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Caracterización clínica y factores pronósticos en subgrupos de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo de recaída
Tesis presentada por: Susana Rives Solà para aspirar al grado de Doctora en Medicina Directores de la tesis: Dra. Mireia Camós Guijosa y Dr. Jordi Esteve Reyner Facultat de Medicina Universitat de Barcelona
Septiembre 2013
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Dedicatoria A mis padres, que tanto me enseñaron y a quienes extraño A Alfonso, Toni y Anna
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IV
ÍNDICE I.-‐ AGRADECIMIENTOS II.-‐ ABREVIATURAS O ACRÓNIMOS III.-‐GLOSARIO DE GENES IV.-‐INTRODUCCIÓN 1. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) 1.1 Incidencia 1.2 Etiología 1.3 Fisiopatología 1.4 Clínica 1.5 Diagnóstico diferencial 1.6 Diagnóstico clínico y biológico 1.7 Biología Clasificaciones Subtipos genéticos Alteraciones primarias Alteraciones secundarias 1.8 Tratamiento Contribución de los grupos cooperativos Tratamiento de primera línea de la LLA Trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos Seguimiento y efectos secundarios a largo plazo LLA recaída Nuevos tratamientos 1.9 Tratamiento en subgrupos de pacientes que requieren un abordaje específico LLA con cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) LLA del lactante LLA en pacientes con Síndrome de Down 1.10 Factores pronósticos 2. LLA con cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) 2.1 Perspectiva histórica 2.2 Cromosoma Ph y gen de fusión BCR-‐ABL
V
VII XIII XVII
1
3 4 7 9 11 12 17 17 19 21 28 34 34 39
42
43 44 45
45 45 45 46 47
53 53 56
2.3 Heterogeneidad clínica y biológica dentro de la LLA Ph+ 2.4 Pronóstico de la LLA Ph+ antes de la introducción del tratamiento con inhibidores de tirosín-‐quinasas (TKI) (era pre-‐TKI) 2.5 Pronóstico de la LLA Ph+ en la era TKI 2.6 Protocolos de tratamiento en la LLA Ph+ 3. LLA-‐T 3.1 Incidencia 3.2 Clínica 3.3 Biología 3.4 Factores pronósticos clínicos 3.5 Factores pronósticos biológicos 3.6 Tratamiento Quimioterapia Trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos Nuevos fármacos V.-‐ HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 2.1 Hipótesis 2.2 Objetivos VI.-‐ RESULTADOS Trabajo 1 Trabajo 2 Trabajo 3 Trabajo 4 VII.-‐ DISCUSIÓN LLA Ph+ LLA-‐T Limitaciones del estudio Beneficios de la investigación Perspectivas de futuro VIII.-‐ CONCLUSIONES IX.-‐ FINANCIACIÓN X.-‐ BIBLIOGRAFÍA
VI
57
58 59 62
65 65 65 66 72 74 75 75
77 78
81 83 84
87 89 107 115 121 137 139 151 158 159 160 163 167 171
VII
Agradecimientos
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AGRADECIMIENTOS A mis directores de tesis, la Dra. Mireia Camós y el Dr. Jordi Esteve. Ha sido un privilegio y un placer tenerlos como directores. A la Dra. Isabel Badell, que me animó a escribir la tesis y me sugirió los temas de investigación que conforman este trabajo de tesis. A todos los hemato-‐oncólogos pediátricos del grupo SHOP que han tratado a los pacientes incluidos en este trabajo y que han colaborado en el registro de sus datos. Al equipo de Clever Instruments por su ayuda en la recogida de datos y en el análisis estadístico: Dr. Agustí Martí, Carmen Romero y Rocío Sánchez. A mi jefe, el Dr. Jesús Estella, por todo lo que me ha enseñado y me enseña. A la Dra. Marina Mateo, anterior jefa de Hematología y con quien empecé a trabajar en el Hospital Sant Joan de Déu y al Dr. Iñaki Alcorta, de quien también aprendí mucho. A la Dra. Teresa Toll, por todo lo que me enseña.
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A todos mis compañeros del equipo de hematología pediátrica, porque voy a trabajar a gusto cada día gracias a ellos y de quienes aprendo. También les agradezco el esfuerzo adicional que han tenido que hacer a causa de mi reducción de jornada: la Dra. Teresa Toll, el Dr. Albert Català, el Dr. Rubén Berrueco, la Dra. Montserrat Torrebadell y la Dra. Mireia Camós. A los médicos del máster de Hematología Pediátrica: Anna Ruiz Llobet, Gabriela Corbalán, Núria Conde, Raquel Castro, María Trabazo, Anna Alonso, Montse Mesegué. A los médicos y otros profesionales de mi hospital que forman parte del equipo multidisciplinar para el diagnóstico y tratamiento de los niños con leucemia: Dra. Mar Pérez (Genética), Joan Vinent (Farmacia), Dra. Natalia Rodríguez y Gemma Calaf (Rehabilitación), Dra. Ester Gean (Genética clínica), Núria Carsí, Laia Jané y Marta Albert (Psicología), Mª Àngels Claramonte y Ramon Badosa (Trabajo Social), Rocío Escobar, Marta Palomares, Dra. Jessica Ortiz (Equipo de Paliativos), Dra. Margarita Vancells y Dra. Rosalía Carrasco (Cirugía), Dr. Ferran Torné y Dr. Ramon Huguet (Traumatología), Roberta Malatesta, Núria Vega (biólogas e investigadoras pre-‐doctorales) y muchos profesionales más.
X
Al equipo de enfermería del laboratorio de hematología: Camino, Araceli, Rosa y Justo. A las enfermeras, auxiliares y secretarias de la planta 8ª y de Hospital de Día, por su profesionalidad y por su cariño hacia los niños oncológicos. A Puri Gonzalo, por su gran humanidad. A los médicos y profesores del Hospital Clínic que me enseñaron durante mi residencia, en especial a los doctores: Montserrat Rovira, Arturo Pereira, Jordi Esteve, Armando López-‐Guillermo, Francisco Cervantes, Joan Bladé, Benet Nomdedéu, Francesc Bosch, Enric Carreras, Joan Carles Reverter, Neus Villamor, Dolors Colomer y Elías Campo. Al Dr. Josep Maria Ribera, por lo que me ha enseñado y porque constituye un ejemplo a seguir. A mis compañeros de residencia porque disfruté y aprendí con ellos: Juan Carlos Hernández-‐Boluda, Joan Cid, Silvia Montoto, Llúcia Sanz , María Perales, Anna Ferrer, Mireia Camós, Alberto Álvarez-‐Larrán.
