Qué es, cómo funciona y tipos de quimioterapia Lunes, 04 de Mayo de 2015 12:22

Autoras: Dra. Carmen Guillén Ponce Dra. María José Molina Garrido

La vigésimo segunda edición del Diccionario de la Real Academia de la Lengua define el término quimioterapia como el tratamiento de las enfermedades por medio de productos químicos (1).

La Wikipedia adopta una definición similar y tan amplia del término quimioterapia; sin embargo, lo acota al señalar que en medicina, se llama tratamiento quimioterápico al que se administra para curar la tuberculosis, algunas enfermedades autoinmunes y el cáncer (2).

Lo más habitual, es que el término quimioterapia se reserve a los fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas o cancerígenas que tienen como función el impedir la reproducción de las células cancerosas. Durante las décadas de 1960 y 1970 se tendía a identificar todo tratamiento médico del cáncer con quimioterapia. El tratamiento hormonal u hormonoterapia, aunque con una historia mucho más larga, sólo se limitaba a algunos cánceres con células sensibles a hormonas, como el cáncer de mama y el de próstata; este tipo de tratamiento todavía tiene mucha utilidad en algunos casos. La inmunoterapia también ocupaba un lugar propio en las clasificaciones de los fármacos antineoplásicos, y aunque con resultados iniciales desalentadores, con grandes perspectivas en la actualidad debido al desarrollo de anticuerpos monoclonales con relevancia clínica. A partir de la década de los 90, el desarrollo de los fármacos diseñados contra dianas moleculares específicas (targeted therapy), anticuerpos moleculares específicos y pequeñas moléculas con acción intracelular, modificó el concepto de tratamiento del cáncer a lo que es ahora mismo.

Hay más de 50 fármacos antineoplásicos distintos, que se pueden emplear solos o en combinación. La elección del tratamiento depende del tipo de tumor, de su localización, del estado general de paciente, de los tratamientos administrados previamente, etc.

Ya en el año 1600 antes de Cristo, se trataba a los pacientes con cáncer, según indica un papiro egipcio referente a la cirugía del cáncer de mama. La palabra quimioterapia se la debemos a Erlich, que concibió la idea de tratar el cáncer con moléculas de estructura

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conocida que destruyeran células cancerosas y respetara las sanas. Sin embargo, la quimioterapia no se empleó inicialmente con fines médicos, sino como arma militar, como es el caso del gas mostaza en la Primera Guerra Mundial. Tras varios años usándolo, se observó que los niveles de glóbulos blancos eran más bajos en los militares que estuvieron expuestos a este tipo de sustancia, de lo que se dedujo que quizás dicho producto podría tener capacidad para matar células. La mostaza nitrogenada fue el primer fármaco en mostrar regresiones tumorales en pacientes con linfoma de Hodgkin, y el primer quimioterápico aprobado por la Agencia reguladora de medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) para uso humano. Por otra parte, las observaciones del efecto del ácido fólico sobre la leucemia linfoblástica infantil dieron lugar al desarrollo de los fármacos antifolatos (3). Desde la década de los cuarenta hasta nuestros días, el desarrollo de los agentes citostáticos ha sido espectacular.

Avances significativos se han hecho en el desarrollo de la quimioterapia del cáncer. Varios cánceres avanzados se pueden curar con combinaciones de quimioterapia. Dado el éxito de esta aproximación en el tratamiento de la enfermedad avanzada, la quimioterapia se ha integrado en programas de tratamiento multimodal con cirugía y radioterapia. Excelentes resultados se han observado en varios tumores sólidos, incluyendo cánceres de mama, colon, esófago y cabeza y cuello, entre otros.

Sin embargo, la quimioterapia tiene una gran limitación, que es su escasa especificidad. El mecanismo de acción es provocar una alteración celular ya sea en la síntesis de ácidos nucleicos, división celular o síntesis de proteínas. La acción de los diferentes citostáticos varía según la dosis a la que se administre. Debido a su inespecificidad afecta a otras células y tejidos normales del organismo, sobre todo si se encuentran en división activa. Por tanto, la quimioterapia es la utilización de diversos fármacos que tiene la propiedad de interferir con el ciclo celular, ocasionando la destrucción de células.

