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C A P Í TU L O 12 • GINECOLOGÍA

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AndrÓgenos en la Postmenopausia Dr. Óscar González C. Profesor Asistente Departamento de Obstetricia y Ginecología Facultad de Medicina Universidad de Chile Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago, Chile. [email protected]

INTRODUCCIÓN Los andrógenos son cuantitativamente los esteroides sexuales predominantes en las mujeres, siendo la testosterona la hormona biológicamente activa más importante(1). Son hormonas esteroidales de 19 átomos de carbono, en que las principales en la mujer son el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), la dehidroepiandrosterona (DHEA), la androstenediona y la testosterona. El sulfato de dehidroepiandrosterona y la dehidroepiandrosterona son secretados en gran proporción por las glándulas suprarrenales, posteriormente ambos se convierten en androstenediona y en menor medida en testosterona. La androstenediona se secreta casi en un 40% por el ovario y en un 60% por las glándulas suprarrenales y desciende a la mitad durante la menopausia(2). Mediante la acción de la enzima 5 alfa-reductasa, la testosterona se transforma en los efectores en 5 alfadihidrotestosterona (DHT), el andrógeno más potente y responsable de muchos de los efectos virilizantes sobre la piel y el cuero cabelludo. La testosterona también se puede aromatizar directamente a estradiol, proceso catalizado por la enzima aromatasa. Esta aromatización establece importantes diferencias entre los efectos biológicos de la testosterona y de los otros andrógenos. Fisiología de los esteroides sexuales Los esteroides sexuales circulan en el torrente circulatorio unidos a proteínas transportadoras. Las globulinas transportadoras de hormonas sexuales (SHBG) son beta-globulinas que principalmente transportan estradiol y testosterona; y sólo un pequeño porcentaje de estas hormonas circulantes (1% a 2%) son libres y biológicamente activas; las que se encuentran unidas a la SHBG son inactivas. La pequeña fracción libre es la que tiene mayor acción, pero se admite que el complejo formado por la globulina transportadora y la hormona tienen una acción específica en la entrada de los efectores(3). Como ocurre en la etapa fértil de la mujer –lo que

cambiará fundamentalmente en la postmenopausia– el colesterol que proviene de los alimentos sintetiza inicialmente pregnenolona la que origina, entre otros, estrógenos, andrógenos y progesterona. En la progresión de esta línea metabólica es necesario que existan enzimas y sustratos especiales en las células tanto del ovario como de las glándulas suprarrenales; y que además sean estimuladas por las gonadotropìnas hipofisiarias en forma precisa y adecuada. Cerca de un 50% de la testosterona circulante, proviene de los ovarios. En las mujeres fértiles, a cualquier edad, los niveles de testosterona total no difieren significativamente en ninguna etapa del ciclo, pero en la mitad del ciclo, tienen una elevación característica de los niveles de testosterona libre y androstenediona. La concentración media de testosterona plasmática, disminuye con la edad en las mujeres premenopáusicas normales. Como se dijo, en la sangre sólo el 1% al 2% de la testosterona, circula como testosterona libre, la que es inversamente proporcional a los niveles de SHBG; por lo que los factores que disminuyen la SHBG, como obesidad, hipotiroidismo, hipoestrogenismo, aumentan los niveles de testosterona libre. Una mención especial merece la hormona inhibina, que es un péptido no esteroidal que se origina en la granulosa como consecuencia de la acción de la FSH y está formada por dos unidades, alfa y beta. Forma parte del sistema de retroalimentación, en el que la FSH regula la producción de inhibina y ésta a su vez regula la secreción de FSH por la hipófisis. En la etapa fértil, la inhibina sube en paralelo con el estradiol en la fase preovulatoria y detiene la acción de la FSH, permitiendo la emergencia del folículo (el más sensible a esta hormona) el cual prosigue su evolución pese a la disminución de la FSH. Después de la menopausia, normal o prematura, deja de producirse la inhibina, lo que tiene como consecuencia el aumento característico de la FSH(4). En la premenopausia, el nivel de FSH puede indicar la posibilidad o no de ovulación; ya que con la edad puede disminuir la inhibina y no el estradiol debido a que éste está sujeto a la hiperestimulación.