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A mis amigas, por su apoyo y cariño: Mónica, Cristina, Nati y Myriam. A mi amiga Paloma, a quien extraño, por su alegría y generosidad. A Alfonso, Toni y Anna, por vuestro amor y por el tiempo que esta tesis os ha robado. A mi padres por su amor y por transmitirme entusiasmo por aprender en la medicina y en tantas otras disciplinas. A mis hermanas María y Mercè, a mis abuelos, a la madrina, a Rosa y a todos mis tíos, a mis suegros y a toda mi familia, por su cariño y apoyo. A los niños con leucemia y sus padres, porque son la principal motivación para seguir trabajando.
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Abreviaturas
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ABREVIATURAS o ACRÓNIMOS Ara-‐G: análogo del arabinósido de guanina Ara-‐GTP: arabinósido de guanosín trifosfato BFM: Berlin Frankfurt Münster CARTs: Chimeric antigen receptor-‐modified T cells CNA: copy number alterations o alteración en el número de copias de DNA COG: Children Oncology Group DCFI: Dana Farber Cancer Institute DNA: deoxyribonucleic acid o ADN (ácido desoxirribonucleico) EGIL: European Group of Immunological classification of Leukemias ERM: enfermedad residual mínima EsPhALL: European Intergroup Study on Post Induction Treatment of Philadelphia Positive Acute Lymphoblastic Leukaemia with Imatinib. ETP: Early-‐T cell Precursor o precursor inmaduro de las células T FAB: clasificación de leucemias French American British FISH: fluorescence in situ hybridization o hibridación in situ fluorescente FRALLE: French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group GMALL German Multicenter Acute Lymphoblastic Leukemia HLA: Human Leukocyte Antigen I-‐BFM: grupo internacional BFM LCR: líquido cefalorraquídeo LDH: lactato deshidrogenasa LLA: leucemia linfoblástica aguda LLA-‐B: leucemia linfoblástica aguda de fenotipo B LLA Ph+: leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Philadelphia LLA-‐T: leucemia linfoblástica aguda de fenotipo T LMA: leucemia mieloblástica aguda LMC: leucemia mieloide crónica MPAL: mixed phenotype acute leukemia o leucemias de fenotipo mixto MTHFR: enzima metilen-‐tetrahidrofolato reductasa NCI: National Cancer Institute PCR: polymerase chain reaction o reacción en cadena de la polimerasa PETHEMA: Protocolo para el Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas PL: punción lumbar PNP: Purine Nucleoside Phosphorylase
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RC: remisión completa SG: supervivencia global SHOP / SEHOP: Sociedad Española de Hemato-‐Oncología Pediátrica SLE: supervivencia libre de evento SNC: sistema nervioso central SEER: US National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program SJCRH: Saint Jude Children’s Research Hospital TCR: T-‐cell receptor o RCT, receptor de células T TKI: Tyrosin Kinase Inhbitor o inhibidor de tirosín-‐quinasas TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos TPMT: enzima tiopurin-‐metiltransferasa UKALL: United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia Group WHO: World Health Organization (Organización Mundial de la Salud, OMS)
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XVII
Glosario de genes
XVIII
GLOSARIO DE GENES Símbolo aprobado* ABL1
Nombre aprobado
Localización Otros símbolos
v-‐abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog1
9q34.1
AKT1
v-‐akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 AT rich interactive domain 5B (MRF1-‐ like) B-‐cell CLL/lymphoma 11B (zinc finger protein) B-‐cell CLL/lymphoma 2 B-‐cell CLL/lymphoma 9 Break cluster region BMI1 polycomb ring finger oncogene cyclin-‐dependent kinase inhibitor 1B (p27, Kip1) cyclin-‐dependent kinase inhibitor 2A
14q32.32-‐ q32.33 10q11.22
CDKN2B
cyclin-‐dependent kinase inhibitor 2B (p15, inhibits CDK4)
9p21
CEBPE
14.q11.2 19q13.1
20q13.1
8p11.2-‐ p11.1 19q13.2
CREBBP CRLF2
CCAAT /enhancer binding protein (C/EBP), epsilon CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), alpha CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), beta CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), delta CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), gamma CREB binding protein cytokine receptor-‐like factor 2
CDK4 inhibitor p16INK4, ARF, p14ARF CDK4 inhibitor p15INK4b, p15INK4
CTGF EBF1 EED
connective tissue growth factor connective tissue growth factor embryonic ectoderm development
EML1
echinoderm microtubule associated protein like 1
16p13.3 Xp22.3 e Yp11.3 6q23.2 5q34 11q14.2-‐ q22.3 14q32
ARID5B BCL11B BCL2 BCL9 BCR BMI1 CDKN1B CDKN2A
CEBPA CEBPB CEBPD CEBPG
XIX
ABL, JTK7, C-‐ ABL, p150, v-‐ abl AKT
14q32
18q21.3 1q21 22q11 10p13 12p13.1-‐ p12 9p21
CCN2 EBF
Símbolo aprobado* EPOR
Nombre aprobado
Localización Otros símbolos
erythropoietin receptor
EPS8
epidermal growth factor receptor pathway substrate 8 epidermal growth factor receptor pathway substrate 15 v-‐ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog (avian) ets variant 6 enhancer of zeste homolog 2 (Drosophila) F-‐box and WD repeat domain containing 7, E3 ubiquitin protein ligase fms-‐related tyrosine kinase 3 GATA binding protein 3 hepatic leukemia factor homeobox A cluster inhibitor of DNA binding 4, dominant negative helix-‐loop-‐helix protein insulin-‐like growth factor 2 mRNA binding protein 1 immunoglobulin heavy locus IKAROS family zinc finger 1 (Ikaros) IKAROS family zinc finger 2 (Helios) IKAROS family zinc finger 3 (Aiolos) interleukin 3 (colony-‐stimulating factor, multiple) interleukin 7 receptor iroquois homeobox 2 Janus kinase 1
