Correlación clínica serológica en la esclerosis sistémica Cecilia Alayón\a de Anda^, Isabel Vigna^ y E. Méndez''

R E S U M E N : La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad inflamatoria autoinmune que involucra piel y órganos internos. Se caracteriza por una alteración de los pequeños vasos y un depósito masivo de colágeno. El diagnóstico de ES es esencialmente clínico, para lo cual nos apoyamos en los criterios mayores y menores establecidos por el Colegio Americano de Reumatología en 1980. Sin embargo, la esclerosis sistémica presenta una clínica heterogénea, con un espectro de severidad que varía desde la esclerosis sistémica forma limitada a la esclerosis sistémica difusa. La identificación de dichos subgrupos clínicos se establece mediante la adecuada integración de los datos clínicos, analíticos y exámenes complementarios de un paciente individual. Se presenta una revisión sobre la correlación clínico-seroiógica en el estudio de la ES. Palabras claves: esclerosis sistémica - clínica - laboratorio. ABSTRACT: Systemic sclerosis (ES) is a chronic inflammatory autoimmune disease with involvement of the skin and internal organs, characterized by abnormalities of the small vesseis and excessive deposition of collagen. The diagnosis of systemic sclerosis is based on the major and minor clinical and laboratory criteria established by the American Rheumatology College in 1980. However, systemic sclerosis presents a heterogenous clinical presentation, with a severity that varíes from limited systemic sclerosis pattern to difused systemic sclerosis. The Identification of such clinical patterns is made through the integration of clinical and analytical data, and complementary exams. We present a review of the clinical-serological correlations in systemic sclerosis. Key words: systemic sclerosis - clinical - laboratory. Arch. Argent. Dermatol. 54:253-260, 2004

INTRODUCCION E s c l e r o d e r m i a , p a l a b r a originalmente griega, signific a etimológicamente "piel dura". C o m p r e n d e un grupo de e n f e r m e d a d e s crónicas, c a r a c t e r i z a d a s por induración y e n g r o s a m i e n t o d e la piel, s i e n d o la e s c l e r o s i s c u tánea el signo primordial de la e n f e r m e d a d . Involucra un espectro clínico q u e v a d e s d e la forma de e s c l e r o d e r mia l o c a l i z a d a o m o r f e a , c o n p r e s e n c i a de p l a c a s de fibrosis c u t á n e a q u e e n o c a s i o n e s p u e d e c o m p r o m e t e r los planos profundos (muscular, articular y óseo), h a s t a la afección c u t á n e a d i f u s a y r á p i d a m e n t e p r o g r e s i v a a s o c i a d a c o n a l t e r a c i o n e s inflamatorias, v a s c u l a r e s y fibróticas de los ó r g a n o s internos e n la e s c l e r o d e r m i a s i s t é m i c a \l término e s c l e r o d e r m i a s e h a visto progresiv a m e n t e r e e m p l a z a d o por el d e e s c l e r o s i s sistémica (ES).

' E x asistente 2 Profesora Directora Cátedra de Dermatología ^ Profesora Adjunta Laboratorio " Profesor A g r e g a d o Médica C . Hospital de Clínicas, Montevideo, Uruguay.

Recibido: 22-9-2003 Aceptado para pubiicación:

16-7-2004.

L a Tabla I m u e s t r a u n a clasificación de las enfermed a d e s incluidas bajo la d e n o m i n a c i ó n de e s c l e r o d e r m i a . L a e s c l e r o s i s sistémica e s una e n f e r m e d a d de etiopatog e n i a autoinmune, e n la q u e p r e d o m i n a n las alteracion e s v a s c u l a r e s y la fibrosis d e los tejidos. L a afectación c u t á n e a e s constante, pudiéndose producir a d e m á s alteraciones e n diversos órganos, fundamentalmente esófago, pulmón, riñon y s i s t e m a músculoesquelético. L a E S e s más frecuente en el s e x o femenino, principalmente entre los 30 y 50 años, c o n su máxima incid e n c i a en la cuarta década^. L a evolución de la enferm e d a d d e p e n d e de s u extensión, en particular de su afectación visceral. S e h a observado mayor asociación a neoplasias (pulmonar, m a m a r i o , cutáneo, linfomas no hodgkinianos) e n p a c i e n t e s c o n E S q u e e n el resto de la población g e n e r a P . CARACTERISTICAS CLINICAS EN LA ESCLEROSIS SISTEMICA S e h a propuesto u n a clasificación de la E S e n d o s g r a n d e s grupos, d e a c u e r d o al tipo y extensión de la afectación dérmica":

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Cecilia Alayón y colaboradores

TABLA I CLASIFICACION DE LA E S C L E R O D E R M I A Esclerosis sistémica Con afectación dérmica difusa Con afectación dérmica localizada Sine scleroderma Esclerodermia localizada Morfea Lineal Morfea generalizada Síndromes esclerodermiformes Inducidos por tóxicos Metabólicos Inmunológicos

