REVISIÓN

Causas tropicales de epilepsia F.J. Carod-Artal

CAUSAS TROPICALES DE EPILEPSIA Resumen. Introducción. El 85% de las personas epilépticas vive en regiones tropicales. Factores de riesgo prenatales, traumatismos craneoencefálicos y diversas parasitosis del sistema nervioso central (SNC) explican la elevada prevalencia de epilepsia. Se revisan las principales parasitosis tropicales causantes de epilepsia. Desarrollo. La neurocisticercosis es la principal causa de epilepsia focal de inicio en la vida adulta en áreas endémicas (30-50%). Todas las fases de los cisticercos (viables, transicionales y calcificados) se asocian con crisis epilépticas. El tratamiento cisticida favorece la desaparición más rápida de los cisticercos y reduce el riesgo de recurrencia de crisis en pacientes con quistes viables. La epilepsia sintomática puede ser la primera manifestación de la neuroesquistosomiasis en pacientes sin síntomas sistémicos. La forma pseudotumoral puede provocar crisis secundarias a la presencia de granulomas y edema en la corteza cerebral. Los huevos de Schistosoma japonicum son más pequeños, alcanzan más fácilmente el SNC y provocan crisis epilépticas más frecuentemente. Toxocariasis y esparganosis son otras helmintiasis que pueden provocar crisis sintomáticas. Los factores de riesgo de padecer epilepsia crónica después de malaria cerebral son una historia familiar positiva para epilepsia, y antecedentes de crisis febriles y de malaria cerebral que comenzó con coma o que cursó con crisis epilépticas múltiples y prolongadas. Alrededor del 20% de los pacientes con infarto cerebral secundario a enfermedad de Chagas presenta como complicación una epilepsia vascular tardía. Conclusiones. Los estudios sobre el pronóstico, riesgo de recurrencia y modificación del curso natural de las crisis asociadas a las parasitosis tropicales son escasos, a excepción de la neurocisticercosis. [REV NEUROL 2009; 49: 475-82] Palabras clave. Epilepsia. Esquistosomiasis. Helmintiasis. Malaria cerebral. Neurocisticercosis. Trópicos.

INTRODUCCIÓN Se estima que unos 50 millones de personas en el mundo padecen epilepsia, la mayor parte de las cuales (85%) vive en regiones tropicales o en vías de desarrollo. Sin embargo, el impacto de la epilepsia es mucho mayor, ya que afecta a 200 millones de familiares y cuidadores de esos enfermos. Así, mientras que la prevalencia en países industrializados es de 3 a 9 casos por 1.000 habitantes, la prevalencia en países tropicales oscila entre 49 y 57 casos por 1.000 habitantes. La incidencia anual de las crisis epilépticas en los países en vías de desarrollo en la segunda década de la vida se estima en 190/100.000 habitantes, es decir, entre cuatro y ocho veces superior a los países desarrollados [1]. Existen diversos factores que pueden explicar la elevada prevalencia de la epilepsia en los trópicos, como una exposición mayor a factores de riesgo prenatal, una frecuencia muy elevada de traumatismos craneoencefálicos y la presencia de diversas parasitosis del sistema nervioso central (SNC) [2]. La prevalencia de epilepsia crónica activa (definida como la presencia de al menos una crisis en los últimos cinco años) es mayor, y se debe fundamentalmente a los traumatismos craneales y las infecciones. Existe otro factor de índole sociodemográfica que limita el tratamiento de la epilepsia. La incidencia de crisis epilépticas es mayor en varones jóvenes, de nivel socioeconómico bajo, que viven en áreas rurales. Se estima que el 60-80% de los pacientes nunca ha recibido un tratamiento farmacológico antiepiléptico. En muchas regiones rurales de África e India esta cifra aumenta hasta el 95%. Esto es lo que se conoce en la bibliografía anglosajona como treatment gap, el importante ‘agujero’ terapéutico

para esta enfermedad. Por ello, los tratamientos basados en el pensamiento mágico y la medicina tradicional (uso de plantas y remedios populares) son comunes [3-5]. A modo de ejemplo, en un estudio puerta a puerta en 30 pueblos de una región rural del estado indio de Uttar-Pradesh, la prevalencia de epilepsia fue del 6,6%. La principal etiología fue la neurocisticercosis en la mitad de los casos. El 95% de los sujetos nunca había recibido tratamiento antiepiléptico y la prevalencia de estatus epiléptico fue del 9,3% [6]. El objetivo de este artículo es revisar las principales causas parasitarias de epilepsia en los trópicos. Por su impacto en los flujos migratorios en Europa [7,8], se revisarán aquellas patologías que puedan ser las principales etiologías de epilepsia focal sintomática (neurocisticercosis, neuroesquistosomiasis y malaria).

© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA

NEUROCISTICERCOSIS Y EPILEPSIA Epidemiología La cisticercosis es una parasitosis provocada por las larvas o cisticercos de Taenia solium, que es endémica en Asia y Latinoamérica, y cuya prevalencia se ha estimado entre el 8-25%. Se estima que sólo en Latinoamérica hay 400.000 personas que presentan síntomas neurológicos por neurocisticercosis. Se han detectado calcificaciones cerebrales sugestivas de neurocisticercosis en el 15-20% de la población de áreas endémicas [9,10]. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado la relación existente entre epilepsia y neurocisticercosis [9-11]. La neurocisticercosis es la principal causa de epilepsia focal de inicio en la vida adulta en áreas endémicas (en un 30-50% de los casos) y, a su vez, las crisis epilépticas son la manifestación neurológica más común de la neurocisticercosis. El riesgo de padecer una epilepsia focal tardía es tres a cuatro veces superior en personas con neurocisticercosis que en sujetos controles. La neurocisticercosis es la causa de epilepsia crónica activa en el 26-54% de los pacientes en la India y Sudamérica.

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Aceptado tras revisión externa: 28.07.09. Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca, España. Correspondencia: Dr. Francisco Javier Carod-Artal. Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Luz. Avda. Hermandad Donantes de Sangre, s/n. E-16002 Cuenca. E-mail: [email protected]

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La neurocisticercosis es también una causa potencial de epilepsia sintomática en los países desarrollados. El 2,1% de las crisis epilépticas atendidas en los servicios de emergencia de los hospitales norteamericanos se deben a neurocisticercosis; esta cifra se eleva a un 6-10% en los estados de California y Nuevo México [12]. Las crisis focales y las crisis con generalización secundaria son las más comunes, seguidas de las crisis tonicoclónicas generalizadas. Los niños presentan crisis focales con más frecuencia (90%) que los adultos, y en muchos casos son complejas. El estatus epiléptico se ha descrito en el 1-3% de los sujetos [13]. Etiopatogenia La neurocisticercosis surge como consecuencia de la invasión del SNC por los cisticercos. Las manifestaciones neurológicas son muy variadas e incluyen crisis epilépticas, deterioro cognitivo (por hidrocefalia o meningitis crónica) y síndromes focales debidos al efecto compresivo de los cisticercos, aracnoiditis o hidrocefalia, entre otros [14]. Diversos factores influyen en las manifestaciones neurológicas: – Número y tamaño de los cisticercos. En Latinoamérica es común encontrar pacientes con numerosos quistes y en diferentes fases de evolución. En cambio, en el sudeste asiático (India) es más frecuente observar pacientes con quiste único o solitario. – Localización de los cisticercos. Éstos pueden encontrarse en el parénquima cerebral, el espacio subaracnoideo, el sistema ventricular, la médula espinal y el ojo. – Viabilidad de los parásitos. Los quistes parenquimatosos pueden ser viables, encontrarse en fase de degeneración (lesiones que captan contraste en la neuroimagen) o estar muertos y calcificados. Los quistes viables del parénquima cerebral son vesículas redondeadas con membranas traslúcidas (fase vesicular) que no captan contraste ni tienen edema a su alrededor. Pasado cierto tiempo se inicia el proceso de degeneración (lesión transicional), el contenido vesicular se vuelve denso y aparece edema alrededor de la lesión; en los estudios de neuroimagen captan contraste (fase coloidal). En la fase final, las lesiones se transforman en nódulos calcificados de pequeño tamaño que no captan contraste y se rodean de gliosis perilesional. – Grado de respuesta inflamatoria frente a los quistes. En el SNC se puede manifestar como aracnoiditis basal, granulomas, edema focal cerebral o vasculitis. La infección aguda del SNC puede provocar una meningoencefalitis aguda. Sin embargo, en zonas endémicas es más común que la infección pase desapercibida y que el huésped alcance un estado de tolerancia inmune hacia los parásitos, dejando que vivan un período indeterminado hasta que se inicia el proceso de degeneración. La mayor parte de los sujetos con neurocisticercosis asintomática son portadores de la forma parenquimatosa cerebral. La respuesta inmune frente al parásito disminuye con el paso del tiempo, de tal modo que en estudios de base comunitaria la mitad de los sujetos que presentan calcificaciones cerebrales tiene anticuerpos negativos por inmunoblot. – Grado de obstrucción del flujo del líquido cefalorraquídeo. Los quistes tienden a crecer en el espacio subaracnoideo y se asocian con frecuencia a hidrocefalia y a hipertensión intracraneal. Los quistes intraventriculares pueden provocar

