Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

CAPÍTULO 14

BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA El uso de los beta bloqueantes (BB) adrenérgicos en el tratamiento de la IC es actualmente obligado, salvo expresas y muy limitadas contraindicaciones, como lo señalan las Guías de Manejo de la IC de Estados Unidos y de Europa. Se acepta, en principio, que la hiperactividad simpática continua a través del tiempo es el eje fisiopatológico del síndrome y un poderoso [1-5]

determinante de la severidad y progresión de la enfermedad

. (Ver Capítulos 2 y 3).

Fundamentos para el uso de BB en la IC La estimulación simpática aumentada y sostenida es perjudicial para el corazón a través de [2]

distintos mecanismos, que Metra y col

han reunido en el Cuadro14-1 . La sobreactivación

simpática como eje fisiopatológico queda puesta de manifiesto por Cuadro 14-1. Mecanismos relacionados con activación del SNS, en la progresión de la IC, según Metra[2]. 1) Anormal transducción de la señal β-adrenérgica Reducción de la capacidad funcional máxima Protección miocárdica por estimulación adrenérgica 2) Inducción de taquiarritmias 3) Aumento de secreción de renina 4) Taquicardia Isquemia subendocárdica Reducción tiempo de llenado diastólico Efecto inotrópico negativo 5) Cambios en el metabolismo cardiaco Aumento captación Ac. Grasos→ eficiencia miocárdica ↓ Aumento glucólisis anaeróbica Desensibilización al Ca++ de miofibrillas por acidosis 6) Remodelamiento ventricular y miocárdico Hipertrofia miocárdica Hiperplasia de fibroblastos 7) Aceleración de muerte celular Necrosis (isquemia subendocárdica, efectos tóxicos) Apoptosis 8) Alteración en expresión de genes Reaparición de genes fetales Cambios de las isoformas de miosina de cadena pesada

[3,5]

: 1) La respuesta clínica

aparentemente

favorable

a

los

BB

administrados a largo plazo en pacientes con miocardiopatía dilatada (MD); 2) La evidencia de que el corazón humano tiene regulación hacia abajo de los receptores indicando

beta-adrenérgicos exposición

noradrenalina

(βAR)

excesiva

(N-A)

y

3)

a

la La

demostración que los niveles de N-A se encuentran aumentados en el seno coronario en los enfermos con IC, mostrando

incremento

a

nivel

del

intersticio miocárdico. Es en el corazón que se produce el incremento del

comando adrenérgico y no a través de una hiperactividad nerviosa simpática generalizada. El volcado de N-A en los músculos y en el riñón es normal en la IC leve o moderada. O sea que [6]

hay una activación preferencial del sistema nervioso simpático (SNS) cardiaco . Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC

[7-10]

, hay disminución de las

respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardiaca: la actividad vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente en los pacientes con IC; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminución de la variabilidad de R-R en los pacientes en reposo. (Ver Capítulos 3 y 10).

427

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

En la IC hay una significativa correlacion entre la actividad crónicamente incrementada del SNS y mal pronóstico[11-14]; esa hiperactividad es inicialmente una respuesta compensadora, pero mantenida en el tiempo resulta perjudicial. La activación crónica del SNS lleva a una disminución de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos (regulación hacia abajo de los receptores), contribuyendo a si a la disminución de la contractilidad. Además, como señalan [15]

Nienaber y col.

, se empeora la deformación estructural cardiaca. El bloqueo beta-

adrenérgico de los receptores de catecolaminas, incrementadas por la activación del SNS, reduce la progresión de la IC y la susceptibilidad las arritmias en la IC, logrando así mejorar la [16-18]

sobrevida

. En la IC se observa alteración de la función autonómica, presentándose

disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC)

[19]

. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitorios de mala evolución.