1. ES con afectación d é r m i c a limitada (ESI) 2. E S con afectación d é r m i c a difusa (ESd) 1. Esclerosis s i s t é m i c a d é r m i c a limitada P a c i e n t e s c o n e s c l e r o s i s c u t á n e a limitada (descrita previamente c o m o s í n d r o m e d e C R E S T - c a l c i n o s i s , síndrome d e R a y n a u d , afectación esofágica, e s c l e r o d a c t i lia, telangiectasias) han d e s a r r o l l a d o invariablemente el fenómeno d e R a y n a u d durante a ñ o s , de c u r s o indolente, antes que la induración d e la piel s e a evidente. E s t o s pacientes desarrollan f r e c u e n t e m e n t e u n a e n f e r m e d a d relativamente e s t a b l e y no p r o g r e s i v a , a s o c i a d a c o n depósitos de c a l c i o e n la piel, úlceras y cicatrices digitales dolorosas, v a s o s sanguíneos dilatados (telangiectasias), así c o m o dismotilidad esofágica y reflujo. L a s alteraciones pigmentarias d e la piel (hiperpigmentación), s o n ti'picas de la E S y a y u d a n en el diagnóstico p r e c o z de la e n f e r m e d a d . H a y p o c o s o ningún s í n t o m a constitucional y la fibrosis de la piel está f r e c u e n t e m e n t e restringid a a esclerodactilia y microstomía c o n p e q u e ñ a progresión. L a esclerodactilia e s típica, m a n i f e s t á n d o s e c o m o e d e m a d e los d e d o s , q u e d a p a s o al e n g r o s a m i e n t o de la piel después de m e s e s o a ñ o s . L a afectación d e la esclerosis p e r m a n e c e limitada a z o n a s distales a c o d o s y rodillas, cuello y c a r a . L a progresión e n extensión y gravedad del e n g r o s a m i e n t o c u t á n e o e s muy lento. L a calcinosis dérmica e s u n a manifestación c u t á n e a s e c u n daria a la i s q u e m i a l o c a l i z a d a q u e p u e d e v e r s e en t o d a s las formas de e s c l e r o s i s sistémica pero c a r a c t e r i z a princ i p a l m e n t e el s í n d r o m e d e T h i b i e r g e - W e i s s e n b a c h o C R E S T . E s t a c a l c i n o s i s s e d e b e al depósito de hidroxiapatita de calcio y e s r e s p o n s a b l e d e la formación de nod u l o s c a l c i f i c a d o s s o b r e todo e n f a l a n g e s , superficie extensora d e los a n t e b r a z o s , rodillas y e n otras áreas periarticulares. F r e c u e n t e m e n t e e s t a s l e s i o n e s s e ulceran y desarrollan tractos profundos c o n drenaje de m a terial calcáreo^^ E s t o s pacientes tienen un pronóstico más favorable debido a que la manifestación sistémica s u e l e s e r m á s

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limitada. A u n q u e e s rara la afección v i s c e r a l , pueden existir alteraciones de la motilidad esofágica y/o manif e s t a c i o n e s articulares. L a hipertensión pulmonar puede desarrollarse en e s t o s pacientes, usualmente a los 10 años de la aparición de los c a m b i o s cutáneos, pudiendo a s o c i a r s e c o n e n f e r m e d a d intersticial pulmonar. L a capilaroscopía u n g u e a l , técnica de alta sensibilidad p a r a el diagnóstico e n los pacientes c o n E S , presenta una p r e v a l e n c i a d e los a s p e c t o s de dilatación capilar sobre aquellos de pérdida de capilares en e s t a s formas limitadas de E S ' " ^ . Característicamente estos pacientes presentan anticuerpos antinucleares positivos, patrón anticentrómero, p o c o frecuentes en otras formas de esclerodermia. 2. Esclerosis sistémica dérmica difusa E s t a condición m á s s e r i a , por el contrario, puede com e n z a r c o n la induración cutánea o desarrollarse ésta después de s e m a n a s o m e s e s del c o m i e n z o del fenóm e n o de R a y n a u d , caracterizándose d i c h a fibrosis por ser proximal, c o n rápida progresión h a c i a tronco, cuello, c a r a , b r a z o s y piernas. L a piel puede presentar prurito. Durante los primeros años de e s t a variante, los pacientes frecuentemente relatan fatiga y pérdida d e p e s o ; en este estadio t a m b i é n s e encuentran poliartralgias simétricas que s e m e j a n a la artritis reumatoide, afectando d e d o s , muñecas y tobillos, pero e s poco c o m ú n la pres e n c i a de franca artritis y s i n o v i t i s ' ° " . L a fibrosis tendin o s a y la pérdida d e la elasticidad c u t á n e a producen contractura de los d e d o s , las m u ñ e c a s y los c o d o s con limitación funcional que p r o g r e s a rápidamente. E s posible palpar y e n a l g u n o s c a s o s e s c u c h a r u n a crepitación de los t e n d o n e s al movimiento activo y pasivo de las muñecas y tobillos. L a crepitación de los tendones es virtualmente específica y u s u a l m e n t e p r e c e d e al incremento rápido de la e s c l e r o s i s cutánea. G e n e r a l m e n t e una progresión rápida d e la fibrosis en los primeros tres años de la e n f e r m e d a d s e a s o c i a a contracturas articulares y afectación v i s c e r a l . Existe u n a relación directa entre la v e l o c i d a d de progresión de la fibrosis cutánea y la afectación visceral (crisis renal hipertensiva, enfermedad intersticial pulmonar y afectación cardiaca). L o s pacientes c o n E S e n g e n e r a l , pero c o n variedad clínica difusa e n particular, requieren un control periódico por la eventual afectación orgánica. L a evaluación inicial de un paciente c o n E S d e b e incluir analítica general, capilaroscopía, e l e c t r o c a r d i o g r a m a , radiografía de tórax, p r u e b a s respiratorias, tomografía axial c o m p u t a r i z a d a torácica d e alta resolución, e c o c a r d i o g r a m a - D o p p l e r , e s o f a g o g r a m a , creatinina, proteinuria de 24 horas y anticuerpos^^ E n los pacientes c o n E S limitada, en los q u e la afectación dérmica no progrese más de un 1 0 % anual, estos estudios deberían repetirse c a d a cinco años. En los p a c i e n t e s c o n E S difusa d e b e n realizarse anualmente durante los primeros años, o c o n m á s frecuencia, si la e n f e r m e d a d a v a n z a rápidamente^^

