MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Avalado por
Sociedad Española de Neurología
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS
E INICIO D E M O R D N SÍ L E E SD E D LE IP MÚLT
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Consejo Editorial
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Dr. J. Carlos Álvarez Cermeño Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Dr. Txomin Arbizu Urdiain
Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Dr. Rafael Arroyo González Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Dr. Bonaventura Casanova Struch Hospital Universitario La Fe. Valencia
Dr. Óscar Fernández y Fernández Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Dr. Guillermo Izquierdo Ayuso Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Dr. J. Antonio García Merino Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid
Dr. Xavier Montalbán Gairin Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
Dr. José M.ª Prieto González
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña)
Dr. Alfredo Rodríguez-Antigüedad Hospital de Basurto. Bilbao
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Sumario
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Diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple desde el síndrome de inicio Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales Autores: S. Martínez Yélamos, V. Casado Ruiz Editores: T. Arbizu Urdiain, A. Rodríguez-Antigüedad ..................
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Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral, del nervio óptico y cognitivos Autor: J.M. Prieto González Editores: G. Izquierdo Ayuso, R. Arroyo González .......................... 33
Mielopatías agudas y neuromielitis óptica Autores: J.M. López Arlandis, R. Mañes Mateo Editores: B. Casanova Struch, X. Montalbán Gairin El diagnóstico diferencial de las mielopatías agudas no compresivas ..........................................................
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La neuromielitis óptica ...........................................................
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Índice
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{ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales }
Autores: Sergio Martínez Yélamos1, Virginia Casado Ruiz1 Editores: Txomin Arbizu Urdiain2, Alfredo Rodríguez-Antigüedad3 Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona 2 Servicio de Neurología. Unidad de Esclerosis Múltiple. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) 3 Servicio de Neurología. Hospital de Basurto. Bilbao 1
1/ Enfermedades multifocales 2/ Enfermedades mono o unifocales Bibliografía
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Resumen La EM, por su variabilidad clínica, complejidad patogénica y ausencia de marcador específico, supone en muchas ocasiones un reto diagnóstico. Por otra parte, la existencia de tratamientos específicos para la EM hace más importante si cabe la precocidad y precisión del diagnóstico. El diagnóstico de EM requiere de la presencia de lo que se ha dado en llamar “diseminación en el espacio” junto a la “diseminación en el tiempo”. Sin embargo, nunca hemos de olvidar que la EM es un diagnóstico de exclusión que requiere que las manifestaciones clínicas que presenta el paciente no sean explicables por ninguna otra entidad. En los últimos años, un mayor conocimiento de la enfermedad y la disponibilidad de técnicas diagnósticas más sofisticadas han contribuido a facilitar el reconocimiento de patrones más o menos característicos de la EM. De este modo, si el curso clínico y los hallazgos de la RMN y del LCR son sugestivos de EM, lo más probable es que el paciente tenga una EM. Siempre hemos de tener en cuenta que la probabilidad de falsos positivos para otras entidades es más alta si el contexto clínico es muy sugestivo de EM. Veremos, pues, que son muchas las entidades que hemos de tener en consideración a la hora de establecer el diagnóstico de la EM. No existe consenso sobre qué exploraciones complementarias se han de practicar de forma protocolizada ante la sospecha de EM, con el objeto de descartar otras entidades. El diagnóstico diferencial ha de ser, pues, tan exhaustivo como sea necesario, al tiempo que adecuado a cada caso individual. Algunas de las entidades que estudiaremos se presentan con muy baja prevalencia. Así, en la práctica, son las manifestaciones atípicas de enfermedades frecuentes como el ictus, la migraña, el vértigo o la mielopatía cervical las que más confusión diagnóstica generan, en lugar de la larga lista de entidades raras que pueden afectar a la sustancia blanca.
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[ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales ]
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Enfermedades multifocales
Enfermedades multifocales desmielinizantes Encefalomielitis aguda diseminada La encefalomielitis aguda diseminada (EAD) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria aguda monofásica que afecta predominantemente a niños y más raramente a adultos jóvenes. Generalmente, viene precedida de una vacuna y/o infección viral. La patogenia autoinmune y los hallazgos histológicos, con desmielinización perivenosa e infiltrados perivasculares linfomonocíticos y meníngeos, son similares a los de la encefalitis alérgica experimental. La presentación clínica suele ser polisintomática (mielitis, meningitis, ataxia –característica tras una infección varicelosa–, crisis epilépticas, síndromes de tronco cerebral, mielitis, neuritis...). El curso puede ser agudo rápidamente progresivo en forma de cefalea, fiebre y coma, lo que conlleva una mortalidad elevada (hasta del 20%) y secuelas frecuentes, o bien lentamente progresivo, leve e indistinguible de un primer brote de esclerosis múltiple (EM), con respuesta favorable a corticoterapia. El espectro de gravedad varía desde formas monofocales con recuperación completa en pocas semanas (típicamente cerebelitis, neuritis ópticas, mielitis), en las que se plantea el diagnóstico diferencial con un primer brote de EM, hasta formas fulminantes con disminución del nivel de conciencia, crisis comiciales, focalidad neurológica y mala evolución clínica. El diagnóstico diferencial se complica más al haberse descrito formas de EAD de evolución multifásica, tanto en niños como en adultos. Por otra parte, el inicio de la EM en la infancia parece ser más frecuente de lo que se aceptaba clásicamente. En la serie de Dale(1) se comparan las características clínicas de 28 pacientes con EAD aguda y monofásica, 7 con encefalomielitis diseminada multifásica y 13 con EM. Los pacientes con EAD presentaron una edad de inicio más temprana, mayor frecuencia de antecedentes infecciosos (74% vs. 38%), de encefalopatía (69% vs. 15%), de síndrome piramidal (71% vs. 23%), de clínica polisintomática (91% vs. 38%), de leucocitosis (64% vs. 22%) y de pleocitosis (64% vs. 42%), mayor presencia de lesiones en ganglios basales (28% vs. 8%) y menor presencia de lesiones periventriculares (44% vs. 92%). También la fiebre, cefalea o vómitos son más frecuentes en la EAD que en la EM. Aunque ambos grupos presentaron neuritis óptica, ésta fue siempre bilateral en los pacientes con EAD. En las resonancias magnéticas nucleares (RMN) craneales de seguimiento, el 90% de las EAD presentaron resolución parcial o completa de las imágenes, sin aparición de nuevas lesiones en ningún paciente. Los 7 pacientes con encefalomielitis recurrente presentaron una sola recurrencia, que aconteció a los pocos meses del primer episodio y en el contexto de una disminución de las dosis de corticoides. La RMN muestra lesiones múltiples en el sistema nervioso central (SNC), generalmente con distribución simétrica y alrededor del cuerpo calloso (Dawson’s fingers), aunque la presencia de estas últimas es menos frecuente que en la EM. Las lesiones sue-
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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len ser de tamaño variable, pero no es infrecuente que presenten efecto masa. En algún caso pueden presentar componente hemorrágico. Tras la administración de contraste, en pacientes con EAD todas las lesiones tienden a comportarse de la misma manera, aunque en algunos casos pueden observarse al mismo tiempo lesiones captantes y no captantes de gadolinio. Además, parece que la captación de gadolinio no es tan frecuente como nos suponíamos; de hecho, en alguna serie sólo un tercio de los pacientes con EAD presentan captación de gadolinio en la RMN. Más frecuente que en la EM es la aparición de lesiones en los ganglios basales, y especialmente en el tálamo, aunque sólo una tercera parte de los pacientes con EAD presentan este hallazgo. El 12% de los pacientes con EAD tienen afectación talámica bilateral en la RMN. A diferencia de lo que sucede en la EM, no aparecen nuevas lesiones en el seguimiento –excepto en las raras formas recidivantes–. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) se encuentran cambios inflamatorios con pleocitosis y proteinorraquia, pero la presencia de bandas oligoclonales (BOC) de IgG es más rara (0-29%) que en niños afectos de EM, en los que aquéllas son positivas en el 64% de los casos(1). La síntesis intratecal de IgG disminuye a lo largo de la EAD. El LCR también puede ser normal en esta enfermedad. Hasta en un 10-25% de los casos pueden observarse recurrencias de la EAD, lo que plantea el diagnóstico diferencial con la EM, aunque hay que tener en cuenta que las reagudizaciones de la EAD afectan a las mismas zonas del SNC que ya se afectaron al inicio. No obstante, en una serie francesa reciente(2,3) hasta una tercera parte de los pacientes menores de 16 años que habían sido diagnosticados en un principio de EAD desarrollaron una EM. Es de destacar que, de los 296 niños incluidos en el estudio, más de la mitad fueron diagnosticados de EM tras un seguimiento medio de unos 2 años. Éstos se caracterizaron por una mayor edad en el momento del primer episodio en la EM que en los pacientes con EAD (medias de 13,1 vs. 6,4 años). Así pues, deberemos sospechar que un primer episodio desmielinizante puede acabar convirtiéndose en una EM con relativa frecuencia, sobre todo en niños mayores de 10 años. No obstante, no existen exploraciones ni criterios específicos para diferenciar el diagnóstico ante el primer episodio. Por tanto, continúa la controversia sobre si se consideran la EM y la EAD entidades diferentes o manifestaciones diferentes de una sola entidad patológicamente indistinguible.
Neuromielitis óptica de Dévic La neuromielitis óptica, en su significado literal, es una afectación óptica bilateral y medular (generalmente cérvico-dorsal), simultánea o secuencial y, a menudo, recurrente. Puede observarse al inicio o en el curso de la EM, con hallazgos de RMN y de LCR similares, lo que se ha dado en denominar la “forma óptico-espinal” de la EM, pero también en otras enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias del SNC con predilección por afectar a la médula espinal y al nervio óptico, como el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome antifosfolípido, el síndrome de Sjögren o la sarcoidosis. Remitimos al lector al capítulo de esta monografía titulado “Mielopatías agudas y neuromielitis óptica”, en el que se describe de forma específica este proceso.
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[ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales ]
Leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente Esta entidad, también llamada VWM (leukoencephalophaty with vanishing white matter), CACH (childhood ataxia with diffuse central nervous system hypomyelination) o MCD (myelinopathia centralis diffusa), es una enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva, descrita en 1997 y caracterizada por el inicio infantil de un síndrome cerebelo-espástico (junto con epilepsia, atrofia óptica y afectación del tronco cerebral), de curso progresivo y con agravaciones episódicas desencadenadas por traumatismos y/o infecciones banales. La RMN craneal, característica, muestra una afectación precoz, difusa y simétrica de la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales con la presencia de cavidades cuya intensidad de señal es similar a la del LCR. Años después se han descrito las alteraciones genéticas responsables: mutaciones diferentes en cualquiera de los cinco genes que codifican las cinco subunidades del factor de iniciación de la traducción, eIF2B, que juega un papel en la producción y regulación de proteínas en condiciones de estrés. La presentación clínica se ha revelado muy variable desde que se conoce la alteración genética subyacente. Puede cursar con agravamientos episódicos, que junto con la variabilidad clínica plantearían el diagnóstico diferencial con una EM “a brotes” (con diseminación espacial y temporal), aunque es característica una afectación difusa del SNC de curso más bien progresivo. La prevalencia es desconocida. Los casos se describen generalmente en niños, aunque en la literatura reciente encontramos también algún caso de inicio tardío en adultos con manifestaciones atípicas como psicosis y demencia(4).
