia, origina una disminución de los niveles de parathormona, pero hace al hueso más sensible a la acción de la misma. La utilización sinérgica de estrógenos y parathomona tiene una acción superior sobre el hueso que si utilizamos los fármacos por separado (Samuels, 2001) INTRODUCCIÓN

16

1.1.4.3.

Alteraciones de la vitamina D

Se conoce que la administración farmacológica de estrógenos incrementa tanto los niveles de proteína transportadora de vitamina D como del 1,25(OH)2 vitamina D libre, pero no está del todo aclarado que ocurre con los niveles de 1,25(OH)2 vitamina D en la menopausia. Varios autores, entre ellos Gallager, han encontrado nivel disminuido del mismo en este periodo, hecho que podría explicarse por una menor estimulación de la parathormona al estar descendidos los niveles plasmáticos de esta hormona en la menopausia (Kato, 1997) (Scharla, 1990). Otros trabajos han podido demostrar que los niveles plasmáticos de estrógenos pueden estimular de manera fisiológica, aunque con menor intensidad que la PTH y la hipofosforemia, la acción de la 1, hidroxilasa renal, incrementando la síntesis de metabolito activo de la vitamina D (Tuppurainen, 1998). La consecuencia fisiopatológica de este hecho estribaría en una reducción de la absorción intestinal de calcio en estas mujeres, lo que provocaría un balance negativo del mismo y un incremento de la resorción ósea.

INTRODUCCIÓN

17

1.1.4.4.

Otras alteraciones hormonales

Las principales hormonas segregadas por el ovario son, como ya sabemos, el estradiol, la estrona, y la androstendiona. Pero debido a que este último compuesto es producido además por la cápsula suprarrenal, en la misma proporción, y sabiendo que cerca del 3% del mismo es convertido en estrona, la caída del estradiol plasmático con la menopausia es proporcionalmente mayor que la caída de estrona y de androstendiona (Suzuki, 1995). Después de la menopausia, la androstendiona suprarrenal constituye la única fuente de estrona, desde la cual se produce una fuente de estrona, desde la cual se produce una pequeña cantidad de estradiol. Parcialmente este último compuesto se deriva también de la conversión periférica de la testosterona, la cual procede parcialmente de la androstendiona suprarrenal y parcialmente del ovario postmenopausico (Genant, 1990). La conversión periférica de esta sustancia se realiza como sabemos en el tejido graso subcutáneo, lo cual explica que las mujeres extremadamente delgadas no puedan realizar dicha conversión y estén incluidas en los factores de riesgo de la osteoporosis (Parfitt, 1989).

INTRODUCCIÓN

18

1.2. METABOLISMO OSEO 1.2.1.

REMODELADO OSEO

Durante toda la vida, el hueso es remodelado mediante un proceso ordenado de formación y resorción, lo cual ocurre en diminutos focos por todo el esqueleto, denominados "unidades de remodelado". Cada ciclo consiste en un proceso activo en el cual las células precursoras de los osteoclastos son activados, convirtiéndose en múltiples osteoclastos que reabsorben el hueso, creando un túnel en hueso cortical o una "laguna" sobre la superficie de la trabécula. Este periodo dura 1-3 semanas (Parfitt, 1989). Los osteoclastos desaparecen y dejan paso a los osteoblastos que rellenan el túnel o la laguna. Este periodo finaliza a los 3-4 meses. Sigue a todo ello un periodo de descanso. Los ciclos de remodelado no están sincronizados. Los fenómenos de formación y resorción están intimamamente acoplados en los pacientes jóvenes, de tal forma que el balance neto en los cambios de masa ósea suele ser cero. El ritmo de recambio metabólico está determinado por la frecuencia de activación. En la pérdida ósea relacionada con la edad (envejecimiento), hay un llenado incompleto del tamaño normal de las cavidades de resorción, que es por tanto, una disminución de la formación ósea normal. Esto resulta en un adelgazamiento de las trabéculas. En la pérdida ósea postmenopausica (estado de elevado recambio metabólico), hay un aumento en el número de osteoclastos que conduce a la creación de una cavidad de resorción anormalmente grande. Sin embargo, esto no se acompaña INTRODUCCIÓN

19

por un aumento de la actividad de los osteoblastos, resultando en un llenado incompleto de la cavidad. Todo esto conduce a una destrucción focal de trabéculas, lo que interrumpe la integridad estructural normal de la red de trabéculas (Balena, 1992). Las drogas útiles para el tratamiento de la osteoporosis disminuyen la tasa de pérdida ósea anormalmente elevada y pueden ayudar a recuperar parte del hueso perdido. El mecanismo puede ser explicado

utilizando

el

concepto

del

remodelado

óseo

citado

anteriormente. El efecto de las drogas no es uniforme en el esqueleto y en particular puede afectar al hueso trabecular y cortical de forma diferente (Bowman and Miller, 1986). En algunos estudios recientes sobre la prevención de fracturas sugieren que el aumento en la densidad ósea durante el tratamiento puede explicar solo el 40% de la reducción observada en la incidencia de fractura, sugiriendo que han Funciónado otros mecanismos. En la actualidad las drogas pueden clasificarse de acuerdo con su mecanismo de Funciónamiento, como anti-resortivos o estimulantes de la formación.

INTRODUCCIÓN

20

1.2.2. FACTORES REGULADORES DEL METABOLISMO OSEO

El tejido óseo sufre un recambio constante denominado remodelado óseo, que permite que el hueso responda a medio y largo plazo a las necesidades mecánicas y metabólicas del organismo. El remodelado óseo se lleva a cabo mediante los procesos de formación (realizados por el osteoblasto) y de resorción ósea (realizados por el osteoclasto). La integridad del esqueleto requiere que los procesos de formación y resorción ósea sean realizados de forma coordinada por las células óseas. Existen varios mecanismos de regulación del remodelado óseo, entre los que destacan factores mecánicos, locales y hormonales. En los últimos años, se han realizado grandes avances en el conocimiento del mecanismo molecular de la regulación del remodelado óseo, especialmente sobre la relación que existe entre las células óseas; es decir, la relación entre los osteoblastos y sus células precursoras estromales con los precursores hematopoyéticos de los osteoclastos. Este conocimiento se inició con el descubrimiento de varios miembros de la familia del TNF, como la osteoprotegerina (OPG), una proteína con una potente actividad inhibitoria de la osteoclastogénesis (Simonet, 1997; Yano, 1999), seguido por el aislamiento del RANKL (un ligando trasmembrana expresado en los osteoblastos) y del RANK (un receptor de las células hematopoyéticas precursoras de los osteoclastos al que se une el RANKL) (Yasuda, 1998)

INTRODUCCIÓN

21

La interacción entre RANK y RANKL inicia la diferenciación y maduración de los precursores de los osteoclastos que pasan a osteoclastos activos capaces de reabsorber el tejido óseo, mientras que la OPG se une al RANKL bloqueando su interacción con el RANK e inhibiendo

el

desarrollo

de

los

osteoclastos.

Varias

hormonas

calciotropas y citocinas parecen actuar a través de una capacidad dual (inhibir la producción de OPG y estimular la de RANKL) en la regulación del remodelado óseo. Debe recordarse que los osteoblastos y los osteoclastos provienen de distintas líneas celulares. Así, los primeros provienen de las células mesenquimales, mientras que los segundos proceden de las células hematopoyéticas monocito-macrófago. El descubrimiento de estos nuevos miembros de la familia del TNF ha proporcionado una información fundamental sobre la relación entre estas líneas celulares. Estudios previos, realizados tanto in vitro como in vivo, observaron que era necesaria la presencia de osteoblastos/células estromales y la interacción de estas células con los osteoclastos para que se produjera la diferenciación y activación de estos últimos. Se indicó que los osteoblastos producían un factor local que inducía la diferenciación del osteoclasto. Inicialmente, este factor recibió el nombre de osteoclast differentation factor (ODF), también denominado stromal osteoclast forming

activity

(SOFA).

El

reciente

conocimiento

del

sistema

OPG/RANKL/RANK ha permitido su identificación. El déficit estrogénico incrementa factores como M-CSF, IL-1, IL-6 y TNF, con el consiguiente aumento de la formación de osteoclastos y de

INTRODUCCIÓN

22

la resorción ósea (Yano, 1999). Es conocido que el tratamiento estrogénico revierte estos efectos y, además, estimula la producción de OPG. Así mismo, el tratamiento con OPG en ratas ooforectomizadas previene la pérdida ósea. Recientemente se ha demostrado un efecto similar en humanos, en quienes la administración de OPG subcutánea en mujeres posmenopáusicas sanas se asociaba con una importante disminución del remodelado óseo de forma prolongada (Bekker, 2001).

INTRODUCCIÓN

23

1.3. MÉTODOS DE MEDICIÓN DE LA MASA ÓSEA

1.3.1.