A r c h . Argent. Dermatol.

Correlación clínica serológica en ia esclerosis sisténnica

Por capilaroscopía el peine vascular está completamente desorganizado alternando c o n frecuentes áreas avasculares, expresión d e m a r c a d a destrucción vascular''^. L o s anticuerpos a n t i t o p o i s o m e r a s a I (Sel 70) están característicamente p r e s e n t e s e n a p r o x i m a d a m e n t e el 3 0 % d e este s u b g r u p o . E n raras o c a s i o n e s , a l g u n o s p a c i e n t e s c o n E S no presentan los c a m b i o s cutáneos característicos, pero d e sarrollan fibrosis p u l m o n a r o crisis renal ("ES sin e s c l e rodermia") (Tabla II). Tanto la f o r m a sistémica difusa d e la e s c l e r o d e r m i a c o m o la limitada s e a s o c i a n e n o c a s i o n e s c o n otras e n f e r m e d a d e s d e l tejido c o n e c t i v o c o m o el lupus eritematoso sistémico ( L E S ) , polimiositis, artritis reumatoide o síndrome d e S j o g r e n , a s í c o m o a otras e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s ó r g a n o - e s p e c í f i c a s , c o m o la tiroiditis d e H a s h i m o t o o la cirrosis biliar primaria. MANIFESTACIONES VISCERALES Afectación digestiva El c o m p r o m i s o digestivo s e p r e s e n t a e n el 9 0 % d e los p a c i e n t e s c o n E S ' " . L a s m a n i f e s t a c i o n e s gastrointestinales s o n similares e n a m b a s f o r m a s d e E S . E l esófago e s el órgano d e l T A B L A II C A R A C T E R I S T I C A S DIFERENCIALES DE L O S S U B G R U P O S DE ES. E S C L E R O S I S SISTEMICA DIFUSA • Afectación cutánea rápidamente progresiva y afectación visceral precoz y severa. • Fenómeno de Raynaud de menos de 1 año de evolución. • Afectación cutánea de extremidades y tronco. • Tenosinovitis • Anticuerpos antitopoisomerasa I (30%). • C a p i l a r o s c o p í a : d i l a t a c i ó n y d e s a p a r i c i ó n de a s a s capilares. • P r e c o z y s i g n i f i c a t i v a i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a d pulmonar intersticial, falla renal, enfermedad difusa gastrointestinal e involucración miocárdica. E S C L E R O S I S SISTEMICA LIMITADA • Afectación cutánea estable o lentamente progresiva limitada a zonas acrales y cara. • Fenómeno de Raynaud de varios años de evolución previo a la afectación cutánea. • Anticuerpos anticentrómeros (70-80%). • Capilaroscopía: dilatación de asas capilares. • Dentro de este grupo s e incluyen todas las variantes del s í n d r o m e de C R E S T (calcinosis, FR, afectación esofágica, esclerodactilia y telangiectasias). • Pacientes pueden desarrollar hipertensión pulmonar (después de 10 a ñ o s ) , que puede a c o m p a ñ a r s e de e n f e r m e d a d i n t e r s t i c i a l p u l m o n a r , n e u r a l g i a del trigémino, calcificaciones cutáneas, telangiectasias. ESCLEROSIS SISTÉMICA "SINEESCLERODERMA" • Esclerosis sistémica sin afectación dérmica. • Fenómeno de Raynaud. • Anticuerpos antinucleares con patrón típico • Afectación sistémica característica. • A u s e n c i a de alteraciones c u t á n e a s o ú n i c a m e n t e tumefacción de dedos.

