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ateneos hospitalarios

Ojo rojo bilateral Dres. Julieta Domínguez, Adriana Fandiño, Gustavo Pereira (Editores)

Dr. Luis E. Urrutia* En el día de la fecha presentamos un nuevo caso clínico con la metodología habitual. Le pido al auditorio su participación como panel reactivo en los momentos que están programados. Habitualmente nosotros atendemos un gran número de pacientes con esta patología. Requiere un alto nivel de conocimientos, experiencia y recursos técnicos. La doctora Julieta Domínguez, médica asistente del servicio de oftalmología, será la encargada de la presentación. Dra. Julieta Domínguez** Se trata de una niña de 6 años de edad que consultó al servicio de oftalmología del Hospital Garrahan por síndrome de ojo rojo bilateral (Figura 1) y una leucemia linfoblástica aguda (LLA) en remisión desde hacía un año, derivada a un hospital pediátrico de la provincia de Buenos Aires

Figura 1: Síndrome de ojo rojo bilateral. * Coordinador del Área Emergencia. ** Ex Médica Asistente del Servicio de Oftalmología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

Había consultado a varios oftalmólogos en el ámbito público y privado por este mismo motivo, asumida como conjuntivitis y tratada con colirios con diferentes antibióticos y corticoides sin mejoría alguna. Con la sospecha de uveítis un colega le derivó a un hospital pediátrico. Un año atrás, la enfermedad oncológica fue diagnosticada con una punción aspiración de la médula ósea (PAMO), mostrando ausencia de megacariocitos y una completa infiltración de blastos tipo L1. Los estudios genético y molecular confirmaron el diagnóstico de LLA. Inmediatamente comenzó con el tratamiento según el protocolo del grupo ALLIC (Acute Lymphoblastic Leukemia Intercontinental) 2002, logrando la remisión completa (RC) de su enfermedad al mes de tratamiento y continuando con terapia de mantenimiento. No tenía otros datos significativos para resaltar entre sus antecedentes personales. Al examen oftalmológico la niña presentaba en ambos ojos signos de un proceso inflamatorio intraocular. Las conjuntivas tarsales estaban pálidas, mientras que las de los globos oculares estaban congestivas, alcanzando sutilmente el límite de la córnea y sin evidencia de secreciones (Figura 2). Existía turbidez en las cámaras anteriores que impedían observar con nitidez las pupilas, fenómeno más notable en el ojo izquierdo (Figura 2). En el segmento inferior de la cámara anterior del ojo izquierdo se observaba un depósito hemático (Figura 2). También era evidente una línea blanca en el mismo sitio de ambos ojos, más evidente en el derecho (Figura 3). El iris tomaba un aspecto abombado (Figura 2 y 3), probablemente por su infiltración.

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Dra. Adriana Fandiño* Como comentara la doctora Domínguez en la presentación del caso, la paciente consultó en varias oportunidades a distintos colegas. Fue tratada como conjuntivitis y hasta en una oportunidad se planteó el diagnóstico de uveítis. En ningún caso se consideró el diagnóstico al que finalmente se llegó. Dr. Urrutia: ¿Todos han podido ver lo descripto por la doctora Domínguez? ¿Cómo interpretaron estos hallazgos semiológicos en el servicio?

Figura 2: Turbidez, borramiento pupilar y abombamiento del iris.

Dra. Fandiño: Del examen oftalmológico me gustaría remarcar la línea blanquecina en el segmento inferior de la cámara anterior y el aspecto suculento de ambos iris de la paciente. Estos signos no forman parte de las manifestaciones habituales de las uveítis. Dra. Domínguez: En el servicio asumimos que el compromiso ocular estaba localizado en la túnica media, en el llamado tracto uveal. Y no es un dato menor la enfermedad de base de la paciente, que provocaba algún grado de compromiso del sistema inmunológico. Desde este escenario se plantearon los diferentes diagnósticos diferenciales. Dr. David Francisco Bes** ¿Formaba parte del cuadro clínico el estrabismo de la paciente? ¿Era posible ver estos hallazgos a simple vista?

Figura 3: Línea blanca en segmento inferior cámara anterior.

