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INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (07/11/11)

COLAGENASA DE Clostridium histolyticum (XIAPEX®) Datos del solicitante El Dr. Indalecio Gracia, del Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología solicita la inclusión de Colagenasa de Clostridium histolyticum, para el tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten cuerda palpable.

Datos del medicamento DCI: COLAGENASA DE CLOSTRIDIUM HISTOLYTICUM. Grupo terapéutico: M09AB. Otros fármacos para desordenes del sistema musculoesquelético – Enzimas. Forma farmacéutica: polvo y disolvente para solución inyectable. Composición cuantitativa: 0,9 mg. Vía de administración: uso intralesional. Tipo de dispensación: Con receta médica. Uso hospitalario. Presentaciones comerciales:

Código Nacional

Nombre comercial

Dosificación

Envase

Laboratorio

PVL (+4%IVA)

665956

Xiapex®

0,9 mg

1 vial

Pzifer Limited.

754 €

Farmacología

PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS

colagenasas escinden eficazmente el colágeno

Mecanismo de acción

intersticial, pero en diferentes lugares de la

Las colagenasas son proteinasas que hidrolizan

diferentes conformaciones (triple hélice frente a

colágeno en condiciones fisiológicas. La inyección de Xiapex en una cuerda de Dupuytren, que se compone principalmente de colágeno intersticial de tipos I y III, conduce a una rotura enzimática de la cuerda. Xiapex se compone de una mezcla de colagenasas de clase I (AUX-I) y de clase II (AUX-II) en un conciente de masa concreto. Las dos clases de colagenasas presentan una especificidad similar y a la vez complementaria

por

el

sustrato.

molécula; además, muestran preferencia por

Ambas

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

desnaturalizada o escindida). Estas diferencias explican la capacidad de las dos clases de enzimas para digerir el colágeno de forma complementaria. Las colagenasas de clase I (α, β, γ y η) son productos del gen colG, inician la hidrólisis del colágeno cerca de los extremos amino y carboxilo de los dominios de la triple hélice,

y

generan

fragmentos

proteolíticos

grandes. En cambio, las colagenasas de clase II 1

(δ, ε y ζ,) son productos del gen colH, sus lugares

pacientes, ej. pacientes de edad avanzada, con

de escisión iniciales se sitúan en el interior de la

insuficiencia renal o hepática, según género o

molécula de colágeno y generan fragmentos de

raza.

colágeno más pequeños. Ambas clases de colagenasas hidrolizan fácilmente la gelatina

DATOS CLÍNICOS

(colágeno desnaturalizado) y pequeños péptidos

Indicaciones terapéuticas

de colágeno, mientras que las de clase II

Xiapex está indicado para el tratamiento de la

presentan una mayor afinidad por fragmentos de

contractura de Dupuytren en pacientes adultos

colágeno pequeños. Las colagenasas de clase I

que presenten cuerda palpable.

escinden colágeno de triple hélice insoluble con una mayor afinidad que las de clase II. Juntas, estas colagenasas actúan para lograr una amplia actividad hidrolítica sobre el colágeno.

Posología y forma de administración La dosis recomendada de Xiapex es de 0,58 mg por inyección en una cuerda palpable de Dupuytren.

Propiedades farmacocinéticas

El volumen de solución de Xiapex reconstituido

- Absorción y Distribución: Tras la administración

que

de una dosis única de 0,58 mg de Xiapex a 16

Dupuytren es diferente en función del tipo de

pacientes con contractura de Dupuytren, no se

articulación que se va a tratar.

detectaron niveles cuantificables de Xiapex en

Aproximadamente 24 horas después de la

plasma entre los 5 minutos y los 30 días después

inyección, se efectuará si fuese necesario, el

de la inyección. Hasta la fecha, no ha habido

procedimiento de extensión del dedo para facilitar

indicios de toxicidad sistémica en los ensayos

la rotura de la cuerda. Si no se logra una

clínicos realizados con Xiapex, administrado

respuesta

mediante una inyección localizada en la cuerda

inyección y el procedimiento de extensión del

de Dupuytren.

dedo al cabo de aproximadamente 4 semanas. La

- Biotransformación y eliminación: Puesto que

inyección y el procedimiento de extensión del

Xiapex no es un sustrato del citocromo P450 u

dedo se pueden realizar hasta un máximo de 3

otras

veces

vías

enzimáticas

metabolizadoras

de

debe

administrarse

satisfactoria,

por

cuerda

en

la

puede

en

cuerda

repetirse

intervalos

de

la

de

medicamentos, y puesto no se prevén metabolitos

aproximadamente 4 semanas. Solamente se

activos,

debe

no

se

han

realizado

estudios

de

tratar

una

cuerda

cada

vez.

Si

la

metabolismo.

enfermedad ha dado lugar a varias contracturas,

Dado que no existe una exposición sistémica

el tratamiento de cada cuerda debe hacerse en

cuantificable tras una inyección única de Xiapex,

un orden secuencial que determinará el médico.

no se han realizado estudios formales de

La experiencia actual con Xiapex en ensayos

eliminación.

clínicos se limita a un máximo de 3 inyecciones

• Poblaciones especiales: No se ha estudiado

por cuerda y a un máximo de 8 inyecciones en

Xiapex en niños de 0-18 años de edad, por lo que

total.

no se dispone de datos farmacocinéticos.