INTRODUCCION

En la actualidad existen varios métodos disponibles para las mediciones no-invasivas de la masa ósea. En su mayoría, se basan en técnicas que utilizan los rayos-X (anteriormente los rayos γ) y van desde la interpretación subjetiva de las radiografías a las sofisticadas técnicas cuantitativas. Desde un punto de vista clínico estos pueden ser divididos según la capacidad para efectuar mediciones de masa ósea en el esqueleto completo, con aplicación al análisis/determinación de la composición corporal y los que miden la masa ósea en una única región del esqueleto y se utilizan únicamente en la valoración de las enfermedades metabólicas óseas. La información proveniente de estas mediciones va desde la medición del grosor cortical (mm) o su volumen (cm3) a la masa ósea (gr) y contenido mineral (g/cm); En algunos sistemas la densidad ósea (densidad por área en g/cm2, o densidad en (mg/cm3). El propósito de todos estos métodos es medir la cantidad de los depósitos minerales óseos sobre la base que estos mantienen una composición química constante. Cambios significativos en la composición química de la fase mineral ósea pueden introducir una nueva variable que no está contemplada. Los cambios cualitativos en la composición corporal y deben ser considerados en las mediciones del contenido mineral óseo.

INTRODUCCIÓN

24

Principios generales de las mediciones in vivo con rayos X y Rayos γ Las radiaciones ionizantes son una forma de energía invisible y tienen un gran número de aplicaciones en el campo de la medicina. Los rayos x son parte de la familia de las ondas electromagnéticas, entre las que se incluyen todos los tipos de luz (infrarroja, visible y ultravioleta), ondas de radio, radar y señales de televisión. La característica que distingue este tipo de radiación del resto es su capacidad para ionizar las partículas, de ahí su denominación de "radiaciones ionizantes".

PRODUCCION DE RAYOS X Para generar un haz de rayos X, es necesario tener (1) una fuente de electrones (2) una diana para que choquen los electrones y (3) una forma de acelerar los electrones a altas velocidades hacia la diana. Los electrones son relativamente fáciles de obtener mediante el calentamiento de un filamento a una temperatura elevada (como una bombilla). Este filamento llamado cátodo y representa el terminal negativo del tubo de rayos X. El terminal positivo del tubo de rayos X es la diana, también llamada ánodo. Cuando los electrones acelerados chocan contra el ánodo, se producen los rayos X por uno de los dos mecanismos siguientes. Si el electrón se encuentra lo bastante cercano a un núcleo de un átomo de la diana, el electrón puede ser desviado perdiendo una cierta cantidad de su energía, esta energía se transforma en un rayo X. El proceso se denomina "bremsstrahlung", o traducido del alemán, radiación de frenado. El segundo proceso ocurre cuando un

INTRODUCCIÓN

25

electrón incidente choca con otro electrón de la órbita de uno de los átomos del material de la diana, provocando un salto de una órbita a otra para cubrir el agujero, la energía liberada en este proceso se hace en forma de rayo X.

ATENUACION DE RAYOS X Cuando un rayo X penetra en el cuerpo, pueden ocurrir varias formas de interacción con la materia. La manera más simple de todas es que atraviese el cuerpo sin ningún modo de interacción. Los rayos X que no llegan a atravesar el cuerpo directamente son absorbidos, o dicho de forma más adecuada, atenuados. La atenuación ocurre por medio de tres procesos Para los rayos de baja energía (por debajo de 30 keV), el rayo X incidente o fotón, impacta con un electrón y arranca el electrón de la órbita atómica, el rayo X se absorbe por completo en este proceso. Por encima de energías de 30 keV se produce un proceso denominado "efecto Comptón". El rayo X incidente transfiere parte de su energía a un electrón, resultando un fotón atenuado y un rayo X de menor energía. Rayos de energía por encima de 1 MeV. Se produce el fenómeno llamado "producción de un par", por el cual la alta energía interacciona con el núcleo de un átomo, produciendo un par de partículas de signo opuesto electron/positron. El electrón y el positrón depositan su energía en los tejidos vecinos, para la producción de imágenes no tienen aplicabilidad pero si su utilización terapéutica.

INTRODUCCIÓN

26

1.3.2.

RADIOGRAMETRIA

La radiogrametría es un método que mide el grosor de la cortical utilizando para ello una radiografía convencional AP y un calibre (Barnett and Nordin, 1960). La técnica habitualmente mide la diáfisis de los metacarpianos pero también se han publicado datos sobre otros huesos largos. Determinadas variantes emplean otras fórmulas para estimar el volumen cortical. Aunque esta técnica es relativamente fácil de realizar (a pesar que requiere cierto tiempo de lectura) y esta respaldada por una gran cantidad de datos de referencia, es especialmente su falta de sensibilidad para medir cambios de densidad de la cortical, o lo que es más importante, del hueso trabecular que tiene mayor interés clínico. La erosión intracortical ósea (porosis) asociada con el alto recambio metabólico no puede detectarse y su uso queda restringido al esqueleto apendicular. El error de precisión para las mediciones del hueso cortical es de 5-10%(Naor, 1972). La precisión está limitada por factores técnicos tales como el endurecimiento del haz, la radiación dispersa, variaciones en el grosor del tejido envolvente, cambios en el rendimiento del tubo de rayos X. Combinando las mediciones a varios metacarpianos la precisión mejora alcanzando rangos de 1-2%. El uso de este método ha declinado con la llegada de la absociometria fotónica simple. Mediciones corticales sencillas, en amplias muestras de la población proporcionan información que es más útil para propósitos de investigación que para la orientación clínica de un paciente individual. En este sentido los cambios metacarpianos muestran una pérdida del orden

INTRODUCCIÓN

27

del 0.9% año en las mujeres y de 0.4% año en los hombres de los 50-80 años (Dequeker, 1977).

INTRODUCCIÓN

28

1.3.3.

ABSORCIOMETRIA RADIOGRÁFICA

Asumiendo que la proporcionalidad de la densidad óptica de las radiografías convencionales se utiliza fantomas de calibración que son cuñas de hidroxiapatita o de aluminio con densidades conocidas. Habitualmente

aplicadas

a

las

regiones

periféricas

como

los

metacarpianos o falanges de las manos o calcáneo, el fantoma es colocado en un punto cercano al hueso evaluado en la exploración radiográfica. Originalmente, la calibración subsiguiente y la evaluación de

la

región

de

interés

tiene

que

realizarse

manualmente.

Recientemente, sin embargo, equipos específicos se han desarrollado y se

encuentran

comercialmente

disponibles. Alternativamente, las

películas expuestas pueden se también remitidas a centros de evaluación de referencia que proporcionan los fantomas específicos y los protocolos para la obtención de las imágenes. La absorciometria radiográfica no requiere la adquisición de un equipo especial. Las fuentes de error incluyen la no-homogeneidad del haz de rayos X y el solapamiento de la masa de tejidos blandos, del proceso de revelado de la película radiográfica, y del dibujo de la region de interes. Algunos de estos factores pueden minimizarse en los centros de evaluación centrales. El rendimiento de la absorciometria radiográfica ha sido evaluado en númerosos estudios. Los errores de precisión se encuentran entre un 1-3% y los errores de exactitud se sitúan entre 3-6% (Genant, 1996).

INTRODUCCIÓN

29

Estudios transversales indican que la absorciometria radiográfica de la falange discrimina a los sujetos con o sin fracturas vertebrales mejor que la Densidad mineral ósea del radio, pero no tan bien como la absorciometria radiológica de doble energía de columna

(con "Odd

ratios" de 1.9,1.6 y 2.2 respectivamente) (Ross, 1995). Sin embargo, no hay estudios prospectivos relacionando los hallazgos de la absociometria radiográfica y el riesgo de fractura. La mano también ha sido considerada ser una importante región de medición para la evaluación del crecimiento esquelético. La desventaja de este procedimiento es que mide la densidad ósea en un sitio que es fundamentalmente cortical, mientras que en la mayoría de los tipos de osteoporosis lo que se pierde preferentemente es el hueso trabecular. Por esta razón, la absorciometría radigráfica no puede recomendarse a menos que sea la única alternativa disponible.

INTRODUCCIÓN

30

1.3.4.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZADA CUANTITATIVA

La tomografía computarizada cuantitativa (TAC) es el único método disponible que puede valorar únicamente el hueso trabecular óseo tanto en regiones del esqueleto axial como periférico. Se considera que es la prueba que tiene una mayor sensibilidad diagnóstica para detectar las diferencias en las enfermedades y la detección de la pérdida ósea relacionada con la edad. Aunque las tomografías del esqueleto periférico se consiguen con equipos específicos, la tomografía computarizada cuantitativa vertebral puede ser conseguida con equipos comerciales

convencionales,

mediante

el

uso

de

xantomas

especialmente diseñados. Recientes mejoras de la técnica han reducido la alta dosis de radiación inicial y han mejorado la precisión con el empleo de procedimientos automatizados en la adquisición y en el análisis de los datos. A pesar de ello, la dosis de radiación sigue siendo todavía al menos 30 veces superior que los procedimientos de absociometria radiológica de doble energía (Genant, 1985). Los equipos dedicados para el TAC periférico emplean dosis de radiación más bajas y presentan una mejor reproducibilidad. La precisión de las mediciones en la columna con TAC de simple energía estaba entre 1-3% (80keV). Cuando se repiten las mediciones en diferentes equipos de TAC pero con el mismo fantoma la precisión fue del 3-4%. Estas mediciones requieren una corrección empírica para el contenido graso de la médula. Los equipos que utilizan doble energía reducen el error debido a la grasa pero conllevan una pérdida de la precisión.

