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Broncoprovocación. Test indirectos Dr JD López Sánchez H.U Virgen de la Arrixaca Murcia (España)

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Eur Respir J; 2003; 21: 10501068

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Asma. Definición. • Enfermedad inflamatoria crónica (con infiltrado eosinofílico) de la vía aérea que se caracteriza por la obstrucción variable al flujo, y la hiperreactividad = Hrb (broncoespasmo) frente a una serie de estímulos. • Esta Hrb se pone de manifiesto mediante diversos test que pretenden medirla en la clínica. • La forma clásica de medir Hrb ha sido la b broncoprovocación ió inespecífica i ífi con metacolina t li • Problema.- La Hrb es característica pero no patognomómica del asma

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Asma. Metacolina. Problemas. • El test de metacolina es muy sensible pero no específico para el diagnóstico de asma, y no valora el estado inflamatorio de la vía. Provoca BC (obstruccción) per se actuando directamente sobre célula efectora. Frecuentemente permanece estable a lo largo del tiempo, y no sirve para valorar intervenciones terapeúticas. No existe una relación directa metacolina positiva/clínica actual del individuo. • Por dicho motivo se han empezado a utilizar otros procedimientos de BP qque actuan activando células y liberando factores BC, actuan pues de forma indirecta sobre célula efectora.

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Hrb. Test de metacolina. • Revisado por Dr. David David, ver www.alergomurcia.com noviembre 06 • Indicación BPaciente con sospecha de asma, en el que no ha sido posible objetivar obstrucción reversible al flujo, o variabilidad significativa, espirometría basal normal. • Actualmente se tiende a realizar con método dosimétrico a volumen corriente, para evitar el efecto broncoprotector de las inspiraciones profundas. profundas • Problemas B baja especificidad, no buena correlación con estado clínico = asmas leves pueden presentar alta sensibilidad a metacolina Dr. JD. López mayo 2008

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Hrb. Test de metacolina. Consideraciones. • Los síntomas deben estar presentes en la época en que hacemos el test,, ((en invierno,, un ppolínico,, ppodría no ser hiperreactivo). p ) • Los flujos deberían ser normales, (un EPOC muy probablemente será hiperreactivo).

• El test deberá realizarse a volumen tidal, no inspiración forzada, que en ciertas ocasiones puede tener efecto Bd.

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Hrb. Test de metacolina. Datos a favor de su uso. • Es el test con mayor experiencia de uso. • Está bien estandarizado. estandarizado • Alta sensibilidad, si existe asma actual, si negativo, en la práctica descarta asma. • Único procedimiento farmacológico autorizado en USA • Ha demostrado ser válido en cuanto a valoración de tratamientos antiasmáticos. • Puede hacerse determinaciones seriadas para valoración, y di ó ti d diagnóstico de un asma profesional f i l • Puede fallar en algunos casos de Asma por Ejercicio.- atletas, militares, buceadores. Don Cockcroft . IV Reunión CYNA. Madrid 08 Dr. JD. López mayo 2008

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Hrb. Estimulo indirecto. • Metacolina/Histamina provocan obstrucción actuando directamente sobre mclo. liso,, ((tb sobre gglándulas mucosas,, y microvasculatura bronquial) • Los estimulos indirectos causan obstrucción actuando sobre céls inflamatorias y nerviosas, provocando liberación de citokinas, y causando Bc secundaria • Las respuestas de Hrb desencadenadas por estimulo direct/indirect no correlacionan al 100% • La Bc “indirecta” indirecta puede prevenirse por pretratamiento con cromonas, corticoides, furosemida o heparina inhaladas. • Tras un test indirecto se produce un periodo refractario

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Hrb. Estimulo indirecto. Definición. • El estimulo indirecto actua provocando liberación de mediadores endógenos, que provocan broncoconstricción, con o sin efectos en la microvasculatura bronquial. • La repuesta frente a este tipo de estimulos puede prevenirse o incluso abolirse con corticoides inhalados. • La Hrb puesta de manifiesto con estimulo indirecto refleja de forma estrecha el patrón inflamatorio que existe en bronquio.