Se indicará a los pacientes que deben volver a la

Debido a la ausencia de exposición sistémica

consulta de su médico al día siguiente para que

cuantificable de Xiapex, no es necesario realizar

examine la mano en la que se realizó la inyección

ajustes de dosis en ninguna población especial de CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

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y efectúe un procedimiento de extensión del dedo

inyectarse en la cuerda de Dupuytren. Puesto que

para romper la cuerda.

Xiapex actúa provocando la lisis del colágeno, se

Poblaciones especiales

debe tener cuidado para evitar inyectarlo en

• Edad avanzada: No es necesario realizar ningún

tendones, nervios, vasos sanguíneos u otras

ajuste de dosis, debido a la ausencia de

estructuras de la mano que contengan colágeno.

exposición sistémica cuantificable de Xiapex. No

La inyección de Xiapex en estructuras con

se observaron diferencias generales en seguridad

colágeno puede dañarlas, con la posibilidad de

o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y

ocasionar lesiones permanentes como rotura de

los más jóvenes.

tendón o lesiones de ligamentos. Al realizar una

• Insuficiencia hepática: No es necesario realizar

inyección en una cuerda que afecte a la

ningún ajuste de dosis, debido a la ausencia de

articulación IFP del quinto dedo, no se debe

exposición sistémica cuantificable.

insertar la aguja a más de 2 o 3 mm de

• Insuficiencia renal: No es necesario realizar

profundidad ni a más de 4 mm distales respecto

ningún ajuste de dosis, debido a la ausencia de

al pliegue digital palmar. Se debe indicar a los

exposición sistémica cuantificable.

pacientes que contacten inmediatamente con el

• Población pediátrica: Xiapex no debe utilizarse

médico si tienen problemas para doblar el dedo

en la población pediátrica de 0-18 años para el

después

tratamiento de la contractura de Dupuytren.

(síntomas de rotura de tendón).

de

haber

remitido

la

inflamación

Los pacientes con contracturas de Dupuytren adheridas a la piel podrían presentar un mayor

Advertencias y precauciones especiales para su utilización:

riesgo de lesiones cutáneas como resultado del efecto

farmacológico

de

Xiapex

y

del

procedimiento de extensión del dedo sobre la piel

• Reacciones alérgicas: En el periodo doble ciego

que cubre la cuerda objeto del tratamiento.

de los tres ensayos clínicos fase 3 controlados

•

con placebo, el 17% de los pacientes tratados con

coagulación:

Xiapex presentaron reacciones alérgicas leves

precaución en pacientes con trastornos de

(por ejemplo, prurito). Aunque no se observaron

coagulación

reacciones alérgicas graves en los ensayos

anticoagulantes. En los tres ensayos de fase 3,

clínicos de Xiapex (por ejemplo, las asociadas

doble ciego y controlados con placebo, el 73% de

con

o

los pacientes tratados con Xiapex notificaron

disfunción orgánica), los médicos deben estar

equimosis o contusión, y el 38% notificaron

preparados

hemorragia

insuficiencia para

respiratoria, tratar

hipotensión

reacciones

alérgicas

Uso

en

pacientes Xiapex y

en

en

el

con debe los

lugar

de

trastornos utilizarse tratados

inyección.

de con con

Se

locales o sistémicas graves que pudieran ocurrir

desconoce la eficacia y la seguridad de Xiapex en

después de la inyección, incluyendo una posible

los

anafilaxia.

no

medicamento anticoagulante que no fuera ácido

evidencian un mayor riesgo de reacciones

acetilsalicílico 150 mg al día antes de la

alérgicas graves con inyecciones repetidas, no se

administración de Xiapex. No se recomienda

puede excluir la posibilidad de que aparezcan tras

utilizar Xiapex en pacientes que hayan recibido

un uso repetido del medicamento.

anticoagulantes en los 7 días previos a la

• Rotura de tendón u otra lesión grave en la

administración de una inyección de Xiapex (con la

Aunque

los

datos

clínicos

pacientes

tratados

con

cualquier

otro

extremidad tratada: Xiapex únicamente ha de CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

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excepción de una dosis máxima de 150 mg de

engrosamiento o formación de nódulos en los

ácido acetilsalicílico al día).

tendones.