Tomo 54 n- 6, Noviembre-Diciembre 2004

tracto digestivo más frecuentemente afectado (70-80%), manifestándose por disfagia y por reflujo esofágico, a c a u s a d e la hipomotilidad del tercio inferior del esófago y a la i n c o m p e t e n c i a del esfínter esofágico inferior. L a g r a v e d a d del reflujo gastroesofágico d e b e s e r d o c u m e n t a d a y a que c o n f r e c u e n c i a la esofagitis de reflujo e s grave y s e a s o c i a c o n u n a alta incidencia de c o m p l i c a c i o n e s no m a n e j a b l e s c o n el tratamiento farmacológico c o m o el esófago de Barrett, a d e n o c a r c i n o m a , esofagitis i n f e c c i o s a o la neumonía por aspiración. Ni la p r e s e n c i a ni la g r a v e d a d del reflujo gastroesofágic o p u e d e n ser a d e c u a d a m e n t e v a l o r a d a s atendiendo los síntomas del paciente. L a endoscopía e s muy sensible y específica para diagnosticar esofagitis s e c u n d a r i a s al reflujo a s í c o m o para detectar los posibles c a r c i n o m a s d e esófago e n este contexto'^. L a afectación del e s t ó m a g o e s infrecuente. U n 5 0 % d e los c a s o s d e los p a c i e n t e s c o n E S difusa presentan afectación del intestino d e l g a d o . L a s posibles manifest a c i o n e s s e d e b e n a la hipomotilidad del intestino delgado q u e f a v o r e c e el s o b r e c r e c i m i e n t o bacteriano y la malabsorción. L a asociación c o n e n f e r m e d a d celíaca es posible y puede participar e n la malabsorción'^. E l sínd r o m e s e u d o - o c l u s i v o e s r e s p o n s a b l e de dolores abdominales crónicos a s í c o m o alternancia d e constipación y diarrea. L a malabsorción p u e d e s e r r e s p o n s a b l e de desnutrición s e v e r a y c a q u e x i a . L a asociación d e cirrosis biliar primaria o hepatitis autoinmune y e s c l e r o s i s sistémica e s posible y d e b e s e r investigado e n c a s o de sign o s biológicos'^.

Afectación pulmonar S e e s t i m a q u e a p r o x i m a d a m e n t e el 7 5 % d e p a c i e n tes c o n E S presentan afectación pulmonar. L a s dos form a s principales d e c o m p r o m i s o pulmonar s o n la neumonitis intersticial y la hipertensión pulmonar (HTP)'^. El diagnóstico d e e n f e r m e d a d intersticial pulmonar d e b e realizarse lo m á s p r e c o z m e n t e posible, y a que una v e z q u e existe fibrosis pulmonar generalmente las lesion e s s o n irreversibles; clínicamente presenta alteración ventilatoria restrictiva q u e p r o d u c e d i s n e a de esfuerzo, tos no productiva y crepitantes b i b a s a l e s en la auscultación pulmonar. L a p r u e b a diagnóstica más p r e c o z y s e n sible para evaluar la afectación pulmonar e s la determinación d e la c a p a c i d a d d e difusión d e monóxido de carbono, s i e n d o a d e m á s un importante factor pronóstico, existiendo g e n e r a l m e n t e un patrón restrictivo pulmonar d e b i d o a u n a disminución d e la elasticidad pulmonar. L a neumonitis intersticial fibrosante crónica está presente e n el 5 0 - 8 0 % d e las e s c l e r o s i s sistémicas s i e n d o u n a d e las c a u s a s m á s frecuente d e muerte e n estos p a cientes'^. L a hipertensión arterial pulmonar s e define c o m o la presión pulmonar arterial e n reposo superior a 25 m m H g o en ejercicio superior a 30 m m H g . L a s muertes son c o n -

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Cecilia Alayón y colaboradores

s e c u e n c i a de insuficiencia respiratoria crónica, insuficienc i a cardíaca d e r e c i i a o t r a s t o r n o s del ritmo. L a H T P puede ser primaria a s o c i a d a a u n a alteración d e las arteriolas p u l m o n a r e s ( s í n d r o m e d e R a y n a u d pulmonar), o s e c u n d a r i a a n e u m o p a t í a intersticial fibrosante crónic a o a una cardiopatía'^. L a sintomatología d e e s t a entid a d e s inespecífica (disnea), lo q u e lleva f r e c u e n t e m e n te a un diagnóstico tardío. E s difícil realizar un diagnóstico p r e c o z por m é t o d o s no i n v a s i v o s . Afectación renal A u n q u e s o n f r e c u e n t e s l a s l e s i o n e s anatomopatológicas en el riñon, sólo a l g u n o s d e los p a c i e n t e s p r e s e n tan afección renal c o n m a n i f e s t a c i o n e s clínicas. A p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 % tienen algún signo d e lesión renal, c o m o proteinuria, elevación d e la creatinina sérica y/o hipertensión arterial, la m a y o r í a c o n b u e n pronóstico^°. L a afectación renal m á s g r a v e d e la E S s e d e n o m i n a crisis renal esclerodérmica ( C R E ) , c a r a c t e r i z a d a por hipertensión arterial m a l i g n a (HTA) d e rápida instauración q u e sin tratamiento c o n d u c e a u n a insuficiencia renal progresiva^". A nivel c u t á n e o , la afectación dérmica difus a c o n rápida progresión e s un m a r c a d o r de riesgo para el desarrollo de C R E así c o m o la aparición d e a n e m i a , la p r e s e n c i a d e a n t i - A R N p o l i m e r a s a III (antígeno nucleolar), d e r r a m e pericárdico o i n s u f i c i e n c i a cardíaca progresiva^'. S u diagnóstico s e h a c e c u a n d o existe H T A maligna, insuficiencia renal r á p i d a m e n t e p r o g r e s i v a , hiperreninemia y a n e m i a hemolítica microangiopática^^. L a utilización de d o s i s altas d e c o r t i c o i d e s , c i c l o s p o r i n a , antiinflamatorios no e s t e r o i d e o s y diuréticos ha sido implicada en el d e s e n c a d e n a m i e n t o d e C R E " . E s t a afectación renal a p a r e c e s o l a m e n t e en a l r e d e d o r del 1% de los p a c i e n t e s c o n E S limitada y e n 1 0 % - 1 5 % d e las E S difusas^' 2". L a introducción de los inhibidores d e la e n z i m a c o n vertidora d e la a n g i o t e n s i n a ( l E C A ) y el a d e c u a d o c o n trol d e las crisis r e n a l e s han r e v o l u c i o n a d o el pronóstico de la C R E . L a s u p e r v i v e n c i a actual a c i n c o años e s del 6 5 % , mientras q u e anteriormente fallecían la mayoría de los p a c i e n t e s e n tres meses^". Afectación cardíaca A p r o x i m a d a m e n t e el 2 5 % de los p a c i e n t e s c o n E S , y en e s p e c i a l E S difusa de larga evolución, p r e s e n t a afectación cardíaca clínica o subclínica^^. El paciente c o n E S p u e d e presentar e n s u evolución u n a insuficiencia cardíaca s e c u n d a r i a a la hipertensión arterial pulmonar, a la fibrosis pulmonar o a la hipertensión de c a u s a renal. No obstante, la afección c a r d í a c a específica de la e s clerosis sistémica e s principalmente la afectación del miocardio responsable de trastornos del ritmo, sobre todo ventriculares, p u d i e n d o c a u s a r la muerte del paciéntele. Afectación m u s c u l o e s q u e l é t i c a E s frecuente la p r e s e n c i a d e poliartralgias simétri-

