REVISIÓN

Alteración de la concentración de selenio en la epilepsia A.M. Gutiérrez-Álvarez, C.B. Moreno, R.E. González-Reyes CHANGES IN SELENIUM LEVELS IN EPILEPSY Summary. Introduction. It has been suggested that antiepileptic drug therapies deplete total body selenium stores and failure to give appropriate selenium supplementation, especially to patients receiving valproic acid during pregnancy may increase the risk of neural tube defects or other free radical mediated damage. Selenium is essential for the synthesis of selenoproteins, including glutathione peroxidase. Aims. To review the present state of knowledge about selenium behaviour in people with epilepsy taking antiepileptic drugs and to develop guidelines for the appropriate use of selenium supplements. Development. Databases such as Medline, Embase, Scisearch and Lilacs were consulted to have access to literature. A search in said databases was performed in order to find articles published from January 1966 to August 2004. All articles published in English and Spanish were considered. A manual review of the references present in each produced article was done in order to identify the articles that the electronic search may have not found itself. The title and abstract of the potential articles were analyzed before asking for the complete article. However, articles which seemed ambiguous were completely analyzed later to establish their relevance. Conclusions. There is insufficient evidence to fully evaluate the effect of selenium supplementation. The possible beneficial effects on pregnancy need to be evaluated in further studies. [REV NEUROL 2005; 40: 111-6] Key words. Anticonvulsants. Epilepsy. Evidence-based medicine. Selenium. Trace elements.

INTRODUCCIÓN El interés por realizar esta revisión surgió a partir del trabajo publicado por C.E. Pippenger [1], en el cual se afirma que es importante que toda mujer con epilepsia en tratamiento con anticonvulsionantes reciba el oligoelemento selenio. Con el fin de brindar elementos de juicio sobre el tema, en este artículo, además de dicho estudio, se reseñan también algunos de los trabajos en los que se basan o cuestionan determinadas recomendaciones. El selenio fue descubierto en 1817 por el químico sueco J.J. Berzelius, y se consideró durante muchos años un elemento tóxico para el hombre y los animales, hasta que en 1957 Schwarz y Foltz demostraron que era un micronutriente esencial para los mamíferos [2]. Esta sustancia existe en los estados de oxidación –2, 0, +2, +4 y +6, y todos, excepto el estado +2, son comunes en la naturaleza. Como Se–2, el selenio se presenta en una gran variedad de complejos insolubles formados con metales pesados, o como un compuesto de hidrógeno (H2Se), un gas tóxico a temperatura ambiente. El Se0, o selenio elemental, se encuentra en dos formas: cristalina (estable y altamente insoluble) y amorfa. El Se+4 en solución ácida forma ácido selenioso y, en presencia de oxígeno y en medio alcalino, se oxida lentamente a selenato (Se+6) [3]. El selenio es un oligoelemento esencial que se encuentra tanto en materia orgánica como inorgánica. En la materia orgánica se encuentra predominantemente en granos, pescado, carne, aves de corral, huevos y en otros productos de consumo diario, e ingresa en la cadena alimentaria mediante el consumo de plantas. El selenio es un importante constituyente de muchas enzimas antioxidantes, entre las cuales se incluyen la glutatión peroxidasa (GSH-