19p13.3-‐ p13.2 12p12.3 1p32
21q22.3
12p13 7q35-‐q36
TEL
4q31.23
13q12 10p15 17q22 7p15.2 6p22.3
HOXA
17q21.32
14q32.33 7pter-‐7qter 2q13-‐1 17q11.2 5q23-‐q31
5p13 5p15.33 1p32.3-‐ p31.3 9p24 19p13-‐p12 4q23-‐q25 9q34.3 11p15 11p13 12p13 19p13.2
EPS15 ERG ETV6 EZH2 FBXW7 FLT3 GATA3 HLF HOXA@ ID4 IGF2BP1 IGH IKZF1 IKZF2 IKZF3 IL3 IL7R IRX2 JAK1 JAK2 JAK3 LEF1 LHX3 LMO1 LMO2 LMO3 LYL1
Janus kinase 2 Janus kinase 3 lymphoid enhancer-‐binding factor 1 LIM homeobox 3 LIM domain only 1 (rhombotin 1) LIM domain only 1 (rhombotin like-‐2) LIM domain only 1 (rhombotin like-‐1) lymphoblastic leukemia derived sequence 1
XX
Símbolo aprobado* MLL MLLT1 MLLT3 MLLT4 MLLT10 MYB MYC NEGR1 NF1 NKX2.1 NKX2.2 NOTCH1 NRAS NUP214 OLIG2 P2RY8 PAX5 PBX1 PDGFRB PHF6 PIK3CA PICALM
Nombre aprobado
Localización Otros símbolos
myeloid/lymphoid or mixed-‐lineage leukemia (trithorax homolog, Drosophila) myeloid/lymphoid or mixed-‐lineage leukemia (trithorax homolog, Drosophila); translocated to, 1 myeloid/lymphoid or mixed-‐lineage leukemia (trithorax homolog, Drosophila); translocated to, 3 myeloid/lymphoid or mixed-‐lineage leukemia (trithorax homolog, Drosophila); translocated to, 4 myeloid/lymphoid or mixed-‐lineage leukemia (trithorax homolog, Drosophila); translocated to, 10 v-‐myb myeloblastosis viral oncogene homolog (avian) v-‐myb myeloblastosis viral oncogene homolog (avian) neuronal growth regulator 1 neurofibromin 1 NK2 homeobox 1 NK2 homeobox 2 NOTCH1 neuroblastoma RAS viral (v-‐ras) oncogene homolog nucleoporin 214kDa oligodendrocyte transcription factor 2 purinergic receptor P2Y, G-‐protein coupled, 8 paired box 5 pre-‐B-‐cell leukemia homeobox 1 platelet-‐derived growth factor receptor, beta polypeptide PHD finger protein 6 phosphatidylinositol-‐4,5-‐bisphosphate 3-‐kinase, catalytic subunit alpha phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein
11q23
XXI
19p13.3
KMT2A, ALL-‐1, TRX1, HTRX1, CXX7, MLL1A, ENL, LTG19, YEATS1
9p21
AF9, YEAST3
6q27
AFF1, AF4, PBM1
10p12
AF10
6q22-‐q23
C-‐MYB
8q24
C-‐MYC
1p31.1 17q11.2 14q13.3 20p11.22 9q34.3 1p13.2
TAN1, hN1 N-‐ras, ALPS4
9q34 21q22.11 Xp22.33 and Yp11.3 9p13.2 1q23.3
BHLHB1
5q33.1
PDGFR1
Xq26.3
3q26.3
PI3K
11q14
CALM
Símbolo aprobado* PIP4K2A PNP PTEN RB1 RUNX1 SET STAT@ STIL SUZ12 TACC2 TAL1 TAL2 TCF3 TCRA TCRB TCRD TCRG TLX1 TLX3 TP53 TPD52 TPMT TYK2 WT1
Nombre aprobado
Localización Otros símbolos
phosphatidylinositol-‐5-‐phosphate 4-‐ kinase, type II, alpha purine nucleoside phosphorylase phosphatase and tensin homolog retinoblastoma 1 runt-‐related transcription factor 1 SET nuclear oncogene signal-‐transducer and activator of transcription protein family SCL/TAL1 interrupting locus SUZ12 polycomb repressive complex 2 subunit transforming, acidic coiled-‐coil containing protein 2 T-‐cell acute lymphocytic leukemia 1
10p12.2
PIPK
14q13.1 10q23 13q14.2 21q22.3 9q34
PUNP MMAC1 AML1, CBFA2
variable
1p32 17q21
10q26
1p32
T-‐cell acute lymphocytic leukemia 2 transcription factor 3 T cell receptor alpha locus T cell receptor beta locus T cell receptor delta locus T cell receptor gamma locus T-‐cell leukemia homeobox 1 T-‐cell leukemia homeobox 3 tumor protein p53 tumor protein D52 thiopurine S-‐methyltransferase tyrosine kinase 2 Wilms tumor 1
9q32 19p13.3 14q11.2 7q34 14q11.2 7p14 10q24.32 5q35.1 17p13.1 8q21 6p22.3 19p13.2 11p13
SCL, TCL5, bHLHa17 E2A HOX11, TCL3 HOX11L2 P53
*Según nomenclatura HUGO (http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature)
XXII
Introducción
1
Introducción
Introducción
2
Introducción
1. Leucemia linfoblástica aguda pediátrica Las leucemias agudas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas caracterizadas por la expansión clonal de células derivadas de un progenitor hematopoyético inmaduro de línea linfoide (leucemia linfoblástica aguda, LLA) o mieloide (leucemia mieloblástica aguda, LMA). Dentro de las LLA podemos distinguir las leucemias de línea B (LLA-‐B precursoras) y las de línea T (LLA-‐T). Incidencia La leucemia aguda es el cáncer más frecuente en la edad pediátrica y representa la tercera parte de todos los cánceres en esta edad. En niños, a diferencia de lo que sucede en la edad adulta, la LLA es mucho más frecuente que la LMA, con una proporción de 4 a 1. La incidencia de la LLA en niños menores de 15 años es de 35 casos por millón de habitantes, con un pico de incidencia entre los 2 y 5 años de edad y oscila según la raza y área geográfica (US National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program, ver figura 1) (Gurney et al., 1995). Así, es menos frecuente en los niños de raza negra y más frecuente entre los hispano-‐ americanos que en los niños de origen caucásico (Glazer et al., 1999) (Pui, 2012). Ver figura 2 (Xu et al., 2012).
3
Introducción
Figura 1. Incidencia de la LLA según edad (SEER program (http://seer.cancer.gov).