530 El índice de inhibina refleja la función folicular, y su disminución señala la falla de la función ovárica. Así, los niveles de FSH revelan “la edad del ovario”. Un hecho muy importante a destacar en este capítulo, es que en la postmenopausia los niveles de testosterona descienden sólo levemente, más aún, en la mayoría de las mujeres, el ovario secreta más testosterona después de la menopausia que antes, porque al desaparecer los folículos y los estrógenos, el aumento de las gonadotropinas hace que el estroma ovárico restante produzca más testosterona. Sin embargo, pese a este mecanismo la cantidad total de testosterona disminuye levemente, porque la producción por conversión periférica de androstenediona, la más importante, se reduce. La androstenediona circulante desciende a la mitad del nivel producido en la premenopausia. En su mayor parte, se origina en la glándula suprarrenal, y sólo una pequeña proporción es secretada por el ovario. Durante la edad reproductiva la provisión de andrógenos ováricos circulantes no parece jugar un rol directo en la fertilidad, pero sí diversos estudios han demostrado su rol en el ánimo, energía, libido y metabolismo. Los andrógenos ováricos son sintetizados principalmente por las células de la teca y convertidos en estrógenos en la granulosa y posteriormente por el cuerpo lúteo. Como las células de la granulosa y células luteales ováricas constituyen el sitio de aromatización de los andrógenos, en la postmenopausia la pérdida de folículos competentes significa para el ovario la incapacidad de secretar en forma directa estrógenos. Sin embargo, mantiene casi inalterada su síntesis de testosterona por parte del estroma y células hiliares(5). Recordemos que en la mencionada aromatización interviene la aromatasa, que es la enzima que cataliza la conversión de testosterona a estradiol en estrecha relación con la FSH y la LH. El ovario es el tejido más rico en aromatasa en la mujer fértil y, por lo tanto, la principal fuente de estrógenos. La LH controla la producción de andrógenos por las células del compartimiento tecal del folículo, mientras que la FSH regula la expresión de aromatasa en el compartimiento de la granulosa. Las hormonas hipofisiarias LH y FSH actúan sincrónicamente, de modo que la teca produce los andrógenos que constituyen el sustrato de la aromatasa, mientras que la granulosa produce la enzima que convierte el sustrato en estrógeno. La actividad de ambas, la teca y la granulosa, incrementa hasta en 10 veces el nivel de estradiol circulante justo antes de la ovulación. Así, la aromatización es favorecida por la FSH, logrando la producción de estrógenos los

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cuales a su vez promueven la acción de la FSH sobre la granulosa. La dehidroepiandrosterona también se elabora en el ovario, pero su mayor producción se efectúa en la corteza suprarrenal. Después de la falla ovárica el ovario deja de responder al estímulo de la FSH, por lo que la aromatasa deja de sintetizarse. En consecuencia, casi toda la síntesis de estrógenos después de la menopausia tiene lugar en tejidos extraováricos, principalmente en la grasa subcutánea, que es responsable de la síntesis de la mayor parte del estrógeno circulante por conversión de la androstenediona, con una clara correlación entre estrona y estradiol plasmáticos e índice de masa corporal. Sin embargo, la aromatización de los andrógenos a estrógenos no se limita al tejido adiposo, ya que ha sido observada en casi todos los tejidos con receptores estrogénicos alfa y beta(s). La teca y la granulosa ovárica se entrelazan coordinando la actividad esteroidogénica, cuya finalidad es la inducción del crecimiento de los folículos y la obtención en forma cíclica de la ovulación. Este mecanismo que ocurre en los ciclos menstruales de la época fértil, en la premenopausia se ve obstaculizado por la declinación de la cantidad de folículos que disminuyen aceleradamente al acercarse la menopausia. Con un menor número de folículos la secreción de estradiol disminuye, secreción que a su vez es interferida por los andrógenos producidos en el estroma ovárico. Por lo tanto, la proporción entre los andrógenos y los estrógenos cambia notoriamente después de la menopausia, debido al descenso más marcado de los estrógenos; y como se verá, esta progresiva modificación tendrá un impacto muy importante en la mujer que envejece. Las hormonas en la perimenopausia Uno de los primeros signos del climaterio son las menstruaciones irregulares que se producen al final de una fase lútea insuficiente, o tras el descenso de un peak de estradiol sin ovulación ni formación de cuerpo lúteo. Los niveles hormonales usuales varían durante la perimenopausia, incluso en mujeres con períodos menstruales regulares, que presentan niveles altos de FSH y bajos de estradiol. Los cambios que se inician posteriormente en la menstruación son producidos fundamentalmente por el acortamiento de la fase folicular, en que la FSH alcanza valores postmenopáusicos, superiores a 40 mUI/ml, con LH dentro de rangos normales.