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Px), la selenoproteína P, la GSH-Px gastrointestinal, la GSH-Px hidroperóxido fosfolipídica y la tiorredoxina reductasa [4]. En la historia de la investigación sobre la importancia del selenio en la fisiología humana, se han marcado de forma significativa cuatro acontecimientos: el primero, cuando se evidencia que es un nutriente esencial; el segundo, el descubrimiento de la selenoenzima GSH-Px, que contiene cuatro gramos de selenio por mol de enzima; el tercero, cuando se descubre que el selenio puede contrarrestar la toxicidad de algunos metales pesados, como el mercurio [3] y el cadmio; y el cuarto, cuando se evidencia que el selenio también podría contrarrestar la acción de algunos carcinógenos químicos. La función bioquímica mejor estudiada y más importante del selenio es formar parte, bajo la forma de selenocisteína, del lugar activo de la enzima GSH-Px. Su incorporación en esta enzima es el resultado de un mecanismo recientemente descubierto por Stadman. Las funciones metabólicas de esta selenoenzima son vitales para las células, al intervenir en el metabolismo y la destoxificación del oxígeno. La actividad de la GSH-Px depende mucho del estado de selenio en el organismo; esta enzima elimina eficientemente el peróxido de hidrógeno generado por la superóxido dismutasa (SOD). Otra importante función bioquímica del selenio está relacionada con algunos xenobióticos. Así, la deficiencia de selenio exacerbaría la toxicidad de algunos de ellos, como medicamentos, insecticidas o hidrocarburos halogenados [5,6]. Según estudios experimentales, se ha podido observar que la selenoproteína P es la encargada de suministrar el selenio al cerebro. Cuando ocurre una alteración de la selenoproteína P, se puede suplir su ausencia con un incremento en la ingesta de selenio; de lo contrario, se presentarán efectos neurológicos adversos debidos a la deficiencia del oligoelemento. Se han encontrado evidencias de que la selenoproteína P sirve como transportador de selenio a las células madre (stem) neuronales. También se ha visto que la actividad de la GSH-Px disminuye en ratones sin selenoproteína P [7]. Sin embargo, los estudios que han evaluado el comportamiento del selenio en los pacientes con epilepsia que reciben un tratamiento anticonvulsionante ofrecen resultados discrepantes y

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Aceptado: 13.10.04. Grupo de Investigación en Neurociencias (NeURos). Facultad de Medicina. Universidad Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario. Bogotá, Colombia. Correspondencia: Profesora Ángela María Gutiérrez Álvarez. Oficina de Investigaciones. Facultad de Medicina. Universidad Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario. Calle 63D, n.º 24-31. Fax +5 713 474 570, ext. 236. E-mail: [email protected]

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difíciles de interpretar debido a las divergencias existentes en la muestra y la metodología empleada. Por ello, fue necesario realizar una revisión sistemática de la literatura, para poder presentar de forma rigurosa las evidencias y controversias disponibles. DESARROLLO Para la búsqueda de las evidencias se tuvo en cuenta que las fuentes más útiles y de mayor solidez científica son las revisiones sistemáticas previas, por lo que se procedió a consultar en The Cochrane Library (‘Evidence on the effects of healthcare’. London: Cochrane; 2004 [CD-ROM]), con la esperanza de encontrar una revisión sobre el tema de interés. En esta primera aproximación no se encontró ninguna revisión sistemática sobre epilepsia y oligoelementos. Se procedió a revisar las bases de datos Medline por PubMed, Embase, Scisearch, Lilacs y los programas ProQuest, Hinari y Ovid. Se realizó una búsqueda, en las bases de datos mencionadas, para cubrir las publicaciones entre enero de 1966, cuando se dan los primeros registros a través de Medline/PubMed, y agosto de 2004, con los siguientes términos MeSH: anticonvulsants, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, valproic acid, para identificar las posibles terapias antiepilépticas, y se combinaron con selenium, drug effects, epilepsy, seizures, trace elements, selenosis, metabolism, para identificar artículos relacionados. Se tomaron todos los artículos seleccionados publicados en inglés y español y, según el resumen de aquellos publicados en otro idioma, se decidió si eran pertinentes para hacer la solicitud del artículo completo. Se excluyeron los artículos publicados únicamente en forma de resumen. No se encontraron revisiones sistemáticas ni metaanálisis. Se consultaron los artículos relacionados que proporcionaba la búsqueda inicial y estaban disponibles. Se hizo una revisión manual de las referencias presentadas en cada artículo obtenido, con el fin de identificar artículos que la búsqueda electrónica no identificara. Se consultaron manualmente los siguientes títulos de revista para la obtención de potenciales artículos relevantes: New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association, Annals of Internal Medicine, British Medical Journal, Archives of Internal Medicine, The Lancet, Neurology, Epilepsia, Revista de Neurología, Annual Reviews of Biochemistry, Physiology y Neurosciences. El título y el resumen de los artículos se analizaron antes de solicitar el artículo completo. Los artículos con título y resumen ambiguos para determinar su pertinencia también se analizaron en su totalidad. Para localizar estudios no publicados, se procedió a consultar a través de HSRPROJ (Health Services Research Projects in Progress), donde no se encontraron estudios del tema de interés. Selenio y estrés oxidativo La generación de radicales libres y su regulación son cruciales para el funcionamiento normal del organismo. El cuerpo humano cuenta con defensas antioxidantes, tanto extracelulares como intracelulares, que minimizan el riesgo de daño no intencional e indeseado de células, tejidos y órganos por estos compuestos altamente reactivos. Sin embargo, a pesar de la variedad de proteínas (albúmina, transferrina y ceruloplasmina) que ofrecen alguna defensa contra la lesión mediada por radicales libres, la mayor defensa antioxidante la constituyen cinco enzimas intracelulares (la GSH-Px, la glutatión reductasa, la glutatión-S-