Hay además respuestas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al descender la presión por succión en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen sanguíneo), obteniéndose vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles subnormales de tráfico nervioso vagal como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor variabilidad de la FC. En la IC existe disminución de la contractilidad por alteraciones miocíticas. La atenuación o ausencia del fenómeno de Bowditch (fenómeno de la escalera) en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al Ca++ de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Así se pone de manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el Retículo Sarcoplásmico (Ver Capítulos 3 y 8). Por ejemplo en casos severos el efecto Bowditch está ausente o hasta puede estar invertido, observándose disminución de la contractilidad cuando la frecuencia cardíaca (FC) es más alta. La disminución de la contractilidad en la IC se vincula con distintas alteraciones en la vía de transducción βadrenérgica, que llevan a perturbación del “transient” de calcio. Hay una merma en la densidad de los receptores beta-adrenérgicos (βAR) miocárdicos, probablemente por una disminución de la expresión del gen del βAR. Los receptores beta forman parte del sistema de la adenilciclasa. En la IC está aumentada la presencia de proteína Gi (G inhibidora) - a consecuencia de activación del receptor muscarínico - que inhibe la actividad de la adenilciclasa,. Como resultado habría una disminución del AMPc y de la actividad de la PKA (ProteínKinasa A) encargada ésta de fosforilar canales L de calcio, ryanodínicos [23,24]

investigaciones de Reiken y col.

[21]

[12,20]

,

y al fosfolamban.En

se ha visto que los bloqueantes beta logran normalizar el

funcionamiento del complejo RyR2 y la función de los canales, por lo cual se produciría reversión de la remodelación ventricular, explicando la participación perjudicial de la actividad beta-adrenérgica como contrapartida. El sistema de βAR está alterado en la IC. Al haber disminución de la cantidad y sensibilidad de los receptores β1(o sea regulación hacia abajo de los mismos),- por actividad de la kinasa del receptor beta-adrenérgico (βARK) - la respuesta está disminuida. La cuantía de la regulación hacia abajo de los receptores se relaciona con la severidad del proceso, habiéndose interpretado tradicionalmente a este fenómeno como perjudicial para la comprometida función

428

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

del corazón insuficiente, por lo cual se supuso en su momento que la restitución de la respuesta del receptor β1 podía ser una estrategia adecuada para mejorar el desempeño cardiaco. Sin embargo actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que el bloqueo de los βARs mejora la sobrevida en la IC. La disminución de respuesta de los receptores β1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresión en exceso de la subunidad α de la proteína Gs hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia miocítica, fibrosis e IC. También es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC. Estos conceptos basados en resultados experimentales explicarían porqué cuando se aumenta la ++

remoción del Ca

intracelular en la diástole por medio de la fosforilación ampliada del ++

fosfolamban no se llega a compensar la liberación exagerada de Ca

[19]

por el RS

.(Capítulo 8)

La alteración del señalamiento β-adrenérgico es conspicua en la IC. Está involucrada la βARK cuyos niveles están aumentados en el síndrome

[25]

. La hipótesis que actualmente se

plantea es ue la hiperactividad del SNS despertada por la IC inicia las alteraciones del señalamiento β-adrenérgico, incluída la desensibilización. Los βARs con su acoplamiento a la proteína Gs son los mayores determinantes de la contractilidad. La estimulación por catecolaminas de los βARs gatilla una serie de eventos del señalamiento que llevan a mayor producción de AMPc. La consecuencia es un aumento del inotropismo, dromotropismo y La. La exposición aguda a las catecolaminas genera una serie de acciones contrarregulatorias que llevan al desacople funcional de los βARs, (desensibilización). La estimulación del βAR aumenta la expresión de la βARK1, mientras que el bloqueo β-adrenérgico la disminuye. La desensibilización se inicia por kinasas (GRK) de los receptores acoplados a la proteína G (Gprotein-Coupled Receptors= GPCR), presentes normalmente en el corazón, Estas enzimas son rápidamente activadas después de que el receptor es ocupado por el agonista y por la fosforilación mediada por las kinasas, y pierden el acoplamiento con la proteína G al ligarse al β-arrestín. Los niveles de las GRKs están elevados en la IC, en la isquemia experimental, en la hipertensión arterial (HTA leve) y en la sobrecarga de presión del VI. Los mecanismos de regulación hacia arriba de las GRKs son desconocidos, pero se hipotetiza que involucran mayor actividad del SNS. La GRK2 y el β-arrestín pueden actuar como reguladores primarios de la función endotelial, mientras que la distribución celular de GKR3 y GKR5 indica que esas isoformas actúan como reguladores alternativos de la función de los miocitos cardiacos[26]. [25]