INTRODUCCIÓN

31

La tomografía computarizada cuantitativa puede ser una técnica de predicción ligeramente mejor para el riesgo de fractura vertebral que la absorciometria radiológica de doble energía

anteroposterior de

columna (Pacifici, 1990; Yamada, 1994), por que la resistencia estructural del cuerpo vertebral guarda mayor relación con el hueso trabecular en el cuerpo vertebral que con el hueso cortical en las apófisis espinosas (Genant, 2000). La tomografía computarizada cuantitativa se usa raramente en la actualidad debido a su mayor costo y su menor capacidad para poder reproducir resultados. Además requiere una dosis de radiación más elevada que la absorciometria radiológica de doble energía.

INTRODUCCIÓN

32

1.3.5.

ABSORCIOMETRIA FOTÓNICA SIMPLE

Esta técnica fue inicialmente introducida por Cameron y Sorensen en 1963 (Cameron and Sorenson, 1963). Los instrumentos originales utilizaban fuentes emisoras de una única energía como el I125 (28keV) o el Am241 (60keV) que justifica el nombre de la absorciometría de simple energía o simple fotón. Una de las limitaciones físicas subrayadas en estos métodos es la necesidad que los sectores explorados estén cubiertos o inmersos en un baño de agua o de otros materiales con propiedades equivalentes a los tejidos blandos. Debido a que se aplica un solo tipo de fotón, la máquina no puede diferenciar si el haz fue atenuado por el tejido blando o por el hueso. Por esta razón la absorciometría fotónica simple sólo puede aplicarse a huesos periféricos (el radio y calcáneo) (Puchal, 1991). Cuando utilizamos esta técnica el hueso es explorado varias veces con intérvalos de unos pocos milímetros a lo largo de la diáfisis del radio obteniendo el promedio del diámetro y la cantidad de masa ósea en la región explorada. La trayectoria múltiple aumenta la precisión de las mediciones hasta un error del 1-2%. El diámetro óseo es calculado a partir de la curva de absorción después de considerar el efecto del borde que es dependiente de la energía utilizada. El tejido graso que rodea al hueso incrementa la línea de base, resultando en un error de la cantidad de masa ósea medida. Esto requiere una adecuación y corrección y va de una corrección de 0 en pacientes delgados, hasta un 30% en los

INTRODUCCIÓN

33

pacientes obesos. La precisión "in vivo" es de un 1.5% (Diez-Perez, 1990).

INTRODUCCIÓN

34

1.3.6.

ABSORCIOMETRIA FOTÓNICA DUAL

El cambio por una fuente de doble energía permite la medición en regiones que no pueden estar rodeadas de una cantidad o grosor constante de tejidos blandos, como pasa en la columna lumbar y tercio proximal del fémur. El isótopo Gd153, que emite fotónes en dos distintas energías (100 y 44 keV) estuvo disponible en la década de los 70, permitiendo el diseño de densitómetros que podían explorar diversas regiones del esqueleto. La absorciometría fotónica dual por primera vez podía estudiar el contenido mineral de todo el esqueleto y obtener información de la composición corporal, mediante el modelo de tres compartimentos (masa ósea, masa magra, masa grasa) (Lozano Tonkin, 1992). El mayor inconveniente de esta técnica es la impureza de los haces de energía por la utilización de isótopos radioactivos, así como la variación de la intensidad del haz en función de la antigüedad de la fuente isotópica que iba disminuyendo en función del decaimiento natural. El costo de la sustitución de la fuente isotópica era muy alto y ocasionalmente se encontraban dificultades para su fabricación, motivos por los cuales se estudio su sustitución por fuentes radiológicas de doble energía, lo que dio lugar a la introducción de la técnica de la absorciometría radiológica de doble energía (Pouilles, 1988).

INTRODUCCIÓN

35

1.3.7. ABSORCIOMETRIA RADIOLÓGICA DE DOBLE ENERGÍA (DEXA)

La DXA fue introducida comercialmente por HOLOGIC en 1987 y dio respuesta a gran parte de los problemas que contaba la absorciometría fotónica simple sustituyendo la fuente emisora por un tubo de rayos X. El elevado flujo de radiación emitida por el tubo de rayos X permite tiempos de exploración drásticamente menores que la absorciometría fotónica simple (Kelly, 1988). La DXA es el método preferido para medir la densidad ósea porque, con una mínima radiación, da mediciones muy precisas en sitios importantes desde el punto de vista clínico. El principio de utilización de la DXA se basa en el hecho que las características de atenuación difiere para el hueso y tejidos blandos como función de la energía de los rayos X. La DXA dispone de dos niveles de energía, multiplicando por la atenuación de los tejidos blandos por una constante de tal manera que las diferencias entre los dos perfiles se convierten en cero sobre las áreas de tejidos blandos, los algoritmos crean el mismo efecto como la introducción en el agua de la medición de la absorciometría fotónica simple (Rico and Revilla, 1991).

SISTEMA DE HAZ EN ABANICO Recientemente

varios

fabricantes

de

equipos

DXA

han

introducido el concepto de exploración con "haz de abanico". Los

INTRODUCCIÓN

36

densitómetros

convencionales DXA utilizan un haz lineal y han sido

denominados como de "haz de lapicero o lineales" (pencil-beam), conformado por una pequeña colimación de carácter circular que se encuentra enfrentado y alineado contra el detector, aunque el tiempo de exploración,

la

reproducibilidad

y

la

resolución

han

mejorado

significativamente frente a los sistemas originarios DPA. Los nuevos sistemas utilizan como colimación una estrecha ranura que configura un haz con forma de sección cónica, denominándose de "abanico" en conjunción con un detector de múltiples elementos. Las exploraciones de columna en proyección lateral se pueden obtener rotando el sistema emisor-detector 90º. La utilización de esta geometría permite explorar al paciente siguiendo el eje longitudinal del paciente sin necesidad de movimientos transversales. La geometría de haz en abanico causa una distorsión geométrica que afecta tanto al área proyectada como a la cantidad de masa ósea. Las principales desventajas de la DXA son que la máquina es de gran tamaño (no es portatil), es costosa y no está ampliamente disponible, debido a las políticas de escasos reembolsos por parte de las compañías de seguros. La DXA se realiza usualmente en la proyección anteroposterior, pero también se puede poner en imágenes la columna en proyección lateral. La DXA lateral de columna permite ignorar las apófisis espinosas, que están integradas por hueso cortical, y mide únicamente la DMO del cuerpo vertebral, que está compuesto por hueso trabecular. La DXA lateral de la columna en posición supina puede ser un mejor factor de

INTRODUCCIÓN

37

predicción de la fractura columnal que la DXA anteroposterior (Finkelstein, 1994; Myers, 1994).

INTRODUCCIÓN

38

1.3.8.

ULTRASONIDOS

Ninguna de las técnicas mencionadas antes han experimentado un desarrollo tan rápido como los ultrasonidos en estos últimos años. Las primeras investigaciones con éxito limitado datan de los años 60 y 70, y fue tras el trabajo de Langton y col que describió su uso potencial en la osteoporosis (Langton, 1969). Después de varios estudios transversales que mostraban una buena discriminación de pacientes con fracturas fueron publicados en los 80. En los últimos 2-3 años se han instalado varios miles de equipos de ultrasonidos y varios fabricantes de equipos de densitómetros DXA disponen de líneas de fabricación de estos sistemas de medición. Los ultrasonidos son atractivos debido a la ausencia de radiaciones ionizantes, es menos caro que las exploraciones DXA y los equipos son de pequeño tamaño y pueden en la mayoría de casos ser transportables. Los ultrasonidos cuentan con gran potencial de uso por estos motivos que incluye su utilización en el cribado preventivo de la población (Antonello, 1989). El éxito de los ultrasonidos en la valoración del riesgo de fractura no es sorprendente, ya que durante mucho tiempo atrás han sido utilizados para el estudio de resistencia de materiales. En contraste con la densidad mineral ósea los cambios de los parámetros ultrasónicos reflejan la anisotropia estructural del tejido óseo. Por lo tanto, los ultrasonidos pueden tener un gran potencial para desarrollar un instrumento para la compresión en tres dimensiones de la estructura y resistencia. Sin embargo, esto requiere la valoración de los ultrasonidos

INTRODUCCIÓN

39

en diferentes direcciones que no pueden realizarse en todas las regiones anatómicas del cuerpo humano. Las mediciones por ecografía de la rótula o el calcaneo reflejan el riesgo de fractura porque la transmisión sonora a través del hueso guarda relación con la densidad ósea y la resistencia esquelética (Bauer, 1995; Heaney, 1995). El calcaneo es un sitio particularmente útil porque está compuesto principalmente de hueso esponjoso, similar al de la columna vertebral. Las ventajas de esta técnica en comparación con la mayoría de métodos basados en rayos X son su menor costo, su portabilidad y la ausencia de exposición a la radiación. En un amplio estudio prospectivo con 6.189 mujeres postmenopáusicas se demostró que la ecografía cuantitativa del calcáneo sirve para predecir la fractura de cadera con la misma precisión que la densitometría ósea (Bauer, 1997). También existen otros trabajos que aunque correlacionan las mediciones por ultrasonidos y la densidad mineral ósea en el calcaneo favorablemente no hayan esta similitud con la columna o el fémur que son las regiones de mayor interés (Baran, 1991).