Figura 2. Incidencia de la LLA pediátrica según la raza. Reproducido de Xu H, et al. Journal Xu et al
B
on-ALL controls LL cases
62
48
33
47
33
18
Black*
112 n = 93 P = .0015
White
n = 1,046 n = 978 P = 8.38 × 10-20
Hispanic
n = 541 n = 330 P = 1 × 10-6
ALL Incidence (per million person-years)†
of Clinical Oncology 2012. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Black
White
Hispanic
ces in the risk allele frequency at rs10821936 and in acute lymphoblastic leukemia (ALL) incidence. (A) Genotype of rs10821936 is associated with ALL race groups. (B) Frequency of the risk allele (allele C) increases in order for blacks, whites, and Hispanics, consistent with the racial differences in ALL incidence. 1936 with ALL in blacks is based on a previous report by Yang et al.20 †ALL incidence by race is based on the report by Linabery et al.3
Etiología
phisms and the exact nature of the racial differences plained by ARID5B. No ARID5B SNPs were signifwith genomic loci previously linked to ALL suscepData Supplement), suggesting that these genes tribute to ALL pathobiology. our multivariate analyses identified two ARID5B dently contributed to ALL susceptibility in Hispanle SNP (rs10821936) almost entirely accounted for nal at this locus in whites. These observations imply between genetic variations and ALL susceptibility d in the context of genetic ancestry. The C allele at gnificantly over-represented in patients with a high ancestry at this locus and was surprisingly common populations, raising the question of whether NAs ceptible to ALL. Although there is a paucity of data ng the incidence of ALL in NAs, a recent analysis of emiology, and End Results (SEER) data from five d States reported a 1.63-fold greater incidence of en than in whites, although the difference did not gnificance because of small sample size.4 Internaghest incidence rates of childhood ALL occurs in
ated with ALL outcome. To the best of our knowledge, this is the first report describing the relation between ARID5B and ALL treatment response in the context of a frontline ALL clinical trial. Further examination of ARID5B variation in the context of different ALL treatment regimens is warranted to refine its value as a prognostic marker. Interestingly, we previously observed that ARID5B SNP genotype is associated with leukemic cell accumulation of methotrexate metabolites (ie, polyglutamated methotrexate),18 offering a plausible mechanism by which ARID5B is linked to ALL relapse. Together, these results point to the possibility that leukemogenesis and antileukemic drug response mechanisms may converge on common pathways.
Dada la gran diversidad biológica presente en la leucemia pediátrica es muy improbable que todos los casos tengan una única etiología. Resulta más plausible que las leucemias se deban a la convergencia de múltiples factores genéticos y ambientales, que podrían variar según el subtipo de leucemia. En la mayoría de casos no existen factores genéticos hereditarios conocidos y AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
Although all authors completed the disclosure declaration, the following author(s) indicated a financial or other interest that is relevant to the subject 4 Certain relationships marked matter under consideration in this article. with a “U” are those for which no compensation was received; those relationships marked with a “C” were compensated. For a detailed description of the disclosure categories, or for more information about ASCO’s conflict of interest policy, please refer to the Author Disclosure
Introducción
sólo en un porcentaje muy pequeño de casos la LLA se desarrolla en pacientes con una enfermedad genética subyacente con predisposición a la leucemia, como sería el Síndrome de Down o la ataxia-‐telangiectasia (Pui, 2012). Sin embargo, recientemente se ha descrito la asociación entre ciertos polimorfismos genéticos en la población general y el riesgo aumentado de desarrollar LLA pediátrica. Así, determinados polimorfismos en los genes ARID5B (como por ejemplo el rs10821936), IKZF1, CEBPE, BMI1-‐PIP4K2A y CDKN2A, se asocian a una mayor predisposición a padecer una LLA (Xu et al., 2013). Algunos polimorfismos en el gen ARID5B asociados a mayor riesgo de desarrollar LLA son menos frecuentes en la raza negra y más frecuentes en los hispano-‐americanos, lo que podría explicar las diferencias en la incidencia de LLA entre razas (Yang et al., 2012; Xu et al., 2012). Además, determinados polimorfismos genéticos se asocian específicamente a ciertos subgrupos biológicos de LLA, como sería el caso de la LLA hiperdiploide. Así, determinadas variantes polimórficas en los genes ARID5B e IKZF1 se asocian a la LLA con hiperdiploidía (Papaemmanuil et al., 2009). En cuanto a los factores ambientales, hay estudios epidemiológicos que han mostrado asociaciones con algunas exposiciones a agentes físicos o químicos y la LLA, como radiaciones ionizantes y electromagnéticas, exposiciones laborales de los padres, consumo de alcohol durante la gestación y otros. Sin embargo, estas asociaciones son débiles y en algunos casos no se han confirmado (Malagoli et al., 2010; Bailey et al., 2011; Hsu et al., 2013). En el caso de la leucemia del lactante, por el contrario, sí que parece que la exposición transplacentaria a inhibidores de topoisomerasa-‐II tenga un papel importante en el origen de la leucemia. En este sentido, se ha observado que tanto las leucemias del lactante como las leucemias secundarias a
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Introducción
inhibidores de topoisomerasa-‐II con reordenamiento del gen MLL tienen con mayor frecuencia el punto de rotura localizado en el intrón 11 (Meyer et al., 2013). Dicho intrón contiene múltiples dominios de unión a topoisomerasa-‐ II, por lo que sería muy sensible a la acción de sustancias citotóxicas. Existen componentes naturales y sintéticos con actividad frente a topoisomerasa-‐II (quinolonas, flavonoides presentes en alimentos y bebidas como el té). Aunque esta actividad sea mucho más débil que la de los quimioterápicos, la capacidad detoxificadora podría ser menor en el feto o en algunas gestantes que tuvieran polimorfismos genéticos asociados a una menor actividad enzimática (Biondi et al., 2000). En la mayoría de las LLA en niños mayores de 1 año, sin embargo, se desconocen las causas ambientales que pueden originarla. Entre las diferentes hipótesis destaca la teoría infecciosa, que podría explicar el pico de incidencia de LLA entre los 2 y 5 años. En esta teoría se postula que la exposición a infecciones en ciertos momentos del desarrollo y la respuesta inmunológica a dichas infecciones podría desempeñar un papel importante en la etiología de la leucemia. Se han propuesto dos hipótesis, una que se basa en la mezcla de poblaciones (Kinlen, 1997) y otra basada en la infección tardía (Greaves, 1988). La primera hipótesis se ve apoyada por estudios epidemiológicos en los que la mezcla de poblaciones y el contacto con ciertos virus frente a los que no se tenía inmunidad, se asociaron a un aumento en la incidencia de leucemia infantil (Eden, 2010). La hipótesis de la “infección tardía” postula que el sistema inmune está programado durante el primer año de vida a anticipar determinadas infecciones y estas exposiciones serían necesarias para el desarrollo posterior de respuestas inmunológicas eficaces. La exposición tardía a las infecciones comunes por