Puede considerarse que el βAR es el escalón inicial de una especie de escalera

, cuyos

elementos van siendo activados en forma secuencial: a) los receptores β1 y β2; b) la GRK2; c) la proteína Gαs; d) la adenilciclasa; e) el AMPc; f) la PKA (Protein-Kinase A) que fosforila a los canales L de Ca++ del sarcolema y a los canales ryanodínicos del Retículo Sarcoplásmico; i) la troponina; j) el complejo actina-miosina; k) el fosfolamban (también fosforilado por la PKA); l) la SERCA2a.. La sobreactividad continuada de este sistema es perjudicial para el miocardio, aparentemente. Cada uno de estos escalones puede desempeñar un papel de importancia en

429

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

la fisiopatología de la IC. Los ratones que carecen de receptores β1 y β2 tienen función [27]

cardiaca prácticamente normal

mientras que la sobreexpresión del β1 es dañosa, ++[28]

probablemente por alteración del manejo del Ca

. La sobreexpresión de Gαs da un fenotipo

similar al de sobreexpresión de β1, y se caracteriza primero por aumento de la respuesta a las catecolaminas, pero mas tarde por hipertrofia miocítica, fibrosis e IC

[29]

. La expresión en exceso

de fosfolamban disminuye la función cardiaca, mientras que la sobreexpresión de SERCA es [30]

beneficiosa

. [4,5]

Para Eichhorn y Bristow

la IC crónica es un proceso progresivo de disfunción ventricular

debido a: 1) Disfunción miocítica progresiva (cambios en la expresión de genes); 2) Pérdida de células, por necrosis o apoptosis; y 3) Remodelación celular y de cámara, en respuesta a los dos primeros. Hemos visto (Capítulo 7) que la remodelación ventricular implica dilatación con incremento del estrés de pared, apoptosis y fibrosis reactiva, generándose un círculo vicioso de retroalimentación positiva que lleva a mayor dilatación. Esto, a su vez, ocasiona mayor activación y reacción neurohumoral. [31]

De allí las razones que, de acuerdo a Cleland investigador destaca algunos estudios: 1) El de Mann

[32]

[33]

al miocito de las catecolaminas ; 2) Los de Bristow

, justifican el uso de los BB. Este quien dice que el propranolol protege

y Ungerer

[34]

quienes señalan que los

receptores β1 están regulados hacia abajo y los β2 están desacoplados de la adenilciclasa, 3) [35]

El de Eichhorn

que manifiesta que las proteínas Gi (inhibidoras) están reguladas hacia arriba

y la fosforilación de los receptores β-adrenérgicos está aumentada. Estas investigaciones darían los fundamentos para la intervención terapéutica con BB.

Efectos beneficiosos de los BB en la IC Los BB inhiben la remodelación –que tiende a la deformación – consiguiendo así disminución del volumen de fin de diástole, que redundará en aumento de la Fracción de Eyección (Fr.Ey). también se produce inhibición de activación de los Factores de Crecimiento, [36]

tales como los CREB

. Los CREB (cAMP-response element binding protein) y los CREM

(cAMP-responsive element modulator) median la expresión de genes y ambos ligan un elemento cis específico CRE (cAMP-response element) en el promotor de las células diana; ambos son activados por la Proteín-quinasa A (PKA) que los fosforila permitiéndoles ligar a CBP (CREB binding protein) y reclutar la maquinaria de transcripción basal. La N-A estimula la fosforilación de los CREB. Esta fosforilación es parcialmente inhibida con propranolol y prazosin (el prazosin es un bloqueante α1). Juega también su papel la prevención de la activación de la MAP kinasa (MAPK), asi como reducir la formación del complejo receptor-βarrestina que es la plataforma usada por la tirosinakinasa para promover crecimiento. [37]

Para Katz

todos estos mecanismos, unidos a la disminución de la apoptosis y la

reducción de la utilización de energía contribuyen a los beneficios en sobrevida logrados con los bloqueantes beta-adrenérgicos. La combinación de los IECA con los BB obtiene la inactivación de dos respuestas neurohormonales perjudiciales

[38]

: la simpática y la del Sistema

Renina Angiotensina (SRA). Los BB a su vez reducen la secreción de renina, dando apoyo a

430

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

una acción sinérgica con los IECA. También reducen la frecuencia cardíaca y así el costo energético, y por este mismo mecanismo mejoran la perfusión miocárdica, al prolongar la diástole. Hay acciones secundarias o agregadas, que veremos mas adelante. Los BB poseen diversas propiedades aparte de ser hipotensores

[38]