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c a s . U n a f r a n c a poliartritis e s m e n o s c o m ú n ' " . El hallazgo radiográfico m á s típico a u n q u e tardío e s la acrosteolisis (resorción de los p e n a c h o s de las falanges terminales). U n o de los s i g n o s m á s t e m p r a n o s y típicos es la crepitación t e n d i n o s a por los depósitos fibrinosos que s e palpan en los t e n d o n e s flexores o e x t e n s o r e s de las m u ñ e c a s , tobillos y rodillas; este c u a d r o predomina en la E S difusa y p u e d e p r e c e d e r a la afectación cutánea. L a s contracturas en flexión producen importantes def o r m i d a d e s de m a n o s o c o d o s , s i e n d o típicas de la E S difusa. L o s p a c i e n t e s c o n E S p u e d e n presentar d o s formas d e miopatía: la miopatía inflamatoria y la miopatía fibros a ^ ^ L a miopatía inflamatoria e s idéntica a la existente en la dermatomiositis: debilidad proximal importante, enz i m a s m u s c u l a r e s alteradas significativamente, hallazg o s miopáticos e n el e l e c t r o m i o g r a m a e infiltrado mononuclear en la b i o p s i a muscular^^. L a miopatía fibrosa p u e d e a p a r e c e r entre el 2 0 - 6 0 % d e los pacientes durante el c u r s o de la e n f e r m e d a d , c a r a c t e r i z a d a por debilidad leve proximal, discreto aumento de e n z i m a s musc u l a r e s , patrón miopático en el electromiograma y pres e n c i a de fibrosis y a u s e n c i a de infiltrado inflamatorio e n la biopsia muscular. Otros ó r g a n o s L a afectación del s i s t e m a nervioso e s relativamente infrecuente en la E S . S e han descrito neuralgia del trigémino, síndrome del túnel c a r p i a n o , meralgia parestés i c a y polineuropatía. U n 1 0 % de pacientes c o n E S pued e n presentar afectación del s i s t e m a nervioso^^. DIAGNOSTICO El diagnóstico d e e s c l e r o s i s sistémica e s esencialmente clínico; el médico p u e d e a p o y a r s e en los criterios m a y o r e s y m e n o r e s de E S e s t a b l e c i d o s por el C o l e g i o A m e r i c a n o de Reumatología ( A C R ) en 1980^° (Tabla III). L o s datos d e laboratorio en la E S s o n de utilidad tanto para confirmar la impresión clínica c o m o para definir el tipo de extensión del c o m p r o m i s o visceral. ESTUDIO SEROLOGICO EN LA ES C o n criterio práctico p o d e m o s dividir el estudio serológico e n : 1. E x á m e n e s g e n e r a l e s 2. E x á m e n e s inmunológicos 3. E x á m e n e s e s p e c i a l i z a d o s 1.

Análisis generales en la E S L o s e x á m e n e s g e n e r a l e s c a r e c e n de especificidad p a r a el diagnóstico d e E S , aportando información sobre el e s t a d o general del paciente y s o b r e la posible afectación de d e t e r m i n a d o s órganos y s i s t e m a s . L a velocidad de sedimentación globular ( V E S ) e s nor-

A r c h . Argent. Dermatol.