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una obstrucción funcional de la circulación del líquido cefalorraquídeo. Epileptogénesis y neurocisticercosis Todas las fases de los quistes (viables, coloidales, nódulos calcificados y gliosis) se asocian con crisis epilépticas. Sin embargo, el riesgo de padecer crisis epilépticas es mayor en los quistes viables y en los que están degenerando. Los quistes viables pueden ser asintomáticos, pero en zonas endémicas se asocian con frecuencia con epilepsia sintomática, bien porque sobre ellos se inicia un proceso inflamatorio o porque ejercen un efecto de masa focal [15]. Las crisis pueden considerarse provocadas en los estadios iniciales en degeneración y no provocadas (crisis remotas sintomáticas) en los estadios residuales glioticocalcificados. Se han descrito focos epileptogénicos alrededor de los quistes inflamados. Algunos autores postulan que la ruptura de la barrera hematoencefálica podría favorecer las crisis y que éstas se originarían como consecuencia del proceso inflamatorio alrededor de los quistes. Asimismo, la respuesta inflamatoria que se sigue tras el tratamiento antihelmíntico se asocia con un riesgo aumentado de crisis. Los quistes calcificados parecen inducir crisis epilépticas, aunque con una frecuencia menor que los quistes viables o en fase de degeneración. La presencia de calcificaciones cerebrales en ausencia de quistes viables es la lesión predominante en muchos pacientes con epilepsia cisticercótica crónica activa. Un cisticerco calcificado no es una lesión inactiva y puede comportarse como epileptogénico. Un mecanismo favorecedor podría ser la liberación esporádica de antígenos parasitarios que pueden provocar de modo intermitente inflamación en el parénquima circundante [15]. Así, se han descrito áreas de edema perilesional alrededor de cisticercos calcificados que parece asociarse con crisis epilépticas recurrentes [16,17]. El tiempo entre infección e inicio de las crisis es desconocido. Sin embargo, en un estudio realizado con soldados británicos que retornaban de la India se observó que la mayoría presentaba crisis entre dos y ocho años tras la infección inicial [18]. Sin embargo, estudios post mortem muestran que el 80% de los casos de neurocisticercosis es asintomático [19]. Diagnóstico Los estudios serológicos (ELISA) en sangre o líquido cefalorraquídeo tienen una sensibilidad limitada. El ensayo de enzimoinmunoelectrotransferencia (EITB) es una nueva técnica serológica que determina anticuerpos específicos anticisticerco. El diagnóstico se considera positivo cuando se detecta al menos una de las siete bandas en el EITB. En pacientes con neurocisticercosis que tienen dos o más lesiones viables, la especificidad del EITB es del 100%, y la sensibilidad, del 98%, mientras que en aquellos sujetos con una lesión en fase de degeneración o con quistes calcificados, la sensibilidad disminuye al 60-70% [20]. El carácter heterogéneo de la neurocisticercosis hace que los hallazgos de neuroimagen sean muy variables. En la resonancia pueden observarse quistes viables con escólex (Fig. 1), quistes intraparenquimatosos que se impregnan de contraste con grados variables de edema perilesional (Figs. 2 y 3), quistes subaracnoideos e intraventriculares, granulomas y calcificaciones intraparenquimatosas, hidrocefalia, realce en las leptomeninges, etc. En todo caso, el diagnóstico de sospecha debe realizarse en todo paciente procedente de área endémica que padez-

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EPILEPSIA EN TRÓPICOS

Figura 1. Resonancia magnética de encéfalo en secuencia T2, corte axial: cisticerco viable.

Figura 2. Resonancia magnética de encéfalo en secuencia T1, corte coronal: quiste solitario que capta contraste y con edema cerebral circundante.

ca crisis epilépticas y que tenga hallazgos sugestivos en la neuroimagen. Tratamiento antihelmíntico y control de la epilepsia El tratamiento cisticida se recomienda en pacientes con quistes parenquimatosos viables, que no van a desaparecer espontáneamente y que han alcanzado un estado de tolerancia inmune con el huésped. Un metaanálisis reciente ha mostrado que el tratamiento antihelmíntico es clínicamente beneficioso en la neurocisticercosis parenquimatosa y, además, puede favorecer una desaparición más rápida de las lesiones anulares en fase de degeneración que captan contraste (69% frente a 55%; p = 0,006) [21]. Existen diversos protocolos de tratamiento de la neurocisticercosis. El albendazol (en dosis de 15 mg/kg durante 7-14 días) y el praziquantel (50 mg/kg/día durante 15 días) destruyen el 80% y el 60-70%, respectivamente, de los cisticercos parenquimatosos. Sin embargo, estamos lejos de un tratamiento ideal, pues la efectividad es variable, y no todos los quistes mueren tras un primer tratamiento antiparasitario [22]. El tratamiento de la neurocisticercosis extraparenquimatosa requiere con frecuencia múltiples cursos de tratamiento antihelmíntico, así como un seguimiento riguroso por el riesgo de hidrocefalia, aracnoiditis crónica y endarteritis. Una cuestión importante es si el tratamiento cisticida reduce la recurrencia de crisis. Resultados de varios ensayos clínicos indican que el uso de fármacos cisticidas parece asociarse con una mejoría clínica en el control de la epilepsia (Tabla). El riesgo de recurrencia es menor en pacientes con lesiones que captan contraste que recibieron tratamiento frente a quienes no lo recibieron (14% frente a 37%; p < 0,001) [21]. Además, varios estudios apuntan a una asociación entre la presencia de quistes viables residuales y el riesgo de recurrencia de crisis [23,24]. Sin embargo, otros estudios no han podido mostrar un efecto benéfico del tratamiento cisticida sobre la recurrencia de las crisis [25]. En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, 120 pacientes que padecían crisis y que tenían menos de 20 cisticercos viables parenquimatosos fueron tratados con albendazol y corticoides durante 10 días [24]. Los sujetos fueron seguidos durante 30 meses o hasta que permanecieron libres de crisis durante seis meses. El grupo tratado con albendazol redujo el número de crisis en un 46%, pero la reducción de crisis focales