Además, otro obstáculo importante que afecta a sus eficacia para lograr la curación completa en algunos cánceres avanzados es la aparición de resistencias a los agentes de quimioterapia, bien resistencias de novo o adquiridas. Esfuerzos importantes se continúan haciendo para elucidar los mecanismos de resistencia celular a fármacos.

Cómo funciona La cirugía y la radioterapia actúan eliminando tumor a nivel local. La quimioterapia, se

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distribuye de forma sistémica, y actúa tanto localmente como en a todas las zonas del organismo, y puede destruir células malignas que estén a distancia. 

En las últimas décadas, la aplicación de técnicas moleculares de análisis de ADN de las células normales y neoplásicas ha permitido identificar los mecanismos críticos por los que la quimioterapia induce la muerte celular, así como los genes específicos asociados a resistencia a la quimioterapia. Igualmente, la tecnología ha proporcionado la posibilidad de conocer los cambios que confieren “quimiosensibilidad” con un fármaco concreto. Las aproximaciones terapéuticas más modernas afectan a las células malignas de manera más eficaz, y protegen los tejidos normales del efecto del tratamiento.

La inhibición del crecimiento celular puede tener lugar a varios niveles: - • Sobre la síntesis y función de las macromoléculas. Éste es el principal mecanismo de acción de la gran mayoría de los antineoplásicos. Cuando se interfiere con la síntesis de grandes cantidades de macromoléculas en una célula tumoral, ésta muere. - • Sobre la organización citoplasmática. - • Sobre la síntesis y función de la membrana celular. - • Sobre el entorno de la célula cancerosa en crecimiento.

El ciclo celular de las células cancerosas es similar al de las células normales. El crecimiento de cada célula se inicia en la denominada fase G1, en la que se producen las enzimas necesarias para la síntesis de ADN, ARN y otras proteínas. Tras esta fase, viene un periodo de síntesis de ADN (fase S), en el que tiene lugar la síntesis de ADN de cada ciclo. Posteriormente, la célula tumoral entra en el periodo premitótico (fase G2), en el que se sintetiza ARN y proteínas, seguido por la mitosis (fase M), tras la cual, tiene lugar la división física, que lleva a la formación de dos células hijas que entran de nuevo en la fase G1. Esta última fase está en equilibrio con el estado de reposo, denominado G0. Las células en fase G0 son relativamente inactivas respecto a la síntesis de macromoléculas, por lo que son insensibles a muchos de los agentes quimioterápicos, en especial, a aquellos que afecten a la síntesis de macromoléculas.

La mayoría de los antineoplásicos se agrupan en función a si dependen o no de que la célula esté en una fase distinta a G0 o no, o si la actividad es mayor en alguna de las fases del ciclo citadas previamente.

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Los fármacos específicos de ciclo celular más utilizados son cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, dacarbacina y melfalán; por el contrario, algunos de los fármacos no específicos de ciclo celular son la carmustina y la lomustina.

Hace varias décadas Skipper enunció los fundamentos que consideró básicos en cuanto a la acción de la quimioterapia (4), entre estos destacan: - • Unas células residuales tras la cirugía o la radioterapia exitosas sobre un tumor localizado pueden causar una recurrencia incurable. La extensión de este concepto a las micrometástasis serviría de fundamento para el tratamiento adyuvante. - • La quimioterapia mata a las células cancerosas en cultivo según una cinética de primer orden o logarítmica, es decir, una dosis determinada mata a una fracción constante de células, con independencia de la cantidad de células expuestas. Existe una relación dosis-respuesta propia de cada fármaco y tipo de tumor. Una de sus consecuencias más importante es que es improbable que un solo ciclo de quimioterapia pueda resultar curativo, por tanto la quimioterapia deberá administrarse en múltiples ciclos repetidos para incrementar las posibilidades de curación. Una de las limitaciones es la heterogeneidad tumoral, que hace que cada tipo celular tenga diferente sensibilidad y resistencia a los fármacos empleados. - • Existe una relación inversa entre la cantidad de células tumorales (tumor burden) en el momento de iniciar la quimioterapia y la probabilidad de curación. A medida que crece el tamaño del tumor su fracción de crecimiento disminuye. Otros aspectos como la tasa de muerte celular pueden contribuir adicionalmente a la desviación del crecimiento exponencial. Pero haber diferencias cinéticas importantes entre los diferentes focos tumorales en el mismo individuo. - • Las células en reposo cinético son más resistentes a la citotoxicidad de la quimioterapia que las que se encuentran en fase de división.