Correlación clínica serológica en la esclerosis sistémica

T A B L A III CRITERIOS DE CLASIFICACION DE LA E S C L E R O S I S SISTEMICA S E G U N A C R (1980) Criterio mayor: Esclerodermia proximal: engrosamiento e induración s i m é t r i c a de la piel proximal a las articulaciones m e t a c a r p o f a l á n g i c a s . L o s cambios pueden afectar cara, cuello, tronco o extremidades. Criterios menores: 1. Esclerodactilia. C a m b i o s c u t á n e o s limitados a los dedos. 2. Cicatrices puntiformes y pérdida de tejido blando en los pulpejos. Pérdida tisular producida por isquemia. 3. Fibrosis pulmonar bibasal. No atribuible a enfermedad pulmonar primaria. Se establece el diagnóstico de ES si un paciente presenta el criterio mayor o dos o más criterios menores. Las formas localizadas de esclerodermia, la fasceítis eosinofílica y las f o r m a s d i v e r s a s de s e u d o e s c l e r o d e r m i a d e b e n ser excluidas. Adaptado de Masi A . T. et a\''

mal o levemente a c e l e r a d a e n 2/3 de los p a c i e n t e s , por lo tanto un incremento significativo de la V E S sugiere la p r e s e n c i a de u n a c o m p l i c a c i ó n ; s e u s a para el s e g u i miento d e la e n f e r m e d a d a s o c i a d o a un e x a m e n de orin a c o m o forma d e valorar involucración renal, lo c u a l a g r a v a el c u r s o de la e n f e r m e d a d . C u a n d o la e n f e r m e d a d renal s e h a c e evidente, la creatinina del p l a s m a y la urea a u m e n t a n , mientras el c l e a r a n c e de creatinina c a e . A s i m i s m o , la aparición de a n e m i a e s un m a r c a d o r d e riesgo para el desarrollo d e u n a C R E . L o s eritrocitos m u e s t r a n rigidez y a d h e r e n c i a discreta e l e v a d a , pudiendo tener un rol en el m e c a n i s m o de las anomalías v a s c u l a r e s y d e la e n f e r m e d a d . L a a n e mia hemolítica h a s i d o d e s c r i t a raramente. E l funcional hepático s e mantiene n o r m a P ' . 2. Estudio i n m u n o l ó g i c o en la E S L a e x i s t e n c i a de f e n ó m e n o s a u t o i n m u n e s en la E S está avalado por la e x i s t e n c i a d e infiltrados m o n o n u c l e a res o la p r e s e n c i a d e autoanticuerpos^^^^. L a detección de autoanticuerpos e n el estudio de E S reforzará la s o s p e c h a diagnóstica, identificándose anticuerpos específicos de utilidad no sólo e n el diagnóstico sino d e valor pronóstico al identificar al s u b g r u p o de E S al q u e perten e c e . N o obstante, la p r e s e n c i a d e e s t o s autoanticuerpos d e b e interpretarse s i e m p r e dentro del contexto clínico del paciente y d e a c u e r d o c o n la s e n s i b i l i d a d y e s pecificidad de la técnica utilizada^". L a detección de a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s ( A N A ) s e realiza habitualmente mediante i n m u n o f l u o r e s c e n c i a indirecta y s e utiliza c o m o sustrato tejido d e rata, o células cultivadas en m o n o c a p a , en c o n c r e t o H e p - 2 , q u e corres-