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transferasa, la catalasa y la SOD), tres oligoelementos asociados (selenio, cobre y zinc) esenciales para el correcto funcionamiento de estas enzimas, y el glutatión celular [8,9]. El estrés oxidativo es el efecto adverso que se produce en la sangre y los tejidos de un ser vivo cuando una excesiva generación de radicales libres o una deficiente eliminación de éstos causa un incremento en la degradación de sus biomoléculas. Esta lesión oxidativa puede afectar a moléculas de gran importancia biológica, como proteínas, lípidos o ácidos nucleicos, y causar la muerte celular. El estrés oxidativo puede estar implicado en la patogénesis de muchas enfermedades [10,11], y el selenio influye en la capacidad del organismo para manejar este estrés. Selenio y enfermedades neurodegenerativas El selenio es un cofactor para la GSH-Px, ya que controla su conversión en la traducción. Cuando un paciente tiene deficiencias de selenio, la síntesis de la GSH-Px se suprime, y se restablece cuando se realiza una suplencia de dicho elemento. Experimentalmente, la deficiencia de selenio puede estimular la lesión oxidativa. El selenio influye en la regulación de otras proteínas antioxidantes como la selenoproteína P y la glutatiónS-transferasa. Se ha sugerido que el estrés oxidativo desempeña un papel en la lesión neuronal asociada a episodios convulsivos por epilepsia. Se considera que la GSH-Px es fundamental para la defensa de las neuronas contra la formación de radicales de oxígeno y los procesos peroxidativos. Se ha observado una reducción del 30% en la actividad de la GSH-Px en la corteza cerebral de ratas inyectadas con sustancias convulsionantes. Hay evidencias que sugieren que los radicales libres derivados del oxígeno son importantes en la patogénesis de muchas enfermedades neurológicas, tanto congénitas como adquiridas, incluidas la epilepsia, el mielomeningocele, las encefalopatías mitocondriales, el síndrome de Down, la hemorragia intraventricular neonatal y la retinopatía por prematuridad [10-12]. La GSH-Px eritrocítica y la SOD son las enzimas más importantes que participan en la fisiopatología de las enfermedades neurológicas mediadas por radicales libres. Algunos aspectos apoyan el hecho de una deficiencia potencial de desintoxicación de radicales libres en los pacientes que reciben anticonvulsionantes y sufren reacciones a medicamentos por idiosincrasia. La producción de radicales libres está incrementada en pacientes que reciben anticonvulsionantes, ya sea de una forma directa o indirecta (por ejemplo, generada durante el metabolismo del antiepiléptico). El ácido valproico puede producir estrés oxidativo a partir de la disrupción mitocondrial, que libera superóxidos endógenos, o a partir de la generación de electrófilos de coenzima A inestable y ésteres glucorónidos de ácido valproico. La actividad de la enzima ‘carroñera’ de radicales libres está genéticamente determinada y varía con la edad, la raza y el sexo. Existen estudios que muestran una asociación entre una deficiencia en la actividad de la enzima ‘carroñera’ de radicales libres tanto en los pacientes que reciben anticonvulsionantes y sufren reacciones a medicamentos por idiosincrasia como en sus familiares [13,14]. Selenio y epilepsia Se ha sugerido que el papel protector del selenio en el daño neuronal no depende sólo de su efecto antioxidante, sino también de otros mecanismos en los cuales también está implicado este oligoelemento, como un efecto inhibidor de la apoptosis. Los episodios convulsivos pueden producir lesiones neuro-