: antiisquémicos,

antiarrítmicos y antirrenínicos; prolongan el tiempo de llenado diastólico; regulan hacia arriba a los receptores beta e inhiben los anticuerpos anti-receptor beta; aumentan el PNA; estimulan la formación de óxido nítrico (NO) - sobre todo el nebivolol - e inhiben la apoptosis por catecolaminas. El carvedilol causa

Tabla 14-I. Propiedades de BB de 1a. y 2da.

generación. Menor y mayor perfil Propiedad Bajo agonismo inverso Vasodilatación Selectividad

< perfil Carvedilol Propranolol Bucindolol Nebivolol Carvedilol

disminución de la endotelína-1. Actualmente se dispone de tres

> perfil Bucindolol Labetalol Carvedilol Labetalol Metoprolol Bisoprolol Nebivolol

Tabla 14-II. % de tolerancia de distintos BB Compuesto % Fact. que mejoran tolerancia Bucindolol 96- Agonismo inverso. 98 Vasodilatación-leve Carvedilol 88- Leve selectividad β-1 a 95 bajas dosis. Vasodilat. moderada Nebivolol 94 Selectivo β-1. Vasodilatación. Labetalol ¿? Agonismo inverso bajo. Vasodilatación. moderada Metoprolol 79- Selectivo β-1 96 Bisoprolol ¿? Selectivo β-1 Propranolol 79 Ninguna

generaciones de BB[5]: 1) Los no selectivos,

que

tienen

afinidades

similares por los receptores β1 y β2 quienes

intervienen

en

respuestas

biológicas distintas en el corazón, en los bronquios y en la circulación periférica

Hace

pensaba

que

dos

décadas

se

podía

hacerse

un

bloqueo β1 selectivo en el corazón evitando

así

efectos

secundarios

periféricos y pulmonares, pero esa hipótesis no pudo ser comprobada. De acuerdo a esa concepción han sido consideradas tres generaciones o categorías: a) los de primera generación son los no selectivos como el propranolol y el timolol, con propiedades inotrópicas negativas y vasoconstrictoras que hacen su uso contraindicado en la IC (el propranolol fue introducido en terapéutica primero

como antianginoso, y posteriormente fue usado como hipotensor). El timolol ha sido ampliamente empleado en hipertensión arterial (HTA), y también - como el propranolol - en prevención secundaria. b) los de segunda generación son los selectivos β1 como el atenolol, metoprolol y bisoprolol, carentes de efectos agregados. Estas drogas fueron investigadas y usadas en un principio en el tratamiento de la HTA, y actualmente se usan las dos últimas en la IC. c) En los de tercera generación están los selectivos o no selectivos como el carvedilol, bucindolol y nebivolol , con efectos agregados importantes (vasodilatación, antioxidación), introducidos fundamentalmente para el tratamiento de la IC pero de utilidad en HTA. En Tabla

431

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

14-I se resumen las propiedades de los BB de segunda y tercera generación, y en Tabla 14-II [38]

la tolerancia y las propiedades farmacológicas que contribuyen a la misma

.

Con respecto a prevención secundaria son fundamentales dos estudios

[39]

: el BHAT(β

Blocker Heart Attack Trial), usando propranolol en el posinfarto de miocardio, logró una reducción de la mortalidad del 26% comparado con placebo; y el Norwegian Multicenter Study Group, que empleando timolol logró una reducción de mortalidad del 39% y de reinfarto del 26%. En esos estudios no se incluyeron a pacientes con IC. Más tarde los estudios SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) y AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) mostraron que los BB tiene efectos favorables en pacientes infartados con IC en su evolución, tratados con IECA[39]. También se ha visto que los BB – administración previa a angioplastia – producen un efecto cardioprotector limitando la liberación de CK-MB, y ello asociado a disminución de mortalidad [40]

en un seguimiento a mediano plazo

.

La mayoría de los BB tienen actividad agonista inversa que es la capacidad de inactivar [5]

receptores que permanecen en estado activo . Hay ligandos betaadrenérgicos que inhiben la actividad espontánea del β2AR (independiente del agonista), que son llamados agonistas inversos, y que tienen grados diversos de eficacia inhibitoria, que van desde el antagonismo [41]

neutro al agonismo inverso completo

. La desensibilización del β2AR promovida por el

agonista potencia las acciones inhibitorias de los agonistas inversos, en un grado proporcional

Tabla 14-III. Características de los distintos BB Bloq. Bloq ASI Up Bloq Vaso Antiox. Agente Bisoprolol Bucindolol Carvedilol Celiprolol Labetalol Metoprolol Nebivolol Pindolol Propranolol Xamoterol

β1

. β2

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

0 ++ ++ 0 ++ 0 0 ++ ++ 0

0 0 ¿? + 0 0 0 + 0 ++

reg.