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p o n d e a una línea celular tumoral h u m a n a , las c u a l e s e x p o n e n un m a y o r número de antígenos, al encontrarse m u c h a s d e ellas e n f a s e de división celular. El significado clínico y el valor predictivo de los diferentes anticuerpos en relación c o n el pronóstico y la evolución de la e n f e r m e d a d d e p e n d e n del criterio seguido p a r a s u determinación. E s t o e s , de la correcta selección previa de los p a c i e n t e s a los q u e s e les determina dicho anticuerpo. Así, por ejemplo, el significado del anticuerpo anticentrómero no e s el m i s m o si s e halla en la población g e n e r a l , durante el estudio de u n a hepatopatía o en un paciente c o n f e n ó m e n o d e R a y n a u d y s o s p e c h a de e s c l e r o s i s sistémica^^ Un 8 5 % de los p a c i e n t e s c o n E S presentan algún tipo de ANA32. L o s anticuerpos anticentrómero ( A C A ) , dirigidos c o n tra los antígenos proteicos unidos al A D N del centrómero s e identifican por la p r e s e n c i a de f l u o r e s c e n c i a mot e a d a fina. P a r e c e s e r un m a r c a d o r específico (90%) del síndrome C R E S T . L o s p a c i e n t e s c o n e s c l e r o s i s limitada A C A positivos, u s u a l m e n t e tienen u n a menor extensión de la afectación cutánea así c o m o menor c o m p r o m i s o d e órganos internos q u e p a c i e n t e s sin anticuerpos anticentrómero^^"'. S u p r e v a l e n c i a e s baja en la e s c l e r o s i s sistémica difusa y raramente s e ven en pacientes c o n otras e n f e r m e d a d e s del tejido conectivo'""'^. L a s E S c o n anticuerpos anticentrómero positivos serían de evolución m á s lenta y m e n o s s e v e r a . E s t u d i o s han demostrado q u e el c o m p r o m i s o facial e s c a s o así c o m o la falta de e s c l e r o s i s proximal s e c o r r e l a c i o n a n c o n la p r e s e n c i a de A C A " ^ c o n f o r m e a lo referido por G i o r d a n o y col.=^ quien afirmaba q u e los pacientes c o n afectación cután e a limitada a los d e d o s de las m a n o s tienen una alta prevalencia de A C A . A s i m i s m o , en 1996 K a n e y c o l . describen u n a fuerte asociación entre la p r e s e n c i a de A C A c o n la a u s e n c i a de e n f e r m e d a d intersticial pulmonar"". L o s anticuerpos a n t i - S c l 7 0 dirigidos contra una top o i s o m e r a s a 1, a p a r e c e n e n a p r o x i m a d a m e n t e el 3 0 % d e los p a c i e n t e s c o n E S difusa mediante inmunodifusión y en h a s t a un 7 5 % de los c a s o s mediante inmunoblot o E L I S A 3 2 , pudiéndose ver en el 4 0 % de las a c r o e s clerosis. Ellos serían d e mal pronóstico, y a que están a s o c i a d o s a f o r m a s clínicas frecuentemente difusas y a u n a afectación pulmonar frecuente. L a induración de la piel facial es m á s c o m ú n e n pacientes c o n p r e s e n c i a de a n t i t o p o i s o m e r a s a I, correlacionándose así mismo con la induración c u t á n e a proximal"^ E s t o s anticuerpos e s tán a s i m i s m o a s o c i a d o s c o n la p r e s e n c i a de afectación cardíaca"^ "e. L a positividad de los anticuerpos anti- S c l 7 0 está cons i d e r a d a c o m o un marcador específico de e s c l e r o s i s sist é m i c a " ^ S e h a descrito la asociación entre antitopoisom e r a s a 1 y la p r e s e n c i a d e cáncer o el desarrollo futuro de cáncer e n e s t o s pacientes"*"^. P o r lo tanto, los anticuerpos anti-ScI 70 y anticentrómero s o n auxiliares para clasificar a los pacientes en las

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Cecilia Alayón y colaboradores

variantes limitada o d i f u s a y p r e d i c e n el c u r s o d e la e n fermedad"^. A u n m á s , la p r e s e n c i a d e e s t o s a n t i c u e r p o s e n un sujeto c o n f e n ó m e n o d e R a y n a u d a i s l a d o i n d i c a una alto riesgo d e d e s a r r o l l a r ES^°. L a p r e s e n c i a d e a n t i - A R N p o l i m e r a s a I, 11 y III, q u e r e c o n o c e n antígenos n u c l e o l a r e s , s e a s o c i a a E S difusa c o n afectación c u t á n e a g r a v e e involucración renal. A p a recen e n un 1 0 - 4 0 % d e los p a c i e n t e s c o n E S y c a s i nunc a a p a r e c e n e n otras e n f e r m e d a d e s del tejido c o n e c t i vo. L o s a n t i - A R N p o l i m e r a s a I s e a s o c i a n a E S difusa de corta duración, progresión rápida y a u n a alta f r e c u e n cia d e afectación d e ó r g a n o s internos, incluidas las crisis renales. L o s a n t i - A R N p o l i m e r a s a III s e a s o c i a n c o n una afectación c u t á n e a d i f u s a m á s e x t e n s a y menor frec u e n c i a d e t e l a n g i e c t a s i a s , miopatía, e n f e r m e d a d pulm o n a r restrictiva y a f e c t a c i ó n c a r d i a c a g r a v e q u e los pacientes c o n anti-ScI 70=^ El h a l l a z g o d e a n t i c u e r p o s anti-fibrilarina ( U 3 R N P ) s e a s o c i a al d e s a r r o l l o d e hipertensión pulmonar s e v e r a en pacientes con E S difusa^'. L o s anticuerpos antinucleolares dirigidos contra el a n tígeno P M - S c I s e d e t e c t a n e n un p e q u e ñ o n ú m e r o de E S (3%P, así c o m o e n p a c i e n t e s c o n polimiositis (8%) y e n p a c i e n t e s c o n si'ndrome d e superposición polimiositis y E S ( 5 0 % ) " L a p r e s e n c i a d e a n t i c u e r p o s anti-histonas s e h a c o rrelacionado c o n fibrosis p u l m o n a r s e v e r a e n p a c i e n t e s c o n E S progresivas^. L o s a n t i c u e r p o s a n t i m i t o c o n d r i a l e s q u e constituyen el m a r c a d o r d e la cirrosis biliar primaria s e han e n c o n trado e n un s u b g r u p o d e p a c i e n t e s c o n E S limitada y u n a p r e v a l e n c i a alta d e cirrosis biliar primaria (25%)^, la positividad del factor r e u m a t o i d e o e s p o s i b l e e n c a s o de poliartritis r e u m a t o i d e a (Tabla i V ) . Anticuerpos antifosfolipídicos D e b e n s e r i n v e s t i g a d o s y a q u e e l l o s r e p r e s e n t a n un factor d e riesgo d e t r o m b o s i s e n los sujetos a f e c t a d o s