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nales por excitotoxicidad pocas horas después del episodio. El aluvión de eventos compromete acciones mediadas por radicales libres y la activación de factores de transcripción proapoptósicos que finalmente llevan a una destrucción neuronal. Por otra parte, la actividad convulsiva en los pacientes epilépticos y en modelos experimentales de epilepsia influye sobre el metabolismo de algunos oligoelementos esenciales (como el cinc, el hierro, el selenio, el cobre y el manganeso) en el cerebro y en tejidos periféricos. Sin embargo, poco se sabe acerca de la relación entre la actividad epiléptica y los oligoelementos esenciales. Existe la posibilidad de que una alteración en el metabolismo del selenio esté relacionada con la producción de convulsiones. Willmore y Rubin [15], desde 1981, encontraron que el pretratamiento con selenio prevenía el desarrollo de actividad epileptiforme inducida por hierro. Remaekers et al [16] señalaron que la deficiencia de selenio desencadenaba convulsiones intratables. Lores et al, en 1998 [17], observaron en la corteza cerebral de ratas con un modelo de epilepsia experimental un 30% de disminución en la actividad de la enzima GSH-Px. Savaskan et al [18] estudiaron la función protectora del selenio en ratas inyectadas con ácido kaínico (este ácido es un neurotóxico que induce convulsiones por hiperactividad glutaminérgica) y descubrieron que las ratas con concentraciones fisiológicas de selenio mostraban menor daño celular inducido por el glutamato en las neuronas del hipocampo. Las ratas con deficiencia de selenio mostraron mayor susceptibilidad a las convulsiones producidas por kainato y mayor daño celular; estos resultados fueron estadísticamente significativos y sugerían que el selenio podría desempeñar un papel protector en pacientes con epilepsia al defender las neuronas ante la excitotoxicidad. Hirate et al [19] describieron que la concentración de selenio en el cerebro de un grupo de ratones epilépticos no tratados era menor que en los del grupo control no epilépticos, con excepción del hipocampo, donde la concentración de selenio era mayor. Estos últimos autores concluyeron que la disminución en la concentración de selenio cerebral puede estar asociada con la susceptibilidad a convulsionar de los ratones epilépticos. Selenio y anticonvulsionantes Hay controversia en cuanto al impacto de los anticonvulsionantes sobre los oligoelementos plasmáticos y las enzimas antioxidantes. Los fármacos anticonvulsionantes pueden ser, por sí mismos, una fuente importante de radicales libres, especialmente los de elevada liposolubilidad, lo cual condiciona que se metabolicen ampliamente por medio de reacciones oxidativas; éstas generan con frecuencia metabolitos intermediarios altamente reactivos, cuya bioinactivación podría reducir las defensas antioxidantes del enfermo y aumentar su vulnerabilidad para experimentar reacciones adversas al tratamiento [14]. La hipótesis de que el metabolismo de los oligoelementos ejerce una función en la fisiopatología y tratamiento de la epilepsia ha conducido a la realización de una serie de estudios que miden diferentes oligoelementos, con resultados controvertidos, básicamente por diferencias metodológicas [20-22]. Los estudios que buscan alguna relación entre el selenio y el uso de anticonvulsionantes son pocos: entre ellos se encuentra el estudio de Hurd et al [23], quienes evidencian que la administración de ácido valproico durante una semana produce una depleción significativa (p < 0,05) de selenio y cinc en ratas. Estos mismos autores, en estudios con pacientes en tratamiento