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Figura 3. Resonancia magnética de encéfalo en secuencia T2 que muestra diversos cisticercos parenquimatosos y subaracnoideos. Obsérvese el cisticerco localizado en la región medial temporal.

(41%) no fue significativa frente al grupo placebo. Sin embargo, el tratamiento cisticida redujo significativamente el número de crisis secundariamente generalizadas (67%). El grupo tratado con albendazol presentó una incidencia mayor de crisis en la fase aguda del tratamiento, debido probablemente a la exposición a antígenos durante el proceso de destrucción de los cisticercos. En otro reciente ensayo clínico de 178 pacientes con lesiones activas en Ecuador, se comparó el efecto de albendazol más prednisona frente a placebo. Los sujetos realizaron estudios de neuroimagen en los meses 1, 6 y 12 de seguimiento. En el grupo tratado se observó la desaparición de los cisticercos en el 31% de los pacientes, mientras que en el grupo placebo sucedió tan sólo en el 7%. Sin embargo, no se encontraron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la recurrencia de las crisis a los 30 días de seguimiento [26]. En la India se han realizado diversos ensayos clínicos para tratar lesiones solitarias que captan contraste (quiste único en fase de degeneración) mediante la combinación de albendazol y corticoides [25-32]. En estos estudios se incluyó una población infantil, y se observó una reducción significativa del número de crisis [28,29], o bien una tendencia hacia una reducción mayor de éstas en el grupo tratado [31,32]. La prednisolona tiene un efecto superior a placebo a la hora de reducir el número de crisis en pacientes con quiste único que capta contraste [27]. Sin embargo, la terapia combinada albendazol más prednisolona durante dos semanas es superior al tratamiento aislado con corticoides y se asocia con una reducción mayor del número de crisis [28,30]. En estos ensayos clínicos se observó un aumento inicial de las crisis tras el tratamiento, que se siguió de un beneficio clínico en los dos años de seguimiento. En el estudio SSECTL (Albendazol Therapy for Single Small Enhancing CT Lesion), tan sólo el 15% de los sujetos tuvo crisis recurrentes. Los factores relacionados con la recurrencia fueron la presencia de lesiones calcificadas o de nuevas lesiones y el número de crisis que el sujeto había padecido [30]. Cuando se combinan los resultados de todos los estudios sobre recurrencia de crisis en pacientes con lesión única, el 14% de los pacientes tratados tuvo recurrencia de las crisis, frente al 32% de los no tratados [25]. Sin embargo, la magnitud del beneficio del tratamiento de los quistes parenquimatosos en el control de las crisis es moderada. Así, se estima que la mitad de los pacientes permanece li-

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Tabla. Riesgo de recurrencia de crisis epilépticas en la neurocisticercosis. Resultados de los principales ensayos clínicos. Referencia

Baranwal et al [31]

n

72

Tipo de intervención

Recurrencia de la crisis Tratados

Grupo placebo

23%

34%

13%

23%

13%

33%

Albendazol (15 mg/kg, 28 días)

14%

37%

Albendazol (15 mg/kg, 28 días) + prednisolona (2 mg/kg, 5 días)

11%

Albendazol (15 mg/kg, 28 días) + prednisolona (2 mg/kg, 5 días) Placebo + prednisolona (2 mg/kg, 5 días)

Gogia et al [32]

72

Albendazol (15 mg/kg, 30 días) + prednisolona (2 mg/kg, 3 días) Placebo + prednisolona (2 mg/kg, 3 días)

Kalra et al [29]

123

Albendazol (15 mg/kg, 28 días) + prednisolona (1 mg/kg, 5 días) Placebo + prednisolona (1 mg/kg, 5 días)

Singhi et al [28]

147

Placebo + prednisolona (2 mg/kg, 28 días) García et al [24]

120

Albendazol (800 mg/día, 10 días) + dexametasona (6 mg/día, 10 días)

56%

54% (NS)

38%

48% (NS)

7,3%

9,3% (NS)

Placebo Carpio et al [26]