En el examen bajo lámpara de hendidura se observaba que eran células las responsables de la turbidez del humor acuoso. Por último, presentaba compromiso semejante del humor vítreo, sin desprendimiento de retina y ambas papilas ópticas sin particularidades. Dr. Juan Carlos Vasallo* ¿Cómo les llegó a ustedes esta paciente? Dra. Domínguez: Su madre le trajo a la consulta a nuestro servicio aconsejada por oftalmólogos de un hospital pediátrico de alta complejidad de la provincia de Buenos Aires. *

Coordinador Docente de la Dirección Asociada de Docencia e Investigación. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

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Dra. Domínguez: Tal como se puede observar en la primera imagen, la niña no presentaba estrabismo, sino que es la resultante de la posición de cada globo ocular durante el examen porque le molestaba la luz o bien no podía enfocar. Y sí, eran posible verlos a simple vista, aunque con un instrumental adecuado no muy sofisticado se pudo hacer una observación más detallada, y estas imágenes son el resultado del uso de ese equipamiento. Dr. Pablo Barvosa*** La uveítis es la inflamación de la úvea, la segunda de las túnicas del globo ocular, incluyendo iris, cuerpo ciliar y coroides. En ocasiones, involucra a otras estructuras vecinas como el trabeculum, la retina, el cuerpo vítreo, el endotelio corneal y la papila. Entre las manifestaciones clínicas de la uveítis aguda podemos nombrar dolor ocular, foto* Jefa del Servicio de Oftalmología. ** Médico Asistente de Cuidados Intermedios y Moderados. *** Médico principal de Consultorios Externos. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

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fobia, lagrimeo y disminución de la agudeza visual. ¿Presentaba alguna de ellas? Dra. Domínguez: Les puedo contar que refería alguna molestia pero claramente no presentaba dolor ocular, como así tampoco fotofobia ni lagrimeo. Por otro lado, tenía una importante disminución de la agudeza visual del ojo derecho. Dr. Barvosa: En este caso pesa mucho el antecedente de la LLA y a nosotros, como clínicos, nos debe encender una luz roja en nuestro pensamiento. Una uveítis infecciosa en un huésped con compromiso inmunológico es un diagnóstico a considerar. Entre ellas, la toxoplasmosis es la más frecuente en personas sin patología de base, frecuentemente por reactivación de una infección congénita o adquirida, también el CMV debe considerarse en uveítis anteriores en pacientes inmunocompetentes, siendo causa también de severas retinitis en infecciones congénitas y en inmunocomprometidos. Dra. Fandiño: Para los pediatras aquí presentes me gustaría comentar que frente a un paciente con ojo rojo debemos observar cuidadosamente hasta donde llega la congestión conjuntival. En la uveítis la congestión es periquerática, como en esta paciente, pero mucho más intensa y de coloración rojo vinosa. Por otro lado, la presencia de sangre por detrás de la córnea y delante del iris, en la cámara anterior del ojo se conoce como hipema. A menudo es causada por un traumatismo y nosotros le observamos en niños pequeños que se golpean la cabeza. Debemos considerar otras tres causas de sangrado: retinoblastoma con adherencia de iris, xantogranuloma juvenil (XGJ) con compromiso ocular y leucemia aguda. En los adultos podemos nombrar además la anemia drepanocítica, anomalías vasculares, diabetes avanzada y uveítis grave. La paciente estaba en el límite superior del rango etario frecuente para debutar con un retinoblastoma. El XGJ es una histiocitosis no Langerhans infrecuente, que la mayoría de las veces afecta a infantes y niños jóvenes. Se caracteriza por presentar lesiones pápulo-nodulares amarillentas localizadas en la piel y otros órganos en ausencia de desórdenes metabólicos. Estas lesiones desaparecen espontáneamente en meses o años y pueden dejar pequeñas cicatrices atróficas. El compromiso ocular es la manifestación extracutánea más común, pudiendo afectar la órbita, la esclerótica, la córnea, el iris y el cuerpo ciliar. De todos ellos, el iris es el más comúnmente afectado, produciendo hemorragia en la cámara anterior, que puede ocasionar glaucoma secundario. La mitad de los pacientes no desarrollan lesiones cutáneas