Los modelos animales para seleccionar fármacos activos poseen un cierto valor predictivo de respuesta a su utilidad en humanos. La combinación de diferentes modalidades terapéuticas citorreductoras ofrece mayor probabilidad de curación que su uso aislado.

Especialmente, el uso de cirugía y/o radioterapia para erradicar el tumor primario, combinado con quimioterapia para tratar de erradicar las micrometástasis. Estos principios siguen en relativa vigencia pese al tiempo que ha pasado desde que se postularon. Por ejemplo, hoy en día no tenemos dudas de que la quimioterapia adyuvante (tras el tratamiento quirúrgico en enfermedad localizada extirpada por completo) es capaz de curar una fracción de pacientes, mientras que el mismo tipo de quimioterapia aplicada a pacientes con metástasis no suele resultar curativa. En general, los tumores que mejor responden a la

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quimioterapia y que ésta los puede curar, son los que tienen una fracción de crecimiento más elevada, como los tumores germinales, las leucemias agudas, linfomas de alto grado, etc.

Un aspecto importante relacionado con la cinética celular y la citotoxicidad se refiere a la toxicidad sobre los tejidos sanos. Los tejidos con mayores tasas de recambio celular, tales como la médula ósea y el epitelio de la mucosa digestiva resultan más dañados con la quimioterapia. Véase el apartado de efectos secundarios de la quimioterapia.

En función a su sensibilidad a la quimioterapia, se puede clasificar a los tumores en varios grupos. Se entiende por “quimiosensibles” a aquellos tumores en los que la quimioterapia consigue respuestas en más del 50% de los casos y respuestas completas en el 15-20% de los pacientes, como es el caso del cáncer de mama, el de ovario, el de próstata o el microcítico de pulmón. Existe, además, algunos tumores “quimiocurables”, en los que muchos de los pacientes pueden curarse con la quimioterapia, como el linfoma de Hodgkin, los linfomas no Hodgkin de alto grado, el carcinoma de testículo, o el carcinoma embrionario de ovario.

Hay otros tumores considerados “quimiorresistentes”, en los que en menos de la mitad de los enfermos se consigue una respuesta con la quimioterapia, y la supervivencia no aumenta significativamente con ésta, como el melanoma, el hepatocarcinoma y el cáncer de riñón. Para estos tipos de cáncer resulta mucho más eficaz que la quimioterapia el empleo de otros agentes con mecanismos de acción distintos a la quimioterapia, como la inmunoterapia o los agentes dirigidos a terapias biológicas (terapias anti-diana).

Se han descrito muchos mecanismos de resistencia a la quimioterapia: insuficiente transporte al interior celular, metabolismo intracelular acelerado, rápida eliminación del compartimento intracelular, incremento de la capacidad de reparación del daño producido al ADN, activación de vías de señalización de supervivencia de la célula, inhibición de vías de señalización de muerte celular programada (apoptosis), etc.

La administración de varios fármacos (poliquimioterapia combinada y secuencial) con distintos mecanismos de acción se postuló que podría evitar las resistencias y mejorar los resultados clínicos. Sin embargo, no siempre se debe utilizar poliquimioterapia para el tratamiento de todos los tipos tumorales y en todas las circunstancias. Muchos tumores sólidos con similar índice de proliferación presentan muy diferente quimiosensibilidad y resistencia. La poliquimioterapia puede aumentar el riesgo de toxicidad y en algunas ocasiones se no ha demostrado que la adición de un tercer o cuarto fármaco a las combinaciones añada un

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beneficio relevante, y sí una toxicidad considerable (5).