178

Albendazol (800 mg/día, 8 días) + prednisona Placebo + prednisona

Thussu et al [30]

43

Albendazol (15 mg/kg, 14 días) Placebo

NS: no significativo.

bre de crisis a los dos años y medio del tratamiento cisticida, y que las lesiones desaparecen por completo en los estudios de neuroimagen realizados a los seis meses del tratamiento tan sólo en un tercio de los pacientes [24]. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, malestar abdominal, cefalea y, en ocasiones, una exacerbación de las crisis epilépticas. La administración de corticoides junto con albendazol ayuda a reducir su incidencia [27,33,34]. Existe una interacción farmacocinética entre los fármacos antiepilépticos y los antihelmínticos. La carbamacepina y la fenitoína aumentan el metabolismo del praziquantel, disminuyen su concentración plasmática en un 65-90%, y pueden contribuir a su fracaso terapéutico. Una interacción similar sucede entre el fenobarbital y el praziquantel. La fenitoína, el fenobarbital y la carbamacepina incrementan el metabolismo del albendazol en un 50% [35,36].

el riesgo de recidiva de una crisis no provocada una vez retirados los fármacos antiepilépticos [37,38].

Pronóstico La recurrencia tras una primera crisis aguda sintomática secundaria a neurocisticercosis es del 22% a los 6 meses, del 32% a los 12 meses y del 49% a los 48 meses. La mitad de los pacientes sufre una recurrencia en los cinco años siguientes. Ésta se asocia con la persistencia de lesiones activas en la tomografía (crisis en el 56% de los casos), mientras que la frecuencia de crisis es menor en los sujetos en quienes desaparecen las lesiones (22%) [23]. El control de las crisis es mejor en el caso del granuloma solitario. El riesgo medio de sufrir una nueva crisis epiléptica en un paciente con granuloma solitario, una vez retirada la medicación antiepiléptica, es del 15%. Se trata de un riesgo menor que

Etiopatogenia El ser humano se infecta cuando se expone a aguas de lagunas y riveras donde habitan diversos caracoles de agua dulce, huéspedes intermediarios de Schistosoma sp. Las manifestaciones clínicas surgen como consecuencia de la respuesta inmunológica frente a los antígenos de los huevos liberados por el parásito. Éstos se depositan en los tejidos por un mecanismo de embolismo masivo [39]. Los huevos de S. japonicum son más pequeños (60 × 100 µm) que los de S. mansoni y alcanzan más rápidamente el SNC, por lo que provocan crisis epilépticas con mayor facilidad. Así, la epilepsia sintomática es más común en la infección por S. japanicum que por S. hematobium o S. mansoni. Las crisis epilépticas se ven moduladas tanto por la embolia de

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NEUROESQUISTOSOMIASIS Y EPILEPSIA Epidemiología La esquistosomiasis afecta a más de 250 millones de personas y es endémica en Sudamérica, Caribe, Oriente Medio, África subsahariana y África del Sur. La neuroesquistosomiasis es una infección del SNC causada por Schistosoma sp. Las principales especies que pueden afectar al ser humano son Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium, S. intercalatum y S. mekongi. La esquistosomiasis cerebral es una causa frecuente de epilepsia en el sudeste asiático y con frecuencia se infradiagnostica. La prevalencia de epilepsia en zonas endémicas en China oscila entre el 1 y el 4% [39].

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EPILEPSIA EN TRÓPICOS

En la infección aguda por S. japanicum puede verse en la tomografía edema cerebral y múltiples lesiones focales cerebrales dispersas por los lóbulos cerebrales [44]. En la resonancia de encéfalo puede observarse una o múltiples imágenes nodulares, que captan gadolinio de modo heterogéneo, y edema cerebral (Fig. 4) [45]. En ocasiones, el diagnóstico se realiza por biopsia cerebral en un paciente que presenta crisis y tiene una lesión con apariencia tumoral en la resonancia [46].

Figura 4. Resonancia de encéfalo en secuencia T1 con gadolinio: granuloma esquistosómico.