Enfermedades multifocales no desmielinizantes Lupus eritematoso sistémico El LES puede producir manifestaciones neurológicas hasta en el 37-42% de los pacientes, en la mayoría de ellos acompañando a la afectación sistémica. Los síntomas neurológicos y/o psiquiátricos pueden ser la primera manifestación de la enfermedad en menos del 3% de los pacientes, lo que implica un peor pronóstico. Hace relativamente poco tiempo que se han clasificado y sistematizado los diferentes síndromes clínicos que pueden considerarse manifestaciones neuropsiquiátricas del LES, síndromes que incluyen desde trastornos de ansiedad o del estado de ánimo hasta los más clásicos como mielopatías y corea(5). Las manifestaciones neurológicas posibles del LES pueden ser desde las típicas de la EM tales como neuritis óptica, mielitis, parálisis de pares craneales u oftalmoplejia internuclear hasta otras menos frecuentes en la EM como corea, psicosis, crisis epilépticas o parálisis pseudobulbar. En el LES son posibles además la afectación meníngea (meningitis aséptica) y del sistema nervioso periférico (polineuropatía, mononeuritis). El curso clínico puede ser remitente-recurrente, simulando brotes de EM, pero también progresivo, sobre todo en el caso de la afectación medular. La afectación visual, frecuente tanto en el LES como en la EM, puede ocurrir en forma de neuritis aguda retrobulbar o neuropatía isquémica. Las lesiones visibles en la RMN pueden resultar indistinguibles de las de la EM, tanto en el cerebro como en la médula espinal.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Tabla 1. Criterios diagnósticos* de lupus eritematoso sistémico
A menudo, el LCR de los pacientes con LES y manifestaciones psiquiátricas se encuentra alterado. En el 30% de 1. Rash malar los casos puede haber pleocitosis leve de 2. Rash discoide linfocitos e hiperproteinorraquia. En el 3. Fotosensibilidad 50% de los pacientes existe una disfun4. Úlceras orales ción de la barrera hematoencefálica que se manifiesta inicialmente como síntesis 5. Artritis intratecal de IgM seguida de síntesis de 6. Serositis (derrame pleural o pericarditis) IgG y rara vez de IgA. Se encuentra sín7. Alteración renal (proteinuria > 0,5 g/24 h tesis intratecal de IgG en el 30-80% de o cilindros celulares) casos (la fracción de IgG intratecal puede 8. Alteración neurológica (convulsiones o psicosis alcanzar el 60% del total de IgG presenno debidas a otras causas) tes en el LCR). Los pacientes afectos de LES con 9. Alteraciones hematológicas (anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia o trombocitopenia, síntomas neurológicos suelen presentar no atribuibles a fármacos) además clínica de afectación sistémica, 10. Alteraciones inmunológicas (anti-DNA, anti-Sm en forma de patología articular, rash cuo antifosfolípidos) táneo, alopecia, fiebre, fallo renal y otros estigmas de enfermedad sistémica. Los 11. Anticuerpos antinucleares criterios diagnósticos incluyen tanto cri* Son necesarios al menos 4 criterios para establecer terios clínicos como de laboratorio, y se el diagnóstico definitivo requieren al menos cuatro para establecer el diagnóstico de LES (Tabla 1). Los hallazgos de laboratorio como los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-ADN, velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva y factor reumatoide elevados, así como la afectación hematológica (leucopenia...) orientan al diagnóstico de LES. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que hasta en el 25% de los pacientes afectos de EM se han encontrado ANA positivos en suero, y hasta en el 81% de los casos a títulos bajos. Los pacientes con LES y afectación neurológica no trombótica se deben tratar con pulsos de corticoides y/o ciclofosfamida, aunque también se puede contemplar la posibilidad de utilizar inmunoglobulinas endovenosas, plasmaféresis, azatioprina o micofenolato mofetilo. Recientemente también se ha ensayado el rituximab en casos seleccionados(6). Si el paciente presenta una afectación trombótica y/o anticuerpos antifosfolípido (AFL), se habrá de asociar tratamiento anticoagulante, asociado a dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) en casos recidivantes.
Síndrome de Sjögren La afectación del SNC puede ocurrir en el síndrome de Sjögren primario hasta en un 20-30% de los pacientes(7). Puede simular una EM durante años, apareciendo posteriormente los síntomas típicos del síndrome de Sjögren, tales como boca y ojos secos, fenómeno de Raynaud, afectación articular, astenia o afectación cutánea. Hasta un 81% de los pacientes con afectación neurológica por síndrome de Sjögren debutaron
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[ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales ]
Tabla 2. Criterios diagnósticos* del síndrome de Sjögren I. Síntomas de xeroftalmia II. Síntomas de xerostomía III. Signos de ojo seco
• Test de Schirmer positivo • Test de Rosa de bengala positivo
IV. Biopsia positiva de glándula salivar menor V. Evidencia objetiva de afectación de las glándulas salivares
• Secreción salival sin estímulo < 1,5 mL en 15 min • Sialografía parotídea alterada • Gammagrafía de glándulas salivares alterada
VI. Anticuerpos séricos positivos anti-Ro/SS-A y/o anti-La/SS-B * Se requieren al menos 4 de los 6 criterios si se incluye el IV (histopatología) o el VI (serología), o al menos 3 de los 4 criterios objetivos (III, IV, V y VI)
con clínica neurológica(8). La mielopatía tanto de presentación aguda como progresiva es una manifestación relativamente frecuente del síndrome de Sjögren. También lo es la neuropatía óptica. Los síntomas de afectación del sistema nervioso pueden seguir un curso fluctuante. Aunque la manifestación neurológica más frecuente en el síndrome de Sjögren es la neuropatía periférica, también se han descrito meningitis aséptica, miopatía y vasculitis y, en lo que a nosotros más nos atañe, afectación de sustancia blanca en el SNC. En el LCR se detectan BOC en una alta proporción de enfermos. No obstante, la presencia de BOC parece exclusiva de los pacientes con afectación del SNC. En cuanto a la síntesis intratecal de IgG, puede verse en el 75% de los casos; en el 90% de los casos es de IgM. Existe pleocitosis moderada en el 50% de los pacientes, aunque el recuento suele ser normal en los casos crónicos de la enfermedad. Las proteínas también pueden estar moderadamente elevadas. La glucosa puede estar disminuida en el LCR. Hasta el 40% de los pacientes con afectación neurológica asociada al síndrome de Sjögren presentan alteraciones en la RMN que pueden simular una EM. Aunque en la RMN no encontramos características distinguibles de la EM, se ha descrito que es menos frecuente la afectación del cuerpo calloso y más frecuente la afectación de los ganglios basales. En pacientes con mielopatía aguda no es infrecuente la imagen de mielopatía longitudinalmente extensa. En estudios en series de pacientes afectos de EM no se encontró evidencia de síndrome de Sjögren asociado(9). No existe una prueba diagnóstica única para el síndrome de Sjögren. La existencia de manifestaciones reumáticas y neuromusculares, de xerostomía, queratoconjuntivitis, anticuerpos anti-SS-A y anti-SS-B, y la demostración de focos inflamatorios en la biopsia de glándula salival contribuyen a establecer el diagnóstico diferencial con la EM. Los criterios diagnósticos se describen en la Tabla 2. El tratamiento ensayado en pacientes con afectación del SNC suele consistir en corticoides o ciclofosfamida. Más recientemente se ha propuesto la utilización de rituximab en pacientes con Sjögren y afectación neurológica.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Poliarteritis nodosa Se trata de una vasculitis sistémica necrotizante que afecta a arterias de mediano y pequeño calibre. La panarteritis nodosa (PAN) afecta con frecuencia al sistema nervioso en forma de múltiples lesiones. Clínicamente cursa como accidentes vasculares cerebrales. También pueden aparecer convulsiones y alteración del estado mental. Se manifiesta frecuentemente como infartos lacunares, incluidos los síndromes sensitivos puros, síndrome de hemiparesia-hemihipoestesia o síndrome de ataxia-hemiparesia. Se ha descrito también la afectación del tronco cerebral en forma de oftalmoplejia internuclear. No suele suponer un problema de diagnóstico diferencial con la EM, porque la afectación neurológica, que ocurre aproximadamente en el 30% de los pacientes, suele presentarse cuando la panarteritis ya está avanzada a nivel de otros órganos. Incluso si dicha afectación ocurre al inicio de la PAN, suele acompañarse de síntomas sistémicos que orientan al diagnóstico, fundamentalmente derivados de la afectación renal y junto con síntomas generales (fiebre, mialgia, astenia). El estudio del LCR puede ser normal, o mostrar linfocitosis y proteinorraquia leves. La acumulación de múltiples infartos lacunares puede dar lugar a imágenes en la RMN craneal similares a las de la EM. Los hallazgos de laboratorio no son específicos. Se encuentran anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) elevados en un número variable de pacientes, fundamentalmente ANCA-p, así como VSG elevada, leucocitosis y neutrofilia. La arteriografía puede demostrar alteraciones características (aneurismas, estenosis vasculares...), y la biopsia de tejidos afectados confirma el diagnóstico.
Granulomatosis linfomatoide Se trata de un proceso proliferativo linforreticular maligno que se manifiesta en forma de lesiones angiocéntricas y angiodestructivas de los vasos de mediano y pequeño calibre. A nivel neurológico pueden aparecer lesiones multifocales a nivel cerebral, de tronco cerebral, cerebelosas o meníngeas. El cuadro se acompaña a nivel sistémico de afectación pulmonar, cutánea o renal, y hasta el 50% de los pacientes pueden desarrollar un linfoma maligno sensu stricto.
Enfermedad de Behçet La enfermedad de Behçet cursa con afectación del SNC en un 4-43% de los pacientes (neuro-Behçet). Clásicamente se han diferenciado formas de afectación parenquimatosa y no parenquimatosa. Entre estas últimas se encuentran la meningitis aséptica, la trombosis venosa cerebral, la hipertensión endocraneal idiopática y las complicaciones de aneurismas arteriales. Las formas parenquimatosas afectan en la mitad de los pacientes al tronco cerebral. Así, los síntomas derivados de la meningoencefalitis focal del tronco encefálico son la forma de afectación neurológica más frecuente. Estos síntomas pueden ser fluctuantes, lo que sugeriría una EM. En un 25% de los casos también puede ocurrir la afectación de pares craneales aisladamente, de la médula espinal, la neuritis óptica retrobulbar y la trombosis de senos venosos(10).
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[ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales ]
Dado que la clínica más frecuente es por afectación del nervio óptico, remitimos al lector al capítulo de esta monografía titulado “Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral, del nervio óptico y cognitivos”, en donde se describirá con más detalle este proceso.
Sarcoidosis La sarcoidosis afecta al SNC en aproximadamente el 5% de los casos. A nivel de la médula espinal, la sarcoidosis cursa con paraparesia espástica, progresiva y/o fluctuante con remisiones. Puede causar también meningoencefalitis difusa y cursar con convulsiones, signos de tronco y lesiones en hemisferios cerebrales, pero la afectación más característica y que plantea más dudas diagnósticas con la EM es la multineuritis craneal, con afectación recurrente y recidivante de diferentes pares craneales, sobre todo del nervio facial y del fascículo óptico. Algunas manifestaciones clínicas, como la anosmia, la parálisis facial, la sordera y la atrofia óptica progresiva, son más frecuentes en la sarcoidosis que en la EM. En el capítulo de esta monografía titulado “Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral, del nervio óptico y cognitivos”, donde se describen las neuropatías ópticas progresivas, se muestra con mayor extensión este proceso.
Vasculitis primaria del sistema nervioso central En esta entidad, la vasculitis está localizada exclusivamente a nivel cerebral (en raras ocasiones, también a nivel medular) y muestra predilección por los pequeños vasos leptomeníngeos. La vasculitis puede ser granulomatosa o no, según los hallazgos histológicos. Las manifestaciones clínicas son las de un accidente vascular cerebral, siendo frecuentes la cefalea o la confusión mental. Si el cuadro progresa, aparecen crisis comiciales, déficit neurológico focal que evoluciona a la tetraparesia y coma. En algunos casos, la vasculitis granulomatosa del SNC puede aparecer tras la infección por herpes zóster, o asociada a diversas entidades como el sida, el linfoma de Hodgkin o la angiopatía amiloide. El LCR suele estar alterado, en forma de pleocitosis e hiperproteinorraquia leves, aunque esta última suele estar presente en la mayoría de los pacientes. En la RMN craneal pueden aparecer lesiones que se realzan con gadolinio, hemorragias y dilatación de los espacios de Virchow-Robin. La angio-RMN craneal puede no ser suficiente para poner de manifiesto las alteraciones vasculíticas en los vasos de pequeño y mediano calibre –los principalmente afectados en esta entidad–, por lo que suele ser necesaria una arteriografía para orientar el diagnóstico, que finalmente será histológico. El tratamiento consiste básicamente en corticoides y ciclofosfamida.