Por otra parte, existen otros dos conceptos importantes: “densidad de dosis” e “intensidad de dosis” de quimioterapia. Se requieren múltiples ciclos sucesivos de quimioterapia para reducir el volumen tumoral de manera progresiva. El intervalo entre los ciclos de quimioterapia puede resultar crítico para impedir la repoblación tumoral. La densidad de dosis se refiere al máximo acortamiento posible de los intervalos entre ciclos, se dispone de datos de esta forma de administración en el tratamiento del cáncer de mama (6). La intensidad de dosis se refiere al incremento de dosis de quimioterapia de forma moderada con el soporte de factores de crecimiento hematopoyéticos; se ha relacionado con éxitos en algunas neoplasias hematológicas.

Un problema de la quimioterapia es la dificultad de que los fármacos atraviesen la barrera hematoencefálica, lo que limita el tratamiento de las metástasis cerebrales. También se ha observado que en los últimos años, con la mejora de los tratamientos sistémicos ha aumentado el número de recaídas de tumores sólidos en forma de metástasis cerebrales. En este sentido se han desarrollado estrategias como la irradiación holocraneal profiláctica, la quimioterapia intratecal, nuevos fármacos con mayor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, tratamiento tópico con Gliadel® de tumores cerebrales resecados, etc.

Se conocen otros factores que entorpecen el acceso del fármaco a las células tumorales, como la neovascularización formada por capilares anómalos. La hipótesis de normalización de la vasculatura por fármacos antiangiogénicos mejoraría el acceso de la quimioterapia al tumor y se potenciaría su acción (7). Veáse el capítulo de nuevas terapias.

Pese a los numerosos avances en fármacos dirigidos frente a dianas moleculares específicas, la quimioterapia sigue teniendo un papel fundamental en el tratamiento del cáncer, como se ha demostrado en las últimas décadas. En los próximos años posiblemente asistiremos a una dilución entre los límites que clasifican la quimioterapia y los nuevos fármacos dirigidos contra dianas moleculares, especialmente en relación a los que actúan sobre el ADN, como los inhibidores de desacetilasas de histonas, inhibidores de PARP, etc.

OBJETIVOS CLÍNICOS PARA EVALUAR LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA En los pacientes con cáncer avanzado y con enfermedad medible, es posible evaluar la

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respuesta a la quimioterapia de manera individual. Uno de los indicadores más importantes de la efectividad clínica de la quimioterapia es la tasa de respuesta.

Si se obtiene una respuesta completa con la quimioterapia, un indicador muy importante para evaluar la calidad de la respuesta completa es la supervivencia libre de recaída desde el momento en el que el tratamiento se discontinúa.

Si con el tratamiento se consigue respuesta parcial, pero no completa de todas las lesiones, comúnmente se emplea el término “tiempo a la progresión” para evaluar el tiempo desde que se obtuvo la respuesta inicial hasta que las lesiones tumorales vuelven a crecer, si aparecen resistencias al tratamiento de quimioterapia empleado.

En la quimioterapia adyuvante no se pueden aplicar estos términos de evaluación de respuesta porque se aplica la quimioterapia cuando el tumor primario ya se ha extirpado por cirugía y no queda enfermedad en el momento de administración de la quimioterapia. En los programas de tratamiento adyuvante, la supervivencia libre de recaída y la supervivencia global son los principales indicadores.

Tipos de quimioterapia

SEGÚN LA FINALIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN La quimioterapia para el tratamiento del cáncer se suele combinar con cirugía y radioterapia, de manera que el mejor abordaje del tratamiento es el multidisciplinar. El objetivo de la quimioterapia consiste en la destrucción de células tumorales. Según cuándo y con qué finalidad se administre la quimioterapia respecto a las otras modalidades terapéuticas del cáncer, ésta se clasifica en: - • Quimioterapia adyuvante: Es la quimioterapia que se administra generalmente después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer. La identificación de una población de pacientes que son candidatos a tratamiento adyuvante se basa en los datos disponibles sobre su riesgo de recurrencia tras un tratamiento local solo. Actualmente, la quimioterapia adyuvante se considera el estándar de tratamiento para muchos tipos de tumores, incluyendo el cáncer de mama o el cáncer de colon en estadios precoces. - • Quimioterapia neoadyuvante: Es la quimioterapia que se inicia antes de cualquier