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crónico con ácido valproico en monoterapia, mostraron una disminución significativa (p < 0,05) de la concentración de selenio en plasma comparados con los controles. Estos resultados permiten postular que aquellos casos de hepatotoxicidad asociada a ácido valproico, en su mayoría en niños [24], cuando sus mecanismos de protección contra el daño por peroxidación no están completamente desarrollados, podrían atribuirse a una baja concentración de selenio [12,23]. La deficiencia de GSH-Px causa un incremento de los peróxidos lipídicos séricos después del tratamiento con ácido valproico. Este estrés de peroxidación puede aumentar el riesgo de crisis epilépticas recurrentes. Weber et al [25], estudiaron cuatro casos de niños con crisis refractarias e intolerancia a anticonvulsionantes que tenían deficiencia de GSH-Px. Cuando se les suspendió el tratamiento anticonvulsionante y se les administró un suplemento de selenio, hubo una mejoría clínica de los pacientes. El estudio de Kurekci et al [26] mostró resultados contradictorios con el anterior al comparar pacientes con epilepsia que recibían carbamacepina o ácido valproico en monoterapia con un grupo control, para establecer las concentraciones de diferentes oligoelementos, sin encontrar diferencias significativas (p > 0,05) en la concentración de selenio. Sin embargo, sus autores observaron que la actividad de la GSH-Px en plasma en los pacientes que recibieron ácido valproico se había incrementado de forma significativa con relación al grupo control; en el grupo expuesto a carbamacepina los hallazgos no fueron significativos. Verrotti et al [27] estudiaron 36 pacientes con epilepsia antes y después de iniciar tratamiento con ácido valproico o carbamacepina, y compararon con 40 controles sanos para medir las concentraciones de ciertos oligoelementos, entre ellos el selenio. No encontraron diferencias entre los pacientes con epilepsia y los controles, así como tampoco encontraron cambios ni diferencias después de un año de tratamiento con los anteriores anticonvulsionantes. Las diferencias séricas en la actividad de la GSH-Px entre los dos grupos, pacientes y controles, no fueron estadísticamente significativas (p > 0,05). El estudio de Martínez-Ballesteros et al [28] no evidenció una deficiencia manifiesta de las defensas antioxidantes en los pacientes epilépticos tratados con ácido valproico, sino un mayor grado de vulnerabilidad al estrés oxidativo que se podía relacionar con la existencia de factores de riesgo, tales como la concentración plasmática del fármaco, padecer una epilepsia parcial y pertenecer al sexo femenino. Selenio y malformaciones Se ha postulado que un factor de facilitación en la génesis del síndrome fetal por anticonvulsionantes es el aumento del estrés oxidativo inducido por estas medicaciones. Ello permitiría plantear la posibilidad de que el factor desencadenante de todo este proceso patológico sea una disminución de los niveles de selenio inducida por el anticonvulsionante. Sin embargo, la evidencia es escasa [28, 29] y se requiere aún mayor investigación. Aplicaciones clínicas Las concentraciones séricas de selenio en adultos oscilan entre 0,63 y 2,5 μmol/L, y para niños oscilan entre 0,61 y 1,6 μmol/L [30]. En el feto, a medida que avanza la gestación, se puede apreciar un incremento de la concentración sérica de selenio en el cordón umbilical, al igual que una progresiva disminución en la diferencia de selenio maternoumbilical [31].

