Candiduria en niños C

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Lina María Castaño Jaramillo, MD Residente de Pediatría, Universidad CES

Juan Gonzalo Mesa Monsalve, MD Pediatra infectólogo Hospital Universitario San Vicente Fundación Fundación Antioqueña de Infectología Clínica SOMER EPS Sura

Introducción La presencia de Candida en orina puede indicar desde un hallazgo por contaminación en la toma de la muestra hasta el reflejo de una candidiasis diseminada. Día a día nos vemos enfrentados a la presencia de candiduria y es difícil determinar la significancia clínica en algunos contextos. El objetivo es realizar una revisión de la literatura de la candiduria en niños, ya que la Candida representa aproximadamente el 5,5% de las causas de infecciones urinarias en niños menores de 2 años de edad.

Etiología La Candida es la principal responsable de infecciones fúngicas invasivas. Son organismos diploides eucariotas que crecen predominantemente como levaduras en forma unicelular. La Candida albicans y la C. dubliniensis son cándidas polimorfas verdaderamente capaces de producir hifas, con tubos germinales y formación de ramas septadas que la dividen en unidades fúngicas independientes; otras cándidas no albicans generalmente producen pseudohifas

que permanecen unidas a la pared de la célula madre. La C. glabrata solo existe como blastoconidia, ya que es incapaz de producir formas filamentosas. Hay más de 150 especies de Candida descritas, de las cuales al menos 17 se han identificado como causa de enfermedad invasiva en humanos, siendo la Candida albicans la más frecuente. Otras cándidas de significancia patológica en el ser humano son: C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii, entre otras. Tienen un crecimiento adecuado en medios rutinarios para bacterias con formación de colonias color crema o amarillo, textura variable de suave a arrugada, brillante o seca dependiendo de la especie. Algunas especies como la C. glabrata pueden tener un crecimiento más lento. En el laboratorio se dispone de cromoagares especiales con sustratos unidos a un medio sólido de cultivo para una identificación preliminar basada en el color. La C. albicans y la C. dubliniensis se ven como colonias verdes; la C. tropicalis, como colonias azul metálico; la C. krusei, como colonias rosa pálido planas; y la C. glabrata, como colonias blancas o amarillas.

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La Candida albicans es un organismo comensal que coloniza frecuentemente el tracto digestivo y la mucosa genital del ser humano y representa la principal causa de enfermedad fúngica invasiva en niños. La C. parapsilosis es la segunda más común y representa alrededor del 22%-34% de los aislamientos; puede encontrarse en el ambiente, en animales o como flora de la piel. Su comportamiento es menos virulento que el de la C. albicans. La C. glabrata es el segundo germen más frecuente de candidiasis invasiva en adultos, es menos frecuente en la población pediátrica y se caracteriza por tener una menor sensibilidad a los triazoles. La C. krusei tiene resistencia intrínseca al fluconazol.

Epidemiología y factores de riesgo Se han descrito múltiples factores de riesgo que aumentan la probabilidad de infección fúngica por Candida: hospitalización prolongada, ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) o ventilación mecánica, antibioticoterapia previa, diabetes mellitus descompensada, patología estructural o funcional del tracto genitourinario, intervenciones gastrointestinales, malignidad, nutrición parenteral y dispositivos de drenaje vesical. El uso de antibióticos de amplio espectro altera la microflora intestinal, lo que favorece el crecimiento de Candida. El catéter urinario incrementa 12 veces el riesgo de candiduria, mientras que los antibióticos y las alteraciones urinarias lo aumentan 6 veces.