•

Inmunogenicidad:

medicamento

Como

proteínico

con

no

cualquier

humano,

• Seguridad a largo plazo: La seguridad a largo

los

plazo de Xiapex no se ha caracterizado de forma

pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a

completa. Se desconoce el efecto del tratamiento

la proteína terapéutica. Durante los ensayos

con Xiapex sobre una intervención quirúrgica

clínicos, se tomaron muestras de sangre de

posterior, si ésta fuera necesaria.

pacientes con contractura de Dupuytren en diversos momentos del ensayo para valorar

Contraindicaciones:

anticuerpos frente a los componentes proteínicos

Xiapex está contraindicado en pacientes con

del medicamento (AUX-I y AUX-II). A los 30 días

hipersensibilidad al principio activo o a alguno de

de la primera inyección, se habían detectado

los excipientes.

anticuerpos circulantes frente a AUX-I en el 92% de los pacientes y frente a AUX-II en el 86% de

Embarazo y lactancia:

los

Embarazo

pacientes.

inyección,

Tras

todos

una

cuarta

No hay datos clínicos sobre exposición a Xiapex

anticuerpos positivos frente a AUX-I y AUX-II. No

en embarazos. Los estudios en animales no

se observó ninguna correlación aparente entre el

sugieren

desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o

indirectos en términos de fertilidad, embarazo o

las reacciones adversas. Puesto que las enzimas

desarrollo embrionario/fetal. No se han realizado

de

estudios sobre el parto o el desarrollo posnatal en

presentan

sujetos

o

desarrollaron

Xiapex

los

tercera

cierta

homología

de

efectos

perjudiciales

directos

ni

secuencia con las metaloproteinasas de la matriz

animales, ya que los estudios de farmacocinética

(MMP) humanas, en teoría, los anticuerpos anti-

humana muestran que los niveles de Xiapex no

medicamento podrían causar interferencias con

son cuantificables en la circulación sistémica tras

las MMP humanas. No se han observado

una inyección en un cuerda de Dupuytren. Los

problemas de seguridad relacionados con la

pacientes

inhibición de MMP endógenas; en concreto, no se

medicamento tras la administración repetida, no

han observado acontecimientos adversos que

pudiéndose excluir una reacción cruzada entre

indiquen

de

dichos anticuerpos y las MMP endógenas que

enfermedades autoinmunes ni el desarrollo de

intervienen en el embarazo y en el parto. No se

síndrome musculoesquelético (SME).

conoce el riesgo potencial para los seres

Aunque los datos de seguridad actuales no

humanos en el parto y el desarrollo posnatal. Por

muestran evidencia clínica del desarrollo de un

tanto, no se recomienda utilizar Xiapex durante el

síndrome

embarazo, debiendo posponerse el tratamiento

la

aparición

o

exacerbación

musculoesquelético

tras

la

administración de Xiapex, no puede excluirse la

desarrollan

anticuerpos

frente

al

hasta después del embarazo.

posibilidad de que aparezca. En caso de que se desarrollase este síndrome, aparecería de forma

Lactancia

progresiva, caracterizándose por la presencia de

No se prevén efectos en niños/recién nacidos

uno o más de los siguientes signos y síntomas:

lactantes, puesto que la exposición sistémica a

artralgia, mialgia, rigidez articular, rigidez del

Xiapex en madres en período de lactancia es

hombro, edema de mano, fibrosis palmar y CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

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insignificante.

Xiapex

puede

ser

utilizado

durante la lactancia.

media era de 63 años (rango de 33-89 años) y el 80% de los pacientes eran hombres. Las reacciones adversas notificadas con mayor

Interacción con otros medicamentos y

frecuencia durante los ensayos clínicos de Xiapex

otras formas de interacción:

fueron

Debido a la ausencia de exposición sistémica cuantificable, no se han realizado estudios convencionales de interacción de Xiapex con no

interacción

hay entre

indicios

clínicos

tetraciclinas,

antraciclínicos/antraquinolónicos,

de

una

antibióticos derivados

de

antraquinonas y Xiapex, estos derivados, a concentraciones farmacológicamente relevantes, han demostrado inhibir in vitro la degradación del colágeno mediada por las metaloproteinasas de la matriz. Por tanto, no se recomienda utilizar Xiapex en pacientes que hayan sido tratados con antibióticos

locales

en

el

lugar

de

inyección, como edema periférico (localizado en el

lugar

de

inyección),

contusión

(incluida

equimosis), hemorragia en la zona de inyección y dolor en el lugar de inyección. Las reacciones en

otros medicamentos. Aunque

reacciones

tetraciclínicos

(por

ejemplo,

doxiciclina) en los 14 días previos a recibir una

el lugar de inyección fueron muy frecuentes, presentándose en la gran mayoría de los pacientes, siendo mayoritariamente de intensidad leve a moderada y remitiendo generalmente en un plazo de 1-2 semanas después de la inyección. Se notificaron reacciones adversas graves de rotura de tendón (3 casos), tendinitis (1 caso), otras lesiones de ligamento (1 caso) y síndrome de dolor regional complejo (1 caso) relacionadas con el medicamento. En la tabla que se muestra a continuación se recogen las reacciones adversas clasificadas por

inyección de Xiapex.

órganos y sistemas y categorías de frecuencia, de acuerdo al siguiente criterio: muy frecuentes

Reacciones adversas: Se estudió Xiapex 0,58 mg en pacientes con contractura

de

Dupuytren

en

tres

ensayos

aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. La población de estudio en doble ciego fue de 409 pacientes, de los cuales 272 recibieron Xiapex 0,58 mg y 137 recibieron placebo. La edad

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

(≥1/10), frecuentes (≥1/100 a