. α1

dilat.

+ 0 0 0 + + + 0 + 0

0 0 + 0 ++ 0 0 0 0 0

0 + + + + 0 + 0 0 0

a su actividad intrínseca; en el caso del labetalol la acción

0 0 ++ 0 0 0 0 0 ± 0

débil

agonista que

inverso

posee

es

por

la

incrementada

desensibilización, mientras que los efectos del potente agonista inverso timolol no son aumentados por la desensibilización. alternativas responden

Estas.

funcionales a

distintas

conformaciones que acontecen el en dominio del acoplamiento con la proteína G con el receptor β2AR [42,43]. Estos receptores que permanecen en estado activo existen en el miocardio en cantidades reducidas (10 al 30% de los receptores beta), y pueden transmitir señales a la enzima efectora en ausencia de ocupación por el agonista. Los antagonistas tienen diferentes capacidades para activar esos receptores. Por ejemplo labetalol y bucindolol tienen escasa actividad agonista inversa para el receptor β en comparación con metoprolol, propranolol, timolol y carvedilol. Esa sería la razón por la cual la bradicardia sintomática es infrecuente con el bucindolol comparado con carvedilol. La inactivación de los receptores en estado activo produciría un efecto inotrópico negativo, asi que un perfil farmacológico de poco

432

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

número de agonistas inversos significaría mejor tolerancia de los pacientes a la droga dada la menor depresión miocárdica. Nota

1

El bucindolol, labetalol y carvedilol son no selectivos, mientras que nebivolol y celiprolol son selectivos β1. Los no selectivos son mas efectivos para producir efectos a largo plazo en la IC. Probablemente la acción no selectiva del carvedilol, quien bloquea tanto los receptores β1 como los β2, permite disminuir el comando adrenérgico; mientras que con los selectivos β1 como el metoprolol no se observa ese efecto[44,45]. El carvedilol y el labetalol son antagonistas α1. El bucindolol es un vasodilatador leve, siendo esta acción explicada por bloqueo débil de α1, o por un mecanismo dependiente del GMPc o agonismo β3. El nebivolol tiene acción vasodilatadora por estimulación de la producción de NO y el celiprolol por acción sobre el β2 por actividad simpático-mimética intrinseca (ASI). La acción vasodilatadora adicional del carvedilol y del bucindolol probablemente aumenta la tolerancia a esas drogas. Ver Tabla 14-III Los BB con ASI (Actividad Simpáticomimética Intrínseca) son capaces de reducir la actividad de la adenilciclasa cuando la estimulación simpática es alta, pero pueden generar AMPc cuando la actividad simpática endógena es baja. Tienen ASI el pindolol, el celiprolol y el xamoterol, pero realmente aportan pocos beneficios clínicos y se considera que no deben ser usados en IC[44,45]. Sin embargo los BB sin ASI tienden a producir regulación hacia arriba de los receptores beta, situación que puede ser nociva, mientras que los con ASI no producen ese incremento del número de los receptores. El carvedilol y el bucindolol no producen regulación hacia arriba de los receptores beta. Observaciones experimentales recientes parecen indicar [45]

que el carvedilol tiene cierta ASI

.

La acción antagonista del manejo simpático no es una explicación suficiente del efecto favorable de los BB en la IC, dado que un simpaticolítico como la moxonidina es netamente [45]

perjudicial para la función cardiaca, como lo señala Bristow

en una reciente Editorial. Es que

esta droga provoca una remoción irreversible del apoyo adrenérgico con incapacidad de recurrir a la conducción simpática cuando se la necesita para mantener la función cardiaca. Por el contrario los efectos de los BB pueden revertirse fácilmente por competición con N-A. El bucindolol actúa como importante simpaticolítico, y quizás esa sea la explicación de ciertos efectos desfavorables observados en el estudio BEST( The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial)

[46,47]

. (ver más adelante)

Tanto los BB selectivos como los no selectivos tienen efectos similares favorables sobre la dispersión del QTc y de esta forma disminuyen la incidencia de muerte súbita (MS)

[48,49]

en

pacientes en IC tratados con estas drogas.