6
Introducción
un exceso de higiene y por la falta de contacto con otros niños que transmiten estas infecciones podría favorecer la leucemia. En esta teoría se contempla este retraso en la infección como un evento secundario que sería el desencadenante sólo en aquellos individuos que ya tienen un evento primario (por ejemplo, el reordenamiento ETV6-‐RUNX1) y que además tienen cierta predisposición genética añadida, como podría ser la presencia de determinados polimorfismos en genes que modulan la respuesta inmune. Esta teoría la apoyan varios estudios epidemiológicos que describen un aumento de casos de LLA en niños que no acuden a la guardería (Perrillat et al., 2002) (Ma et al., 2002) (Gilham et al., 2005) (Ma et al., 2009). Fisiopatología – Origen clonal de la LLA Si bien nuestro conocimiento sobre la etiología de la leucemia es aún muy limitado, el conocimiento sobre la célula leucémica y los mecanismos de leucemogénesis ha experimentado un gran avance en las últimas décadas. Ello se debe en gran medida a la facilidad en la obtención de células leucémicas a partir de muestras de sangre periférica o de médula ósea. El estudio de estas células ha identificado alteraciones citogenéticas y moleculares recurrentes que definen distintos subtipos de LLA. Algunas de estas lesiones se consideran las lesiones iniciales o primarias (founding), como la traslocación t(9;22)(q34;q11)/BCR-‐ABL o los reordenamientos del gen MLL, y otras son secundarias y cooperan en el proceso de la leucemogénesis, como las deleciones del gen IKZF1. Con el fin de comprender mejor este proceso el grupo de Mel Greaves y otros grupos de investigadores realizaron estudios para identificar el origen de la célula leucémica (Greaves et al., 2003). Para ello estudiaron la
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Introducción
secuencia temporal en el proceso de la leucemogénesis, comparando las células preleucémicas (portadoras sólo del evento primario) con las células leucémicas (con alteraciones genéticas añadidas o secundarias). Realizaron, por un lado, estudios en gemelos univitelinos en los que sólo uno de ellos desarrolló la leucemia y, por otro, estudios en pacientes con LLA de los que se disponía de muestra de sangre en el momento de nacer (obtenida de las cartas de Guthrie o de células criopreservadas de sangre de cordón umbilical). Así, pudieron demostrar no sólo el origen in utero de una gran proporción de casos de LLA pediátrica, donde tiene lugar el primer evento, sino también cómo algunas células adquieren posteriormente, en el periodo post-‐natal, lesiones genéticas secundarias que desencadenan la leucemia. El estudio de gemelos con LLA y reordenamiento ETV6-‐RUNX1 ha permitido inferir la historia natural de este subtipo de LLA. Ambos gemelos compartirían el clon pre-‐leucémico (con el reordenamiento ETV6-‐RUNX1) debido al paso transplacentario in utero. Sin embargo, en un gemelo se desarrollaría la leucemia mediante la adquisición de anomalías genéticas secundarias y en el otro gemelo (sano), el clon preleucémico podría no adquirir nuevas lesiones y quedarse detenido en su trayectoria evolutiva (Wiemels et al., 1999) (Greaves et al., 2003) (Greaves, 2009). En el caso de las LLA con reordenamiento de MLL el grado de concordancia en el desarrollo de la LLA entre gemelos es mayor, lo que sugiere que la capacidad oncogénica de MLL es superior. Recientemente se ha revisado el concepto de la leucemogénesis y la linealidad en la evolución de las leucemias (Greaves, 2010). La teoría clásica de una única clona inicial con una evolución lineal, en la que aparecen subclones que adquieren nuevas mutaciones, se va viendo sustituida por una
8
Introducción
explicación darwiniana, en la que la evolución clonal tendría una arquitectura ramificada. De esta manera, al diagnóstico de la leucemia ya existirían diversos subclones de distintas células madre leucémicas o células iniciadoras de leucemia (leukemic initiating cells) con diferentes alteraciones genotípicas (Notta et al., 2011). En las recaídas se pueden hallar clones derivados de un clon ancestral diferente al clon mayoritario que originó la leucemia (Mullighan et al., 2008). Esta teoría tiene importantes implicaciones en el seguimiento y en el tratamiento dirigido frente a dianas terapéuticas. Clínica La presentación clínica de la LLA es variable y por lo general los síntomas y signos al diagnóstico son secundarios a la infiltración de las células leucémicas en médula ósea y en otros órganos. Aunque puede presentarse de forma insidiosa, la LLA infantil suele hacerlo de forma aguda, con una historia de menos de tres meses desde el inicio de la clínica hasta el diagnóstico (Pui, 2012). Uno de los hallazgos más frecuentes es la fiebre, que ocurre en más de la mitad de los casos. Si bien la fiebre puede ser de causa infecciosa, a menudo se debe a la propia leucemia y se resuelve en 24-‐72 horas desde el inicio del tratamiento con glucocorticoides y/o quimioterapia. En ocasiones, el niño presenta malestar general y astenia. Si la infiltración leucémica da lugar a insuficiencia medular puede haber un síndrome anémico y/o hemorragia por la plaquetopenia. En una tercera parte de los casos el principal síntoma es el dolor óseo o articular, que puede ser migratorio o localizado en una extremidad. En niños pequeños, este dolor puede manifestarse únicamente en forma de cojera. Los casos que cursan
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Introducción
con dolor óseo con frecuencia tienen inicialmente pocas alteraciones en el hemograma y esto dificulta y puede retrasar el diagnóstico. La LLA-‐T suele darse en niños más mayores y frecuentemente se presenta con una carga tumoral
elevada,
masa
mediastínica,
hepato-‐esplenomegalia
e
hiperleucocitosis. Debido a la masa mediastínica, algunos niños tienen disnea y ortopnea. En la exploración física los hallazgos más frecuentes son la palidez, las equimosis y petequias, las adenopatías y/o hepato-‐esplenomegalia. En los varones se deben explorar los testes, que pueden estar infiltrados. En menos de un 5% de los casos se halla infiltración del sistema nervioso central (SNC) al diagnóstico. Ésta es más frecuente en las LLA-‐T, en los niños menores de 2 años y en las leucemias con reordenamiento BCR-‐ABL. Puede manifestarse con clínica de hipertensión endocraneal o con parálisis de un par craneal. Más rara vez, puede observarse infiltración ocular, en forma de hemorragia o infiltración leucocitaria en la retina o en el nervio óptico. Se han descrito otras manifestaciones clínicas secundarias a infiltración extramedular como los nódulos subcutáneos, el priapismo o la compresión de médula espinal por masas epidurales, pero son mucho menos frecuentes en la LLA que en las LMA. Los lactantes con reordenamiento del gen MLL son un caso particular,
con
frecuente
hiperleucocitosis,
lesiones
cutáneas,