Granulomatosis de Wegener Se trata de una vasculitis sistémica necrotizante granulomatosa que afecta preferentemente a la vía aérea, superior e inferior, y al riñón. La granulomatosis de Wegener afecta al sistema nervioso –con mayor frecuencia al periférico que al SNC– hasta en un 25-34% de los casos, en forma de neuritis de los nervios craneales y de mononeuritis múltiple. Afecta
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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al SNC hasta en un 2-8% de los pacientes. La afectación puede ser en forma de vasculitis cerebral, a consecuencia de la cual los pacientes pueden presentar episodios isquémicos cerebrales, cefalea y síndrome confusional. Además, las lesiones granulomatosas pueden afectar a la duramadre, tanto encefálica como espinal, lo que da lugar a paquimeningitis. La afectación orbitaria puede producir una neuropatía óptica, bien compresiva, bien isquémica, así como neuropatías de los pares craneales oculomotores. La afectación neurológica se acompaña de síntomas sistémicos (fiebre, astenia...) y de disfunción respiratoria y renal, predominantemente, aunque no todas estas manifestaciones típicas ocurren de forma simultánea. En los análisis existen reactantes de fase aguda en grado variable y son característicos los ANCA-c, sobre todo en periodo de actividad de la glomerulonefritis. El LCR puede ser normal o mostrar pleocitosis monocítica e hiperproteinorraquia leves. Las BOC de IgG pueden estar presentes, y los ANCA suelen ser positivos. El diagnóstico es anatomoclínico y demuestra la vasculitis granulomatosa necrosante en los tejidos afectos (preferentemente riñón, nervio sural o pulmón). El tratamiento se basa fundamentalmente en la combinación de corticoides y ciclofosfamida, aunque se han ensayado el cotrimoxazol, el metotrexato, el micofenolato mofetilo y otros inmunosupresores con un perfil de efectos secundarios más tolerable para situaciones especiales.
Granulomatosis alérgica (enfermedad de Churg-Strauss) Se afecta el sistema nervioso en aproximadamente el 20% de los pacientes con la enfermedad de Churg-Strauss, causando polineuropatía y/o mononeuritis múltiple en la mayoría de los casos y, en algunas ocasiones, pérdida visual. La afectación del SNC no es frecuente en esta entidad, aunque sí se ha descrito la presencia de neuropatía óptica. Esta entidad, una vasculitis granulomatosa con afectación de múltiples órganos, presenta muchas similitudes con la PAN. A diferencia de ésta, el principal órgano afectado es el pulmón, en forma de crisis asmáticas graves. El hallazgo de laboratorio más característico es la eosinofilia intensa, presente en el 80% de los pacientes. También se suelen encontrar reactantes de fase aguda y, como en la PAN, positividad para los ANCA-p. El LCR muestra pleocitosis leve eosinofílica, típica de esta entidad. El diagnóstico se establece por biopsia del tejido afecto, que muestra vasculitis granulomatosa con infiltración tisular característica por eosinófilos.
Esclerodermia La afectación del SNC es rara en esta entidad. Puede consistir en migraña y/o en mielitis transversa. La neuropatía trigeminal, la afectación del sistema nervioso periférico (polineuropatía axonal o autonómica) y la polimiositis son algo más frecuentes (15% de los casos). En algún caso puede cursar con hemiparesia y signos inflamatorios en la RMN craneal. Al diagnóstico se llega por la clínica, al coexistir afectación de otros órganos y sistemas (lesiones cutáneas, fenómeno de Raynaud, afectación visceral) y mediante la confirmación histológica. Al igual que en otras conectivopatías, en los análisis de sangre se encuentran reactantes de fase aguda y autoanticuerpos en grado variable (anticentrómero, ribonucleoproteína [RNP]).
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[ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales ]
Celiaquía La enteropatía celíaca puede afectar al sistema nervioso en forma de polineuropatía predominantemente sensitiva con cierta frecuencia y, en raras ocasiones, al SNC. En estos casos cursa generalmente como ataxia de la marcha, por la afectación del cerebelo y de las columnas posteriores de la médula espinal. También se han descrito encefalopatía, corea, mielitis y síndromes de tronco cerebral. El diagnóstico se basa en el cumplimiento de tres criterios: signos de malabsorción intestinal (diarrea, pérdida de peso), biopsia yeyunal característica (atrofia de vellosidades intestinales) y mejoría tanto clínica como histológica con dieta sin gluten. Los anticuerpos antiendomisio y antigliadina están presentes en el 90% de los pacientes.
Infección por virus de la inmunodeficiencia humana Hasta el 70% de los enfermos de sida tendrán alguna complicación neurológica en su evolución. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) afecta al SNC y al sistema nervioso periférico a lo largo de las diferentes fases de primoinfección, de latencia y de inmunosupresión de la enfermedad. A las pocas semanas (4-8) de la primoinfección, el VIH puede provocar una leucoencefalopatía aguda, que o bien cursa como un deterioro rápido cognitivo y motor, o bien adopta un curso remitente-recurrente. En este caso las lesiones visibles en la RMN craneal y la anatomía patológica son indistinguibles de las de la EM. La patogenia se relaciona con fenómenos inflamatorios e inmunológicos más que con la invasión del SNC por el VIH. El síndrome de reconstitución inmune asociado a la terapia antiviral HAART (del inglés highly active antiretroviral therapy) puede producir un empeoramiento clínico y radiológico en pacientes con VIH e infecciones oportunistas del SNC. En algunas de estas lesiones se ha descrito la presencia de una leucoencefalitis perivenosa aguda no específica, que se supone secundaria a la disfunción inmune(11). El LCR puede ser patológico, dependiendo del estadio de la enfermedad: desde pleocitosis leve linfocitaria hasta síntesis intratecal de anticuerpos específicos contra el VIH, pasando por la presencia de BOC (en un tercio de los pacientes) y por la síntesis intratecal de IgG (que suele disminuir al avanzar la enfermedad). Ya en la fase avanzada de sida, el VIH puede dar lugar a otras dos entidades: la mielopatía vacuolar y el complejo demencia-sida, que podrían simular una EM de curso progresivo.
Enfermedad de Lyme La enfermedad de Lyme se debe a la infección de la espiroqueta Borrelia burgdorferi, que se produce a través de la picadura de una garrapata del género Ixodes. La infección es frecuente en zonas boscosas y en los meses de verano. Una primera fase de la infección consiste en una lesión cutánea característica alrededor de la picadura –eritema crónico migrans– junto con afectación articular y reacción sistémica variable e inespecífica en forma de síndrome pseudogripal. El eritema crónico migrans es indoloro y se resuelve espontáneamente, por lo que esta primera fase puede pasar desapercibida. En la segunda
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fase, semanas después de la picadura, ocurren los síntomas neurológicos: parálisis facial, parálisis oculomotoras y trastornos sensitivos y motores derivados de mononeuritis múltiple y/o radiculopatías y mielitis transversa aguda. Esta última puede ser consecuencia de invasión directa por el germen o de un proceso inmunomediado. En esta fase existe también afectación cardiológica, en forma de miopericarditis, bloqueos de conducción y disfunción ventricular. Meses o años después de la infección, o incluso sin evidencia alguna de ésta, tiene lugar una tercera fase en la que aparece sintomatología neurológica aguda o subaguda, más o menos progresiva: mielitis transversa, paraparesia espástica, ataxia cerebelosa, parálisis de nervios craneales recurrentes o hemiparesia. La clínica neurológica se puede acompañar en esta fase de acrodermatitis crónica atrófica, muy sugestiva de la enfermedad. La RMN es normal en las dos primeras fases pero indistinguible de la EM en la tercera, con lesiones periventriculares de sustancia blanca. En el LCR, a partir de la segunda fase, encontramos frecuentemente síntesis intratecal de IgG y BOC. Los recuentos de células y proteínas suelen ser más altos que en la EM, incluso en las fases crónicas de la infección. El diagnóstico es serológico (positividad de anticuerpos en sangre y LCR), aunque conviene interpretar la serología positiva con cautela en zonas endémicas de la enfermedad de Lyme. Entre el 4% y el 10% de la población sana, e incluso un 35% en zonas de alta prevalencia, pueden tener títulos elevados de anticuerpos contra la B. burgdorferi sin manifestar síntomas neurológicos. Además, pueden existir falsos positivos en pacientes con enfermedades sistémicas como LES, sífilis y mononucleosis infecciosa. Para establecer el diagnóstico, además de la serología, se ha de considerar la clínica compatible (eritema crónico y afectación articular y sistémica) y descartar otras patologías posibles. Cuando existe clínica neurológica o bloqueo aurículo-ventricular, el tratamiento de elección consiste en penicilina G endovenosa, ceftriaxona o cefotaxima, durante al menos 30 días.
Enfermedad cerebrovascular La mayoría de las entidades que comentamos a continuación son enfermedades que afectan a los pequeños vasos del SNC –vasculopatías de pequeño vaso– que dan lugar a múltiples lesiones isquémicas de pequeño tamaño y de aparición más o menos secuencial que podrían incluirse dentro del diagnóstico diferencial de las patologías con “diseminación temporal y espacial”. Al inicio del cuadro se debe descartar un origen embolígeno. Pueden ser debidas a alteraciones tanto de la pared vascular como del contenido del propio vaso. Las vasculopatías cerebrales de pequeño vaso y de evolución crónica son las que más a menudo se prestan a confusión con la EM. El LCR es normal en la mayoría de los casos de enfermedad cerebrovascular, aunque en el 30% de los casos puede existir una discreta elevación de proteínas. Las imágenes de la RMN craneal pueden ser similares a las de la EM, aunque con afectación preferente de la sustancia blanca subcortical. Comentamos sólo algunas entidades a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de la EM.