y pueden consultar primero con el oftalmólogo. Si están presentes las lesiones típicas en la piel puede diagnosticarse por una biopsia. Por último, el XGJ puede asociarse a manchas café con leche, neurofibromatosis tipo 1, enfermedad de Niemann-Pick, leucemia y urticaria pigmentosa. Por todo lo dicho, no debe minimizarse nunca el hifema en pediatría, aunque exista el antecedente de un traumatismo. Dr. Urrutia: Habitualmente, en los pacientes con la enfermedad de Kawasaki la inyección conjuntival comienza poco después del inicio de la fiebre y es transitoria. Es bilateral y afecta típicamente la conjuntiva bulbar, respetando el limbo. Generalmente no es dolorosa y no está asociada a exudado, edema conjuntival o úlceras. También se resuelve rápidamente. Una leve uveítis anterior puede llegar a verse, y en esas oportunidades la congestión alcanza el limbo esclero-corneal. Me parece que lo que se desea transmitir es que esta congestión conjuntival es mayor que la observada en una conjuntivitis pero menor a la esperada en una uveítis. Es muy importante una correcta semiología, una sistemática y detallada inspección, la primera herramienta que disponemos los médicos para un buen examen físico. Dra. Domínguez: Continuando con la presentación del caso, las conductas del servicio fueron realizar interconsultas en el hospital con su pediatra y su hemato-oncólogo, solicitar neuroimágenes de las órbitas y el encéfalo, y realizar PAMO y punción lumbar. Dr. Urrutia: ¿Coinciden ustedes con estas conductas? Dr. Barvosa: En primer lugar, en este caso habría que descartar una recaída de la leucemia. Por otro lado, así como en los pacientes con osteosarcoma es muy frecuente recuperar el antecedente de un traumatismo previo, en quienes tienen un retinoblastoma suele suceder lo mismo. Me gustaría preguntarle a la doctora Fandiño qué signos debiéramos tener presentes los pediatras frente a un paciente con ojo rojo. Dra. Fandiño: No hay un signo patognomónico. Un paciente que no mejora con el tratamiento instituido merece ser visto por un oftalmólogo entrenado en población pediátrica. Durante el examen oftalmológico de ese mismo paciente, una pupila que no dilató con la administración de colirios iridodilatadores merece una ecografía ocular.

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Un médico: En el consultorio barrial de cualquier pediatra la inyección conjuntival aparece asociada a la conjuntivitis, que es, con mucho la causa más frecuente de ojo rojo, sobre todo en los menores de 5 años. No se acompaña de dolor intenso ni de pérdida de la agudeza visual. La conjuntivitis aguda, por durar menos de 4 semanas, presenta además secreción ocular, el síntoma más frecuente, edema palpebral y sensación de cuerpo extraño. La secreción mucopurulenta, con los párpados y las pestañas pegados por las mañanas, es típica de las bacterianas; la secreción mucosa lo es de las alérgicas y la acuosa suele ser de origen vírico. Es típico que la conjuntivitis alérgica presente intenso picor ocular, acompañado de lagrimeo, quemosis e hipertrofia papilar. Ante el cuadro clínico de una conjuntivitis, la actitud de la mayor parte de los médicos es la instauración de un tratamiento sintomático que indudablemente resuelve el problema en la mayor parte de los casos, y es sólo ante el fracaso terapéutico que se acuda a la consulta con el oftalmólogo. Dr. Jorge Braier: Como hemato-oncólogo siempre vigilo tres órganos en un paciente con leucemia: los ojos, el sistema nervioso central y los testículos. Tradicionalmente se han considerado santuarios porque son espacios anatómicos que son escasamente penetrados por muchos de los fármacos quimioterápicos que se administran de manera sistémica para tratar la LLA. Cuando aparecen síntomas y/o signos oftalmológicos en un paciente con una leucemia, debemos rápidamente consultar con un especialista. Dra. Domínguez: Una resonancia magnética (RM) de ambas órbitas y cerebro, sin y con contraste paramagnético, bajo anestesia general, mostraban un incremento del volumen de la cámara anterior del ojo derecho (Figura 4 y 5). No se observaba infiltración de los nervios ópticos porque no estaban engrosados. Normalmente las vainas del segundo par craneal pueden medir hasta 4 mm de ancho en un corte axial en T1 que tomara a ambos. El parénquima encefálico era normal. La PAMO fue normal, incluyendo los estudios citogenético y molecular. El análisis citológico del LCR mostró 5 elementos celulares, morfológicamente blastos. Se confirmó entonces una recaída precoz aislada en SNC de una LLA por haber transcurrido apenas 16 meses desde el diagnóstico inicial. Dr. Braier: En efecto, coincido con la doctora Domínguez, hay compromiso leucémico ocular y en el SNC, dos sitios extramedulares. Podríamos erróneamen-