INTRODUCCIÓN

40

1.3.9.

RESONANCIA MAGNÉTICA

Una formula incluso más sofisticada que las anteriores es la Resonancia magnética (MRI) que ofrece otra alternativa de valorar las propiedades mecánicas del esqueleto más allá que la densidad mineral ósea. El hueso por si mismo no da ninguna señal cuando se utilizan las técnicas estándar "in vivo". Sin embargo, se han desarrollado dos técnicas distintas para resolver este problema. La MRI de alta resolución genera

imágenes

"inversas"

de

la

microestructura

trabecular

despreciando la estructura medular. Para conseguir esto, la resolución espacial debe ser mejorada y esto puede lograrse mediante el estudio de regiones periféricas (Kang, 1999). La RM cuantitativa, explota sin embargo el fenómeno que la presencia de estructuras de hueso modifica el campo magnético local, causando cambios en las mediciones de los tiempos de relajación (Grampp, 1995). La distribución de los niveles de grises de la imagen resultante por tanto, desprecia los aspectos estructurales que se encuentran por debajo de los límites de resolución. Esta técnica puede ser aplicada en las regiones de medición periféricas y centrales. Las técnicas de proceso de imagen pueden jugar un importante papel en el proceso del análisis. La cuestión principal es distinguir la porción correspondiente a la estructura medular o a la ósea (Kroger, 1995). Aunque se ha conseguido un progreso substancial en los recientes años, su papel clínico sigue estando por definir. La técnica por

INTRODUCCIÓN

41

el momento sigue siendo muy costosa pero podría aportar información no obtenible por ningún otro método no invasivo.

INTRODUCCIÓN

42

1.4. DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS UTILIZANDO LA ABSORCIOMETRIA RADIOLÓGICA DE DOBLE ENERGIA (CRITERIOS DE LA O.M.S).

La densitometría ósea es considerada actualmente como la prueba gold standard a la hora de evaluar el estado del esqueleto. Una masa ósea baja predice mejor la fractura que el colesterol elevado o la hipertensión predicen el infarto (Miller, 1996; 1994). La utilidad de la densitometría se basa en identificar individuos asintomáticos con riesgo de fractura. La osteoporosis se ha definido en base al nivel de densidad mineral ósea (DMO) o el contenido mineral óseo (BMC) mas que por la presencia de una fractura. Este proceso se desarrollo a partir de 1991 en la conferencia de consenso sobre la osteoporosis y se acabó de completar en 1994 en el comité de la Organización Mundial de la Salud (1994). En esta reunión se llegó al consenso de cambiar los criterios diagnósticos de osteoporosis en función del DMO y el BMC después de evaluar el alto riesgo de fractura que se producía en las pacientes que ya habían tenido una fractura previa. El riesgo de una primera fractura era más elevado en los pacientes que únicamente tenían masa ósea disminuida (Ross, 1991). Los criterios de la Organización Mundial de la Salud de normopenia, Osteopenia y Osteoporosis (Figura 1) se basan en comparaciones con el pico de masa ósea del joven adulto (PABM). La distribución del DMO en adultos jóvenes permite aproximar la distribución normal y establecer el pico de masa ósea de adultos jóvenes (PABM) entre 25-35 años. Se estableció como osteoporosis, el corte de ≥ 2.5 desviaciones standard INTRODUCCIÓN

43

Figura 1: Criterios diagnósticos de la OMS

Osteoporosis

-4

-3

Osteopenia

-2

Normal

1

0

1

2

3

4

Desviaciones Standard

por debajo del pico de masa ósea del adulto siendo evaluado en mujeres osteoporoticas postmenopáusicas, este punto de corte implica que aproximadamente un 30% de las mujeres postmenopáusicas estarían diagnosticadas de osteoporosis y el 50% de las que ya habían sufrido una fractura previa también serían incluidas en este diagnóstico. Existe una relación entre la disminución de masa ósea y el riesgo de fractura atraumática (Huang, 1998). Debido a la estrecha relación entre la osteoporosis y el riesgo de fractura la OMS catalogó una segunda categoría diagnostica, la osteopenia la cual alerta al clínico sobre el posible riesgo en pacientes postmenopáusicas o con ciertos diagnósticos o medicaciones asociados a la pérdida de masa ósea. Las mujeres postmenopáusicas que no reciben tratamiento hormonal sustitutivo predeciblemente sufrirán una pérdida de masa ósea. Debido a las posibles consecuencias que el diagnóstico de osteoporosis tiene y la INTRODUCCIÓN

44

prevención que se puede realizar antes de que se produzcan las fracturas, el conocimiento del estado de la densidad mineral ósea es un factor muy importante, aunque solo la osteoporosis es un factor de riesgo para que se produzca una fractura por fragilidad también existen otras causas relacionadas con las fracturas como son, el aumento del remodelado óseo, la edad avanzada y la predisposición a las caídas. La OMS adoptó la definición de osteoporosis basado en la comparación de la DMO del paciente con el promedio del pico de DMO de los adultos jóvenes aplicando el T score (T score= [PABM en g/cm2 - la medición DMO en g/cm2] ÷ DS del PABM en g/cm2. El signo negativo se indica cuando el resultado está por debajo de PABM y el signo positivo es cuando el valor es superior al PABM (Ahmed, 1997). Con este método del t score y comparando con el PABM tenemos siempre la referencia con la que comparar y establecer este riesgo de fractura, sería erróneo comparar la DMO de las pacientes ancianas con el grupo de pacientes de su edad ya que sería ilógico asumir como normal la pérdida de masa ósea que se produce en las pacientes postmenopáusicas y ancianas creyendo que no tienen mayor riesgo de fractura. En ese caso solo las pacientes que perdieran más masa ósea que las demás serían las únicas enfermas y quedarían un grupo muy grande de pacientes no diagnosticadas ni tratadas reconocidas como normales que no lo serían. Si analizamos la prevalencia de la osteoporosis utilizando los datos que comparan con las pacientes de similar edad llegaremos a la conclusión que la osteoporosis no aumenta con la edad. Esto es una aproximación ilógica, porque la disminución de la masa ósea aumenta el riesgo de

INTRODUCCIÓN

45

fractura y la prevalencia de fractura aumenta con la edad. La utilización de los Z score utilizando la edad produce un infradiagnóstico de osteoporosis (1994). Por lo que concluir que el 80% de las pacientes mayores de 80 años son osteoporóticas utilizando los criterios de T score de la OMS, no es realizar un sobrediagnóstico sabiendo que el 50% de ellas sufrirán una fractura, sino han sido tratadas previamente (Cummings, 1989). Existen básicamente tres indicaciones en las cuales se aplican las técnicas de medición de la masa ósea que son a) el diagnóstico de osteoporosis y osteopenia, b) predicción del riesgo de fractura ósea c) mediciones seriadas del DMO para valorar la respuesta a intervenciones farmacológicas o a enfermedades que afecten la masa ósea.

INTRODUCCIÓN

46

1.4.1. OSTEOPENIA

DIAGNÓSTICO DE OSTEOPOROSIS Y

El diagnóstico de osteopenia (T score de >1.0 pero < 2.5) tiene una importancia clínica puesto que indica un rango de densidad ósea donde se pueden establecer estrategias para prevenir la pérdida de masa ósea en la postmenopausia reciente. Este diagnóstico facilita la aceptación de la terapia hormonal sustitutiva (THS) en las mujeres que no se habían decidido aún a utilizarla (Rubin and Cummings, 1992). La medición de osteopenia central o periférica depende de la edad de la paciente y del lugar del esqueleto donde se ha medido. El DMO no es el mismo en todo el esqueleto, esta discordancia que existe es más relevante en la perimenopausia que en las pacientes mayores de 65 años (Tremollieres, 1993) . En las pacientes ancianas el DMO es similar en cadera, muñeca, dedo o talón. La excepción que se establece es en las mujeres mayores de 65 en la medición en la localización lumbar, puesto que debido a la presencia de los osteofitos o la esclerosis de la columna, se altera la medición en la proyección Anteroposterior (AP) (Rosen, 1995). En estas pacientes sería preferible evaluar la masa ósea con densitometría en la región lumbar pero en la proyección lateral, puesto que es ésta medición la que predice más fiablemente el riesgo de fractura en la mujer anciana (Finkelstein, 1994). Por lo tanto la medición del DMO en las pacientes ancianas parece similar en la localización central

o

periférica

cosa

que

no

sucede

en

las

pacientes

postmenopáusicas, estas diferencias en el momento de medición

INTRODUCCIÓN

47

vendrían dadas por la diferencia en el desarrollo del pico de masa ósea del adulto joven (PABM) en las diferentes localizaciones, así como las diferencias de pérdida de masa ósea que se produce en el hueso cortical y el hueso trabecular en la menopausia temprana.

INTRODUCCIÓN

48

1.4.2.