T A B L A IV A U T O A N T I C U E R P O S EN L A E S Autoanticuerpos

Patrón Inmunofluorescencia

Asociación clínica

Anti-Scl-70

Nuclear (difuso, moteado) Centrómero Nucleolar *RNA polimerasa 1,11,111 •Fibrilarina

30% ESd

Anti- centrómero Anti-nucleolar

Anti-PM-ScI Anti-mitocondrial M2

Nucleolar Citoplasmático

Anti-histonas

Nuclear (difuso, periférico)

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de E S . L o s a n t i c u e r p o s anticardiolipinas s o n positivos en el 2 5 a 3 5 % d e los c a s o s principalmente e n E S s e v e ras^'. L o s anticuerpos antifosfolipídicos s o n frecuentemente positivos e n los sujetos a f e c t a d o s d e hipertensión arterial p u l m o n a r y s u positividad d e b e h a c e r investigar e s t a complicación^^. 3.

E x á m e n e s especializados en la E S Existe u n a correlación positiva entre el aumento del nivel s a n g u í n e o d e ácido hialurónico y la s e v e r i d a d de la enfermedad^^. S u m e d i c i ó n , si fuera realizable e n técnica d e rutina, podría s e r útil e n el seguimiento de la e n f e r m e d a d y d e la e f i c a c i a terapéutica. L a elevación e n s a n g r e d e anticuerpos anticélulas endoteliales d e tipo IgG ( A E C A ) y de propéptidos a m i noterminales d e c o l á g e n o tipo III (aminopéptido liberado durante el m e t a b o l i s m o del colágeno) d a n un reflejo del p r o c e s o fibrosante q u e e s igualmente correlacionado a la s e v e r i d a d d e la e s c l e r o d e r m i a sistémica, en particular a la p r e s e n c i a d e n e c r o s i s e n pulpejos y d e hipertensión arterial pulmonar^^-^^. R e c i e n t e m e n t e s e h a descrito u n a elevación d e los niveles d e interleuquina-2 y d e s u receptor s o l u b l e (S1L-2R) e n el s u e r o d e p a c i e n tes c o n E S y s e h a s u g e r i d o q u e e s o s niveles altos s e c o r r e l a c i o n a n c o n la e n f e r m e d a d difusa d e progresión rápida y c o n c o m p r o m i s o v i s c e r a l " ^ " . M u c h o s m a r c a d o res biológicos e s p e c i a l i z a d o s y q u e q u e d a n todavía en el c a m p o d e la investigación están e n c u r s o de e v a l u a ción a fin d e r e c o n o c e r p r e c o z m e n t e la afectación pulm o n a r ligada a la e s c l e r o d e r m i a . C i e r t o s autores proponen el valor s a n g u í n e o d e surfactante A y D de K L 6 (glicoproteína sintetizada por los neumocitos tipo II) como los m a r c a d o r e s biológicos d e la s e v e r i d a d d e la afectación p u l m o n a r e s U n nivel s a n g u í n e o e l e v a d o d e factor d e crecimiento del tejido c o n e c t i v o ( C T G F ) o d e factor de n e c r o s i s tumoral ( T N F ) sería c o r r e l a c i o n a d o a la pres e n c i a y la s e v e r i d a d d e la n e u m o p a t í a intersticial fibrosante crónicae^ea p,¡yQ| endotelina 1 (péptido que tiene p r o p i e d a d e s v a s o a c t i v a s y q u e interviene e n el turnoveráe las células y d e los c o m p o n e n t e s d e la matriz celular) podría s e r útil p a r a detectar p r e c o z m e n t e una hipertensión arterial pulmonares, disminución del monóxido e n el funcional respiratorio e s igualmente un reflejo d e la s e v e r i d a d d e la hipertensión arterial pulmonar^".

COMENTARIO 80% ESI 25% ESd Marcador de ES severa ES/miositis overlap 25% cirrosis biliar primaria y ESI ESd-fibrosis pulmonar

L a s e s c l e r o s i s e n general e n g l o b a n a un grupo heterogéneo d e p a c i e n t e s q u e s e c a r a c t e r i z a n por induración d e la piel. L a e s c l e r o s i s sistémica e n particular representa un reto diagnóstico p a r a d i v e r s o s e s p e c i a l i s t a s q u e tienen el primer contacto c o n p a c i e n t e s a f e c t a d o s d e esclerosis c u t á n e a , y a q u e la piel tiene real prevalencia o importancia e n e s t a entidad. Parte d e este reto consiste

Arch. Argent. Dermatol.

Correlación clínica serológica en la esclerosis sistémica

en tener presente q u e el daño no s e limita a la piel, sino que la afectación e s multisistémica, pudiendo estar a s o c i a d a a otras e n f e r m e d a d e s del tejido conectivo, neoplasias y otros p r o c e s o s . A d e m á s del diagnóstico clínic o de E S , existen s u b g r u p o s clínicos, c o n característic a s capilaroscópicas e inmunológicas que revisten implicancias pronosticas. E n este contexto, n o s h e m o s referido en f o r m a preferencial a desarrollar los c o n c e p t o s actuales e n relación a las i n d i c a c i o n e s e interpretación clínica d e la serología e n el estudio de la E S . BIBLIOGRAFIA

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