1

.- La droga es agonista cuando actúa sobre el receptor eficazmente, por razón de afinidad, imitando los efectos reguladores de las señales enviadas por los compuestos endógenos. Otros tipos de drogas muestran afinidad por el receptor pero actúan bloqueando la acción de agonistas: son las antagonistas. Los agonistas parciales tienen afinidad por el receptor y muestran cierta eficacia parcial. Los agonistas inversos muestran afinidad y eficicacia, produciendo estabilización del receptor en estado inactivo: o sea efecto inverso que el agonista. (Nota del Autor) 433

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

[50]

Para Prabhu y col.

la activación del sistema adrenérgico durante el desarrollo de la IC

contribuye al incremento de la expresión miocárdica de TNF-α y de IL-1β. Un mecanismo que podría explicar los efectos favorables de los BB en la IC sería éste, relacionado con la disminución de expresión de esas citoquinas. La reducción de los niveles circulantes de TNF-α en pacientes con miocardiopatía dilatada, está fuertemente relacionada con las alteraciones de los niveles circulantes de IL-10 y de sTNFR2 (receptor soluble 2 de TNF). Entonces el efecto beneficioso de los BB puede deberse a la atenuación de TNF y el aumento de la liberación de sTNFR2 por aumento de los niveles de [51]

citoquinas antinflamatorias, configurando un importante efecto inmunoregulatorio

.

Los bloqueantes beta normalizan la expresión de las proteínas encargadas del manejo del calcio, contribuyendo a mejorar la función cardiaca en las miocardiopatías

[52]

. En la

miocardiopatía dilatada los BB mejoran la función sistólica y revierten el remodelamiento cardiaco probablemente al influir sobre la expresión de genes involucrados en la hipertrofia ventricular y en los fenómenos contráctiles

[5,53]

; los cambios en los genes provocan alteraciones

en la expresión de los βARs, SERCA2a y las isoformas de la miosina de cadena pesada. Los BB, asi como los IECA, tienen una acción favorable sobre la remodelación al reducir la masa ventricular y lograr que se mantenga la forma elipsoidal ventricular evitando llegar a la [54-57]

esfericidad, con lo cual se mejora o impide la insuficiencia mitral

, Algunos autores

denominan a este efecto “reversión de remodelación”. Cabe aquí señalar que de acuerdo a Francis

[55]

han habido estudios que demuestran que

una proporción importante de pacientes con miocardiopatía dilatada muestran mejoramiento de la Fr.Ey. con el tiempo, aun en ausencia de tratamiento con drogas, o sea una “mejoría espontánea”. Esto debe ser tenido en cuenta para el pronóstico y para la evaluación de terapéuticas. [58]

Cuadro 14-2. Acciones del carvedilol 1. Reduce la resistencia periférica (vasodilatación, con efecto hipotensor) 2. Previene taquicardia (bloqueo β1 y β2) 3. Protección cardiaca, combate isquemia, aterosclerosis y remodelado 4. Antioxidante. Barredor de radicales libres 5. Inhibe peroxidación lipídica 6. Bloquea la oxidación de LDL 7. Inhibe apoptosis 8. Inhibe proliferación y migración de células musculares lisas 9. Mantiene flujo glomerular y excreción de Na+ 10. Inhibe producción de endotelína-1 11. Estimula actividad parasimpática 12. No regula hacia arriba a los βAR

En un estudio de Metra y col.

-

usando en el seguimiento ventriculograma secuencial con radionúclidos - se demostró una marcada mejoría en la Fr.Ey., lograda con BB, correlacionada con un mejor pronóstico a dos años de evolución. En ese trabajo se infirió un efecto de modificación genética

producida

considerándose

que

probablemente

mas

por el

los

carvedilol

efectivo,

en

BB, fue ese

aspecto, que el metoprolol[59]. En el año [60]

1998 Lechat y col.

publicaron un meta-

análisis de 18 estudios controlados por placebo, doble ciego, con un número de 3.023 pacientes. Evaluaron los efectos del

tratamiento con BB sobre Fr.Ey, clase funcional (NYHA), internaciones por IC, y muerte. Los

434

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna

efectos de los BB fueron más notorios en mejoramiento de la Fr.Ey, con un aumento del 29% (P