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Figura 4: Corte axial RM T1: Cámara anterior ojo derecho más grande.

Figura 5: Corte sagital RM T1: Cámara anterior ojo derecho grande.

te pensar que se trata de una misma localización considerando las características embriológicas y anatómicas de ambos, pero el comportamiento de la leucemia es diferente al de los tumores sólidos. En mi experiencia personal he visto más frecuen-

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temente recaída en uno u otro sitio, pero ha sido excepcional en ambos lugares. Dra. Fandiño: Comparto lo dicho por el doctor Braier. En el servicio hemos tenido muy pocos pacientes. En este momento recuerdo que uno de esos excepcionales casos que tuvimos tenía recaída en SNC y compromiso de la papila y el nervio óptico. Dra. Domínguez: En su hospital de origen la paciente fue incluida en el protocolo de tratamiento de recaídas del GATLA (Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda), logrando la normalización del cuadro oftalmológico y la remisión en el SNC. Luego de ello, continuó con la etapa de mantenimiento y recibió radioterapia cráneo-espinal con una dosis de 18 Gy sin alcanzar a los globos oculares. Dr. Braier: El esquema de tratamiento propuesto fue óptimo, tomando en cuenta además que no existía compromiso de la médula ósea. Desde el punto de vista prospectivo, la recaída aislada en SNC no tiene tan mal pronóstico como aquellas con compromiso hematológico. La médula ósea de esta paciente no estaba comprometida. Estadísticamente, la incidencia de recaída aislada del SNC es de menos del 5% y tener más de 6 años de edad es un factor pronóstico adverso para aquellos pacientes con recaída extramedular aislada. Entre los factores de riesgo relacionados específicamente a recaída en el SNC debemos mencionar al inmunofenotipo T, traslocación 1:19, compromiso al diagnóstico del SNC, punción lumbar traumática al diagnóstico y enfermedad residual mínima mayor al 1% después de 6 semanas de inicio de la etapa de inducción. La radioterapia actúa como coadyuvante de la quimioterapia en los pacientes recaídos y es fundamental en aquellos sitios llamados santuarios. Personalmente yo hubiera incorporado a las órbitas en el esquema de tratamiento radiante. Dra. Domínguez: Al finalizar la radioterapia la paciente consultó nuevamente a nuestro servicio desde la institución donde venía siendo atendida. Presentaba un pseudohipopion, un precipitado de células en la cámara anterior del ojo derecho (Figura 6) sin abombamiento del iris. La agudeza visual estaba entre 3 y 5 décimas. El término hipopion se utiliza para describir la existencia de leucocitos y fibrina en la cámara anterior del ojo, pudiendo ser o no estéril, pero marcando claramente un proceso inflamatorio intraocular que requiere urgente diagnóstico ante el riesgo de ceguera. En este caso y en el servicio pensábamos

Figura 6: Precipitado blanco en cámara anterior del ojo derecho.