PREDICCIÓN DEL RIESGO DE FRACTURA

La masa ósea baja es el factor individual objetivo más importante como predictor de fractura osteoporótica. El papel del clínico es identificar los pacientes con baja masa ósea asintomáticos no fracturados utilizando mediciones de masa ósea para decidir el nivel de intervención (Ross, 1991). El riesgo relativo de fractura, ajustado por la edad de la población en el contexto de un estudio individual, es 1.5 a 2.7 veces mayor en los individuos con masa ósea reducida que en la población con masa ósea normal. La relación inversa que se establece entre la baja masa ósea y el incremento de riesgo de fractura debe de ser interpretado cuidadosamente

ya que el riesgo solo ha sido

determinado en mujeres blancas Americanas y Japonesas con una media de edad de 65 años, el riesgo es todavía mayor en mujeres ancianas y si existen fracturas osteoporóticas previas (Stone, 1998). Entonces ¿tenemos que realizar una densitometría ósea a todas las mujeres postmenopáusicas para valorar su riesgo de fractura? La respuesta es no, la evidencia científica disponible es insuficiente para recomendar la densitometría ósea para el cribaje poblacional o oportunistico de personas asintomáticas (sin fracturas osteoporóticas previas), incluyendo el cribaje de las pacientes menopausicas, ya que tiene un costo relativamente elevado y que no todos los centros tienen acceso a la realización de densitometrías, y en las pacientes que no presentan un riesgo elevado de fractura por densitometría tiene poca

INTRODUCCIÓN

49

capacidad para discriminar la que se fracturará de la que no (Paul, 1999).

INTRODUCCIÓN

50

1.4.3.

MEDICION SERIADA DE LA MASA ÓSEA

La densitometría ósea puede ser utilizada para monitorizar la evolución de la masa ósea, para evaluar la progresión de una enfermedad o valorar la respuesta ósea a una intervención farmacológica. La respuesta a la utilización de estrógenos, SERMs, bifosforatos o calcitoninas ha de ser valorada en el esqueleto axial (Watts, 1990). Las regiones que más nos interesa valorar son la columna y la región proximal del fémur. La respuesta a los tratamientos en el esqueleto periférico son menos valorables. La magnitud de cambio entre dos DMO consecutivos puede ser expresado como un porcentaje de cambio (%de cambio) entre dos medidas o un cambio absoluto (en g/cm2) entre dos medidas. Siempre que expresemos el porcentaje de cambio se ha de tener en cuenta el error que se produce por el reposicionamiento de la paciente así como el error producido por la máquina y por último la variabilidad interpersonal del medidor. El cambio en el DMO entre dos mediciones debe de ser por lo menos 2.77 veces el error de precisión para un intérvalo de confianza del 95% en cualquier cambio real que se haya producido (Faulkner and McClung, 1995). Utilizando el cambio absoluto en el DMO expresado en g/cm2 el margen de error al expresar el intérvalo de cambio es menor, por que la precisión al expresar la desviación estándar del DMO es más constante. Cualquier cambio en el DMO mayor de 0.04 g/cm2 en la proyección anteroposterior de columna o de 0.05 g/cm2 en el cuello femoral, generalmente son significativas con un nivel de confianza del 95%(Faulkner, 1999). Las mediciones del DMO no deben de ser realizadas en períodos menores INTRODUCCIÓN

51

de 12 a 24 meses y probablemente en pacientes con respuesta documentada al tratamiento hormonal substitutivo estas mediciones se puedan espaciar a 3 o 5 años. Es una regla clínica general siempre que utilicemos mediciones y comparaciones del DMO añadir un error adicional del 1 % al porcentaje de cambio entre dos medidas realizadas por dos máquinas diferentes (Faulkner, 1995).

INTRODUCCIÓN

52

1.5. EFECTO DE LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA SOBRE EL HUESO

La pérdida ósea postmenopáusica es principalmente producida por la ausencia de estrógenos y se previene con la terapia hormonal sustitutiva (Lindsay, 1998; Lindsay and Tohme, 1990). En los años 70 se observó que la terapia estrogénica sustitutiva reducía la pérdida ósea postmenopáusica (Lindsay, 1976; Mazess, 1989) y reducía la incidencia de fracturas vertebrales o de las extremidades (Cauley, 1995). Los efectos de los estrógenos son independientes de la edad y de la época de la menopausia (Christiansen and Lindsay, 1990). Todos estos hallazgos generalizaron la prescripción de la terapia estrogénica desde el inicio de la menopausia y continuarlo durante varios años más. Esta recomendación se basa en la rápida pérdida de masa ósea que se produce con la menopausia (Richelson, 1984) y la reducción de pérdida de masa ósea que se produce con la administración de estrógenos y la subsiguiente reducción del riesgo de fractura. Actualmente los estrógenos son la manera más efectiva de prevención de pérdida de masa ósea en la mujer postmenopáusica. El efecto estrogénico es dosis dependiente, lo que significa que si no se adquieren suficientes niveles estrogénicos en suero no se previene la pérdida de masa ósea. La pérdida ósea postmenopáusica afecta a todas las partes del esqueleto, áreas con predominio de hueso trabecular (ej. Vertebras) y áreas con hueso cortical (ej. Antebrazo y cadera)(Riis, 1996). La terapia estrogénica sustitutiva previene igualmente la pérdida de masa ósea que

INTRODUCCIÓN

53

se produce en vertebras, cadera y antebrazo (Lindsay and Tohme, 1990; Prince, 1991). La mayoría de estos estudios son caso-control o retrospectivos, y por lo tanto de baja potencia para extraer conclusiones definitivas. El último ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo se ha llevado a cabo en los Estados Unidos y es el estudio PEPI (postmenopausal estrogen and progestin interventions trial) se trata de un ensayo clínico que ha confirmado estos datos beneficiosos sobre la masa ósea y sus efectos durante 3 años (ThePEPIgroup, 1996) demostrando que las pacientes que recibían tratamiento ganaban masa ósea mientras que las pacientes que recibían placebo perdían masa ósea. La continuación de este estudio y otros estudios han demostrado que una vez se suspende el tratamiento hormonal sustitutivo se vuelve a perder masa ósea (Greendale, 2002). También se ha objetivado la disminución de las fracturas de cadera, vertebrales y de otras localizaciones en las pacientes usuarias de la terapia hormonal sustitutiva (Cauley, 1995; Nguyen, 1995). La utilización del tratamiento hormonal

sustitutivo

de

larga

duración

ha

de

ser

valorada

individualmente debido al efecto que los estrógenos tienen sobre la mama y el aumento del riesgo de cáncer de mama que los estrógenos producen (Berkvist, 1989; Colditz, 1998). El cáncer de endometrio que se vio aumentado en los años 70, es un riesgo prácticamente eliminado al añadir la progesterona que es de uso habitual en las pacientes que tienen útero intacto (Voigt, 1991). Los progestagenos tienen una actividad sinérgica con los estrógenos a nivel óseo (Lindsay, 1976) según algunos autores y otros trabajos muestran que tiene un efecto

INTRODUCCIÓN

54

nulo (Adachi, 1997). La progesterona sin embargo empeoraría el perfil positivo que los estrógenos tienen sobre el aparato cardiocirculatorio (Grodstein, 1996). Se han criticado en la literatura estos trabajos que indicaban los posibles beneficios que la terapia hormonal sustitutiva tenia sobre la masa ósea, indicando que las pacientes que recibían terapia hormonal sustitutiva tenían un estilo de vida más sano y por lo tanto algunos de los beneficios de la terapia pudieran ser debidos a ese estilo de vida (BarretConnor, 1991). Frente a estas afirmaciones el estudio PEPI con un diseño prospectivo y aleatorizado ha demostrado el efecto beneficioso de la THS sobre la masa ósea, independientemente de otros factores, como el hábito tabáquico, el hábito enólico, la ingesta de calcio y el ejercicio físico (ThePEPIgroup, 1996). La dosis mínima de estrógenos para evitar la pérdida de masa ósea depende del tipo de preparado que se utilice. Un estudio de Lindsay estableció la dosis de estrógenos conjugados equinos, uno de los más utilizados en Estados Unidos, en 0.625 mg día (Lindsay, 1984) pero la mitad de esta dosis podría ser suficiente si se añaden suplementos de calcio (Ettinger, 1987). El etinilestradiol se puede administrar vía oral, requiriendo dosis diarias de 25 µg para que se produzca un aumento del hueso cortical y si utilizamos la via trasdérmica que es la más generalizada en Europa la dosis es de 50 µg (Field, 1993). La terapia hormonal susutitutiva se puede utilizar de manera continua o de manera cíclica sin que existan diferencias sobre la accion que concierne al hueso (ThePEPIgroup, 1996). A pesar que la dosis mínima

INTRODUCCIÓN

55

de estrógenos para prevenir la pérdida de masa ósea está bien establecida y ampliamente aceptada algunos autores han observado un 10% de las pacientes con menopausia reciente que no responden (Rozenberg, 1993), esta falta de respuesta puede ser debida según algunos autores a la falta en la cumplimentacion (Hassager, 1994) o como se ha publicado recientemente se puede producir una leve pérdida el primer año pero si se continua el tratamiento aparece un incremento compensatorio en los siguientes años (Cauley, 2001) este es el fenómeno de regresión a la media por la cual los tratamientos que se han mostrado efectivos para evitar la pérdida de masa ósea se han de continuar aunque observemos que hay una pérdida el primer año (Cummings, 2000).