Patogénesis La pared de las blastoconidias de Candida es rica en β-glucanos que se unen a la dectina-1 expresada y a los receptores tipo Toll (TLR) en las células del hospedero, lo que activa los macrófagos y la liberación de citocinas

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inflamatorias y la producción de especies reactivas del oxígeno. La Candida tiene proteínas de la pared celular presentes en la porción exterior, que se unen a los receptores específicos. También hay mecanismos de adherencia no específicos como la cualidad hidrofóbica de la Candida albicans, que puede modificar mediante cambios conformacionales. Las cepas con mayor adherencia pueden vencer los mecanismos de aclaramiento como el flujo urinario, por lo que son más patogénicas. La Candida albicans tiene la capacidad de realizar el cambio morfológico de levaduras en gemación a una forma filamentosa; de esta manera, modula la respuesta inflamatoria mediada por el sistema inmune para permitir la progresión de la enfermedad. La Candida albicans tiene enzimas hidrolíticas, principalmente las del grupo SAP (secreted aspartyl proteinases), que degradan las proteínas estructurales e inmunológicas, promoviendo así la invasión tisular de Candida. Estas enzimas también están presentes en otras cepas como la C. tropicalis y la C. parapsilosis, aunque con menor capacidad para inducir enfermedad. Las fosfolipasas hidrolizan los ácidos grasos de los fosfolípidos de membrana para desestabilizarla. La más estudiada es la fosfolipasa B, que se expresa predominantemente en las formas filamentosas. Las hemolisinas tienen mayor relevancia en la infección del torrente sanguíneo, ya que repletan los depósitos de hierro del hongo a partir de la hemoglobina. El papel de las hemolisinas en la infección fúngica urinaria aún no se ha esclarecido. La Candida tiene capacidad de formar biopelículas, que son comunidades fúngicas en una matriz extracelular de polímeros, con mezcla de diferentes formas del hongo (levaduras en

gemación, hifas y pseudohifas) organizadas en 2 capas, una compacta de levaduras organizadas en contacto con la superficie y una capa gruesa de hifas. Este mecanismo es fundamental para la colonización y el crecimiento del hongo asociado con dispositivos médicos, como el catéter urinario y el catéter venoso central; además, por sus bajas tasas de crecimiento y menor disponibilidad de medicamentos, confiere sensibilidad disminuida a los antifúngicos. En la infección fúngica urinaria por vía ascendente, el 1-3 β-D-glucano, el principal componente de la pared celular de la Candida, puede causar daño directo a las células endoteliales glomerulares al inducir la formación de radicales libres.

Candiduria La presencia de Candida en la orina es frecuente en la población infantil; se ve en el 8% de los niños y en el 12% de las niñas. La proporción aumenta con la exposición a la terapia antibiótica hasta en un 30%. Es importante considerar los diferentes escenarios que pueden representar la presencia de Candida en la orina, desde la contaminación en la toma de la muestra, la colonización del tracto genitourinario, que puede estar o no asociada con la presencia de dispositivos médicos, la infección del tracto urinario (ITU) alto o bajo, hasta la consecuencia de siembras hematógenas en el parénquima renal en el contexto de una candidiasis sistémica. La infección por Candida puede llegar a la orina por vía anterógrada hematógena o por vía retrógrada ascendente. El riñón es el órgano más comúnmente afectado en la candidiasis diseminada. A diferencia de las siembras hepáticas o esplénicas, el parénquima renal no contiene la infección y se genera una proliferación fúngica descontrolada, debido a que en el tracto genitourinario, el pH ácido, la proteinuria y los compuestos nitrogenados favorecen la forma