que estaba nuevamente recaída. En las punciones bajo anestesia general de la cámara anterior y el cuerpo vítreo de eso ojo fueron halladas células compatibles con blastos. Al mismo tiempo el hemograma, la médula ósea y las nuevas RM del encéfalo y las órbitas fueron normales. Tres dosis intravítreas de topotecán, con intervalo de 15 días entre cada una, fue planteada como estrategia de tratamiento para darle una oportunidad a la paciente en función que no había evidencia de enfermedad leucémica en ningún otro sitio de su organismo. Dr. Urrutia: ¿Cómo estar seguro que no hay compromiso leucémico en la médula ósea ni en el LCR? Dr. Braier: Es un gran desafío para el oncólogo tratante. Si no hay células en el LCR, no las hay después de hacer un frotis con el centrifugado de ese material. La médula ósea debe ser vista con detenimiento por más de uno y hoy las técnicas citogenéticas y de inmunomarcación ayudan muchísimo. Dra. Domínguez: En este momento se indicó hacer radioterapia de órbita hasta quiasma. Inicialmente tuvo una buena respuesta pero a las cuatro semanas consultó nuevamente con idéntica semiología en ese ojo derecho. Era la tercera recaída en el mismo sitio. Dr. Barvosa: ¿Se plateó enuclear ese ojo en algún momento? Dra. Fandiño: Es una excelente pregunta. Fue una alternativa seriamente considerada, aunque los padres no acordaban con ella bajo ningún concepto. Si retinoblastoma hubiera sido el diagnóstico con esta evolución, yo no lo hubiera dudado un instante porque era un tratamiento curativo. La leucemia era diferente porque estábamos frente a una enfermedad sistémica. ¿Qué seguridad tenía yo que no hubiera unas pocas células en algún otro santuario? Dr. Braier: Acuerdo con la doctora Fandiño. Considerando

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el genio de la enfermedad en este caso no se puede descartar una recaída hematológica en algún momento.

(Figura 7). El resto del examen físico de la paciente y los exámenes complementarios eran normales. ¿Qué hacemos?

Un médico: ¿Pueden los blastos desde el ojo invadir otros órganos? Dr. Braier: Si bien es una enfermedad maligna, la LLA no tiene un comportamiento idéntico al de los tumores sólidos. No se habla de metástasis. La existencia de blastos en un sitio nos tiene que hacer pensar que puede haber un muy pequeño número de estas células en algún otro lugar y que se manifiesten en otro momento. Dra. Domínguez: La respuesta al topotecán, un fármaco inhibidor de la topoisomerasa, fue impresionante. Desde la segunda inyección desapareció el fenómeno de Tyndall. Esta droga fue elegida por la experiencia acumulada con ella en el tratamiento del retinoblastoma en el servicio. Simultáneamente recibía tratamiento sistémico con metrotexate, aracytin, vincristina y dexametasona. Y estaba en espera de un trasplante de médula ósea (TMO). Dr. Urrutia: ¿Era correcto ponerla en lista de TMO o mejor pensar en una enucleación de ese ojo? Dr. Braier: Sin ninguna duda es una paciente de alto riesgo porque, reiterando lo dicho, estamos frente a una enfermedad sistémica aunque en este momento sea evidente el compromiso ocular exclusivamente. Este agresivo tratamiento es la conducta adecuada si pretendemos curar a esta paciente, y el pronóstico es lamentablemente sombrío. Dra. Fandiño: Primero se pretendía controlar el compromiso ocular antes del TMO y este fue el fundamento del uso del topotecán intravítreo. La urgencia del TMO fue también el motivo del planteo de la enucleación en algún momento. Dr. Braier: O al menos tener la menor cantidad de células malignas posibles. Dra. Domínguez: La madre estaba muy atenta a cualquier manifestación en ese ojo de su hija y quince días después de la última dosis de quimioterapia intraocular reapareció el pseudohipopion, sumando la infiltración vítrea como pudo observarse en el fondo de ojo

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Figura 7: Infiltración vítrea en fondo de ojo derecho.

Dra. Fandiño: Una situación difícil realmente y con escaso apoyo en la bibliografía internacional. El servicio de oftalmología del hospital derivante planteaba la enucleación y los padres nos preguntaban por el grado de certeza de curación de la LLA después de ese procedimiento mutilante. Dr. Barvosa: No me parece tan irracional el planteo de la enucleación en esta situación excepcional. Me vienen a la memoria el grupo de los adolescentes con osteosarcoma y metástasis pulmonares. Estos pacientes son sometidos a cirugías torácicas en más de una oportunidad, mejorando el pronóstico de su enfermedad de base. Reconociendo el carácter sistémico de la LLA a nadie se le ocurre hacer un TMO, pero las recaídas en la paciente siempre fueron en ese ojo exclusivamente. Dra. Fandiño: Yo estuve de acuerdo con ese planteo si era esta la única localización, pero la familia no lo aceptaba, aún después de extensas entrevistas mantenidas con el equipo oncológico tratante, el del hospital y nosotros. Dr. Braier: El trasplante busca proveerle de un nuevo sistema inmunológico a partir de esa médula ósea injertada. Dr. Barvosa: ¿La administración de topotecán fue a través de la arteria oftálmica?