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Embolismos cerebrales múltiples La endocarditis bacteriana y un tumor intracardiaco como el mixoma auricular son causa de embolias cerebrales múltiples. En personas jóvenes son más frecuentes los ictus de mecanismo embólico que los de mecanismo aterotrombótico. Los síntomas sistémicos (fiebre, malestar) y cardiológicos (disnea) asociados nos pueden ayudar a sospechar estos diagnósticos. La ecocardiografía es imprescindible en el diagnóstico de estas entidades. Otra entidad que también se caracteriza por la presencia de embolias múltiples, poco reconocida entre los neurólogos, pero cada vez más frecuente por el aumento del número y complejidad de intervencionismos vasculares, es el síndrome de embolias de colesterol. Tras el antecedente de una intervención endovascular, el paciente puede iniciar de forma aguda un cuadro de focalidad neurológica con encefalopatía, insuficiencia respiratoria e insuficiencia renal. Las lesiones cutáneas son clave en el diagnóstico y consisten en dedos azulados por acrocianosis en un paciente con pulsos distales preservados. En la analítica puede aparecer eosinofilia. Síndrome antifosfolípido Los AFL son una familia heterogénea de anticuerpos que incluyen los anticuerpos anticardiolipina (responsables del test VDRL [venereal disease research laboratorios test] falsamente positivo), los anticuerpos anti-β2-glicoproteína-I y el anticoagulante lúpico. Pueden aparecer en ancianos, en relación con diversos fármacos (fenotiazinas y antiepilépticos), infecciones y/o neoplasias, en enfermedades sistémicas autoinmunes como el LES (40-50% de los pacientes de LES) y aisladamente en el síndrome antifosfolípido (SAF) primario. El SAF primario es una causa frecuente de síntomas focales transitorios en el adulto joven. Se han propuesto dos mecanismos básicos en la patogenia de la afectación neurológica. Los fenómenos trombóticos característicos del SAF pueden afectar tanto a los senos venosos encefálicos, dando lugar a trombosis venosas cerebrales, como al sistema arterial, dando lugar a infartos en cualquier estructura del SNC. Por otra parte, a pesar de que en el SNC no se han identificado antígenos diana de los anticuerpo AFL, ciertas manifestaciones clínicas del SAF (corea, crisis convulsivas) se han atribuido a la acción directa de los anticuerpos AFL, que presentarían una reacción cruzada contra antígenos diana aún por identificar. Así, el SAF se ha asociado a corea, hemidistonia, crisis epilépticas, migraña, amnesia global transitoria, síndrome de Guillain-Barré, alteraciones de la conducta e incluso demencia(12,13). A nivel sistémico es también causa frecuente de trombosis de vasos de la retina, coronarios, pulmonares y periféricos, de abortos y de trombocitopenia. En el caso de la afectación medular, que es la que más a menudo nos planteará el diagnóstico diferencial con la EM, en algunos pacientes no hay duda de que se trata de un proceso isquémico, mientras que en otros podría ser inflamatorio. En una serie española reciente, el 0,4% de los pacientes con SAF presentaron afectación medular(13). También puede ocurrir que, de forma simultánea o secuencial, el SAF se asocie a una neuropatía óptica, configurando un cuadro de neuromielitis óptica (síndrome de Dévic). Además, estos pacientes pueden presentar múltiples imágenes hiperintensas en la RMN, de presumible origen isquémico y silentes en la mayoría de los pacientes, que por sus características son difíciles de distinguir de las propias de la EM, aunque las del SAF suelen presentar una localización más subcortical que periventricular.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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El diagnóstico se basa en la positividad de los anticuerpos AFL (anticardiolipina, antiβ2 glicoproteína-I, anticoagulante lúpico o VDRL falsamente positivo) ante un síndrome clínico compatible y en ausencia de otras conectivopatías autoinmunes como el LES. La RMN muestra infartos e hiperintensidades de sustancia blanca. En la práctica clínica, cada vez nos encontramos con mayor frecuencia con pacientes con títulos bajos o transitorios de anticuerpos AFL, a los que se les realiza una RMN por sintomatología poco específica (cefalea, vértigo, etc.) y que presentan alteraciones múltiples y focales de la señal de RMN, de predominio en sustancia blanca. Diferenciar si nos encontramos ante un paciente con SAF y afectación del SNC o ante una enfermedad desmielinizante tiene implicaciones terapéuticas importantes y no siempre es tarea fácil. El resto de exploraciones complementarias y, en muchos casos, la evolución ayudan a perfilar el diagnóstico. La determinación de anticuerpos AFL a todos los pacientes con clínica sugestiva de EM puede dar lugar a una alta proporción de falsos positivos. Debemos recordar que para el diagnóstico de SAF se requiere la positividad de los anticuerpos AFL a títulos moderados o elevados en dos determinaciones separadas más de 6 semanas, además de la clínica propia derivada de la trombosis vascular o de la morbilidad gestacional. En pacientes con títulos elevados de anticuerpos AFL y trombosis cerebral, el riesgo de recurrencia de accidente isquémico transitorio es del 20% al año (56% al año para trombosis no cerebrales). Se recomienda el tratamiento profiláctico con antiagregantes plaquetarios, heparina o warfarina (esta última ha demostrado mayor eficacia cuando se mantienen niveles de INR ≥ 3). Sobre los corticoides y otros inmunosupresores no existe consenso. CADASIL Es una arteriopatía cerebral hereditaria, autosómica dominante, causante de infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL, leucoencefalopatía autosómica dominante con arteriopatía e infartos subcorticales, del inglés cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). Está provocada por mutaciones del gen Notch3, localizado en el cromosoma 19, mayoritariamente en sus exones 3 y 4. Este gen codifica un receptor transmembrana con varios dominios funcionales que interviene en el crecimiento celular. Está ligado al locus D19S226 del cromosoma 19, al igual que el gen relacionado con la migraña hemipléjica familiar. La enfermedad se inicia en el adulto entre los 30 y los 50 años de edad. Se caracteriza por episodios de migraña con o sin aura, a los que se asocian posteriormente episodios de isquemia subcortical de repetición que pueden confundirse con una EM y evolucionar finalmente hacia una parálisis pseudobulbar y demencia subcortical, todo ello en ausencia de factores de riesgo cardiovascular habituales como la hipertensión arterial. También se han descrito trastornos psiquiátricos, crisis convulsivas, hipoacusia y alteraciones del aprendizaje. Los antecedentes familiares y la presentación ictal de los déficits neurológicos nos alertan sobre esta entidad, pero pueden descubrirse tardíamente ya que la penetrancia de la enfermedad no es completa hasta los 60 años de edad. La RMN craneal de familiares asintomáticos puede mostrar lesiones de sustancia blanca. A diferencia de lo que ocurre en la vasculopatía hipertensiva, la RMN craneal muestra múltiples infartos de pequeño tamaño que afectan fundamentalmente al polo temporal y a la cápsula externa de la sustancia blanca subcortical, sobre todo en fases evolucionadas.
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Suele existir leucoencefalopatía parcheada o difusa y focos hemorrágicos múltiples bilaterales. Las fibras en “U” están generalmente preservadas. A diferencia de lo que ocurre en la EM, las lesiones de la sustancia blanca hiperintensas en T2 tienden a ser simétricas y confluentes. La biopsia de piel es más específica que la RMN craneal y puede ser diagnóstica; se objetiva la capa media de la pared de arterias de 100-200 mm de diámetro engrosada, con depósitos de un material eosinofílico, PAS positivo, granular, osmiófilo y electróndenso. Este material remplaza las fibras musculares, fragmenta la elástica interna y reduce la luz de las arterias. La especificidad de la biopsia de piel es del 100%, con una sensibilidad de sólo el 45%, aunque las tinciones de inmunohistoquímica que utilizan anticuerpos monoclonales anti-Notch3 pueden aumentar esta sensibilidad hasta un 96%. La biopsia cerebral resulta más sensible y específica, mostrando este material no amiloideo infiltrando la pared de arterias perforantes de la sustancia blanca, leptomeníngeas y de los ganglios basales. En la biopsia muscular de algunos pacientes también pueden aparecer estas alteraciones. El diagnóstico de confirmación viene dado por la detección de las mutaciones del gen notch3 en el cromosoma 19, posible en el 70% de los casos en el estudio genético de rutina (se han descrito pacientes con microangiopatía no amiloidea hereditaria con un cuadro clínico indistinguible del CADASIL pero que no presentaban dichas mutaciones). En el resto de casos la biopsia de piel puede ser diagnóstica, mostrando tinción positiva para la proteína notch3. No existe tratamiento específico para esta entidad. Se recomienda la antiagregación. La supervivencia es de unos 20 años tras el diagnóstico. Se ha descrito también otra arteriopatía familiar con herencia autosómica recesiva, denominada CARASIL (Cerebral Autosomic Recesive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) o síndrome de Maeda. Se afecta preferentemente la sustancia blanca, y en las lesiones arteriales, a diferencia de en el CADASIL, no existe material grumoso PAS-positivo. Síndrome de Sneddon Se trata de otra arteriopatía oclusiva que afecta a vasos de pequeño y mediano calibre, de naturaleza no inflamatoria. Se caracteriza por la aparición de livedo reticularis difusa idiopática y lesiones cerebrovasculares. Hay que descartar la presencia de AFL. La patogenia es desconocida, aunque existen casos familiares con herencia autosómica dominante que sugieren una determinación genética. Afecta predominantemente a mujeres jóvenes. Se manifiesta como ictus isquémicos recurrentes en diferentes territorios cerebrales y generalmente con buena recuperación, hemorragias cerebrales e incluso demencia vascular. Se suelen asociar hipertensión arterial e isquemia periférica. El diagnóstico se establece con la exclusión de otras entidades similares. La RMN craneal muestra fundamentalmente lesiones múltiples, profundas y de pequeño tamaño que pueden ser indistinguibles de las de la EM. En la angiografía, tanto en la cerebral como en la digital, son visibles oclusiones arteriales en los vasos de mediano calibre. La biopsia de piel también puede ayudar al diagnóstico. En cuanto al tratamiento, se sugiere la antiagregación con AAS, e incluso la anticoagulación oral en algunos casos. El control de otros factores de riesgo cardiovascular es esencial.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Estados protrombóticos Existen múltiples estados protrombóticos predisponentes de infartos cerebrales. En general, la alteración cuantitativa o cualitativa de cualquier elemento de la sangre puede generar hiperviscosidad sanguínea y ser causa de ictus a cualquier edad. Entre los estados protrombóticos se incluyen los que generan hipercoagulabilidad, los que aumentan la reactividad plaquetaria y los derivados de fallos en el mecanismo fibrinolítico. Dentro del primer grupo la anomalía más frecuente es la resistencia hereditaria para la activación de la proteína C, debida a una mutación en el factor de la coagulación V de Leyden. Otros trastornos hereditarios de la coagulación como los defectos de proteína C, de proteína S y de antitrombina III también son causa de ictus isquémicos aunque con menor frecuencia. La segunda causa más frecuente de estado protrombótico por anomalía en una proteína es el síndrome AFL ya comentado. La prevalencia de anticuerpos AFL aumenta con la edad y se estima en el 2-12% de la población. Otras situaciones protrombóticas son la hiperfibrinogenemia, la disminución de activador del plasminógeno, el aumento del inhibidor del activador de plasminógeno tisular, trastornos mieloproliferativos como la policitemia vera y la trombocitemia esencial, trombocitosis secundaria a enfermedades sistémicas, la anemia de células falciformes, la hiperhomocisteinemia (por alteración del metabolismo de la metionina, que puede ser hereditaria –entre el 0,3% y el 1,5% de la población es heterocigota para la deficiencia de la cistationina-beta sintetasa, responsable de la alteración metabólica– o adquirida), la contracepción hormonal, el embarazo y las primeras semanas del puerperio. Las características clínicas, patogénicas, de diagnóstico y de tratamiento dependen de cada entidad. Hay que tener en cuenta que los niveles de proteínas C y S y de antitrombina están disminuidos temporalmente tras el ictus, por lo que la determinación diagnóstica debe hacerse varios meses después. Enfermedad de Eales Fue descrita por Henry Eales en 1880 como un síndrome de hemorragias vítreas recurrentes y vasculopatía retiniana inflamatoria, en pacientes varones jóvenes, que padecían también epistaxis y estreñimiento. Posteriormente han surgido controversias sobre si constituye una enfermedad específica o si es un tipo de retinopatía, inflamatoria o no, que puede estar presente en otras entidades. Se caracteriza por el envainamiento de venas y, con menor frecuencia, arterias de la retina, la obstrucción de venas retinianas y hemorragias retinianas. Afecta predominantemente a varones jóvenes, de 20-30 años de edad, en áreas de la India y Oriente medio. Clínicamente cursa con síntomas visuales diversos, hemorragias retinianas y vítreas, iridociclitis, uveítis, degeneración macular y neovascularización retiniana. Las manifestaciones extrarretinianas son raras y ocurren solamente a nivel del SNC: pleocitosis en el LCR, crisis epilépticas, hipoacusia neurosensorial, mielopatía, meningitis crónica, placas de desmielinización y, en algunas ocasiones, infartos cerebrales corticales y subcorticales e infartos medulares. El diagnóstico es anatomopatológico, al constatarse el revestimiento característico de vasos retinianos (perivasculitis), junto con la sospecha clínica adecuada (uveítis y hemorragia vítrea).