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Medición Hrb. Estimulos indirectos / directos

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Direct stimulus

Indirect stimulus

Effector cells • Airway smooth muscle cells • Bronchial endothelial cells • Mucus producing cells

Intermediary cells • Inflammatory cells • Neuronal cells

Airflow limitation

Tomado de Jack Wanger / PRA International

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Estimulo indirecto. Ejercicio. Provoca pérdida de agua en cél epitelial, mastocito, y terminaciones nerviosas pponiéndose en marcha una serie de eventos que q finalizan con liberación de mediadores Histamina, PgD2, Cyst-L BLa Bc inducida por ejercicio puede inh parcialmente con cromonas, antiH1, antiLT, y AINEs

La PgE2 sería protectora, y responsable en parte del periodo refractario La Neurokinina 1 se liberaría desde terminación nerviosa. Los aerosoles no isotónicos, y la hiperventilación voluntaria con aire seco actuarían de forma similar al ejercicio. j

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Test indirecto. Ejercicio. • La Bc inducida por ejercicio es altamente específica de asma ((=metacolina/histamina a 1-2 mg/mL). g ) • Se utiliza para dgticar AIE, como estudio funcional en personas con asma dudoso que tendrán una ocupación laboral conflictiva = militares/bomberos, en estudios para determinar la eficacia de fármacos para prevenir AIE, para evaluar efectos de terapia antiinflamatoria aguda (cromonas), /crónica (corticoides) • Un 10% de caida en VEF1 se considera no normal

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Estimulo indirecto. Fármacos. • Adenosina, actua a través de receptores específicos Ù 4 tipos, el A1,, A2B,, y A3 se implican p en modelos animales de inflamación Bse estan desarrollando agonistas/antagonistas que podrán utilizarse en el futuro

• Taquikininas, actuan a través de R NK1, y NK2. NK-A se liga a R NK2, y la sustancia P a NK1. In vitro provocan Bc a través de NK2 • Bradikinina, activa la via de las sintasas de NO, y provoca además Bc a través del vago (se inhibe por bromuro ipratropio)

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Test indirecto. Aerosoles hipertónicos. • Se correlaciona mejor con marcadores séricos de inflamación, que metacolina,, y mejora j más qque esta tras ciclo con corticoides inhal • Se está empezando a utilizar manitol en un kit que permite simplificar la medición.

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Test indirecto. Aerosoles hipertónicos. Se utiliza en estudio AIE, buceadores, tos como equivalente asmático,, y embarazo cuando no se qquieren utilizar agentes g farmacológicos

Test indirecto. Aerosoles hipotónicos. La inahalación provoca tos leve en sanos, tos, y Bc en asmáticos.

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Estimulo indirecto. Fármacos. Adenosina. • Cushley en 1983 comunicó que adenosina provocaba Bc en asmáticos. • La reactividad era >que con metacolina, y parece deberse a estimulo de mastocitos a través de R A2B • La provocación con AMP, y ejercicio son mejores para discriminar asma pediátrico, (en Fib quística, Bronquiolitis obliterante, Disquinesia ciliar, y Bquiectasias, tienden a ser negativas)

• EPOC adultos no fumadores son menos reactivos a AMP que los asmáticos, mientras qque la respuesta p a metacolina es similar.

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Adenosina

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Estimulo indirecto. Fármacos. Propranolol. 15-20 veces más potente como Bc que metacolina/ histamina, muy específico y poco sensible, negativo en la mayoría de los EPOC. Mal tolerado.

Estimulo indirecto. Fármacos. Metabisulfito. No correlación entre Hrb metacolina/metabisulfito = no buen test para la práctica clínica.

Estimulo indirecto. Fármacos. Aspirina. Bianco et al 1997, 1997 tan sensible como provocación oral oral, Bc menos intenso, no efectos sistémicos

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Est. directos/indirectos en la monitorización del asma

• Existe una mala correlación entre estado clínico/respuesta a fármacos ☺, e Hrb a metacolina. metacolina • Los test indirectos podrían utilizarse como marcadores más fidedignos del estado inflamatorio. • La Hrb adenosina podría constituir un índice de progresión de enfermedad, respuesta al tratamiento, y pronóstico • La sensibilidad frente a salino 4.5%, y manitol, se propone como indicador de la severidad de la enfermedad, respuesta a tratamiento y cumplimiento. tratamiento, cumplimiento

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Direct Stimuli Methacholine • Most widely used • Well standardized • Easy to obtain today • Better differentiates reactive/nonreactive airways Histamine • Good correlation with methacholine • More side effects • Development of tachyphylaxis

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Adenosine Adenosine 5’ – monophosphate (AMP) Indirect stimulant Releases histamine & other mediators from mast cells Action is blocked by antihistamines May reflect extent of airway inflammation better than methacholine