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La inhibina al retroalimentar negativamente a la FSH, provoca su elevación en esta etapa por su deterioro funcionante, lo que implica riesgo de embarazo en la perimenopausia, riesgo que puede ser descartado sólo por la ausencia de folículos y por niveles elevados tanto de FSH como de LH. La declinación del funcionamiento de los folículos ováricos en la premenopausia, anuncia la certeza de su pronta desaparición, lo que ocurre poco después de producida la falla ovárica, donde el nivel plasmático de FSH aumenta hasta veinte veces por sobre la LH, que se eleva alrededor de tres veces −lo que evidencia la falla ovárica−, alcanzando ambas hormonas su nivel máximo entre el primer y tercer año de postmenopausia, descendiendo levemente en los años siguientes. Aunque la producción de ambas gonadotropinas es semejante, los niveles de la FSH se mantienen más elevados, debido a su mayor vida media que es de 4 horas, en relación con la media hora que demora la LH en ser eliminada de la sangre(7). Una vez ocurrida la menopausia ya no existen folículos ováricos y el funcionamiento de los que quedaban comenzó a declinar en la premenopausia. Ocasionalmente hay formación de un cuerpo lúteo funcionante, por lo que la probabilidad de embarazo persiste en la perimenopausia y, como ya se dijo, sólo la ausencia de folículos y los niveles elevados de FSH y LH la descartan por completo. Durante la perimenopausia, las mujeres con períodos regulares pueden tener niveles más bajos de estradiol y más altos de FSH, y el ciclo comienza a cambiar, principalmente por el acortamiento de la fase folicular, ya mencionada, donde la FSH puede alcanzar niveles postmenopáusicos aunque continúe el sangrado menstrual. Dicho aumento de la FSH refleja un deterioro de la regulación, debido a la retroalimentación negativa ejercida por la inhibina. A medida que los ciclos se hacen irregulares, se produce sangrado endometrial al final de una fase lútea inadecuada o después de un peak de estradiol no seguido de ovulación o formación de cuerpo lúteo. La declinación estrogénica La disminución de los estrógenos ováricos se debe a la reducción constante de la cantidad de unidades foliculares residuales alrededor de los 50 años; por lo que a medida que decrecen los folículos, la producción de estrógenos comienza su descenso final. Con el transcurso del tiempo, se han agotado hasta los folículos más antiguos y lentos, disminuyendo al máximo la producción de estrógenos, que proviene

casi por completo de fuentes indirectas, por conversión periférica de precursores ováricos o suprarrenales a estrógenos activos. Los niveles de estradiol circulante después de la menopausia son de aproximadamente 10-20 pg/ml, y en su mayor parte derivan de la conversión periférica de estrona, cuyos niveles circulantes son más altos que los de estradiol, con valores medios de alrededor de 30-70 pg/ml. El ritmo medio de producción de estrógenos es de aproximadamente 45 ug/24 horas y casi todo, se origina de la conversión periférica de androstenediona. En la menopausia los ovarios dejan de producir estrógenos, pero éstos sin embargo pueden alcanzar niveles importantes principalmente, como ya se dijo, debido a la conversión extraglandular de androstenediona y testosterona, la que varía de una mujer postmenopáusica a otra, dependiendo de diversos factores. Eventualmente el estroma ovárico se agota y, pese a la enorme elevación de FSH y LH, la actividad gonadal ya no genera una esteroidogénesis significativa(8). A medida que la edad avanza, las suprarrenales ya no aportan precursores suficientes para la producción de estrógenos, por lo que no bastan para mantener los efectores secundarios. Es interesante destacar que la permanencia en el ovario de los folículos más antiguos, sin estimulación gonadotrópica, puede no ser enteramente fortuita, sino que se debe a una inherente resistencia de aquéllos a un estímulo que en otras circunstancias habría sido apropiado. En consecuencia, cada período de crecimiento folicular es más breve, cuando finalmente se activan, no pueden alcanzar más que un grado limitado de diferenciación con menor producción de estrógenos. Los andrógenos en el envejecimiento Recordemos lo dicho fisiológicamente, que mientras la androstenediona, la testosterona y la dehidroepiandrosterona son secretadas tanto por los ovarios como por las glándulas suprarrenales, el sulfato de dehidroepiandrosterona es secretado casi exclusivamente por las suprarrenales. La secreción androgénica de los ovarios es estimulada por la LH y la de las glándulas suprarrenales, por la corticotropina. También que los niveles de testosterona ovárica postmenopáusica se mantienen iguales o con tendencia al incremento y que al agotarse los folículos ováricos –y por ende los estrógenos– la elevación de la FSH-LH estimula una mayor producción de testosterona a partir