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tratamiento quirúrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La quimioterapia neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía y de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta obtenida al llegar a la cirugía, es factor pronóstico. La quimioterapia neoadyuvante se utiliza en el tratamiento del cáncer de canal anal, vejiga, mama, esófago, laringe, cáncer de pulmón no microcítico y sarcoma óseo. - • Quimioterapia de inducción o conversión: la quimioterapia para enfermedad avanzada que se utiliza antes de cualquier otro tipo de tratamiento local, con intención de reducir la cantidad de enfermedad o lograr convertir la enfermedad en operable, cuando inicialmente no lo era (por ejemplo, quimioterapia de conversión o inducción en cáncer de colon con enfermedad metastásica limitada al hígado, con metástasis irresecables de entrada, pero que se busca con la quimioterapia una reducción del tamaño y/o número de las metástasis para convertirlas en operables). - • Radioquimioterapia concomitante: También llamada quimioradioterapia, que se administra de forma concurrente o a la vez con la radioterapia con el fin de potenciar el efecto de la radiación o de actuar espacialmente con ella, es decir potenciar el efecto local de la radiación y actuar de forma sistémica con la quimioterapia. - • Quimioterapia paliativa: en tumores que no se vayan a intervenir quirúrgicamente por existir metástasis a distancia y cuando la finalidad del tratamiento no sea curativa.

SEGÚN EL MODO DE ADMINISTRACIÓN - • Monoterapia: administración de un único fármaco antineoplásico. - • Poliquimioterapia: Es la asociación de varios agentes antineoplásicos que actúan con diferentes mecanismos de acción, sinérgicamente, con el fin de disminuir la dosis de cada fármaco individual y aumentar la potencia terapéutica de todas las sustancias juntas. Esta asociación de quimioterápicos suele estar definida según el tipo de fármacos que forman la asociación, dosis y tiempo en el que se administra, formando un esquema de quimioterapia. - • Poliquimioterapia combinada: administración de varios fármacos conjuntamente. - • Poliquimioterapia secuencial: administración de fármacos secuencialmente.

SEGÚN LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN La vía más habitual es la intravenosa. Frecuentemente se utiliza un catéter para la infusión, que en ocasiones se adhiere a un dispositivo pequeño, de plástico o de metal, que se coloca bajo la piel y evita pinchazos (port-a-cath); aunque hay múltiples dispositivos permanentes que permiten la administración de quimioterapia, como los catéteres centrales de inserción periférica (PICC), catéteres Hickman, etc.

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En los últimos años, con la intención de facilitar la administración de quimioterapia, se han desarrollado y comercializado agentes de quimioterapia por vía oral; éste es el caso de capecitabina y temozolamida, entre otros. El tipo de administración por vía oral, no significa la ausencia de toxicidad, por lo que siempre se deben manejar y administrar por oncólogos médicos expertos en su prescripción, mecanismo de acción y manejo de la toxicidad.

Por otro lado, la administración de quimioterapia regional se utiliza para incrementar la perfusión de quimioterapia en determinadas localizaciones. Los principales tipos de quimioterapia regional son: la quimioterapia intracavitaria, bien sea intravesical, intraperitoneal, intrapleural, intradural, y la quimioterapia intraarterial. Habitualmente, estas vías sólo se utilizan en situaciones especiales, por ejemplo: quimioterapia intraperitoneal en el caso de carcinomatosis peritoneal por tumores de ovario o de origen digestivo; quimioterapia intratecal en el caso de linfomas de alto grado o carcinomatosis meníngea; quimioterapia intravesical en los tumores superficiales de vejiga.

SEGÚN EL MECANISMO DE ACCIÓN Los fármacos quimioterápicos se dividen en dos categorías principales, citotóxicos y citostáticos.