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Mannitol Indirect stimulant Dry powder Osmotic stimulant (▲osmolarity of airway surface liquid) Special drydry-powder inhalers needed Procedure not well standardized Reports are mainly from Australia

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BP con adenosina • La inhalación de AMPc induce BC en asmáticos (no en individuos sanos)) • La adenosina proveniente de la degradación del AMPc activaría mastocitos a través del receptor de baja afinidad A2B liberando histamina y provocando contracción del mclo liso • Ciertos fenotipos humanos con déficit de adenosindeaminasa no metabolizarían adenosina, y serían propensos al desarrollo de asma • La activación de R A2A inhibiría sintesis de leucotrienos, y o moléculas de adhesión Ù sería pues broncoprotector

Curr Med Chem. 2008;15(9):917-22. Adenosine and adenosine receptors in the pathomechanism and treatment of respiratory diseases. Vass G.

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BP con adenosina

En animales de experimentación se ha demostrado que adenosina induce hrb de forma indirecta mediante activación de R A3 en mastocitos J Allergy Clin Immunol. 2008 May 8. [Epub ahead of print] Adenosine induces airway hyperresponsiveness through activation of A(3) receptors on mast cells. Hua X,

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Asma. Receptores de Adenosina. La activación o antagonismo de R adenosina muestra efectos en ocasiones contradictorios en individuos asmáticos. A1 sería Bc, mucosecretor, y proinflamatorio, A2A se expresa en la mayoría de céls que aparecen en asma, A2B activaría mastocitos. A3 inhibiría Eosinófilos. Anti A3 tendrían efectos antiinflamatorios?? Esto proporciona un interesante campo para investigación, y desarrollo de nuevos antiasmáticos

Br J Pharmacol. 2008 Mar;153 Suppl 1:S446-56. Adenosine receptors and asthma. Brown RA, Spina D, Page CP.

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BP con adenosina como marcador de inflamación. • La Hrb frente a AMP, correlaciona bien con eosinofilia esputo, y eNO; no así la Hrb a metacolina • La evitación alergénica estricta mejora la Hrb a AMP, no frente a Metacol/Histamina • La sensibilidad a AMP puede utilizarse como indicador de respuesta frente a tratamientos.- inmunoterapia, montelukast, omalizumab • La provocación con AMP mide de forma exquisita el efecto de los corticoides (se detecta ▼una semana tras budesonida; hay trabajos que detectan cambios 2 horas tras corticoide inhalado). Polosa R. IV Reunión CYNA, febrero 08

• Esto posiblemente nos permita en el futuro ajustar de forma fina la dosis de corticoides Ù monitorizar su efecto, efecto y evaluar el control alcanzado.

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Estimulos indirectos. Mediadores implicados.

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Estimulos directos vs indirectos en monitorización/seguimiento de asma.

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Aridol. Pharmaxis •

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Aridol™ is a new challenge test for detecting airway hyperresponsiveness. It is designed to identify patients with active airway inflammation such as occurs in asthma, provide information on the severity of their disease and the effectiveness of their current treatment. It is being investigated to determine whether it may have application in the management of COPD. COPD Aridol™ was registered by the Australian TGA in Australia in March 2006, to identify bronchial hyperresponsiveness to assist in the diagnosis of asthma. European registration: The Aridol registration dossier was submitted to Sweden (the European 'reference state') via the Mutual Recognition Process (MRP) in May 2005, and registered in October 2006. Registration in 13 other European countries was confirmed in June 2007.

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Positive Aridol™ Challenge result A positive Aridol™ response may be achieved in 2 ways: >= 15% fall in FEV1 from baseline (using the post 0mg FEV1 as comparator) >= 10% incremental fall in FEV1 (between consecutive Aridol™ doses)

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Hrb. Test indirectos. Conclusiones. • Existen nuevas formas de testar la HRB inherente al asma B Manitol, Adenosina… • La ventaja con respecto a metacolina es la mejor correlación con el estado inflamatorio de la via. Lo que nos permite cuantificar como de eficaces estamos siendo en el control de la inflamación, y ajustar mejor el tratamiento.

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• La Hrb traducida por sensibilidad a metacolina sería expresión del daño estructural ((crónico)) en ppared bronquial q = remodelado. • La Hrb medida mediante estimulo indirecto indicaría estado inflamatorio (agudo) en un momento dado J Allergy Clin Immunol. 2006 Sep;118(3):551-9. Cockcroft DW, Davis BE.

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