532 del estroma ovárico remanente, pero ésta paradojalmente disminuye porque la mayor parte de la testosterona, se origina a partir de la conversión periférica de androstenediona que está reducida en un 50%. Además, es necesario considerar dos importantes hechos, que la síntesis de los esteroides suprarrenales disminuye con la edad; y que aunque la DHEA y la DHEA-S son las que se producen en mayor proporción, su acción verdadera no está clara así como tampoco su potencia(9). Se ha establecido, eso sí, que los niveles circulantes de los esteroides suprarrenales pueden servir como marcadores de envejecimiento hormonal; ya que en los años posteriores a la menopausia descienden los niveles plasmáticos de DHEA y de DHEA-S, permaneciendo relativamente estables los de estrógenos, testosterona y androstenediona(10) (Tabla I). Las mujeres mayores La testosterona se transforma en 5 alfadihidrotestosterona, su metabolito activo en la mayoría de los efectores dependiendo de la concentración de 5 alfa-reductasa. Esto significa que a iguales niveles de testosterona plasmática, la transformación a 5 alfadihidrotestosterona será diferente de una mujer a otra, dependiendo, entre otros factores, de la proporción de 5 alfa-reductasa que mantenga, que al ser mayor podría provocar mayor hirsutismo, acné u otros eventos androgénicos(11). En el plasma, sólo alrededor del 1% de la testosterona circula como testosterona libre, y aproximadamente el 20% se encuentra ligada a albúmina, y el 80% restante a la SHBG. La capacidad de ligar de la SHBG es limitada, pero presenta una alta afinidad por la testosterona. Los estrógenos tienen influencia positiva en el hígado para la producción de SHBG y los andrógenos inhiben esta acción. Los niveles de SHBG son importantes para el control de la relación estrógeno-andrógenos.

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Durante la vida reproductiva de la mujer, la producción de andrógenos plasmáticos muestra pequeñas variaciones durante el ciclo, alcanzando sus mayores niveles plasmáticos en el período preovulatorio. Por otra parte la testosterona, la androestenediona y la dehidroepiandrosterona muestran variaciones circadianas de un 20% a un 30%, mientras que los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona permanecen estables en el transcurso del día. En la menopausia, la actividad hormonal cíclica del ovario llega a su fin, pero continúa secretando testosterona en proporciones mayores que en la época fértil y también androstenediona, en un menor pero importante porcentaje, equivalente, como ya se dijo, a la mitad del producido en la época fértil. Las mujeres mayores (después de los 43 años), no presentan el aumento característico de testosterona libre y androstenediona, de las mujeres jóvenes a mitad del ciclo(12). Una mujer de 43 años tiene aproximadamente la mitad de los niveles de testosterona, que una mujer de 20 años. Las mujeres postmenopáusicas tienen niveles más bajos de testosterona que las mujeres premenopáusicas. La disminución es muy gradual; y se produce por la declinación de la función ovárica y adrenal del envejecimiento (13). La menopausia natural en sí, no está asociada con un cambio significativo de los niveles circulantes de testosterona. La ooforectomía bilateral −incluso después de la menopausia− disminuye significativamente los niveles de testosterona(14). En general, las condiciones que más frecuentemente disminuyen los niveles de testosterona en la mujer postmenopáusica se describen en la tabla II(15). En las mujeres con menopausia natural los niveles plasmáticos de testosterona y de androstenediona van disminuyendo gradual y levemente con la edad. El sulfato de dehidroepiandrosterona disminuye un promedio de 2% anual, por lo que una mujer a los 80 años, mantiene niveles de sulfato dehidroepiandrosterona

Tabla I. Esteroides ováricos en el período reproductivo y en la postmenopausia.   Hormona Período reproductivo Postmenopausia   Estradiol 40-80 µg/día 0-20 µg/día 20-50 µg/día 0-10 µg/día Estrona Testosterona 50-70 µg/día 40-50 µg/día Androstenediona 1.000-1.500 µg/día 300-600 µg/día Adaptado de Referencia 10.