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Las recomendaciones de selenio están determinadas por la ingesta diaria en la dieta, establecida en 80 a 120 μg/día [4,32], suficiente para mantener los requerimientos nutricionales para el 97-98% de los individuos en cada etapa de la vida adulta: para hombres, 0,055-0,070 mg, y para mujeres, 0,055 mg (0,060 mg durante el embarazo y 0,070 mg durante la lactancia). Es difícil establecer estas concentraciones por el margen relativamente estrecho entre la deficiencia, la toxicidad y los fenómenos de adaptación. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud recomienda como mínimo un consumo diario de 0,040 mg de selenio. Aún no se ha probado la necesidad de tomar suplementos de selenio [33]. No hay suficiente evidencia en la literatura que permitan evaluar ni la cantidad ni el efecto de administrar un determinado suplemento de este oligoelemento. A pesar de ello, Pippenger [1] sugiere que no administrar suplementos apropiados de selenio, especialmente a las pacientes embarazadas que reciben ácido valproico, podría incrementar el riesgo de defectos del tubo neural u otras lesiones mediadas por radicales libres. La vitamina E y el selenio actúan de forma sinérgica. La vitamina E reduce los requerimientos de selenio y previene la pérdida de éste por el organismo o lo mantiene en una forma activa [34] para evitar la peroxidación de los componentes estructurales de membrana [11]. Shamir et al [31] observaron en su estudio que los suplementos actuales de selenio para recién nacidos prematuros traen unas concentraciones inferiores a las necesarias, según las mediciones realizadas. Sugiere, por lo menos, duplicar las dosis de estos suplementos de selenio. La mayoría de los complejos multivitamínicos contiene 2550 μg de selenio, que son significativamente menores que la ingesta diaria recomendada. La deficiencia de selenio se presenta generalmente en personas que dependen de una nutrición parenteral total, o que padecen trastornos gastrointestinales como la enfermedad de Crohn, que reduce su absorción, o se han sometido a resecciones amplias de intestino delgado [4,35-38]. Existe un riesgo entre moderado y alto para la salud debido al exceso de selenio. La toxicidad aguda por selenio se presenta con ingestas de 250 mg de selenio en una sola dosis y se caracteriza por sialorrea, vómito y aliento de ajo por la excreción pulmonar del dimetil selenio, metabolito volátil de selenio. La concentración sérica elevada de selenio puede resultar en un trastorno crónico llamado selenosis. Los mecanismos moleculares para la toxicidad por selenio aún son poco claros. Los síntomas incluyen trastornos gastrointestinales, caída del pelo, uñas blanquecinas y afectación del sistema nervioso con dolor y anestesia en las extremidades. Generalmente, se presenta con un consumo diario superior a 0,91 mg/día en el adulto. La toxicidad por selenio es rara; los casos descritos se asocian a accidentes industriales [39] y a errores de manufactura, que llevan a un exceso de selenio en los suplementos. Se ha establecido un nivel superior tolerable de ingesta diaria en 0,40 mg [33] en adultos para prevenir el riesgo de desarrollar selenosis. ‘Se determina como nivel superior tolerable de ingesta el nivel máximo de ingesta de un nutriente que no produce riesgo o efectos adversos en la mayoría de los individuos de la población general’ [32]. Yang et al encontraron que con dosis superiores a 0,023 mg/kg/día se presentan síntomas y, en cambio, no se encuentran síntomas en dosis inferiores a 0,015 mg/kg/día [40]. Longnecker et al no encontraron síntomas ni signos en individuos con consumos inferiores a 0,724 mg/día [41].