huevos que llegan al SNC como por la formación de granulomas en la corteza cerebral [39]. Manifestaciones neurológicas Los síntomas neurológicos, cerebrales y medulares pueden suceder en todas las fases de la esquistosomiasis, incluyendo la fase aguda tras la infección y los estadios crónicos clásicos (intestinal, vesical y hepatoesplénico). La afectación medular (mielitis y mieloradiculopatía) es mucho más común en la infección por S. mansoni [40]. Durante la fase aguda se han descrito encefalitis y vasculitis cerebral. Los casos de encefalitis aguda se caracterizan por la presencia de cefalea, alteración del nivel de conciencia, delirio, crisis epilépticas focales, trastornos del lenguaje, alteraciones del campo visual, déficit focal motor y signos cerebelares [41]. La forma pseudotumoral puede provocar crisis epilépticas sintomáticas secundarias a la presencia de edema y granulomas en la corteza cerebral. La hidrocefalia es otra complicación descrita, especialmente en la esquistosomiasis de fosa posterior (granulomas necroticoexudativos del vermis cerebelar) y en las formas asociadas a hemorragia cerebral y subaracnoidea. Cefalea, ataxia, náuseas y vómitos, y alteración del nivel de conciencia son síntomas iniciales en la forma pseudotumoral cerebelar [42]. La epilepsia sintomática puede ser en ocasiones la primera manifestación de la neuroesquistosomiasis en pacientes sin síntomas de afectación sistémica [43]. Diagnóstico La presencia de eosinofilia en sangre, eosinofilorraquia o la detección de huevos de esquistosoma en las heces orienta hacia el diagnóstico, pero sucede en menos de un tercio de los pacientes. Los estudios de ELISA e inmunofluorescencia indirecta tienen grados variables de sensibilidad y pueden presentar reacciones cruzadas con otros helmintos [39].

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Tratamiento El tratamiento de la esquistosomiasis cerebral más aceptado es el empleo de praziquantel, 50 mg/kg durante 3-5 días. Se recomienda el empleo de corticoides antes de iniciar el tratamiento cisticida para disminuir el edema y el riesgo potencial de complicaciones neurológicas. La carbamacepina y la fenitoína se han empleado para tratar las crisis sintomáticas, pero conviene recordar la interacción farmacocinética con el praziquantel. No hay estudios clínicos que demuestren una eficacia mayor de un tipo de corticoide sobre otro, ni de un fármaco antiepiléptico sobre otro para tratar las crisis sintomáticas en la esquistosomiasis cerebral. Un trabajo reciente [47] propone la cirugía de la lesión sintomática (granuloma cortical) para tratar la epilepsia secundaria a neuroesquistosomiasis. En un estudio retrospectivo se evaluó a 250 pacientes con epilepsia secundaria a granulomas corticales por S. japanicum. En el análisis del tiempo de seguimiento (4-5 años) se relata que el 90% de los sujetos permaneció libres de crisis o con epilepsia controlada tras la cirugía del granuloma. La naturaleza retrospectiva del estudio hace que no se pueda recomendar este tipo de terapéutica como de primera línea, a falta de ensayos clínicos que la refrenden. OTRAS PARASITOSIS Toxocariasis La toxocariasis es otra zoonosis, endémica en Sudamérica, causada por las larvas de Toxocara canis o T. catis. Toxocara habita en el tracto digestivo superior de sus huéspedes definitivos, perros o gatos, y produce miles de huevos al día, que son eliminados por las heces y se depositan en el suelo. El ser humano se contagia cuando ingiere los huevos de Toxocara sp. que se encuentran en el suelo, manos, uñas y fómites contaminados por tierra. Por ello, la infección afecta sobre todo a niños. Muchos sujetos infectados no desarrollan síntomas clínicos, pero otros pueden presentar síntomas sistémicos consecuencia de la reacción tisular frente a una larva migrans visceral u ocular. En ocasiones la larva puede alcanzar el SNC y provocar una meningoencefalitis eosinofílica, vasculitis y/o crisis epilépticas. En un estudio de casos y controles realizado en varias comunidades de Bolivia, se encontró una asociación entre infección por T. canis y epilepsia –odds ratio (OR) = 2,7–, toxocariasis y epilepsia focal (OR = 4,7), y toxocariasis y epilepsia focal de inicio tardío (OR = 18,2) [48]. Otros autores argumentan que, dada la elevada prevalencia de la toxocariasis en algunas regiones andinas, y a falta de estudios de incidencia de epilepsia en pacientes infestados con T. canis, los datos anteriores no demuestran causalidad [49]. Esparganosis La esparganosis es una zoonosis provocada por la larva del cestodo Spirometra mansoni, y que geográficamente se sitúa en el