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Tabla II. Condiciones que disminuyen los niveles de testosterona en mujeres. Edad avanzada El envejecimiento natural ovárico y adrenal disminuye la testosterona y sus precursores: DHEA y androstenediona. Ooforectomía bilateral La ooforectomía bilateral disminuye los niveles de testosterona hasta en un 50%. Insuficiencia hipotálamo/ El hipopituitarismo de cualquier causa, incluyendo el síndrome de wesdx hipofisaria/suprarrenal Sheehan; y la insuficiencia suprarrenal, incluyendo la enfermedad de Addison. Terapia con estrógenos La inhibición de los niveles de LH o CTH con estrógenos o corticoides, orales o con corticoides disminuyen los niveles de testosterona. Además aumenta la SHBG con los estrógenos orales. Hipertiroidismo Tanto el hipertiroidismo o los niveles excesivos de levotiroxina aumentan la SHBG, disminuyendo la testosterona libre. Enfermedades consuntivas Disminuyen la testosterona y sus precursores: anorexia nerviosa, depresión, cáncer avanzado, quemaduras, SIDA. Adaptado de referencia 15.

correspondientes aproximadamente al 20% de los que tenía a los 25 años(16). Resumiendo, en la postmenopausia los diferentes andrógenos son casi la única fuente precursora de estrógenos y se originan en los ovarios, en la glándula suprarrenal o por conversión periférica, en proporciones diferentes a las que ocurren en la época fértil(17) (Tabla III). En la postmenopausia tardía y hacia la senectud, el estroma ovárico ya se ha agotado y es incapaz de una esteroidogénesis que tenga alguna significación en los efectores, pese a los niveles mantenidamente elevados de FSH-LH. Las glándulas suprarrenales, por su parte, agotan el aporte de precursores para la producción de estrógenos, lo que resulta en la disminución de sus receptores y de su acción específica en los efectores. Los estrógenos, por lo tanto, no desaparecen de manera abrupta, pero su disminución progresiva lleva a una pérdida secuencial de las funciones dependientes: ovulación, función menstrual, resistencia de los tejidos vaginal y vulvar, para llegar a la atrofia con deterioro de todos los tejidos de origen mesodérmico, debido a los efectos directos e indirectos del hipoestrogenismo. La concatenación de estos fenómenos, tiene como consecuencia el importante menoscabo de los caracteres sexuales secundarios que se observa finalmente en la mujer anciana(19).

Las disfunciones sexuales Nos referiremos a las Disfunciones Sexuales en forma muy sucinta, ya que su estudio excede los objetivos de este capítulo. La OMS define a las Disfunciones Sexuales como “la dificultad o imposibilidad del individuo de participar en las relaciones sexuales tal como lo desea” (Clasificación de Enfermedades ICD-10). Por su parte, la Asociación Americana de Psiquiatría, se refiere a las Disfunciones Sexuales como “las alteraciones en el deseo sexual, así como cambios en la psico-fisiología, que caracterizan el ciclo de respuesta sexual y que causan disturbios y dificultades interpersonales” (DSM-IV). Ambas definiciones, un poco imprecisas del punto de vista clínico, determinan sin embargo, etapas que se encadenan semiológicamente, con trastornos en el deseo, en la excitación o en la respuesta orgásmica, a las que se agrega la insatisfacción, con la consiguiente falta de plenitud para la pareja, como uno de los problemas más importantes. Los trastornos del deseo en la mujer implican un bajo deseo sexual, con ausencia de fantasías y pensamientos sexuales, con disminución de la receptividad a la actividad sexual, aversión a tener relaciones sexuales, y al contacto con el compañero. Los trastornos de la excitación están referidos a la continua o frecuente inhabilidad para tener una excitación sexual adecuada,

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Tabla III. Origen porcentual de los andrógenos plasmáticos. Andrógeno