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CONCLUSIONES Las neuronas son especialmente vulnerables al ataque de los radicales libres. Diferentes autores [25-28] han sugerido que el estrés oxidativo podría intervenir en la patogénesis de algunos tipos de síndromes epilépticos, ya que se ha observado una disminución de la GSH-Px, una de las defensas antioxidantes, en la sangre de pacientes con epilepsia en tratamiento, pero los mecanismos precisos que desarrollan la epilepsia aún son inciertos. Desgraciadamente, la literatura científica disponible sobre la recomendación de un suplemento de selenio en pacientes con epilepsia es muy limitada. La revisión realizada evidencia una literatura pobre y escasa sobre el tema; llama la atención la ausencia de estudios significativos en humanos. La escala de calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación según la US Preventive Task Force permite ubicar la literatura disponible en el tema tratado en un nivel 4 y determinar un grado de recomendación C [42]. Los estudios realizados con ratas [15-19] para demostrar una alteración en el metabolismo del selenio en la génesis y el comportamiento de la epilepsia no son concluyentes. Sin embargo, permiten plantear la hipótesis de que una disminución en el aporte de selenio puede causar una disminución del contenido de GSH-Px en el foco epileptogénico, con un consiguiente incremento de radicales libres, lo que, a su vez, causaría degeneración neuronal a través de la peroxidación de los lípidos de membrana. Los estudios que relacionan la concentración de selenio en los pacientes con epilepsia [12,23,25-27] con o sin tratamiento presentan resultados en ocasiones contradictorios y con frecuencia difíciles de interpretar, debido a las diferencias metodológicas y al bajo número de sujetos incluidos en cada muestra en la mayoría de los casos. Estas razones podrían explicar parte de las discrepancias encontradas. Los estudios no constituyen evidencia suficiente para confirmar la hipótesis de que los anticonvulsionantes producen disminución o cambios en la concentración de selenio, pues existen características individuales que en su momento pueden considerarse factores de riesgo para desarrollar un comportamiento diferente ante los radicales libres. Los planteamientos anteriores hacen necesarios una vigilancia y un seguimiento cuidadosos del paciente que recibe ácido valproico y, en la medida de lo posible, un control de la concentración sérica de selenio y de la actividad de las enzimas GSH-Px y SOD. Por ello, se ha postulado la conveniencia de utilizar suplementos de selenio en aquellas personas en tratamiento con ácido valproico y, particularmente, cuando se detecta una concentración sérica de selenio baja; también puede ser muy importante durante el embarazo en pacientes que reciben ácido valproico, pues, como se mencionó anteriormente, existe un riesgo de aparición de defectos del tubo neural con concentraciones bajas de selenio. Aunque el suplemento de selenio es una alternativa terapéutica sencilla, barata y útil a la hora de disminuir los posibles riesgos de malformaciones y eventos adversos por efecto del uso de anticonvulsionantes, existen ciertas dudas sobre la indicación de esta terapia, dado que, como hemos expuesto en la revisión, no se ha demostrado completamente que el selenio disminuya ese riesgo, aunque su mecanismo de acción eventualmente podría disminuir o evitar las malformaciones y ano-

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malías congénitas, así como reacciones adversas a medicamentos dependientes de anticonvulsionantes. Con relación a la dosis recomendada en el embarazo, no se dispone de literatura que documente este aspecto, en cierto modo por las condiciones éticas que este tipo de estudio conlleva y, además, porque si un paciente ha estado expuesto al suplemento –en su mayoría son casos anecdóticos–, no se le ha realizado un seguimiento de forma rigurosa clínica y paraclínicamente para documentar sus efectos. Por otro lado, la ventana terapéutica es muy estrecha y también existen riesgos gastrointestinales y en el sistema nervioso por una sobredosis de selenio. Debido a que no existe acuerdo sobre las recomendaciones para la formulación de los suplementos de selenio en cuanto a dosis y tiempo de administración en la actividad clínica habitual, a que un gran número de habitantes de Latinoamérica tie-

ne hábitos y conocimientos nutricionales pobres, y también a que ciertos tratamientos crónicos causan depleción de oligoelementos y otros cofactores bioquímicos esenciales para el funcionamiento fisiológico normal, los médicos deben considerar la conveniencia de administrar el suplemento a las pacientes que reciban tratamiento anticonvulsionante junto con un complemento multivitamínico antioxidante que tenga, además, oligoelementos y folatos en concentraciones adecuadas. Consideramos que, ante un balance entre riesgo y beneficio, sólo es factible administrar el suplemento de selenio en aquellos casos en los que sea posible llevar un control estricto de la concentración plasmática del oligoelemento y de la actividad de las enzimas, teniendo en cuenta que la concentración de selenio plasmática varía según la zona geográfica, el estado fisiológico y la edad.