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Vasculopatías cerebro-cócleo-retinianas (enfermedad de Susac, SICRET, HERNS) Se trata de un grupo de entidades, probablemente de etiopatogenia diversa, que se caracterizan por afectar a los pequeños vasos del cerebro y de la retina. A menudo se afecta el oído interno produciendo sordera neurosensorial. La tríada clínica de encefalopatía, sordera y oclusiones de ramas de la arteria retiniana fue descrita por Susac en 1979. Esta entidad afecta predominantemente a mujeres jóvenes, con una presentación clínica subaguda consistente en encefalopatía, infartos cerebrales recurrentes córtico-subcorticales, crisis convulsivas, retinopatía por infartos retinianos y sordera neurosensorial con acúfenos por afectación de arterias del oído interno. Estos síntomas pueden no ocurrir simultáneamente y evolucionan con periodos de remisión (con o sin tratamiento) seguidos de periodos de recurrencia y empeoramiento. Los síntomas más frecuentes de la encefalopatía son cefalea, trastornos de personalidad y de conducta, deterioro cognitivo, ataxia, disartria, nistagmo, disfunción piramidal y dismetría. La lesión patológica subyacente es la oclusión arteriolar, de mecanismo desconocido, en ausencia de signos de vasculitis y coagulopatía. La RMN craneal muestra lesiones hiperintensas de la sustancia blanca pero, a diferencia de la EM, se localizan frecuentemente en la sustancia gris y generalmente son de menor tamaño y se presentan en mayor número. A pesar de que también pueden afectar al cuerpo calloso, a diferencia de la EM, las lesiones no contactan con la lámina inferior del mismo, afectando en su mayoría a la lámina media en una imagen que se ha descrito como “copos de nieve”. En el LCR puede haber hiperproteinorraquia, pero las BOC están ausentes. El diagnóstico se establece por los hallazgos funduscópicos y de la angiografía fluoresceínica. Posteriormente se han descrito otros síndromes dentro de este grupo de vasculopatías, que para algunos autores constituyen diferentes denominaciones de una misma entidad clínica. Uno de ellos es la microangiopatía cerebro-retiniana, el síndrome red-M (retinopathy, encephalopaty, deafness associated Microangiopathy), la arteriolopatía retinocócleo-cerebral o SICRET (Small Infarcts of Cochlear, Retinal and Encephalic Tissue). Este síndrome también afecta preferentemente a mujeres jóvenes y cursa clínicamente con encefalopatía aguda, seguida de sordera, retinopatía y síntomas sistémicos; a lo largo de un año se desarrolla de forma subaguda o crónica. Los hallazgos funduscópicos y de RMN son similares a los del síndrome de Susac. En este mismo grupo incluimos el síndrome HERNS (Hereditary Endotheliopathy with Retinopathy, Nephropathy and Stroke), que afecta a arterias cerebrales y retinianas de pequeño calibre. Clínicamente aparecen síntomas visuales por maculopatía vascular, migraña, síntomas focales y neuropsiquiátricos, proteinuria y hematuria. Se afectan pacientes jóvenes, con patrón de herencia autosómico dominante. En la RMN craneal pueden aparecer múltiples lesiones focales hiperintensas en T2 de localización subcortical. El tratamiento de estas entidades no está claramente establecido, aunque en las fases agudas generalmente se emplean corticoides y en algún caso inmunosupresores, anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Enfermedad de Binswanger Este término hace referencia a una encefalopatía aterioesclerótica subcortical, con afectación difusa de la sustancia blanca de causa vascular, que aparece en el contexto de hipertensión arterial. Fue originalmente descrita por Binswanger como una desmielinización
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de la sustancia blanca cerebral periventricular en pacientes dementes con historia de hipertensión arterial. La clínica predominante consiste en trastorno de la marcha, demencia (en la mayoría de los casos es el primer síntoma), síndrome pseudobulbar, bradipsiquia y trastornos de conducta de inicio gradual, a lo que se añaden episodios agudos de déficit motor y caídas frecuentes. Es más frecuente conforme avanza la edad y en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Cuando aparece en edades medias de la vida se puede plantear el diagnóstico diferencial con la EM. Algunos datos radiológicos, como la presencia de lesiones en el cuerpo calloso o en los pedúnculos cerebelosos (mucho menos frecuentes en la patología cerebral isquémica que en la EM), orientan al diagnóstico, que se basa en la clínica y en las imágenes de RMN craneal. Recientemente se emplea el término enfermedad de Binswanger para describir las imágenes radiológicas características de afectación confluente de la sustancia blanca profunda, solapado a veces con el término leucoaraiosis (afectación periventricular en forma de múltiples infartos lacunares). El hallazgo patológico clásico es la lipohialinosis descrita por Fisher y los microaneurismas. El tratamiento se basa en el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular y la antiagregación plaquetaria. Cavernomatosis múltiple Los cavernomas son un tipo de malformación vascular no aneurismática, formada por vasos anormales sin parénquima cerebral entre ellos. En el 5% de casos son familiares y se transmiten de forma autosómica dominante. En estos casos los cavernomas suelen ser múltiples y se encuentran además en tejidos diferentes del SNC, como el hígado, la piel o las mucosas. Se han descrito relacionados con los loci CCM1 en 7q21.2, CCM2 en 7p15-13 y CCM3 en 3q25.2-q27. En la mayor parte de los casos son asintomáticos y si dan clínica suele ser epilepsia y/o hemorragias cerebrales. También pueden dar lugar a múltiples signos focales recurrentes motores, sensitivos, cerebelosos y de pares craneales que antes de la llegada de la RMN podían confundirse con una EM recurrente-remitente. La imagen de RMN es característica. No son visibles en la angiografía. El tratamiento recomendado es la cirugía únicamente en los casos en que haya ocurrido sangrado pero no en los detectados de forma incidental.
Infarto medular Es una patología poco frecuente, ya que la arterioesclerosis no suele afectar a las arterias espinal anterior y posteriores, que irrigan la médula. Las lesiones en la arteria aorta pueden ser las responsables de infartos a nivel medular al interrumpirse el flujo en las arterias radiculares. Así, pueden ocurrir ocasionalmente como complicación de la cirugía sobre la aorta tóraco-abdominal por un mecanismo de hipoperfusión. Otras etiologías a valorar son aneurismas disecantes, trombosis, conectivopatías, angeítis sifilítica, compresión tumoral, hipotensión, anemia de células falciformes, síndrome de descompresión y embolia de núcleo pulposo. La presentación clínica es un síndrome de la arteria espinal anterior que consiste en paraparesia y alteración sensitiva que respeta la sensibilidad profunda (ya que los cordo-
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nes posteriores están preservados, al estar irrigados por las arterias espinales posteriores), dolor radicular y disfunción esfinteriana. Se afectan sobre todo los niveles C5-6, D2-4 y lumbares. El inicio de la clínica puede ser súbito o más progresivo, entrando entonces a formar parte del diagnóstico diferencial con procesos como la EM, malformaciones arteriovenosas (MAV), hernias discales, abscesos y metástasis. El diagnóstico se establece mediante la clínica y la RMN. Ésta muestra ensanchamiento del cordón medular en T1 e hiperintensidad linear en T2, que se hacen más evidentes pasadas 24 horas del inicio de los síntomas.
Neuropatía óptica isquémica (arterítica y no arterítica) La isquemia del nervio óptico o neuropatía óptica isquémica ocurre en la mayoría de los casos a consecuencia del infarto del nervio óptico en su porción distal. Se debe a arteriolopatías de etiología arterioesclerótica (pacientes hipertensos y diabéticos) o a arteritis como la de células gigantes de Horton. Produce una pérdida de visión de instauración aguda en minutos u horas, indolora, que afecta generalmente a la mitad inferior del campo visual. Ocasionalmente es progresiva. El diagnóstico se basa en el fondo de ojo (edema pálido de papila, estrechamiento arterial) y en la clínica. La arteritis de células gigantes se ha de sospechar en ancianos con cefalea, polimialgia, fiebre, claudicación mandibular, deterioro del estado general, paresia oculomotora y VSG elevada, aunque ésta puede ser normal en el 17% de los pacientes. Ante esta sospecha se ha de realizar biopsia de la arteria temporal. Las neuropatías ópticas isquémicas no arteríticas también son más frecuentes en pacientes mayores de 50 años, a diferencia de lo que ocurre con las neuropatías ópticas de causa inflamatoria, que predominan en edades jóvenes. El pronóstico funcional es malo, con recuperación pobre del déficit visual sea cual sea la causa de la isquemia óptica. En caso de arteritis, es esencial la prevención mediante corticoterapia y el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular. El riesgo de recidiva en el ojo contralateral alcanza hasta el 40% en la arterioesclerosis y el 100% en la arteritis sin tratamiento.
Leucoencefalopatía posterior reversible En esta entidad la RMN muestra una hiperintensidad más o menos difusa de la sustancia blanca de predominio posterior bihemisférica que desaparece en varias semanas. En más de la mitad de los pacientes esta entidad se debe a una encefalopatía hipertensiva. En el curso de la misma los pacientes pueden presentar síntomas visuales transitorios como ceguera cortical, borrosidad visual y hemianopsia. Puede cursar además con cefalea intensa, crisis epilépticas, náuseas, vómitos, estado confusional y coma, por lo que resulta difícil confundir la clínica con la de una EM. No obstante, en raras ocasiones se pueden presentar además signos focales, transitorios o persistentes. Además de en las situaciones de hipertensión maligna, la leucoencefalopatía posterior reversible se ha descrito en relación con diversos tóxicos, fármacos (vincristina, vebacizumab), cáncer y enfermedades sistémicas como la enfermedad de Wegener o LES.
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Síndrome de Kolmeier-Degos También llamada papulosis maligna atrófica, es una vasculopatía oclusiva multisistémica con afectación del SNC (infartos y hemorragias cerebrales), cutánea (lesiones cutáneas características con borde rosáceo y centro blanco porcelana) y gastrointestinal. Al diagnóstico se llega mediante la biopsia de piel. La RMN muestra múltiples lesiones (infartos) que pueden plantear diagnóstico diferencial con la EM. El LCR suele ser normal.
Angiopatía amiloide cerebral A pesar de que es más frecuente en edades avanzadas, ocasionalmente puede debutar en la cuarta o quinta décadas de la vida y plantea el diagnóstico diferencial con una EM. A menudo se manifiesta como hemorragias lobares recidivantes, pero no es infrecuente que se presente como una leucoencefalopatía más o menos simétrica con lesiones isquémicas añadidas. Se han descrito enfermos que presentaron lesiones de la sustancia blanca reversibles por imágenes por resonancia magnética(14). Nos ayudan a sospechar el diagnóstico el deterioro cognitivo (frecuente en esta entidad) y la RMN craneal con secuencias de eco-gradiente, que suele detectar microsangrados a nivel subcortical muy sugestivos de esta entidad.