Ovárico suprarrenal

Conversión periférica

Testosterona Androstenediona DHEA DHEA-S

Período reproductivo 25 % 25 % 40 % 50 % 10 % 50 % 0 90 %

50 % 10 % 40 % 10 %

Testosterona Androstenediona DHEA DHEA-S

Postmenopausia 50 % 20 % 10 % 0

40 % 10 % 40 % 10 %

10 % 70 % 50 % 90 %

Adaptado de Referencia 17.

con carencia de excitación a nivel general o genital, tales como carencia de percepciones, disminución de la sensibilidad o falta de lubricación vaginal. Los trastornos del orgasmo involucran la dificultad constante para obtener orgasmo en la relación sexual normal, o la disminución notoria de su frecuencia o su ausencia total, aun con suficiente estimulación sexual(19). Durante la menopausia y en el posterior inicio del envejecimiento muchas mujeres experimentan trastornos del deseo sexual, resequedad vaginal, dispareunia, con detrimento en las sensaciones genitales y disminución clara de la frecuencia y de la respuesta sexual(20). Es importante recordar, que el rol de la testosterona como factor esencial en el deseo sexual femenino y el tratamiento con andrógenos ­–que actualmente se acepta sin discusión en la mujer postmenopáusica ooforectomizada–, fueron introducidos por primera vez en 1950 por Robert Greenblatt, profesor de endocrinología de la Universidad de Georgia, Estados Unidos de Norteamérica(21). Las terapias con testosterona combinadas con estrógenos se asocian a un aumento de la frecuencia de la actividad sexual, satisfacción, placer, interés, deseo, fantasía, sensibilidad(22), pero las recomendaciones terapéuticas se restringen a mujeres con menopausia espontánea o quirúrgica. Hay datos alentadores de eficacia de la DHEA en mujeres con insuficiencia suprarrenal, pero no hay datos adecuados para establecer eficacia en mujeres postmenopáusicas sanas. Efectos demostrados de los tratamientos con testosterona: En el marco de un estudio prospectivo cruzado,

bien diseñado, donde se utilizó testosterona 300 µg/día en parches, más estrógenos conjugados de equino, se reportaron mejorías significativamente importantes en los puntajes de evaluación de bienestar general(23). En dos estudios, de seis meses de duración, con testosterona transdérmica, no se encontró ningún efecto sobre los lípidos. Los estudios clínicos muestran que la terapia con testosterona oral está asociada con una reducción del colesterol-HDL y los triglicéridos, efecto que no se observa en la terapia con testosterona transdérmica o percutánea(24-25). No existen estudios en mujeres postmenopáusicas aleatorizados, controlados con placebo, de tamaño y duración adecuados para evaluar con certeza, los efectos de la testosterona en la función cardiovascular (infarto al miocardio, AVE, o eventos tromboembólicos venosos)(15). Varios estudios, en grupos pequeños, aleatorizados y controlados con placebo han sugerido que la terapia con estrógenos/testosterona tiene un efecto favorable en el hueso, ya sea mejorando la densidad mineral ósea o reduciendo los marcadores de remodelación ósea(26). Rogerio Lobo et al. no encontraron diferencias en cuanto a hirsutismo o acné, entre dos grupos tratados con esquemas orales de metiltestosterona combinada con estrógenos esterificados o con estrógenos esterificados solos(11). Elizabeth Barrett-Connor et al. en un estudio de 24 semanas con testosterona transdérmica en parches, obtuvieron incidencias similares de hirsutismo, acné y otros eventos adversos androgénicos en todos los grupos tratados con dosis de 150, 300, o 450 µg/día (27). No ha habido estudios controlados aleatorizados de un tamaño o duración adecuados para evaluar el