INTRODUCCIÓN

56

2. JUSTIFICACION DEL TRABAJO

La

absorciometria

radiológica

de doble energía (DEXA) es

actualmente la prueba "gold standard" para la medición y monitorización de la masa ósea. En la practica clínica la DEXA ha demostrado ser útil a la hora de detectar cambios en la densidad mineral ósea (DMO) en diferentes patologías óseas así, como en el momento de la valoración de distintos tratamientos antiresortivos (Johnston, 1991; SwedishCouncil, 1997). Pero hemos de conocer que la DEXA presenta unos coeficientes de variación que pueden llegar a alcanzar en alguna de las áreas exploradas al 2,5% (Pors Nielsen, 1998), dato que nos puede dificultar la monitorización de la masa ósea (Genant, 1993) (Paul, 1999). La menopausia natural y quirúrgica conlleva en la mayoría de ocasiones a un aumento del metabolismo óseo junto con un incremento de la resorción, que suele ser el causante de la osteopenia o de la osteoporosis menopausica. La terapia hormonal sustitutiva es eficaz para prevenir la pérdida de masa que se produce durante la época postmenopáusica, la cual provoca en muchas ocasiones una detención o enlentecimiento de la curva de la pérdida de masa ósea (Cauley, 2001; Greendale, 2002; ThePEPIgroup, 1996), Por último ha aparecido el fenómeno de regresión a la media descrito en el ensayo FIT (Fracture intervention Trial)(Cummings, 2000) por el cual muchas pacientes con tratamiento antiresortivos que perdían masa ósea durante el primer año, lo recuperan en los siguientes.

INTRODUCCIÓN

57

Con estas premisas, se justifica que el trabajo pretenda evaluar el periodo óptimo para realizar la DEXA de monitorización en nuestro medio,

y

evitar

la

realización

innecesaria

de

exploraciones

densitometricas en nuestra población.

INTRODUCCIÓN

58

3. OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL

Predecir que intérvalo de tiempo será necesario para encontrar diferencias entre dos densitometrías consecutivas, en mujeres que reciben terapia hormonal sustitutiva, y que las diferencias sean significativas superando el coeficiente de variación del densitómetro

OBJETIVOS SECUNDARIOS

Analizar los factores de riesgo que influyen en la predicción de la pérdida de masa ósea, entre dos controles consecutivos teniendo en cuenta el coeficiente de variación del densitómetro.

Analizar las diferencias que son superiores al coeficiente de variación del densitómetro en la monitorización de la densidad mineral ósea, en pacientes que reciben estrógenos y pacientes que reciben estrógenos y progesterona.

Evaluar si la ingesta de calcio diaria, es un factor que influye en la pérdida de masa ósea.

OBJETIVOS

59

Cálculo del ahorro económico al aplicar el nuevo modelo de intérvalo en la monitorización ósea de las pacientes que realizan terapia hormonal sustitutiva en nuestra población.

OBJETIVOS

60

4. PACIENTES Y MÉTODOS 4.1.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Estudio prospectivo de cohortes en el que se incluyeron todas las pacientes postmenopáusicas que cumplían los criterios de inclusión y que se realizaron una densitometría en el periodo comprendido entre enero de 1995 y diciembre de 1996 en los servicios de Obstetricia y Ginecología y Medicina Interna (Unidad de Menopausia y Unidad de Metabolismo oseo) del Institut Municipal de Asistencia Sanitaria. Los controles densitométricos se solicitaban con carácter anual y se realizaban siempre por la misma técnico, para evitar el sesgo producido al utilizar diferentes técnicos (sesgo interobservador. El densitómetro era el modelo HOLOGIC DQR 4500 SL (fan-beam). El periodo de seguimiento finalizó en diciembre del año 2001. El grupo de las pacientes que recibía tratamiento, era prescrito por los facultativos responsables de la unidad de Menopausia del Hospital del Mar y sólo se incluyeron las pacientes que realizaban terapia hormonal sustitutiva transdermica. Las pacientes que recibían terapia oral u otro tipo de terapia antiresortiva no eran incluidas. En la unidad de Menopausia del Hospital del Mar se realizan 1500 visitas anuales. Desde la unidad de Metabolismo Oseo se reclutaron las mujeres

menopausicas

que

no

realizaron

tratamiento

hormonal

sustitutivo. Con esta premisa pudieron ser incluidas las pacientes necesarias en dos años. PACIENTES Y MÉTODOS

61

CÁLCULO DE LA "n"

En los primeros registros introducidos en la base de datos se observó que en la primera visita, independientemente del grupo de tratamiento asignado, la media de densitometría ósea en el cuello de fémur era de 0,818 gr/cm2 y la DE de 0,115 gr/cm2. Asimismo se observó que entre la primera medición y la segunda había una correlación muy alta (aproximadamente r=0,94). Se esperaba encontrar una diferencia en las medias de densitometría entre grupos de tratamiento de al menos 0,008 gr/cm2 (el 1% de su valor inicial). Con estos datos 51 pacientes en cada grupo son suficientes para hallar con una potencia estadística del 90% y estableciendo el nivel de significación en p ≤ 0,05 una diferencia entre medias dos grupos de al menos 0,008 gr/cm2. Al tratarse de un estudio de cohortes y no un ensayo clínico, teníamos que contar con un número de abandonos elevado. La THS presenta unas tasas de abandono muy elevadas, en la literatutra estas tasas de abandono son altas, desde autores como Sturdee que cifran las tasas de abandono a los 6 meses en un 25% (Sturdee, 1998), otros como Pereiro que lo cifran en un abandono al año del 25% (Pereiro, 2001) y Fulkner et al, que lo elevan en un trabajo en que incluyeron a 28,718 mujeres a un 54% en un año (Faulkner, 1998).

PACIENTES Y MÉTODOS

62

4.2.

PACIENTES

Se incluyeron en este estudio un total de 3826 pacientes que se distribuyeron en un grupo control sin tratamiento 2393 pacientes, un grupo que habían recibido tratamiento con estrógenos y progesterona 626 pacientes y por último un grupo que sólo recibieron tratamiento con estrógenos 807pacientes. El seguimiento de las pacientes se realizó en periodos anuales según se muestra en la siguiente tabla hasta la fecha de finalización del estudio.

Tabla 3: Distribución de las pacientes visitadas por años Diferencia temporal No Estrógenos y Total respecto a la tratamiento progesterona Estrógenos Pacientes primera densitometria 37.6% 48.6% 54.8% 43% 1 a 2 años 899 304 442 1645 26.8% 27.1% 24.6% 26,4% 2 a 3 años 642 170 199 1011 18.7% 12.2% 12.4% 16.3% 3 a 4 años 448 76 100 624 9.6% 8.9% 6.4% 8.8% 4 a 5 años 229 56 61 336 7.3% 3.2% 1.8% 5.5% > de 5 años 175 20 15 210 Se expresa en porcentaje y numero total de pacientes

PACIENTES Y MÉTODOS

63

CRITERIOS DE INCLUSION

•

Haber realizado una densitometria y el cuestionario (que aparece en el siguiente apartado) durante el periodo de inclusión.

•

Edad entre 40 y 65 años.

•

Edad de la menopausia entre 40 y 55 años.

•

Realizar THS transdérmico para el grupo observado y no realizar ningún tipo de tratamiento antiresortivo (grupo control).

CRITERIOS DE EXCLUSION

•

Menopausia previa a los 40 años y posterior a los 55 años.

•

THS estrogénica oral.

•

Tratamientos previos o entre densitometrías con bifosfonatos, raloxifeno, calcitoninas, tibolona, fluor.

PACIENTES Y MÉTODOS

64

4.3.

CUESTIONARIO

Antes de la realización de la densitometría todas las pacientes eran sometidas a un cuestionario a traves del cual eran interrogadas sobre sus datos demográficos, antecedentes familiares de osteoporosis, antecedentes patológicos, fracturas previas, hábitos físicos y tóxicos, medicación relacionada con la masa ósea, fecha de inicio de la medicación, historia ginecológica, encuesta nutricional. Se realizó medición de talla y peso con balanza y estadiometro. Se entrevistaba a las mujeres con la ayuda de un cuestionario estructurado, idéntico para todas las pacientes intentado recoger el nombre comercial de los fármacos y posteriormente se les recodaban las dolencias más frecuentes relacionadas con la menopausia y el metabolismo óseo para intentar estimular la memoria de las pacientes postmenopáusicas, lo mismo se realizaba para el cuestionario de hábitos tóxicos y el de los hábitos nutricionales poniéndoles ejemplos de los alimentos.