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sudeste asiático (China, Japón y Corea). La infestación en el ser humano se da en los músculos y el tejido subcutáneo, pero en ocasiones puede afectarse el cerebro (esparganosis cerebral). El huésped definitivo son perros y gatos, quienes transportan el parásito en el intestino. El ser humano se contagia cuando ingiere carne semicruda de pollo, pescado o de anfibios, o cuando ingiere agua que contiene copépodos infectados del género Cyclops. Las manifestaciones neurológicas de la esparganosis cerebral incluyen cefalea, déficit focal motor y crisis epilépticas. Los estudios de neuroimagen muestran una o varias lesiones granulomatosas que captan contraste y que en ocasiones sangran o cambian de localización debido a la migración de la larva. El diagnóstico serológico se realiza por ELISA. EPILEPSIA Y MALARIA CEREBRAL La epilepsia es la tercera causa de hospitalización en el África subsahariana, una región donde, por motivos culturales, no se come carne de cerdo y la neurocisticercosis es poco común, y muchas crisis epilépticas se deben a la malaria. Existen divergencias geográficas en la incidencia de las crisis por malaria cerebral. Las crisis se han descrito en el 80% de los niños africanos afectos de malaria cerebral [50], mientras que en el sudeste asiático suceden en el 20% de los adultos que la padecen [51]. Etiopatogenia de la malaria cerebral. Epileptogénesis La malaria está causada por Plasmodium sp. De las cuatro especies (P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. falciparum), este último es el responsable de la mayor parte de los casos de malaria cerebral. Varios factores fisiopatogénicos están implicados: la adhesión de eritrocitos parasitados en los capilares, la obstrucción del flujo cerebral en la microvasculatura, la alteración del sustrato (hipoglucemia, anemia e hipoxia) y de la perfusión cerebral (hipovolemia y acidosis), el edema cerebral, la hipertensión intracraneal, el efecto de las toxinas de P. falciparum y la presencia de crisis epilépticas múltiples y prolongadas. El proceso de epileptogénesis en la malaria cerebral no está claro. Existen evidencias de daño estructural en el SNC en forma de lesiones isquémicas consecuencia del secuestro de los eritrocitos parasitados durante el ataque de malaria cerebral. Otro factor histopatológico son los granulomas maláricos de Durck, constituidos por astrocitos reactivos, que pueden comportarse como áreas epileptogénicas [52]. Plasmodium falciparum es particularmente epileptogénico e induce crisis febriles prolongadas incluso con una temperatura corporal inferior a 38 ºC. P. falciparum tiene un riesgo dos veces mayor que P. vivax de inducir crisis con los mismos picos febriles. También parecen existir factores genéticos que favorecen la aparición de crisis epilépticas en la malaria cerebral. Se ha descrito que los familiares de niños afectos de crisis y malaria cerebral por P. falciparum tienen antecedentes de epilepsia en una proporción mayor que los controles [53]. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la malaria cerebral son coma, alteración del nivel de conciencia, cefalea y crisis epilépticas. Las crisis son un síntoma muy frecuente de la malaria cerebral, pero también pueden suceder en la malaria no complicada. Crisis focales múltiples con o sin generalización, así como crisis tonicoclónicas generalizadas, preceden a la encefalopatía al menos en un 50% de los niños afectados. En un

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episodio aislado de malaria, una crisis aislada puede ser de naturaleza febril, pero las crisis asociadas a la malaria cerebral se caracterizan por ser complejas, prolongadas y recurrentes. El estado epiléptico con crisis tonicoclónicas generalizadas se asocia a un déficit neurológico grave y está presente en el 10-30% de los niños afectados de malaria cerebral [54,55]. Epilepsia tardía tras malaria cerebral La malaria cerebral incrementa el riesgo de padecer epilepsia tardía semanas después de padecerla. La prevalencia de crisis tardías tras malaria cerebral es de al menos el doble que las descritas tras crisis febriles complicadas o prolongadas. En un estudio prospectivo que incluyó a 323 niños de Mali entre 6 meses y 14 años de edad, se observó que la incidencia de crisis en niños que habían padecido malaria cerebral era de 17/ 1.000, mientras que en quienes no la habían padecido era de 1,8/1.000. El riesgo relativo ajustado por edad de padecer epilepsia tras sufrir malaria cerebral era de 14,3 [56]. Dos estudios de casos y controles han mostrado que la prevalencia de epilepsia es tres a cuatro veces mayor en niños que sufrieron malaria cerebral. En Gabón, se compararon 296 niños con antecedentes de malaria cerebral y edad media de 11,4 años con 296 niños controles, y se observó que la prevalencia de epilepsia era del 8,8 y 3,4% respectivamente (OR = 3,9) [57]. En Kenia se evaluaron 152 niños con antecedentes de malaria cerebral entre los 6 y 9 años de edad, 156 niños con malaria no complicada y crisis agudas sintomáticas, y 179 controles no expuestos a la malaria. La prevalencia de epilepsia tardía fue de 9,2 y 2,2% en casos y controles, respectivamente (OR de malaria cerebral = 4,4; OR de malaria no complicada = 6,1) [58]. La prevalencia de epilepsia tras malaria cerebral parece resultar similar a la encontrada tras encefalitis (10%) o meningitis bacteriana (8,7%) [59]. El curso de la epilepsia tardía suele ser más benigno, con una frecuencia de crisis menor de una al mes. Aun cuando el tipo de crisis epiléptica descrita con más frecuencia fue la tonicoclónica generalizada, es posible que las crisis focales se hayan infradiagnosticado. Los factores de riesgo de padecer epilepsia crónica tras malaria cerebral identificados en estos estudios son la historia familiar positiva para epilepsia, y los antecedentes de crisis febriles y de malaria cerebral que comenzó con coma o que cursó con crisis epilépticas múltiples y prolongadas. No se han descrito casos de esclerosis mesial temporal, y se especula que pueda deberse a que la malaria cerebral sucede en una población de niños de edad más avanzada. Sin embargo, se desconoce el comportamiento a largo plazo de la epilepsia tras malaria cerebral, la frecuencia de la epilepsia refractaria asociada a aquélla, y el riesgo potencial de esclerosis mesial temporal. Tratamiento El tratamiento antimalárico específico, como la quinina endovenosa, reduce la mortalidad cuando se instaura precozmente. Sin embargo, el impacto del tratamiento antimalárico sobre las secuelas neurológicas o el riesgo futuro de epilepsia no se ha estudiado. En todo caso, las crisis sintomáticas precoces asociadas al episodio agudo de malaria cerebral parecen ser predictivas de epilepsia tardía, por lo que un tratamiento antiepiléptico precoz podría tener algún efecto sobre el curso natural de este tipo de epilepsia. En un estudio realizado en Kenia, la administración profiláctica de 20 mg/kg de fenobarbital por vía intramuscular redu-