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efecto de la testosterona sobre el cáncer de mama. Varios estudios retrospectivos no encontraron riesgo aumentado con estrógenos solos o estrógeno con testosterona en mujeres postmenopáusicas. Sin embargo, cualquier efecto potencial de la testosterona sobre cáncer de mama, requiere de estudios aleatorizados, controlados y a largo plazo(28). En la terapia con testosterona, es posible observar seborrea, acné, y crecimiento del vello, pero los riesgos reales no han sido cuantificados. La frecuencia de estos efectos laterales es baja cuando los niveles de testosterona se mantienen dentro de rangos normales para la mujer. Henry Burger et al., en un estudio de 24 semanas en mujeres con menopausia (espontánea o quirúrgica), compararon implantes de testosterona 100 mg/ estradiol 40 mg con estradiol 40 mg solo. Desde las seis semanas, se observaron mejorías importantes en las mujeres tratadas con testosterona en cuanto a su libido, disposición y respuesta orgásmica, lo que se mantuvo durante todo el estudio(29). Testosterona y función sexual en mujeres Aunque no se ha podido establecer con certeza una relación entre niveles de testosterona endógena y función sexual de las mujeres, la testosterona se utiliza fundamentalmente en los trastornos del deseo sexual y el posterior manejo de una función sexual óptima. La terapia con testosterona en la postmenopausia, se indica “off-label” (“fuera de registro”) en Estados Unidos de Norteamérica, Canadá, Inglaterra y en la mayor parte de los países europeos, porque su uso no tiene aprobación gubernamental en mujeres. Como el período de tratamiento con testosterona dura en general seis meses o menos, no es posible evaluar su seguridad y eficacia a largo plazo. Varios investigadores, entre ellos, Davis et al. con implantes de testosterona 50 mg; Sarrel y otro de Lobo et al., ambos con estrógenos esterificados y metiltestosterona por vía oral; Shifren et al. y otro de Braunstein et al, Búster et al., todos con parches de testosterona de 150 ó 300 µg/día en mujeres con estrógenos orales, encontraron que las pacientes mejoraron significativamente el deseo y satisfacción sexual comparado con las mediciones de línea base, incluyendo actividad sexual y orgasmo. A su vez, ellas aumentaron significativamente los niveles y frecuencia del interés o deseo sexual comparado con las que recibieron el estrógeno solo. La dosis de 300 µg/día aumentó significativamente la apetencia sexual y la frecuencia de actividad sexual satisfactoria.

535 La testosterona no sólo mejoró significativamente el deseo sexual, además disminuyó la angustia personal(30,31,23,24,25). Sin embargo, pese a los buenos resultados, ningún producto en base a testosterona tiene aprobación de los gobiernos en los Estados Unidos, Canadá, Inglaterra o en la mayoría de los países europeos, para tratar síntomas de disfunción sexual en mujeres. El enantato de testosterona intramuscular (DelatestrylTM), disponible en Canadá, se aprobó hace casi 50 años para tratamiento de la “frigidez”. El undecanoato de testosterona (AndriolTM) se utiliza “off-label” en mujeres postmenopáusicas para tratar los trastornos del deseo sexual, ya que sólo está aprobado para la deficiencia androgénica masculina. Para las mujeres, viene dosificado en 40 mg/día, pero se desconoce la dosis óptima. El undecanoato de testosterona se absorbe rápidamente, alcanzando niveles sanguíneos elevados en dos a cuatro horas, con efectos metabólicos similares a la metiltestosterona oral. Todas las testosteronas orales tienen un primer paso hepático, aumentando así los efectos adversos en los lípidos y la función hepática. El uso de dosis altas de testosterona a largo plazo se ha asociado con patologías hepáticas en mujeres, incluyendo hepatomas y carcinomas hepatocelulares(32). Statement de la North American Menopause Society Basada en la evidencia de las distintas investigaciones y en la experiencia calificada de varios centros, la North American Menopause Society (NAMS) elaboró un documento que publicó el año 2005 en su revista Menopause(15), que respalda las siguientes recomendaciones para el uso de la testosterona en mujeres postmenopáusicas. 1. Las mujeres postmenopáusicas pueden ser candidatas a terapia con testosterona, si presentan síntomas de deseo sexual disminuido, asociado con angustia personal. 2. No se puede indicar testosterona sin una terapia concomitante con estrógenos. 3. La medición de testosterona plasmática debe realizarse sólo para monitorear niveles de testosterona suprafisiológicos antes y durante la terapia. 4. La determinación de testosterona más simple y disponible es el índice de testosterona libre, calculado a partir de la testosterona total y de la SHBG. 5. Antes de iniciar la terapia con testosterona, se