Aunque desde una perspectiva clínica, el principio fundamental es que los fármacos a emplear en el tratamiento del cáncer deben presentar un índice terapéutico adecuado, es decir, contar con evidencias de eficacia clínica que justifiquen su uso, tener un perfil de toxicidad aceptable (previsible, reversible y manejable), e idealmente contar con una explicación coherente sobre su mecanismo acción, desde el punto de vista del desarrollo clínico de nuevos fármacos.

Los modelos para los citostáticos frente a los citotóxicos son claramente diferenciados en sus fases iniciales. En el caso de los fármacos citotóxicos, los objetivos en estudios iniciales deben ser la toxicidad limitante de dosis y conocer la dosis recomendada, además de la tasa de respuestas. Por el contrario, los estudios iniciales de fármacos citostáticos principalmente se valorará la farmacodinámica o el efecto biológico de la saturación de la diana sobre la que actúa, además del tiempo a la progresión y la capacidad de estabilización de la enfermedad (3).

Principales fármacos de quimioterapia antineoplásica

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Algunas de las categorías más utilizadas son las siguientes:

1) AGENTES ALQUILANTES (8) Actúan directamente sobre el ADN al incorporar grupos alquilo que dan lugar a la formación de puentes inter o intra catenarios responsables de la alteración funcional del ADN y en último término, de la muerte celular.

A este grupo pertenecen: mecloretamina, ciclofosfosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, alquilsulfonatos (busulfán), aziridinas (tiotepa), mitomicina C, nitrosureas (carmustina, lomustina, fotemustina, etc), hidracinas y derivados de tiazinas (dacarbazina, procarbazina, temozolamida) y agentes alquilantes no clásicos como hexametilmelamina (altretamina).

Se emplean en las leucemias crónicas, el cáncer de pulmón, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer de ovario, entre otros tumores.

Temozolamida es un análogo estructural de la dacarbazina. Se trata de una molécula lipfílica que tiene una rápida absorción gastrointestinal y atraviesa la barrera hematoencefálica. Se indica en el tratamiento de tumores cerebrales y melanoma.

2) DERIVADOS DE PLATINO (9) Forman enlaces covalentes con la guanina y adenina del ADN. La mayoría de estas uniones son intracatenarias, aunque también pueden ser intercatenarias.

Los fármacos más importantes de este grupo son: cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

Se utilizan para el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, tumores germinales, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, etc.

Oxaliplatino es un análogo de tercera generación del cisplatino. Su mecanismo de acción es

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similar al de éste, pero además se une a proteínas nucleares y citoplasmáticas. Su principal indicación es el tratamiento del cáncer colorrectal.

3) ANTIMETABOLITOS Estos fármacos inhiben la acción de las enzimas relacionadas con la síntesis de purinas y pirimidinas, lo que resulta en la depleción celular de éstas y en la alteración de la síntesis de los ácidos nucléicos.

Entre estos se encuentran: antifolatos (metotrexate, raltitrexed, pemetrexed), análogos de pirimidinas (5-fluorouracilo, fluoropirimidinas orales, arabinósido de citosina, gemcitabina), análogos de las purinas (6-mercaptopurina, tioguanina), análogos de la adenosina (fludarabina, pentostatina, cladribina).

Se utilizan para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, osteosarcoma, leucemias, linfomas, cáncer colorrectal, enfermedad trofoblástica gestacional, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, entre otras indicaciones.

Metotrexate puede administrarse vía oral, pero presenta un perfil de absorción errático y saturable con dosis superiores a 25 mg/m2. También se puede administrar por inyección intramuscular.

Entre las fluoropirimidinas orales destacan capecitabina y UFT.

Capecitabina es un profármaco de 5-fluorouracilo (5-FU), que se administra vía oral y se absorbe por las células intestinales. Por medio de varios pasos enzimáticos se transforma en 5-FU y alcanza concentraciones elevadas en el tejido tumoral respecto al tejido sano. Se utiliza principalmente para el tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer de mama, y tiene actividad también en cáncer gástrico.

Arabinósido de la citosina (ARA-C) es un antimetabolito con escasa biodisponibilidad oral (