organomegalias e infiltración del SNC. El hemograma suele ser diagnóstico por la presencia de blastos en sangre periférica. Generalmente se observa anemia, plaquetopenia y leucopenia o leucocitosis. Hasta en un 10% de los casos al diagnóstico el hemograma es normal o con alteraciones mínimas, por lo que si la clínica es sugestiva, se debe realizar un aspirado de médula ósea para descartar con seguridad la
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Introducción
leucemia. Con menor frecuencia que la LMA, la LLA al diagnóstico puede ocasionar situaciones clínicas de emergencia, con compromiso vital que requieren un tratamiento urgente. La presentación con alteraciones en la coagulación o con leucostasis, a diferencia de lo que ocurre en la LMA ocurre rara vez (ver tabla 1). Diagnóstico diferencial En la mayoría de los casos el diagnóstico es sencillo con una anamnesis minuciosa, una exploración física completa y una analítica general. Sin embargo, en un 10% de los casos la LLA puede ser más difícil de distinguir de otros procesos y debe siempre excluirse antes de establecer el diagnóstico de enfermedades tales como la plaquetopenia inmune, la artritis reumatoide juvenil, el neuroblastoma (con células tumorales infiltrando médula ósea que pueden parecerse morfológicamente a los linfoblastos), la aplasia medular y la mononucleosis infecciosa. Antes de iniciar tratamiento con glucocorticoides en determinados casos de niños con orientación diagnóstica de plaquetopenia inmune y de artritis reumatoide juvenil debe realizarse un aspirado de médula ósea para descartar la leucemia. En los casos de LLA con dolores óseos la radiografía puede ser normal, pero también puede mostrar signos característicos, como líneas transversas metafisarias. Otros hallazgos, como las lesiones líticas o formación ósea subperióstica, obligan a establecer el diagnóstico diferencial con sarcomas óseos.
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Introducción
Tabla 1. Situaciones clínicas de emergencia al diagnóstico de la LLA. Situaciones de emergencia
Clínica
Frecuencia
Tratamiento
Infección
Fiebre y síntomas según el foco infeccioso
Frecuente
Antibióticos de amplio espectro y según foco y germen
Masa mediastínica
Disnea, ortopnea, tos, síndrome vena cava superior
Síndrome de lisis tumoral
Coagulación intravascular diseminada
Leucostasis
Hipercalcemia
Masa que comprime médula espinal
Evitar anestesia general. Glucocorticoides y/o Frecuente en la LLA-‐T quimioterapia. Radioterapia en algunos casos Más frecuente en las LLA con hiperleucocitosis y masa tumoral Insuficiencia renal Hiperhidratación, alopurinol, elevada (lactante, aguda, convulsiones, rasburicasa. No corregir LLA-‐T), en especial arritmia. hipocalcemia si es asintomática. tras iniciar tratamiento con glucocorticoides y/o quimioterapia. Infrecuente. Se Hemoderivados, observa más Sangrado glucocorticoides y/o frecuentemente en la quimioterapia. LLA con t(17;19). Infrecuente incluso Glucocorticoides y/o Disnea, confusión, en casos con quimioterapia. Evitar en lo focalidad neurológica hiperleucocitosis. posible transfusión de hematíes (hemiparesia y Más frecuente en (no incrementar la viscosidad otras). lactantes. sanguínea). Confusión, coma, Muy infrecuente. Se convulsiones, Hiperhidratación y diuréticos, ha descrito con debilidad, glucocorticoides y en algún caso mayor frecuencia en alteraciones ritmo bifosfonatos. Quimioterapia. la LLA con t(17;19). cardiaco. Glucocorticoides y/o Síndrome de quimioterapia. Rara vez compresión medular requiere descompresión (paresia, parálisis, Muy infrecuente quirúrgica dada la gran quimio-‐ alteración sensibilidad de la LLA al sensibilidad). diagnóstico.
Diagnóstico clínico y biológico Además de la exploración física, se debe realizar una serie de pruebas complementarias de imagen y de laboratorio, así como una punción lumbar para descartar la infiltración del SNC. Se ha demostrado que la punción
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Introducción
lumbar traumática, debida al paso de blastos de sangre periférica al líquido cefalorraquídeo (LCR), se asocia a una peor supervivencia del paciente (Pui et al., 2009). Por ello, resulta muy importante que las punciones lumbares al diagnóstico las realicen médicos con experiencia en este procedimiento y que se asegure un recuento plaquetario adecuado previo a su realización. El estado de afectación del SNC puede definirse según parámetros clínicos o pruebas de imagen y/o el recuento celular y la citomorfología de LCR: • SNC-‐1: ausencia de blastos en el LCR • SNC-‐2: blastos en LCR con menos de 5 leucocitos/µl • SNC-‐3: blastos en el LCR con 5 o más leucocitos/µl y/o afectación de pares craneales y/o masa tumoral en cerebro o meninges detectada por imagen. • PL traumática sin blastos: más de 10 hematíes/µl sin blastos en LCR • PL traumática con blastos: más de 10 hematíes/µl con blastos en LCR El diagnóstico de LLA se basa en la observación morfológica de ≥25% de blastos de línea linfoide en médula ósea. Si bien con frecuencia el diagnóstico de LLA se puede realizar con el estudio de las células leucémicas en sangre periférica, es preferible confirmar el diagnóstico de la LLA mediante un aspirado de médula ósea. En algunos casos la obtención de células leucémicas es difícil y se precisan múltiples aspirados o la realización de una biopsia de médula ósea debido a una infiltración medular importante (médula empaquetada) o por fibrosis. Además de la microscopía óptica mediante la que se realizan los estudios morfológicos y citoquímicos (ver figura 3), en el diagnóstico de la LLA se utilizan otras técnicas que ayudan a confirmar el linaje y a caracterizar mejor las células leucémicas:
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• Citometría de flujo: establece el linaje de la leucemia y el estadio de diferenciación de los blastos a través del estudio inmunofenotípico de antígenos de membrana e intracelulares. Además, facilita el seguimiento de la enfermedad residual mínima (ERM) por medio del estudio del fenotipo aberrante de las células leucémicas. • La citometría de flujo también estima la ploidía celular mediante el cálculo del índice de DNA, que permite distinguir grupos pronósticos como la hipodiploidía o la hiperdiploidía alta. • Citogenética: el estudio del cariotipo permite la detección de alteraciones numéricas y estructurales (traslocaciones, deleciones y otras) en las células leucémicas. Mediante esta técnica se pueden identificar alteraciones genéticas con gran implicación pronóstica (ver apartado “subtipos genéticos”, más adelante). La técnica de FISH (Fluorescent in Situ Hybridization) ayuda a la detección de anomalías genéticas no detectadas por citogenética convencional, bien sea por falta de obtención de metafases o por tratarse de alteraciones de un tamaño menor a la resolución de la citogenética convencional (alteraciones crípticas). Además de la técnica de FISH existen otras técnicas de citogenética molecular que permiten aumentar la resolución de las alteraciones genéticas a analizar. Entre ellas se hallan la técnica SKY (Spectral Karyotiping), que es una variante del FISH que permite teñir los 23 cromosomas simultáneamente con distintas sondas, la CGH (Comparative Genomic Hybridization) y los SNParrays (Single polymorphisms arrays).