Sífilis meningovascular La sífilis, provocada por la infección de la espiroqueta Treponema pallidum, se puede acompañar de afectación neurológica en cualquier fase de la infección. Menos de un 10% de los pacientes con sífilis desarrollan en su historia natural una neurosífilis tardía. La incidencia de la sífilis se redujo drásticamente con el uso de la penicilina a partir de los años cincuenta-sesenta y parece haber resurgido en la última década en relación con el sida y los movimientos migratorios. La coinfección con el VIH es frecuente. En estos casos las manifestaciones de la sífilis son algo atípicas, con afectación neurológica y ocular más agresiva, y es frecuente encontrar falsos negativos en la serología. Podemos clasificar las diferentes formas clínicas de la neurosífilis en una meningitis linfocitaria o inicial y, en segundo lugar, en una meningoencefalitis crónica, que engloba la sífilis meningovascular (cerebral y/o medular) y la afectación parenquimatosa, en forma de parálisis progresiva o demencia paralítica (la tabes dorsal es excepcional). La fase de primoinfección puede ser más o menos sintomática e incluso puede pasar desapercibida, dado que el chancro sifilítico se caracteriza precisamente por ser indoloro. En la fase crónica (fases secundaria y terciaria, desde días hasta años después de la primoinfección) pueden ocurrir infartos cerebrales recurrentes, paraplejia aguda por infarto medular, meningomielitis, paraparesia espástica progresiva, neuritis óptica, deterioro cognitivo, síntomas neurológicos focales como parálisis oculomotoras, parálisis de pares craneales y hemiparesia, alteraciones de conducta, alucinaciones, convulsiones, mioclonias, psicosis, demencia, labilidad emocional, ataxia progresiva, dolores lacinantes junto con déficits sensitivos y motores en las extremidades inferiores, disfunción esfinteriana y atrofia óptica. No en vano, la sífilis fue considerada durante años el “gran simulador”, por su amplia variabilidad de manifestaciones clínicas. Las neuropatías ópticas agudas por neurosífilis suelen ser bilaterales, y
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en ocasiones acompañan a una neurorretinitis. Las mielopatías pueden adoptar la forma de una mielitis transversa aguda o de una paraparesia espástica progresiva. En contra de la EM iría la asociación de los síntomas de afectación focal con cefalea, epilepsia y trastornos pupilares (clásica pupila de Argyll-Robertson), frecuentes en el caso de la sífilis. Se ha de practicar una punción lumbar para descartar neurosífilis a todos los pacientes con sífilis que presenten cualquier tipo de clínica neurológica. También está indicado el examen del LCR en los pacientes con sífilis no tratada de más de un año de evolución o de evolución desconocida. El LCR puede ser normal pero muestra casi siempre pleocitosis, elevada sobre todo en la parálisis progresiva (hasta 300 células/μL) y con predominio de células mononucleadas. Las proteínas están elevadas en el 70% de los pacientes, y las BOC de IgG están presentes en el 90%. El diagnóstico de sífilis se confirma mediante la demostración de la espiroqueta en las lesiones cutáneas y las pruebas serológicas. Las pruebas reagínicas (VDRL y RPR) tienen una alta posibilidad tanto de falsos positivos como de falsos negativos, sobre todo en la sífilis terciaria; las treponémicas (FTA-abs) tienen mayor especificidad, pero permanecen positivas a lo largo de toda la vida del paciente, independientemente de que la enfermedad se encuentre activa o curada. El diagnóstico de neurosífilis requiere VDRL positivo en el LCR y FTA-abs positivo en sangre, indicativo de que el resultado del LCR no es un falso positivo. Así, en la actualidad, la tríada diagnóstica de neurosífilis viene dada por VDRL o FTA-abs positivos en sangre, pleocitosis en LCR y VDRL positivo en LCR. No obstante, en pacientes con neurosífilis tardía el VDRL en LCR puede ser negativo hasta en un 30% de enfermos. Únicamente la negatividad del FTA-abs en LCR puede excluir el diagnóstico de neurosífilis. El tratamiento es con penicilina o eritromicina en alérgicos; la ceftriaxona y la doxiciclina pueden ser alternativas.
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Enfermedades mono o unifocales
En este apartado nos referiremos a aquellos síntomas neurológicos que se resuelven en el tiempo y que pueden simular un primer brote de EM. En el 45% de los pacientes afectos de EM, el síntoma inicial de la enfermedad puede ser atribuido a una única lesión en el SNC. Algunos de estos síntomas neurológicos iniciales, como una retención aguda de orina en un adulto joven o el signo de Uhthoff, son más sugestivos de EM que de otras entidades.
Enfermedades monofocales desmielinizantes Síndrome neurológico aislado Se denominan síndromes neurológicos aislados (clinical isolated syndroms [CIS]) la neuritis óptica unilateral, los síndromes de tronco y las mielitis parciales. Se describen como síndromes clínicos susceptibles de desarrollar diseminación espacial y temporal en un
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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seguimiento prospectivo, es decir, susceptibles de “convertirse” en una EM definida. El riesgo de conversión depende de las características del grupo considerado. Según se desprende de revisiones recientes, oscila entre un 20% a los 10-15 años de seguimiento para las neuritis ópticas y un 80-90% a los 5 años de seguimiento cuando la RMN craneal muestra 4 o más lesiones desmielinizantes. Se han descrito otros síndromes clínicos aislados atípicos, como las parestesias autolimitadas, que no son inicialmente tan sugestivos de EM como los anteriores y en los que habrá que interpretar con cautela los resultados de la RMN craneal. La sobreinterpretación de la RMN craneal puede llevar a un diagnóstico incorrecto de EM hasta en un 33% de los casos.
Enfermedades monofocales no desmielinizantes Tumores Meningioma Es un tumor benigno, en la mayoría de los casos, que se origina en la aracnoides, cerebral o espinal. Se trata de uno de los tumores más frecuentes de la cavidad craneal. Predomina en mujeres en la sexta-séptima década de la vida. Con frecuencia es asintomático y se halla por neuroimagen. Cuando los meningiomas dan clínica, ésta depende de la localización: diplopía, pérdida visual, afectación de pares craneales, paresia, alteración de la marcha, crisis epilépticas, cefalea o cambios de personalidad. Se han descrito casos de remisión de síntomas en relación con el puerperio cuya clínica planteaba dudas con una EM. La convexidad de los hemisferios cerebrales, los laterales del seno longitudinal, las alas del esfenoides, el tracto olfatorio, el ángulo pontocerebeloso y el agujero occipital son localizaciones frecuentes. En la RMN se muestran como lesiones iso o hipointensas que se realzan de forma intensa y homogénea con gadolinio. En el 15% de los casos aparecen características atípicas como necrosis, hemorragia central o quistes. En los meningiomas de comportamiento más agresivo la captación de contraste es irregular, existe necrosis y destrucción ósea. Estas características de neuroimagen hacen difícil su confusión con una enfermedad desmielinizante. En el 5-15% de los pacientes los meningiomas pueden ser múltiples, sobre todo en asociación con neurofibromatosis de tipo II. Dependiendo del tamaño y la localización del meningioma, el tratamiento, no siempre necesario, se basa en la cirugía, la radioterapia y la cirugía estereotáxica. Gliomas Son los tumores primarios cerebrales más frecuentes. Su incidencia aumenta con la edad, y las radiaciones ionizantes son un factor de riesgo para su aparición. Dependiendo de la localización y del tipo histológico, clínicamente cursan con cefalea, náuseas, vómitos, trastornos del comportamiento, signos focales (paresia, ataxia, afasia), parálisis de pares craneales y crisis epilépticas. Los glioblastomas ocurren con frecuencia en adultos jóvenes. Los gliomas de tronco cerebral son probablemente los que clínicamente podrían simular más una EM. En la RMN craneal se muestran como lesiones grandes, infiltrativas y con la captación de contraste, implicando una mayor malignidad. Una variante de glioma es la gliomatosis cerebri.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Malformaciones vasculares Dentro de las MAV se incluyen las arteriovenosas (MAV durales o parenquimatosas), las venosas (angiomas venosos, cavernomas) y las capilares (telangiectasias). Generalmente ocurren de forma esporádica y más raramente en el contexto de síndromes determinados genéticamente como la cavernomatosis múltiple familiar, el síndrome de Rendu-Osler o el síndrome de Sturge-Weber. Su incidencia global es de unos 3 pacientes por 100.000 habitantes/año, sin incluir los hallazgos autópsicos. Las MAV suelen ser causa de epilepsia focal, de hemorragia cerebral (riesgo de sangrado del 2-4% anual) y de deterioro neurológico progresivo por efecto de “robo” de sangre al parénquima normal, en forma de síndromes de tronco cerebral, déficits motores o sensitivos y paraparesia progresiva cuando se localizan a nivel medular. Las fístulas durales suelen adoptar un curso lentamente progresivo al que se añaden empeoramientos bruscos. Es en estos casos cuando más fácilmente pueden confundirse con una EM, tanto clínicamente como por los cambios de señal visibles en la RMN medular. El diagnóstico se confirma con la angiografía. El tratamiento consiste en la escisión quirúrgica, la embolización y la radiocirugía estereotáxica, dependiendo del tamaño y la localización. A veces ocurre una remisión de los síntomas debido a trombosis espontánea. Los angiomas venosos están formados por venas de mayor calibre de lo normal, con parénquima cerebral entre ellas, que convergen en una vena de drenaje. Son frecuentes en la sustancia blanca cerebral y cerebelosa, suelen constituir un hallazgo de neuroimagen –asintomáticos en casi todos los casos– y no precisan tratamiento. Los cavernomas aparecen como un hallazgo incidental en un 0,3-0,9% de las RMN practicadas por otros motivos. Es característico su aspecto de “diana” a consecuencia de microsangrados en la RMN, pero no son visibles en la angiografía por el pequeño tamaño de los vasos anómalos que irrigan o drenan la malformación, a diferencia de las MAV. Como ya hemos mencionado más atrás, existen casos familiares, aunque la mayoría son esporádicos. Generalmente son asintomáticos, pero pueden ocasionar epilepsia, hemorragia cerebral, cefalea o déficit focal neurológico progresivo. También pueden dar lugar a síntomas focales recurrentes por microsangrados sucesivos. Los angiomas, aunque pueden estar presentes desde el nacimiento, suelen producir los síntomas en el adulto. El tratamiento, en caso de ser necesario, es quirúrgico.
Mononeuritis aisladas de pares craneales La afectación de los pares craneales puede ocurrir en el contexto de enfermedades sistémicas, como se ha mencionado en apartados anteriores, o de forma aislada, idiopática. Así, es frecuente la parálisis facial idiopática de Bell, también llamada a frigore, consecuencia de la inflamación del VII par craneal en el canal intrapetroso. Tiene una incidencia anual de 20-50 pacientes/100.000 habitantes y predomina en mujeres. Clínicamente puede ser indistinguible de una lesión protuberancial. El vértigo puede ser consecuencia de una lesión del tronco cerebral y/o cerebelosa, o bien de una neuronitis vestibular (afectación del VIII par craneal). La diplopía puede ser secundaria a una parálisis aislada del VI par craneal.
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[ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales ]
La neuralgia del trigémino, cuando aparece en un adulto joven, es más probable que se deba a una EM que a una neuralgia esencial de dicho par craneal.
Encefalitis de Bickerstaff y otras encefalitis de tronco La encefalitis de Bickerstaff es un cuadro agudo que combina síntomas de afectación de tronco cerebral, como oftalmoplejia o ataxia, con síntomas piramidales o alteración del nivel de conciencia. Tanto la presencia de alteración del nivel de conciencia como de clínica piramidal diferencia este cuadro de la forma de Fisher del síndrome de GuillainBarré. En ambos casos se puede demostrar positividad para los anticuerpos anti-GQ1b IgG. En el 30% de los pacientes con encefalitis de Bickerstaff se demuestran alteraciones de la RMN craneal. El cuadro se autolimita en días o semanas, con buena recuperación funcional en más de la mitad de los pacientes. En el LCR puede haber pleocitosis pero raras veces hay BOC. Otras entidades pueden cursar con cuadro encefalítico que afecta predominantemente al tronco cerebral. Es lo que de nuevo se ha dado en llamar romboencefalitis. Además de la forma descrita anteriormente, encontramos pacientes con infección por Listeria monocytogenes, tuberculosis, infección por virus de Epstein-Bar o por herpes-virus. Como hemos visto, el diagnóstico diferencial de la EM es amplio, sobre todo a expensas de entidades infrecuentes. Por lo tanto, es difícil establecer de forma protocolizada una serie de exploraciones a realizar en todos los enfermos con sospecha de enfermedad desmielinizante primaria. No obstante, ciertos datos clínicos, radiológicos o de laboratorio han de hacernos sospechar que el paciente no sea portador en realidad de una EM (Tabla 3).