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A.M. GUTIÉRREZ-ÁLVAREZ, ET AL

ALTERACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE SELENIO EN LA EPILEPSIA Resumen. Introducción. Se ha sugerido que los tratamientos anticonvulsionantes disminuyen las reservas de selenio en el organismo y que no administrar suplementos de selenio, especialmente a las pacientes que reciben ácido valproico durante el embarazo, puede aumentar el riesgo de desarrollar defectos del tubo neural u otras alteraciones mediadas por radicales libres. El selenio es un oligoelemento esencial para la síntesis de selenoproteínas, incluida la glutatión peroxidasa. Objetivo. Realizar una revisión sistemática de la literatura para poder presentar el estado del conocimiento sobre el comportamiento del selenio en los pacientes con epilepsia en tratamiento anticonvulsionante y desarrollar unas recomendaciones para el uso adecuado de un suplemento de selenio. Desarrollo. Se consultaron las bases de datos Medline, Embase, Scisearch y Lilacs para acceder a la literatura, y se realizó una búsqueda para localizar artículos publicados entre enero de 1966 y agosto de 2004. Se tomaron todos los artículos publicados en inglés y español. Se realizó una revisión manual de las referencias presentadas en cada artículo con el fin de identificar los que no identificó la búsqueda electrónica. El título y el resumen de los artículos potencialmente útiles se analizaban antes de solicitar el artículo completo. Sin embargo, los artículos en los que éstos eran ambiguos para determinar su pertinencia también se analizaron en su totalidad. Conclusiones. No hay suficientes evidencias para evaluar el efecto de administrar un suplemento de selenio. El posible beneficio durante el embarazo requiere estudios más profundos. [REV NEUROL 2005; 40: 111-6] Palabras clave. Anticonvulsionantes. Epilepsia. Medicina basada en la evidencia. Oligoelementos. Selenio.

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ALTERAÇÃO DOS NÍVEIS DE SELÉNIO NA EPILEPSIA Resumo. Introdução. Foi sugerido que os medicamentos anticonvulsivantes diminuem as reservas de selénio no organismo e que o facto de não administrar suplementos de selénio, especialmente às doentes que recebem ácido valpróico durante a gestação, pode aumentar o risco de desenvolver defeitos no tubo neural ou outras alterações mediadas por radicais livres. O selénio é um oligoelemento essencial à síntese das proteínas selénicas, incluindo a glutatião peroxidase. Objectivo. Realizar uma revisão sistemática da literatura para poder apresentar o estado do conhecimento sobre o comportamento do selénio nos doentes com epilepsia em tratamento com anticonvulsivantes e desenvolver recomendações para o uso adequado de um suplemento de selénio. Desenvolvimento. Consultaram-se as bases de dados Medline, Embase, Scisearch e Lilacs para aceder à literatura, e realizou-se uma pesquisa para localizar artigos publicados entre Janeiro de 1966 e Agosto de 2004. Obtiveram-se todos os artigos publicados em Inglês e Espanhol. Efectuou-se uma revisão manual das referências apresentadas em cada artigo com o fim de identificar aqueles que a busca electrónica eventualmente não identificasse sozinha. O título e o resumo dos potenciais artigos foram analisados antes de solicitar o artigo completo. Contudo, os artigos que em princípio eram ambíguos, para determinar a sua pertinência foram também posteriormente analisados na sua totalidade. Conclusões. Não há evidências suficientes para avaliar o efeito da administração do suplemento de selénio. O possível benefício durante a gestação requer estudos mais aprofundados. [REV NEUROL 2005; 40: 111-6] Palavras chave. Anticonvulsivantes. Epilepsia. Medicina baseada na evidência. Oligoelementos. Selénio.

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