536 debe realizar perfil lipídico y hepático con control a los tres meses. Si se mantienen normales, se aconseja un control anual. 6. La testosterona debe administrarse en la dosis más baja y en el tiempo más breve que cumpla los objetivos del tratamiento. 7. Los productos formulados para hombres entregan dosis excesivas para mujeres y deben utilizarse sólo si se reduce considerablemente las dosis y con controles plasmáticos de testosterona. 8. No hay datos suficientes para obtener conclusiones respecto a la eficacia y seguridad de la terapia después de los seis meses. 9. Un control apropiado de la terapia debe incluir una evaluación subjetiva de la receptividad, deseo y satisfacción sexual; como también una evaluación de los efectos adversos. 10. Si los eventos adversos no disminuyen con las dosis bajas, debe discontinuarse la terapia. No debe indicarse una terapia con testosterona a mujeres con cáncer de mama o de útero; o que presenten enfermedad cardiovascular o hepática. 11. Antes de la terapia debe informarse respecto a los riesgos y beneficios de la testosterona y de las limitaciones de las formulaciones sin aprobación gubernamental. Uso “fuera de registro” de la testosterona Los parches que liberan dosis bajas de testosterona (150-300 µg/día) están siendo investigados para su uso en mujeres. Los informes de estudios clínicos establecen que una dosis de 300 µg/día por un período de tres a seis meses es segura y efectiva para el tratamiento de trastornos del apetito sexual en mujeres con menopausia quirúrgica que reciben terapia estrogénica concomitante. La testosterona se absorbe bien a través de la piel. Hay dos geles transdérmicos de testosterona AndrogelTM, (Actiser T®, en Chile) y TestimTM que tienen aprobación gubernamental en los Estados Unidos de Norteamérica y Canadá para el uso en hombres, por lo que los médicos disminuyen la dosis para usarla “off- label” en mujeres, con muy buenos resultados en la práctica para mejorar el deseo sexual de las mujeres(33). Varios estudios sugieren que la dosis apropiada en mujeres de gel o cremas con testosterona al 1%, es de 0.5 g/día, que libera 5 mg diariamente, y puede ser aplicado directamente en cualquier superficie de la piel, preferentemente en la cara interna de los muslos, inicialmente todos los días y después, según necesidad,

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varias veces a la semana(32). El Grupo Cochrane realizó en 2005, un metaanálisis con la finalidad de evaluar la adición de testosterona a la terapia con estrógenos en el manejo de las mujeres postmenopáusicas con disfunción sexual, determinando además los riesgos. Se incluyeron 23 estudios con 1.957 participantes en la revisión. Como el número de estudios examinados fue limitado, las conclusiones acerca de la eficacia y seguridad de la adición de testosterona a la terapia hormonal se entregaron con reserva. Pero la evidencia obtenida de los 23 estudios, sugiere claramente que la testosterona mejoró los resultados de la función sexual en mujeres posmenopáusicas(34). Colofón La testosterona es un esteroide fundamental en la refinada y exacta condición endocrinológica de la mujer, no sólo por sus importantes efectos en su calidad de vida, sino también por ser, como se dijo al inicio, la hormona cuantitativamente predominante en ella, la biológicamente activa más importante y precursora metabólica de los estrógenos(35). Numerosos estudios actuales, la evidencia clínica y el statement de la NAMS, apoyan la conclusión de que los estrógenos junto a los andrógenos conforman un valioso aporte terapéutico, en la mejoría de los trastornos de las disfunciones sexuales y del ánimo de la mujer postmenopáusica. BIBLIOGRAFÍA 1. Davis S, Burger H. The role of androgen therapy. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism; 2003; 17(1): 165-75. 2. González Campos O. Opciones de Hormonoterapia Sustitutiva a Largo Plazo. En Arteaga Urzúa E, Contreras Castro P, González Campos O, eds. Consenso en Climaterio 2001 -Una recomendación Fundamentada. Santiago, Chile: Editorial Bywaters, 2001; 115-129. 3. Gruber, CJ, Tschuggel, W, Scheenberger, C, Huber, J. Production and action of estrogens. N. Engl. J. Med 2002; 346: 340-347. 4. Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril 2002; 77 (Suppl 4): S3-6. 5. Bianchi M. Uso de Andrógenos en la Postmenopausia. Bol Soc Chil Clim 1997; 2(1): 10. 6. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatase and the regulation of estrogen biosynthesis: Some new perspectives. Endocrinology 2001; 142: 4.589-94. 7. González Campos O: La esteroidogénesis postmenopáusica. Bol Soc Chil Clim 1997; 2(3): 4-5. 8. Van Anders S, Chernick A, Chernick B, Hampson

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