PACIENTES Y MÉTODOS

65

CUESTIONARIO DENSITOMETRÍA ÓSEA

A

Datos demográficos

Apellidos Nombre Fecha de nacimeiento Talla: Peso: B

Antecedentes familiares

Existen antecedentes familiares de osteoporosis en la familia Si/No

C

Antecedentes patológicos

Ninguno Cuadros de malabsorción Osteogénesis imperfecta. Raquitismo (intol. Vit D) Intolerancia a los lacteos Periodos largos de inmovilización Artritis crónica Juvenil Anorexia Nerviosa Retrasos de crecimiento Diabetes Hipotiroidismo Hipertiroidismo Hipogonadismo Cirrosis Insuficiencia Renal Crónica Hiperparatiroidismo Endometriosis Hiperprolactinemia Neoplasia ginecológica (mama, ovario, útero) Gastrectomía o resección intestinal amplia. Asma bronquial crónica Artritis reumática PACIENTES Y MÉTODOS

66

Hipercalciuria Amenorrea prolongada (inducida por el ejercicio) Prolactinoma

D

Fracturas

Ninguna Columna Femur Humero Pelvis Antebrazo Costillas Dedos manos/pies. Otras

E

Hábitos

Actividad física. Actividad sedentaria. Actividad derivada de algún trabajo. Deambulación (paseos, golf, Jogging) Gimnasia Natación Tenis Otros Intensidad de la Actividad Física Ocasional (1h semana) 5h semana Tabaco No fumador Ex fumador Fumador Nº cigarros día. Alcohol PACIENTES Y MÉTODOS

67

Ocasional Habitual Consumo de cerveza Botellin de 200 cc= 8gr alcohol; botellin de 300 cc= 12 gr alcohol. Consumo de vino, cava o champagne 1 vaso de vino con agua (50 cc)= 5 gr; 1 vaso de vino sin agua (100 cc)= 10 gr. Consumo de licores: 1 copa, 40 cc= 14 gr. Consumo de carajillos 1 vaso (20 cc)= 7 gr; 1 vaso (60 cc)= 9 gr. Medicamentos Fecha de inicio de la medicación dd/mm/aa Ninguno Anticonceptivos orales Tratamientos de esterilidad Tratamiento Endometriosis Corticoides Hormonas tiroideas Antiacidos Anticonvulsivantes Antidepresivos (sales de litio) Heparina Diuréticos (tiacidicos) Quimioterapia Estrógenos orales Estrógenos transdermicos Calcio Vit D Calcitonina Fluor Difosfonatos Progesterona Anabolizantes PACIENTES Y MÉTODOS

68

Raloxifeno Tamoxifeno Calcio + Vit D Tibolona Alendronato Risedronato Tiludronato Pamidronato Fluor + vit D + Calcio

F

Historia ginecológica.

Edad menarquia. Número de gestaciones superiores a 6 meses. Lactancia. Duración total en meses. Edad de la menopausia Anexectomia bilateral Histerectomia

G

Encuesta nutricional

Leche Nº vasos D/S/M; 1 vaso= 200 cc= 250 mg Ca++ Crema de leche C. C D/S/M; (100 cc= 90 mg Ca++) Nata Gr. D/S/M; ( 1 ración= 100 gr= mg Ca++) Flanes y natillas Gr D/S/M; ( 1 unidad=125 gr= 110 mg Ca++) Yogures (natural) nº unidades D/S/M; 1 unidad=125 cc= 140 mg Ca++ (con frutas) D/S/M; 1 unidad= 125 cc= 210 mg Ca++ Helados Nº raciones D/S/M; 1 ración = 60 gr.= 130 mg Ca++ Mantequilla Nº raciones D/S/M; 1 ración= 15 gr = 18 mg Ca++ PACIENTES Y MÉTODOS

69

Salsa bechamel Nº de veces D/S/M; aplicación de platos una vez = 115 mg Ca++ Chocolate con leche Gr. D/S/M;100 gr = 115 mg Ca++, tableta 150 gr. Confituras Gr D/S/M; 100 gr = 20 mg Ca++ Quesos Tipo "petit Suise"; nº unidades D/S/M; 100 gr = 110 mg Ca++ En porciones; 1 porción = 30 gr. 110 mg Ca++ Queso fresco; gr. D/S/M; 100 gr = 160 mg Ca++ Queso manchego; gr. D/S/M; 100 gr. = 1000 mg Ca++ Queso parmensano; gr. D/S/M; 100 gr. =1150 mg Ca++ Queso rocafort y azules; gr. D/S/M; 100 gr. = 750 mg Ca++ Queso en lonchas; gr. D/S/M; 100 gr. = 900 mg Ca++ Queso camembert; gr. D/S/M; 100 gr. = 154 mg Ca++ Huevos Nº de huevos D/S/M; 1 huevo= 27 mg Ca++ Consumo sardinas Nº de sardinas D/S/M 1 sardina = 285 mg Ca++ Carnes. Pollo; gr D/S/M; 100 gr.= 16 mg Ca++ Buey; gr D/S/M; 100 gr.= 10 mg Ca++ Cerdo; gr D/S/M; 100 gr.= 10 mg Ca++ Pates; gr D/S/M; 100 gr.= 22 mg Ca++ Legumbres y frutos secos Legumbres cocidas: Gr. D/S/M; 1 ración= 55 mg Ca++ 12 taza= 100 gr. Legumbres crudas: Gr D/S/M; 1 ración = 80 gr. = 100 mg Ca++ Almendras secas: 1 puñado= 6 almendras = 60-65 (65 gr=150 mg Ca++) Avellanas: 1 puñado 45-50 gr ( 50 gr = 100 mg Ca++). Cacahuetes: 1 puñado= 45-50 gr (50 gr= 100 mg Ca++) Higos secos: 7 higos = 100 gr (160 mg Ca++) Nueces: 1 puñado = 50 gr = 35 mg Ca++ Frutos y verduras PACIENTES Y MÉTODOS

70

Espinacas y endivias: nº racion D/S/M; 3-4 endivias/ 1 plato espinacas= 200 gr.= 360 mg Ca++ Berros: nº ración D/S/M; 200 gr = 360 mg Ca++ Col cocida. Brocoli: nº racion D/S/M; 200 gr/1 plato = 320 mg Ca++ Judias versdes: gr D/S/M; 100 gr= 140 mg Ca++ Zanahorias: gr D/S/M; 100 gr= 40 mg Ca++ Patatas: gr D/S/M; 100 gr= 15 mg Ca++ Tomates: gr D/S/M; 100 gr= 11 mg Ca++ Aceitunas negras: (1 ración aceitunas pequeñas= 100 gr = 40u =100 mg Ca++); ( 1 ración aceitunas grandes= 100 gr.= 20 u. = 100 mg Ca++. Naranjas: gr D/S/M; 100 gr= 20 mg Ca++. Pan y cereales Pan: 1 rebanada de pan= 20-30 gr= 15 mg Ca++. Tostadas: 1 rebanada 7-10 gr= 50 mg Ca++.

TOTAL……………………………..

PACIENTES Y MÉTODOS

71

4.4.

MEDIDA DE LA MASA ÓSEA

La densidad mineral ósea fue medida en la columna lumbar de L1 a L4 y en el cuello del fémur no dominante a todas las pacientes en la visita inicial y en las consecutivas, mediante la técnica de la Absociometría dual de rayos X (DEXA). La técnica de la DEXA se basa en la absorción que experimenta un doble haz de rayos X, uno de alta y otro de baja energía. Tras la sustracción de la absorción de los tejidos blandos, se calcula la densidad mineral ósea a partir de la absorción por el hueso de cada uno de los rayos (Sartoris, 1990). El densitómetro utilizado consta de: a)Unidad de exploración, integrada por un tubo de rayos X, un sistema de detección de radiaciones gamma y un ordenador encargado de gobernar el sistema, producir digitalización y análisis de imagen, y finalmente, aportar los datos densitométricos; y b) Consola de control, provista de monitor de visualización de imágenes, teclado de control del del ordenador, videoimpresora y un sistema de almacenamiento de los datos. El sistema de rayos X está formado por un tubo emisor que emite de forma pulsátil dos haces de 70 y 140 Kev de energía, colimados puntualmente mediante colimadores de Erbio y latón respectivamente. Antes de cada exploración, y de forma automática, se lleva a cabo un proceso de autocalibrado con un disco interno con cuatro estándares de densidad diferente. El sistema de generación de imagen se basa en una escala digital proporcional al contaje de radiación efectuado por el cristal

PACIENTES Y MÉTODOS

72

escintilador de ioduro de Cesio en cada punto que, posteriormente, se refleja en pantalla en una escala de blancogrises. El cálculo de la densidad se realiza a través de un proceso matemático que se inicia con la diferenciación del tejido óseo respecto a los tejidos blandos (diferencial de la captación del haz de baja y alta energía), determinación del área explorada, determinación del contenido mineral, y con el cociente de ambos, la densidad por unidad de superficie. El procedimiento operativo se iniciaba con la colocación del paciente en decúbito supino sobre la unidad de exploración, desprovisto de cualquier objeto metálico sobre las áreas a explorar. Cuando se realiza la exploración de la columna lumbar se corregía la lordosis fisiológica mediante la elevación de los miembros inferiores sobre un soporte de goma espuma, con una angulación de 45º del fémur respecto al plano de exploración (Cody, 1989). Posteriormente se realizaba la colocación de la extremidad proximal del fémur no dominante colocando una férula de rotación interna de unos 10º en el pie homolateral para corregir la discreta rotación externa a que está sometida la articulación de la cadera (Yoshikawa, 1994). Una vez colocada la paciente, se situaba el eje fuente-detector en la perpendicular a la 5ª vertebra lumbar (unos 2-3 cm por debajo del ombligo) o en la zona media externa del Trocánter mayor, localizando por palpación, con la ayuda de un localizador provisto de una emisión láser, en columna lumbar o cadera respectivamente. Se determinaba un