Tabla 3. Señales de alarma o red flags ante las que habrá que sospechar otros diagnósticos diferentes de la esclerosis múltiple 1. Exploración neurológica normal 2. Ausencia de diseminación espacial (localización única en el SNC) y/o temporal (curso progresivo, sobre todo si es de inicio en pacientes jóvenes) 3. Ausencia de signos típicos de EM como la neuritis óptica, signo de Lhermitte, déficits sensitivos, paresia, afectación esfinteriana y trastornos oculomotores 4. Edad de inicio en la infancia y/o pasados los 50 años 5. Instauración del déficit neurológico brusco, “ictal” 6. Curso benigno anormalmente largo 7. Presencia de enfermedades concomitantes sistémicas y/o psiquiátricas, y/o de familiares afectos de patologías hereditarias 8. Síntomas de afectación de la sustancia gris (demencia, afasia, crisis epilépticas) y/o del sistema nervioso periférico (fasciculaciones, polineuropatía) 9. Normalidad de la RMN craneal y/o del LCR 10. Hallazgos atípicos en analítica sanguínea (sin olvidar la posibilidad de falsos positivos)
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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BI
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[ Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales ]
La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia pueden controlar algún tiempo el tumor, pero éste suele recurrir en la misma localización en casi todos los pacientes. El pronóstico es malo y la supervivencia oscila generalmente entre pocos meses y pocos años dependiendo de la velocidad de crecimiento del tumor. Linfomas Los linfomas pueden afectar al encéfalo de forma primaria (linfoma primario cerebral) o como consecuencia de la extensión de un linfoma sistémico. El linfoma primario cerebral ocurre predominantemente en varones de alrededor de 60 años y en pacientes inmunodeprimidos. Recientemente se ha detectado un incremento en la incidencia en pacientes no inmunodeprimidos. En el caso de los linfomas primarios del sistema nervioso suele tratarse de linfomas de células B. Pueden presentarse de forma multicéntrica o como lesión única. También pueden presentarse de forma indistinguible de la gliomatosis cerebri. Cursan con sintomatología variable dependiendo de la localización (síntomas focales, epilepsia, cefalea), sintomatología que puede remitir espontáneamente; de ahí su posible confusión con brotes de una EM. La RMN también puede plantear dudas, mostrando lesiones en la sustancia blanca hemisférica, en el cuerpo calloso y/o en ganglios de la base, con realce uniforme de contraste y sin edema perilesional. La biopsia cerebral puede ser necesaria para el diagnóstico. En cuanto al tratamiento, la respuesta a los corticoides es espectacular, al igual que en otras enfermedades desmielinizantes e inflamatorias. No obstante, su uso debe ser juicioso, pues los corticoides pueden enmascarar los resultados de una biopsia posterior. El linfoma endovascular o angioendoteliomatosis neoplásica es una variedad rara de linfoma. Es en realidad un tumor sistémico, con manifestaciones principalmente cerebrales por oclusión de los vasos, en forma de infartos y posteriormente con un deterioro mental progresivo. La RMN puede mostrar múltiples lesiones de sustancia blanca secundarias a infartos cerebrales, y en el LCR no se detectan células malignas, localizadas éstas en los vasos cerebrales (no hay infiltración parenquimatosa ni meníngea), aunque sí puede haber aumento de proteínas y linfocitosis leves. Suele haber signos de afectación general (elevación de la VSG, fiebre), cutánea y renal. La biopsia cerebral y/o cutánea confirma el diagnóstico. El pronóstico es infausto a pesar del tratamiento con corticoides, la radio y la quimioterapia. Metástasis Los tumores cerebrales normalmente no producen metástasis fuera del SNC, pero las metástasis de otras localizaciones son el proceso neoplásico más frecuente a nivel del SNC. Los tumores viscerales implicados más frecuentemente son el de pulmón, mama, melanoma, riñón y tubo digestivo. Un 15% de los pacientes con neoplasia sistémica desarrollan metástasis cerebrales. La clínica es muy variable: hallazgo asintomático, crisis convulsivas o síntomas focales. La imagen de RMN craneal puede ser inespecífica y generar confusión con otros procesos como tuberculomas, gliomas, o incluso EM, sobre todo cuando ésta última adopta una forma pseudotumoral. Las metástasis cerebrales implican un mal pronóstico, y la supervivencia es por lo general menor de 1 año, aun con tratamiento.
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Índice
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{ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral, del nervio óptico y cognitivos } Autor: José M.ª Prieto González1 Editores: Guillermo Izquierdo Ayuso2, Rafael Arroyo González3 1 Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña) 2 Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla 3 Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
1/ Introducción 2/ Síndromes de la médula espinal 3/ Síndromes del tronco cerebral 4/ Síndromes del nervio óptico 5/ Síndromes cognitivos Bibliografía
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Resumen Los síndromes neurológicos progresivos abarcan gran cantidad de procesos que pueden plantear problemas de diagnóstico diferencial con las formas progresivas de la EM. En este capítulo hemos descrito estas enfermedades según una clasificación topográfica: síndromes medulares, del tronco cerebral, del nervio óptico y cognitivos. De las mielopatías progresivas, los procesos que con mayor frecuencia pueden simular una forma PP de la EM son la infección por HTLV-1 y VIH, la enfermedad celíaca, la adrenoleucodistrofia y las formas hereditarias de paraparesia espástica. Además, cada vez cobra mayor interés el déficit de cobre. De los síndromes progresivos del tronco cerebral, la enfermedad de Whipple y las heredoataxias son procesos a considerar cuando nos planteamos el diagnóstico. Las neuropatías ópticas progresivas a considerar por su frecuencia son la enfermedad de Leber, la causada por tóxicos, fármacos y la sarcoidosis, y la neuropatía óptica isquémica. Por último, en relación con los síndromes cognitivos progresivos, el CADASIL, las vasculitis y la leucodistrofia metacromática son procesos a tener en cuenta, sobre todo en las formas “familiares” de la enfermedad, y merece una atención especial la leucoencefalopatía multifocal progresiva porque probablemente en los próximos años el desarrollo de terapias más eficaces y agresivas dará lugar a un aumento de su prevalencia.
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
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Introducción
En un 10-15% de los pacientes, la esclerosis múltiple (EM) se presenta como un síndrome neurológico progresivo, generalmente con síntomas sugestivos de lesión medular, y en menos enfermos la pérdida progresiva de agudeza visual, de las funciones cerebrales superiores o la inestabilidad de la marcha serán los síntomas fundamentales de un proceso desmielinizante(1-3). En la anatomía patológica de la EM primaria progresiva (EMPP) predominan los procesos degenerativos sobre los inflamatorios, lo que ha llevado a interpretar su fisiopatología más como un problema primario de la microglía (astrocitos y oligodendrocitos) que como un problema secundario a una reacción inflamatoria autoinmune)(4). En los estudios de resonancia magnética (RM) se observan pocas lesiones con escasa o nula captación de contraste. A pesar de ello, el grado de invalidez de los pacientes suele ser elevado. El pronóstico es adverso, con una evolución más rápida hacia la invalidez que en las formas remitente-recurrentes (RR) de la enfermedad y, aunque no existan parámetros clínicos o de neuroimagen que permitan establecer un pronóstico, la EDSS (expanded disability status scale) al inicio, la carga lesional en T2, la aparición de nuevas lesiones, la captación de contraste en RM y el área de la médula cervical pueden tener un valor predictivo(5). A excepción de la biopsia, no hay pruebas específicas que permitan tener una absoluta seguridad diagnóstica, por lo que se han establecido una serie de criterios que se fundamentan en dos principios básicos: a) las lesiones en el sistema nervioso central (SNC) deben estar diseminadas en el espacio y en el tiempo, y b) deben descartarse razonablemente otras posibles explicaciones de los síntomas. Con ambos principios en mente, se han elaborado una serie de criterios aplicables a las formas RR y a las formas PP de la enfermedad. En capítulos anteriores de estas monografías (Esclerosis múltiple primaria progresiva, capítulo “Concepto, clínica y diagnóstico”) se han descrito cuáles son y cómo deben ser interpretados estos criterios, por lo que en el presente capítulo describiremos los síndromes clínicos, desmielinizantes y no desmielinizantes, que afectan al nervio óptico, a los hemisferios, al tronco cerebral y a la médula espinal y que con más frecuencia pueden plantear un problema de diagnóstico diferencial con la EM.
2/
Síndromes de la médula espinal
En la EM, la afectación de la médula espinal puede presentarse como un episodio agudo y recurrente, con recuperación total o parcial, asociado a otros síntomas neurológicos característicos de la EM, pero en las formas medulares progresivas se plantea un diagnóstico diferencial más amplio y difícil, al existir gran número de procesos infecciosos, autoinmunes e inflamatorios que pueden dar lugar a una mielopatía progresiva con trastorno de la marcha,
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Tabla 1. Síndromes medulares Mielopatía por HTLV-1
Sarcoidosis
Neuromielitis óptica
Enfermedad de Lyme
Mielopatía por VIH
Estenosis cervical
Déficit de vitamina B12
Siringomielia
Déficit de cobre
Tumor epidural
Paraparesia espástica hereditaria
Malformación AV medular
Adrenoleucodistrofia
Fístula venosa de la duramadre
Neurolúes AV: arteriovenosa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana
alteraciones sensitivas y alteración del control de los esfínteres. En estos casos, los nuevos criterios diagnósticos de McDonald subrayan la importancia del líquido cefalorraquídeo (LCR) y de los potenciales evocados visuales (PEV) en el diagnóstico de la EMPP: Progresión clínica durante un año, y 2 de los siguientes: • RM cerebral positiva (9 lesiones en T2 o ≥ 4 lesiones en T2 con PEV positivos) • RM medular positiva ( ≥ 2 lesiones en T2) • LCR positivo En la monografía sobre Esclerosis múltiple primaria progresiva de esta misma serie se describe con mayor detalle el valor del análisis del LCR en esta forma clínica, aunque es de subrayar que la presencia de bandas oligoclonales (BOC) de IgG en un paciente con un trastorno progresivo es muy altamente sugestiva de una forma PP de la EM. En la Tabla 1 describimos los procesos clínicos causantes de un síndrome medular progresivo y que plantean con frecuencia el diagnóstico diferencial con la EMPP. Algunos de ellos, como la mielopatía cervical, la siringomielia o los tumores, no suelen presentar dificultades diagnósticas, aunque en ocasiones los astrocitomas medulares pueden exigir estudios más agresivos o la realización de un seguimiento clínico y radiológico para establecer el diagnóstico definitivo. La malformación arteriovenosa y la fístula venosa de la duramadre pueden dar síntomas recurrentes, con imágenes de resonancia bastante características. En caso de duda, la arteriografía medular permite confirmar su diagnóstico. La mielopatía por HTLV-1 o paraparesia espástica tropical fue descrita inicialmente en la Martinica y es un mielopatía inflamatoria causada por el retrovirus linfotrópico T humano de tipo I(6). La enfermedad es endémica en determinadas poblaciones asiáticas y áreas próximas al ecuador, y en caucásicos que viven en esas áreas la infección generalmente se produce por contacto sexual o por abuso de drogas intravenosas. Se supone que los linfocitos CD4+ infectados por el virus generan una respuesta específica de células natural killer (NK), que son las causantes finales de la lesión de la médula espinal(7). En la anatomía patológica destaca un infiltrado inflamatorio con desmielinización que afecta de forma preferente a la médula torácica. Clínicamente evoluciona en varios años y afecta con más frecuencia a mujeres adultas. Se caracteriza por dolor lumbar y disestesias de predominio distal asociados a epi-
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