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Dra. Fandiño: La infusión de topotecán a través del cateterismo ultraselectivo de la arteria oftálmica es para tratar a los retinoblastomas. En este caso usamos la vía intravítrea.

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Dra. Domínguez: Apoyados en la escasa bibliografía relacionada con el compromiso intraocular en los linfomas, usamos metrotexate intravítreo. Lamentablemente la respuesta fue parcial y actualmente la paciente presentó una recaída hematológica de su LLA, ingresando a cuidados paliativos en su hospital de origen.

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Dra. Fandiño: Como dijera la doctora Domínguez, la respuesta fue parcial y la enfermedad recayó hematológicamente. Retrospectivamente fue acertada la decisión de no enuclear en relación a la calidad de vida. Dr. Braier: Lamentablemente las tres recaídas en el ojo derecho nos estaban señalando su mal pronóstico. ¿Se podría haber cambiado esta historia? No lo sé, pero sí es necesario recalcar que debemos ajustarnos estrictamente a los protocolos de tratamiento de estas enfermedades etapa por etapa, condición por condición. Lectura recomendada -

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Labrada Rodríguez Y, González Hess L. Hifema trasumático en niños. Rev Cubana Oftalmol 2003; 16. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-21762003000100002&lng=es. Si L, Yue-Hua L, Kai F. Juvenile Xanthogranuloma with Ocular Involvement. Pediatric Dermatology 2009; 26: 232-34. Campos-Campos L, Mendoza-Altamirano L, Pérez Casillas R y col. Alteraciones oculares en pacientes pediátricos con leucemia aguda. Rev Mex Oftalmol 2004; 78: 287-90. Schocket L, Massaro-Giordano M, Volpe N, Galetta S. Bilateral optic nerve infiltrations in central nervous system leukemia. Am J Ophtalmol 2003; 135: 94-96. Orden Martínez B, Martínez Ruiz R, Millán Pérez R. Conjuntivitis bacteriana: patógenos más prevalentes y sensibilidad antibiótica. Anales de Pediatría 2004; 61: 32-36. Ortlieb V, Farías Torres P, Avendaño Carvajal L, Suárez González M. Conjuntivitis por adenovirus en niños. Arch. chil. oftalmol, 1995; 5: 7-11. Rodríguez-Orozco A, Núñez Tapia R. Prevalencia de conjuntivitis alérgica en escolares. Rev Mex Pediatr 2007; 74: 16-18. Chocron I, Morrison D, Friedman D, Desai N, Donahue S. Ophtalmic manifestations of relapsing acute childhood leukemia. JAAPOS 2015; 19: 284-6. Siedlinska M, Karska-Basta I, Pagacz D, Sobocinski M, Romanowska-Dixon B. Ocular manifestations of acute T-cell lymphoblastic leukemia in hematological remission – a case report. Klin Ocza 2014; 116: 184-6. Murthy R, Vemuganti G, Honavar S, Naik M, Reddy V. Extramedullary leukemia in children presenting with proptosis. J Hematol Oncol 2009 Jan 24; 2:4. doi: 10.1186/1756-8722-2-4. Russo V, Scott I, Querques G, Stella A, Barone A, Delle Noci N. Orbital and ocular manifestations of acute childhood leukemia: clinical and statistical analysis of 180 patients. Eur J Ophtalmol 2008; 18: 619-23. Sharma T, Grewal J, Gupta S, Murray P. Ophtalmic manifestations of acute leukemias: the ophtalmologist´s role. Eye (Lond.) 2004; 18: 663-72. Eunah K, Changhyun K, Jiwoong L. A Case of Primary Intraocular Lymphoma Treated by Intravitreal Methrotrexate. Korean J Ophtalmol 2009; 23: 210-14. De Smet M, Stark Vancs V, Kohler D. Intravitreal chemotherapy for the treatment of recurrent intraocular lymphoma. Br J Ophtalmol 1999; 83: 448-51.

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