PACIENTES Y MÉTODOS

73

campo de exploración de 15-20 cm de largo y 10-15 cm de ancho, en función del tamaño de la paciente, y se efectuaba un barrido en líneas de 0,10 cm, con una resolución de cada punto de 0.0965 cm y una velocidad de barrido de 21mm/s. Una vez finalizada la exploración y con la imagen digitalizada en pantalla se procedía al análisis de la misma. El técnico seleccionaba el campo útil de exploración, que en el caso de la columna lumbar se limita desde el borde superior de L1 al inferior de L4, con una anchura de 119 líneas (pixeles) homogéneamente distribuidas a ambos lados. En el caso de la cadera se sitúan los márgenes unos 5 pixeles por fuera del borde del trocánter mayor (lado externo) y de los bordes superior e interior de la articulación de la cadera (lado superointerno) y 10 pixeles por debajo del Trocánter menor (lado inferior) Una vez se había seleccionado el campo de exploración se delimitan automáticamente los diferentes subsectores óseos (vértebras por separado o cuello, Trocánter, interTrocánterea, triangulo de Ward en la cadera), si bien en ocasiones era preciso la colocación manual para conservar la máxima homogeneidad ( por ejemplo situar la separación intervertebral en la zona media del espacio discal o la caja de limitación del cuello femoral lo más tangentemente posible al trocánter mayor)(Gomez Alonso, 1996). A continuación, el sistema informático procedia a realizar las diferentes

operaciones

matemáticas

para

calcular

la

densidad,

exigiendo, en un punto intermedio, la comprobación de la consideración del tejido óseo que se habia seleccionado para el cálculo, momento en el

PACIENTES Y MÉTODOS

74

cual es posible la adición o eliminación de zonas erróneamente consideradas (siempre en función de las diferencias de densidad) como tejidos blandos u óseos. Una vez finalizaba el proceso de cada zona explorada, y dentro de ella, de los subsectores establecidos, se obtienen los valores del área en cm2, contenido mineral óseo (BMC) en gramos y densidad mineral ósea (DMO) en gr/cm2 referida al área de proyección (Gomez Alonso, 1996). Se realizaba un programa de control de calidad diario, mediante la densitometría sobre un fantomas, para descartar cualquier tipo de fallo en el sistema de emisión/captación de rayos X, del sistema de calibración o incluso de los componentes puramente mecánicos del sistema (Finkelstein, 1994). Los coeficientes de variación (CV) del densitómetro para las diferentes áreas a explorar eran: Tabla 4: Coeficiente de variación del Densitometro HOLOGIC DQR 4500 Coeficiente de variación del densitómetro Area explorada

Coeficiente de variación en %

L1-L4

1.05 %

Cuello fémur

2.3%

Triangulo de Ward

1.4%

Trocánter mayor

1.5%

PACIENTES Y MÉTODOS

75

4.5.

ANALISIS ESTADÍSTICO

Las variables cualitativas se resumen con su frecuencia absoluta y el porcentaje relativo a la categoría de pertenencia. Las cuantitativas con la media y la desviación estándar o cuando la variable se aleja de la distribución normal con la mediana y los cuartiles 1 y 3. En el análisis bivariado se utilizaron la prueba de Ji al cuadrado o alternativamente la prueba exacta de Fisher. La relación entre las variables dicotómicas y las continuas se analizó con prueba t de Student o con prueba U de Mann-Whitney. Cuando la variable presentó más de dos categorías se utilizó el análisis de la varianza de una vía (ANOVA) o la prueba de Kruskal-Wallis. En los análisis multivariados el Índice de Masa Corporal (IMC) se dicotomizó estableciendo el punto de corte en 25, puesto que fue el punto en el que además de tener sentido clínico en la práctica habitual, en un modelo bivariado de regresión logística el gráfico de los coeficientes tras introducir el IMC en deciles separaba mejor los grupos y fue el punto de corte que presentó menor deviance (mayor verosimilitud). Un criterio similar se utilizó para categorizar la variable edad, estableciendo el punto de corte en 55 años. Los valores de T-Score previos en cada punto de medición (Cuello

de

fémur,

y

Columna

Lumbar)

se

clasificaron

como

“osteoporosis” los valores ≤ -2,5 y “osteopenia” si presentaron valores > 2,5 y ≤ -1,5.

PACIENTES Y MÉTODOS

76

Para cada localización de densitometría se realizaron dos modelos multivariantes de regresión logística (RL). En el primero se consideró que la paciente había perdido masa ósea más allá de la variabilidad del método si, respecto al valor de T-Score en la primera visita, en alguna de las sucesivas de seguimiento la diferencia excedía en un 2,3% para el Cuello de fémur, un 1,4% para el triángulo de Ward, un 1,5% para el Trocánter Mayor y un 1,05% para la Columna Lumbar. Las variables que mostraron una asociación al menos marginalmente significativa en los análisis bivariados se incluyeron en un modelo de RL en el que se forzó la

entrada

de

la

variable

tratamiento

(nada,

estrógenos

y

estrógenos+progesterona) y eliminando las restantes si su exclusión no disminuía significativamente la deviance y, como control de un potencial efecto confusor, si los parámetros de las restantes variables no se modificaban más allá del 15%. Se testaron todas las interacciones de primer orden. Para el segundo modelo de RL se seleccionaron las mujeres que se tenia información de dos visitas consecutivas separadas entre ellas más de un año y menos de dos. Considerando como respuesta disminuir en un año la densidad ósea más allá de la variabilidad del método, se realizó un modelo multivariado de regresión logística incluyendo en el modelo las variables IMC, edad y clasificación de la densitometría el año anterior a la respuesta. La bondad de ajuste del modelo se realizó con la prueba de Hosmer-Lemeshow. Se consideró que las variables mejoraban el modelo si su inclusión disminuía significativamente la

PACIENTES Y MÉTODOS

77

deviance. Se testaron todas las interacciones de primer orden. Asimismo se calculó para cada combinación de factores la probabilidad de disminuir en un año la densidad ósea más allá de la variabilidad del método.

PACIENTES Y MÉTODOS

78

4.6.

SOPORTE INFORMÁTICO

Se creo una base de datos utilizando el programa Access 97 para Widows (Microsoft, Redmond, USA). Los cálculos estadísticos se han realizado con el SPSS 10.0 para Widows (SPSS Inc, Chicago, USA). Para la realización de los gráficos se ha utilizado el programa Power Point 97 para Windows (Microsoft Redmond, USA) y para el manuscrito el programa Word 97 para Widows (Microsoft,Redmond, USA).

PACIENTES Y MÉTODOS

79

5. RESULTADOS

5.1. DESCRIPCION DE LAS PACIENTES ESTUDIADAS Se incluyeron en este estudio un total de 3826 pacientes que se habían realizado una densitometría y completado el cuestionario durante el periodo comprendido entre enero de 1994 y diciembre de 1995. Se distribuyeron en un grupo control sin tratamiento 2393 pacientes, un grupo que habían recibido tratamiento con Estrógenos y Progesterona 626 pacientes y por último un grupo que sólo recibieron tratamiento con Estrógenos 807pacientes.

5.1.1. DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

La mayoría de las pacientes pertenecían a la zona metropolitana de Barcelona como aparece en la tabla A. Teniendo mayor número de pacientes en los distritos dependientes directamente del Hospital del Mar y la Esperanza, como son Ciutat Vella, San Martí. Barceloneta, Vila Olimpica y L'eixample.

:: RESULTADOS

80

Tabla 5: Localización de las Pacientes AREA

"n"

%

Barcelones norte y Maresme

70

1.83%

Ciutat Vella

247

6.45%

Eixample

512

13.38%

Gracia-Horta-Guinardó

300

7.84%

L'Hospitalet

117

3.06%

Nou Barris

244

6.38%

San Andreu

359

9.38%

Sant Martí

545

14.24%

Sans-Les Corts-Sarria

102

2.67%

Sant. Coloma Gramanet

77

2.02%

Barceloneta

318

8.31%

Vila Olimpica

118

3.08%

Otras localizaciones

817

21.35%

se muestra en número total y porcentaje.

RESULTADOS

81

5.1.2. DATOS FÍSICOS Y ANTECEDENTES GINECOLÓGICOS

No se halló diferencias significativas en la edad, edad menarquia, edad de la menopausia, número de gestaciones, talla de las pacientes. Únicamente aparecieron diferencias significativas entre los grupos en el peso de las pacientes, siendo el grupo sin tratamiento el que tenía mayor peso 65,02 Kg., frente a 63,04 Kg. del grupo de estrógenos y progesterona y 62,84 kg. del grupo de estrógenos. Al realizar el cálculo del índice de masa corporal no se hallaron tampoco diferencias entre los grupos a estudio (ver tabla 6). Tabla 6: Características físicas y antecedentes gineco-obstétricos. A: B: "p" "p" "p" C: global

AvsB

AvsC

"p" BvsC

0.071

0.068

0.103

0.063

12.98 (1.50)

0.804

0.834

0.893

0.990

46.78 (4.03)

47.63 (4.00)

0.342

0.437

0.872

0,452

2.19 (1.27) 155.83 (5.84) 63.04 (8.52)

2.22 (1.26) 155.75 (5.82) 62.84 (9.06)

0.006

0.101

0.235

0.879

0.934

1.000

0.931

0.961