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Introducción
• Biología molecular: mediante la técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) pueden detectarse diferentes alteraciones, como los genes de fusión con implicación pronóstica en la LLA, así como estudiar los reordenamientos específicos para cada paciente del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y/o del receptor de células T (IGH/TCR)(técnicas clonoespecíficas), de gran utilidad para el seguimiento de la ERM.
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Introducción
Figura 3. Estudio diagnóstico de un caso de LLA Ph+. A. Morfología de sangre periférica donde se observan blastos linfoides. B. Estudio por citometría de flujo del inmunofenotipo de las células de médula ósea (en rojo los blastos), al diagnóstico (recuadro superior derecha) y al final de inducción, donde se detecta enfermedad residual mínima de 0,08% (recuadro inferior). Los blastos son CD45 débiles y coexpresan de forma aberrante marcadores de línea B y de línea mieloide (CD19++/CD123+). C. Estudio citogenético de las células leucémicas al diagnóstico, en el que se objetiva el cromosoma Ph+. D. Estudio por FISH en el que se confirma la presencia del reordenamiento BCR-‐ABL. E. RT-‐PCR cuantitativa del transcrito BCR-‐ABL. La curva de la izquierda es la muestra al diagnóstico y la de la derecha es la muestra al final de inducción, en la que se objetiva presencia de ERM. Cortesía de la Dra. Toll, Dra. Camós, Dra. Torrebadell, Dra. Pérez-‐Iribarne y Dra. Carrió.
A
B
RT-PCR cuantitativa
BCR-ABL Diagnóstico !
C
D
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E
BCR-ABL Seguimiento ERM+ !!
Introducción
Biología Clasificaciones Las clasificaciones de la LLA han ido cambiando con el mejor conocimiento de la biología de esta enfermedad (ver tablas 2 y 3). La clasificación morfológica y citoquímica o clasificación de la FAB (French-‐ American-‐British) (Bennett et al., 1976; Bennett et al., 1981) no se usa actualmente en la estratificación de los pacientes. Las clasificaciones que mayor utilidad tienen en la actualidad son la clasificación inmunológica según el grupo EGIL (European Group of immunological classification of leukemias) (Bene et al., 1995) y la clasificación de la WHO (World Health Organization) (Swerdlow et al., 2008; Campo et al., 2011). En la clasificación EGIL se sistematiza la LLA según el grado de madurez de la célula leucémica. El fenotipo más frecuente en la LLA pediátrica es el B común, definido por la positividad de CD10. La clasificación de la WHO integra aspectos clínicos, morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos y reconoce como entidades diferentes subgrupos de LLA (Swerdlow et al., 2008) (Campo et al., 2011).
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Tabla 2. Clasificación inmunológica (EGIL) (Bene et al., 1995) Clasificación inmunológica de la LLA según grupo EGIL LLAde línea B: CD22+ y/ó CD79a+ y/ó CD19+ Pro-‐B (B-‐I): TdT+, CD10-‐, Ig citoplasma-‐, Ig membrana-‐, CD38+. Común (B-‐II): TdT+, CD10+, Ig citoplasma-‐, Ig membrana-‐, CD38+ Pre-‐B (B-‐III): TdT+, CD10+/-‐, Ig citoplasma +, Ig membrana-‐, CD38+/-‐ B madura (B-‐IV): CD20+, TdT-‐, CD10-‐, Ig citoplasma-‐, cadenas ligeras de superficie o citoplasmáticas +, CD38-‐ LLAde línea T: CD3 de citoplasma + Pro-‐T (T-‐I): CD7+, CD2-‐, CD5-‐, CD8-‐, CD1a-‐ Pre-‐T (T-‐II): CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1a-‐, CD71+ T cortical: CD1a+, CD3 de superficie + o -‐, CD71-‐ T madura: CD3 de superficie+, CD1a-‐, CD2+, CD5+, CD4/8+
Tabla 3. Clasificación WHO (World Health Organization) 2008 (Campo et al., 2011) (Swerdlow et al., 2008)
Clasificación WHO de las neoplasias de precursores linfoides Leucemia/linfoma linfoblástico B, no especificado Leucemia/linfoma linfoblástico B con alteraciones genéticas recurrentes
Leucemia linfoblástica B con t(9;22)(q34;q11); BCR-‐ABL
Leucemia linfoblástica B con t(v;11q23); reordenamiento del gen MLL
Leucemia linfoblástica B con t(12;21)(p13;q22); ETV6-‐RUNX1 (TEL-‐AML1)
Leucemia linfoblástica B con hiperdiploidía
Leucemia linfoblástica B con hipodiploidía
Leucemia linfoblástica B con t(5;14)(q31;q32); IL3-‐IGH
Leucemia linfoblástica B con t(1;19)(q23;p13.3)
Leucemia/linfoma linfoblástico T
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Introducción
Subtipos genéticos Las alteraciones genéticas presentes en la LLA difieren según la edad de presentación, de manera que en la edad pediátrica predominan las alteraciones de buen pronóstico (hiperdiploidía, reordenamiento ETV6-‐ RUNX1), mientras que en la edad adulta son más frecuentes las alteraciones From bloodjournal.hematologylibrary.org by guest on January 21, 2013. For personal use only.