filamentosa de C. albicans, con mayor tasa de germinación y elongación. Cuando la candiduria es una manifestación de candidiasis diseminada, se acompaña de otros signos y síntomas sugestivos de enfermedad sistémica; el compromiso renal generalmente es bilateral con múltiples microabscesos en la corteza y en la médula renal. Los émbolos sépticos renales con necrosis papilar pueden ser una fuente para la formación de bolas fúngicas. Cuando la vía de infección es ascendente, generalmente se da en un mayor período y en pacientes con factores de riesgo. Tiende a ser unilateral, con compromiso de la pelvis y la médula renal, respetando la corteza; usualmente no hay evidencia de afectación de otros órganos. La infección ascendente por Candida podría ser fuente de fungemia en pacientes con alteraciones obstructivas del tracto urinario o en aquellos sometidos a procedimientos, aunque esta vía de infección es menos frecuente. Lo primordial en un paciente con candiduria asintomática es repetir el proceso de toma de muestra con las normas de asepsia recomendadas debido a las altas tasas de colonización perineal. En caso de tener un catéter vesical permanente, se recomienda cambiarlo y tomar la nueva muestra de orina mediante la nueva sonda. En caso de confirmarse la candiduria, el tratamiento solo sería necesario en aquellos pacientes con alto riesgo de diseminación, como lo son los pacientes neutropénicos, los recién nacidos de bajo peso o los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos de manipulación del tracto urinario. El trasplante renal ya no es una indicación absoluta para el tratamiento de la candiduria asintomática, pues menos del 5% desarrolla candidemia y el tratamiento de erradicación no impacta en la mortalidad. En la valoración microscópica con Gram de orina centrifugado pueden observarse levaduras en gemación medianas, con formación frecuente de elementos hifales (C. albicans y C. CCAP  Volumen 15 Número 2 

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parapsilosis) o levaduras pequeñas sin producción de hifas, como la C. glabrata. En pacientes con bajo riesgo de diseminación no se recomienda el tratamiento de la candiduria asintomática, pues aunque el antifúngico se asocia inicialmente con mayor depuración del hongo en la orina, hay altas tasas de recurrencia al suspender el tratamiento. En pacientes con factores de riesgo, solo eliminarlos podría ser suficiente para resolver la candiduria; por ejemplo, retirar el catéter vesical resuelve la candiduria en el 40% de los casos. La diferenciación de la colonización de la ITU puede ser difícil en algunos escenarios clínicos, como los niños no verbales o los pacientes en cuidado intensivo. La piuria, la hematuria o la esterasa leucocitaria en el uroanálisis podrían ser elementos útiles en pacientes no cateterizados, aunque pierden validez en pacientes con catéter vesical, ya que estos pacientes pueden presentarlos incluso en ausencia de infección por daño mecánico de la mucosa. A diferencia de las infecciones urinarias bacterianas, la cuantificación de Candida en la orina no predice la presencia de ITU. La ausencia o presencia de pseudohifas tampoco predicen enfermedad, pues hay especies que no hacen formas filamentosas y son capaces de causar enfermedad, como la C. glabrata. Aunque son poco frecuentes, la identificación de cilindros fúngicos en la orina teñidos con plata metenamina o ácido peryódico de Schiff son diagnósticos de candidiasis renal. Cuando están presentes, los síntomas urinarios se asemejan a los de la ITU por otras causas: infección urinaria baja con síntomas irritativos como disuria, urgencia, frecuencia o dolor suprapúbico e infección urinaria alta con fiebre, náuseas, vómitos, dolor abdominal o en flanco. La candiduria sintomática siempre debe ser tratada, idealmente con tipificación y sensibilidad antifúngica de las especies.

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Se debe realizar ecografía de las vías urinarias para buscar focos de bolas fúngicas en el sistema pielocolector, principalmente en pacientes con infección ascendente, neonatales o en aquellos con sintomatología sugestiva de proceso obstructivo. Si hay evidencia de signos o síntomas de enfermedad sistémica, deben realizarse estudios de extensión para descartar una infección diseminada con hemocultivos para hongos, evaluación oftalmológica e imágenes diagnósticas.

Tratamiento El fluconazol es el tratamiento de elección en los casos de candiduria. En niños se requieren mayores dosis proporcionales que en adultos por una eliminación más rápida y un mayor volumen de distribución. El fluconazol se excreta en la orina como fármaco activo y alcanza concentraciones urinarias hasta 10 veces mayores a las séricas, lo que sería suficiente para el tratamiento de cándidas sensibles (concentración inhibitoria mínima [CIM] 90%, aunque con altas tasas de recaída al momento de la suspensión; no se recomienda como monoterapia en infección sintomática. Podría tener utilidad en cistitis por C. krusei o C. glabrata resistentes al fluconazol. Otros azoles tienen poca utilidad en candiduria por su mínima excreción activa en orina (itraconazol,