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EPILEPSIA EN TRÓPICOS

jo la incidencia de crisis sintomáticas en un 50%. Sin embargo, la mortalidad en el grupo tratado fue el doble que en el grupo no tratado, probablemente debido a un incremento de las complicaciones respiratorias [60]. En todo caso, son necesarios ensayos clínicos que evalúen el impacto del tratamiento sintomático con fármacos antiepilépticos en el riesgo de recurrencia de crisis en la malaria. EPILEPSIA Y TRIPANOSOMIASIS AMERICANA La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una infección aguda o crónica provocada por el protozoo flagelado Tripanosoma cruzi, y es endémica en Sudamérica. La meningoencefalitis chagásica aguda cursa con formación de granulomas, llamados chagomas, que se localizan en la sustancia blanca subcortical. La reactivación de la enfermedad de Chagas en personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana se acompaña de una parasitemia elevada y puede provocar una encefalitis aguda. Los principales síntomas son la alteración del nivel de conciencia, cefalea, crisis epilépticas sintomáticas focales y/o generalizadas, y déficit neurológico focal. En la reso-

nancia de encéfalo pueden observarse una o varias lesiones en la sustancia blanca y en la transición corticosubcortical que captan gadolinio. En ocasiones, es necesario realizar una biopsia cerebral para llegar al diagnóstico. El nifurtimox y el benznidazol son fármacos tripanocidas indicados para tratar los casos de tripanosomiasis aguda [61]. La cardiomiopatía chagásica crónica es una de las principales causas de ictus isquémico cardioembólico en Sudamérica. Alrededor de un 20% de los pacientes chagásicos con infarto cerebral presentan como complicación una epilepsia vascular tardía. Las crisis suelen ser focales motoras y secundariamente generalizadas. Las crisis tonicoclónicas generalizadas son más frecuentes que las atónicas [62]. CONCLUSIONES La epilepsia tiene una elevada prevalencia en los trópicos y la neurocisticercosis es la principal parasitosis que la causa. Los estudios sobre el pronóstico, riesgo de recurrencia y modificación del curso natural de la epilepsia asociada a la esquistosomiasis, malaria cerebral y otras parasitosis son escasos.

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TROPICAL CAUSES OF EPILEPSY Summary. Introduction. Eighty-five percent of all epileptics live in tropical regions. Prenatal risk factors, traumatic brain injuries and different parasitic infestations of the central nervous system (CNS) are the reasons behind the high prevalence of epilepsy. This work reviews the main parasitic infestations causing epilepsy in the tropics. Development. Neurocysticercosis is the main cause of focal epilepsy in early adulthood in endemic areas (30-50%). All the phases of cysticerci (viable, transitional and calcified) are associated with epileptic seizures. Anti-cysticercus treatment helps get rid of cysticerci faster and reduces the risk of recurrence of seizures in patients with viable cysts. Symptomatic epilepsy can be the first manifestation of neuroschistosomiasis in patients without any systemic symptoms. The pseudotumoral form can trigger seizures secondary to the presence of granulomas and oedemas in the cerebral cortex. The eggs of Schistosoma japonicum are smaller, reach the CNS more easily and trigger epileptic seizures more frequently. Toxocariasis and sparganosis are other parasitic infestations that can give rise to symptomatic seizures. The risk factors for suffering chronic epilepsy after cerebral malaria are a positive familial history of epilepsy and a history of episodes of fever and cerebral malaria that began with coma or which progressed with multiple, prolonged epileptic seizures. About 20% of patients with cerebral infarction secondary to Chagas disease present late vascular epilepsy as a complication. Conclusions. Very few studies have been conducted to examine the prognosis, risk of recurrence and modification of the natural course of seizures associated with tropical parasitic infestations, except for the case of neurocysticercosis. [REV NEUROL 2009; 49: 475-82] Key words. Cerebral malaria. Epilepsy. Helminthiasis. Neurocysticercosis. Schistosomiasis. Tropics.

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