de mal pronóstico, como el reordenamiento BCR-‐ABL (figuras 4 y 5). En las ! 1166
PUI et al
BLOOD, 9 AUGUST 2012 VOLUME 120, NUMBER 6
Table 1. Patient characteristics and treatment results from selected clinical trials enrolling children with ALL últimas décadas ha habido un gran avance en el conocimiento de las 5-y outcome, %
Years of study
No. of patients
Age, y, range
T-cell ALL, %
Cumulative CNS relapse rate
EFS
Survival
AIEOP-95
1995-2000
1743
0-18
11
1.2 ! 0.3
75.9 ! 1.0
85.5 ! 0.8
Conter et al1
BFM-95
1995-1999
2169
0-18
13
4.0 ! 0.4
79.6 ! 0.9
87.0 ! 0.7
Möricke et al2
COG
2000-2005
7153
0-21
7
NA
NA
90.4 ! 0.5
Hunger et al3
DCOG-9
1997-2004
859
1-18
11
2.6 ! 0.6
80.6 ! 1.4
86.4 ! 1.2
Veerman et al4
DFCI 00-01
2000-2004
492
1-18
11
NA
NOPHO-2000
2002-2007
1023
1-15
11
2.7 ! 0.6
79.4 ! 1.5
89.1 ! 11
Schmiegelow et al6
alteraciones genéticas subyacentes en la LLA y la comprensión de los Study group
Data source
mecanismos de la leucemogénesis. Mediante técnicas genéticas y 80.0 ! 2
91 ! 1
Vrooman et al5
moleculares podemos detectar alteraciones en el 80% de los casos de LLA. SJCRH 15
2000-2007
498
1-18
15
2.7 ! 0.8
85.6 ! 2.9
93.5 ! 1.9
Pui et al7
UKALL 97/99
1999-2002
938
1-18
11
3.0 ! 0.6
80.0 ! 1.3
88.0 ! 1.1
Mitchell et al8
Así, se han podido identificar subtipos genéticos y moleculares con entidad EFS indicates event-free survival; AIEOP, Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica; BFM, Berlin-Frankfurt-Münster; NA, not available; DCOG, Dutch Childhood Oncology Group; DFCI, Dana-Farber Cancer Institute consortium; NOPHO, Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology; SJCRH, St Jude Children’s Research Hospital; and UKALL, United Kingdom Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia.
clínica y biológica diferenciada con valor pronóstico (ver figura 6). patients treated with triple intrathecal therapy compared with those monly with a concomitant JAK1/2 sequence mutation, and occurs treated with intrathecal methotrexate therapy20 (as discussed in “The case for complete omission of prophylactic cranial irradiation”). Primary genetic abnormalities can be identified in 75% to 80% of childhood ALL cases with standard chromosomal and molecular genetic analyses,9 but in virtually all cases with the addition of genome-wide analyses (Figure 1). Of several newly discovered subtypes, one is characterized by increased CRLF2 expression with or without a corresponding genomic lesion (IGH@-CRLF2, P2RY8-CRLF2, and CRLF2 F232C) and com-
in 5% to 7% of children with precursor B-cell ALL and, remarkably, in approximately 50% of the cases with Down syndrome.21-26 The non-Down syndrome patients with this genotype probably require more intensive therapy because they generally have a poor outcome in the reported series (particularly among the National Cancer Institute high-risk patients).26 The prognostic impact of this genotype among patients with Down syndrome remains to be determined. Another novel high-risk subtype, termed “BCR-ABL1–like” ALL, also has a precursor B-cell phenotype, exhibits a gene
Figura 4. Frecuencias de los subtipos genéticos en LLA pediátrica. Reproducido de Pui et al. Blood 2012 (Pui et al., 2012). Frecuencia estimada de los distintos genotipos en la LLA pediátrica. En dorado se indican aquellas lesiones observadas en LLA-‐T y en gris-‐azul las observadas en LLA B precursoras. En tonalidades más oscuras se representan a aquéllas de peor pronóstico.
Figure 1. Estimated frequency of specific genotypes in childhood ALL. Data were modified from Pui et al9 by including recently identified genotypes. The genetic lesions that are exclusively seen in cases of T-cell ALL are indicated in gold and those commonly associated with precursor B-cell ALL in blue. The darker gold or blue color indicates those subtypes generally associated with poor prognosis. BCR-ABL1–like cases can be separated into one group with CRLF2 dysregulation and the other with activating cytokine receptor and kinase signaling.
19
prognosis. In adult ALL, there is a great deal of debate over sions the subgroup does not appear to be homogeneous. This the prognosis of t(1;19) patients with French and Italian studies translocation is unusual because it can present either as a balanced reporting poor outcomes while the UKALLXA and UKALLXII/ translocation, t(1;19), or unbalanced where just the der(19)t(1;19) ECOG2993 trials finding no strong association with outcome. 38,57–59 is present. The ratio of balanced to unbalanced is approximately Introducción 51 Although some studies have reported a differential outcome be50:50. The balanced form of the translocation almost always results tween the balanced and unbalanced this is likely to reflect differin TCF3-PBX1 fusion and thus most TCF3-PBX1-negative cases present ences between TCF3-PBX1 positive and negative patients. 60 The as der(19)t(1;19).51 TCF3-PBX1-negative cases are also known to coex51 differential outcome in adult ALL is likely to reflect variation in treatist with high hyperdiploidy and, more rarely, t(9;22)(q34;q11). PaFigura 5. Frecuencias de los distintos subgrupos genéticos según la edad. ment protocols and be mirroring historical differences observed in tients with TCF3-PBX1 usually have a pre-B immunophenotype 50 Reproducido d e M oorman. B lood R eview 2 012 ( Moorman, 2012) paediatric cohorts. expressing cytoplasmic μ. Interestingly it is one of the few genetic
Fig. 1. Estimated age-specific frequency of selected chromosomal abnormalities in ALL. The incidence of each abnormality in each age group was calculated using a denominator that only included cases appropriately tested by cytogenetic, FISH or MLPA for the abnormality in question. Mutual exclusivity was assumed for the abnormalities listed. A minimum of 80 cases were tested for each in each age group, exceptionsofegún the infant year) age group. The total cohort comprised 7113 patients aged as follows: b1 y Figura 6.abnormality Supervivencia libre with de the evento el (b1 subgrupo genético. n = 142, 1–4 y n = 3128, 5–9 y n = 1583, 10–14 y n = 915, 15–19 y n = 452, 20–24 y 169, 25–39 y n = 350, 40–59 y n = 374.
Moorman / Blood Reviews xxx (2012) Reproducido de xxx–xxx Moorman, Blood Review 2012 (Moorman, 2012)
1.00
Please cite this article as: Moorman AV, The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lympho-
83%
High hyperdiploidy
74%
Other abnormalities
0.50
50%
MLL translocations
41% 40%