sodios de retención urinaria no dolorosa. En los años siguientes el paciente refiere una dificultad progresiva para caminar por debilidad bilateral de evolución disto-proximal y espasticidad con marcha en tijeras. En la exploración se aprecia una paraparesia espástica simétrica e hiperreflexia muscular con signo de Babinski y clonus bilaterales. Los pacientes tienen disestesia con sensación quemante. Las extremidades superiores suelen estar respetadas o sólo ligeramente afectadas, y puede apreciarse una hipotrofia muscular bilateral. Cuando el proceso está muy avanzado, existe distensión vesical, hiperreflexia mandibular, nistagmo y palidez papilar bilateral. La evolución es lentamente progresiva, precisando de silla de ruedas para sus desplazamientos en un plazo de unos 15 años desde el diagnóstico. Existen síndromes clínicos que pueden asociarse a esta mielopatía y dificultar el diagnóstico: neumonitis, dermatitis, uveítis, polimiositis y, en menos pacientes, síndrome de Sjögren, episodios de artritis y síntomas de neuropatía periférica. El diagnóstico de probabilidad se basa en criterios clínicos (espasticidad de inicio a edad adulta con disfunción vesical y curso progresivo). En estudio de sangre periférica es posible observar linfocitos infectados por el virus con núcleos anormales (células en flor). El LCR puede mostrar BOC de IgG; los PEV pueden mostrar un aumento bilateral de las latencias, y en RM se pueden ver lesiones hemisféricas de hiperseñal(8), lo que hace que en algunos casos pueda ser difícil establecer el diagnóstico diferencial con la EM. En la actualidad, la realización de proteína C reactiva (PCR) en suero y en LCR es la mejor técnica para confirmar el diagnóstico y diferenciar entre el HTLV-1 y el 2. Una vez que se han excluido por neuroimagen procesos medulares compresivos, el diagnóstico diferencial se establece fundamentalmente con la EMPP y otras mielopatías progresivas, fundamentalmente la neurolúes, el sida, el déficit de vitamina B12, la sarcoidosis y el lupus y otras enfermedades del tejido conjuntivo. El tratamiento es sintomático, ya que no responde a los antirretrovirales(9). Es importante prevenir las complicaciones urinarias con oxibutinina, anticolinérgicos y cateterismos intermitentes, y disminuir la espasticidad con benzodiacepinas, baclofeno y tizanidina, solos o en combinación. Se ha sugerido que la administración de metilprednisolona 3 días cada 3 meses podría enlentecer el curso de la enfermedad(10). El pronóstico de la enfermedad es malo, y el paciente suele quedar restringido a silla de ruedas en unos 10-15 años desde su diagnóstico. La sepsis urinaria suele ser la causa de muerte. La neuromielitis óptica (NMO) o neuro-óptico-mielitis de Devic es una alteración de causa desconocida que se caracteriza por la lesión selectiva del nervio óptico y la médula espinal. Afecta más frecuentemente a mujeres mayores de 40 años, sobre todo de raza negra o asiática. Su causa se desconoce y, aunque se ha sugerido una asociación con procesos infecciosos previos, se supone que los mismos dan lugar a una activación inespecífica del sistema inmune que afecta de forma preferente a los linfocitos B. Dado que suele presentarse de forma brusca, se describe de manera específica en la segunda parte (“La neuromielitis óptica”) del capítulo de esta monografía titulado “Mielopatías agudas y neuromielitis óptica”. La mielopatía por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 es poco frecuente y se presenta cuando la enfermedad ha evolucionado en el tiempo y su diagnóstico resulta evidente con cifras de CD4 inferiores a 200 μL. La lesión del sistema nervioso se debe a mecanismos inmunológicos y a la propia neurotoxicidad del virus, pero han de consi-
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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derarse como mecanismos coadyuvantes los efectos secundarios de los antirretrovirales, la malnutrición y las infecciones oportunistas. Clínicamente se caracteriza por paraparesia espástica, hipoestesia y disfunción vesical. En la exploración se aprecia hiperreflexia muscular bilateral, apalestesia y ataxia sensorial. El virus alcanza la médula dentro de los macrófagos y linfocitos T(11) y desde un punto de vista anatomopatológico existe una vacuolización con edema intralaminar, respeto de los axones e infiltración de las columnas posteriores por macrófagos infectados(12). Es posible detectar proliferación de microglía y células gigantes multinucleadas. En el diagnóstico, el LCR puede ser normal o mostrar una pleocitosis leve con hiperproteinorraquia, y en RM es posible apreciar una atrofia de la médula. Sin embargo, el diagnóstico se basa en demostrar una serología positiva para VIH con clínica compatible. En cualquier caso, es importante descartar déficit de vitamina B12 y procesos infiltrativos e infecciosos de la médula, sobre todo linfoma, neurolúes, tuberculosis y toxoplasma. El tratamiento es con antirretrovirales y sintomático, pero el pronóstico funcional es variable y va a depender de la evolución general de la enfermedad. El déficit de vitamina B12 (cobalamina) es poco frecuente en occidente y puede observarse en ancianos, en personas con dietas vegetarianas muy estrictas, pacientes con sida y gastrectomizados. La metformina también puede empeorar la absorción de vitamina B12. Con menos frecuencia se debe a factores hereditarios. Entre 1992 y 1993 se describió en Cuba un brote epidémico que afectó a miles de pacientes malnutridos(13). Las manifestaciones clínicas del déficit de vitamina B12 son fundamentalmente gastrointestinales, hematológicas y neurológicas. Un aspecto de interés es que las manifestaciones hematológicas y neurológicas están disociadas. Los trastornos neurológicos se presentan en un 39% de los enfermos y, de ellos, en un 80% los síntomas neurológicos son las manifestaciones predominantes(14) e incluyen polineuropatía periférica, mielopatía, síntomas psiquiátricos, demencia y neuropatía óptica. Esta última es la menos frecuente y se caracteriza por un escotoma cecocentral con aumento progresivo y bilateral de la mancha ciega, generalmente asociado a paraparesia espástica, ataxia, parestesias y alteraciones cognitivas y psiquiátricas. Esta multiplicidad de síntomas puede hacer sospechar una enfermedad desmielinizante. El mecanismo que da lugar a las manifestaciones neurológicas no es bien conocido, pero se ha sugerido que se debe a una síntesis anormal de los fosfolípidos de la mielina por una incorporación anormal del metilmalonato y metilpropionato a los ácidos grasos, lo que da lugar a una mielinización anormal. En la anatomía patológica se describen pérdida de fibras mielinizadas con desmielinización y degeneración axonal, más prominentes en la médula espinal. En el cerebro se puede encontrar desmielinización perivascular y edema axonal fusiforme(15). La RM puede mostrar lesiones de hiperseñal en la médula y los hemisferios cerebrales(16). En pacientes sin síntomas visuales los PEV pueden ser patológicos. El diagnóstico se establece al detectar niveles séricos bajos de cobalamina, aunque la determinación más importante sería la transcobalamina II (en los hepatópatas existen niveles falsamente elevados de cobalamina). En pacientes con niveles borderline de vitamina B12 puede ser de utilidad la detección de niveles séricos elevados de homocisteína (20 μM/L) y ácido metilmalónico (350 nM/L). El tratamiento es con suplementos de cianocobalamina (4 inyecciones intramusculares de 1.000 μg de cianocobalamina durante 2 semanas o 1.000 μg de hidroxicobalami-
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
na cada 3 meses). Es conveniente tener en cuenta que se han descrito empeoramientos bruscos de los síntomas neurológicos en pacientes con déficits de vitamina B12 tratados con ácido fólico. La mielopatía por déficit de cobre es muy rara, ya que la cantidad presente en la comida es suficiente. Sin embargo, en el síndrome nefrótico, hiperingesta de zinc (pastas dentales), enfermedad celíaca, sprúe, cirugía bariátrica o la nutrición parenteral es posible que se produzca un déficit de este oligoelemento. Recientemente se ha descrito una mielopatía por déficit de cobre clínicamente indistinguible de la debida al déficit de vitamina B12, lo que probablemente explica algunos casos de mielopatía con niveles normales de vitamina B12(17). Es posible que coexistan un déficit de cobre, hierro y vitamina B12. El paciente tiene un curso clínico subagudo con marcha ataxio-espástica por lesión de los cordones posteriores. La neuropatía asociada da lugar a debilidad con hiporreflexia, aunque en la exploración es posible encontrar combinaciones clínicas diversas(18). Se ha descrito en Japón un síndrome de neuropatía mielo-óptica secundaria al consumo mantenido de clioquinol que es clínicamente similar a la debida al déficit de cobre, pero la fisiopatología de estos procesos se desconoce. El cobre actúa como coenzima en múltiples vías enzimáticas, por lo que se ha sugerido que la interrupción del ciclo de metilación a múltiples niveles da lugar a un fallo en el mantenimiento de la mielina y causa desmielinización con degeneración walleriana. El diagnóstico se basa en demostrar niveles séricos disminuidos de cobre y ceruloplasmina. Cuando los suplementos dietéticos son muy bajos es posible apreciar una reducción de la cupruria. Existe además anemia micro o macrocítica con neutropenia y menos veces trombocitopenia o pancitopenia. En el estudio de médula ósea se aprecia una vacuolización citoplásmica de los precursores mieloides y eritroides, lo que sugiere un síndrome mielodisplásico o una anemia sideroblástica. La RM de la médula puede mostrar una hiperseñal en T2 en la mitad posterior que afecta a varios cuerpos vertebrales, fundamentalmente de la médula cervical, y es posible observar lesiones hemisféricas que recuerdan a la EM(19). El tratamiento se basa en reducir la ingesta de zinc y en administrar suplementos en forma de sales de cobre. Con ello puede conseguirse una mejoría lentamente progresiva hasta la remisión completa de los síntomas, aunque no siempre es así; en algún caso se han descrito recaídas clínicas a pesar de mantener el tratamiento en dosis adecuadas. En algunos pacientes el suplemento de cobre debe ser administrado por vía parenteral. La paraparesia espástica hereditaria o enfermedad de Strümpell-Lorrain es un proceso de carácter hereditario que en la actualidad se subclasifica en función de su mecanismo de herencia y el cromosoma donde se localiza el gen(20). Su prevalencia es muy variable entre los distintos países. En España, el estudio más extenso realizado en Cantabria determinó una prevalencia de 9,6 por 100.000 habitantes(21). En la anatomía patológica, el hallazgo más característico es una degeneración de los axones de la vía piramidal y de las columnas dorsales, y en un pequeño porcentaje de pacientes es posible apreciar lesión del tracto espinocerebeloso(22). Clínicamente se pueden describir dos fenotipos: • Una paraparesia espástica pura, caracterizada por una dificultad progresiva para caminar de inicio a los 20 años, con espasticidad, hiperreflexia y signos de Babinski y clonus bilaterales. Son frecuentes los episodios de retención o de urgencia urinaria y raras veces las alteraciones del esfínter anal. No existen otros síntomas ni signos neurológicos,
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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aunque en estadios avanzados puede apreciarse una disminución de la sensibilidad vibratoria y artrocinética y atrofia muscular moderada. • Una paraparesia espástica complicada en la que a la paraparesia descrita se asocian otros síntomas y signos neurológicos: retinopatía y/o atrofia óptica, neuropatía periférica, síndrome extrapiramidal, sordera, epilepsia, retraso mental, trastornos psiquiátricos o demencia(23). Desde el punto de vista genético se puede hablar de formas autosómicas dominantes y formas autosómicas recesivas. En ambos casos existen formas puras y formas complicadas de la enfermedad. Las formas autosómicas dominantes tienen 14 loci conocidos, la mayor parte con formas clínicas puras. La más frecuente en los adultos es la SPG4, debida a un defecto del gen de la espastina, una proteína que promueve la formación de las redes de microtúbulos e interviene en el desarrollo y crecimiento axonal(24). La SPG31 es la otra forma más frecuente en adultos y es debida a un defecto de la proteína mitocondrial (REEP-1) que da lugar a una paraplejia espástica antes de los 20 o después de los 30 años. De las formas autosómicas recesivas el primer gen que se identificó fue la paraplegina (SPG7), aunque ésta es una forma poco frecuente de la enfermedad; la más frecuente es la SPG11 y se caracteriza por asociar signos cerebelosos como consecuencia de la atrofia cerebelosa y de las lesiones de la sustancia blanca, con atrofia cortical frontal y del cuerpo calloso(25), lo que puede plantear dificultades diagnósticas con la EM. En la Tabla 2 se muestran las formas clínicas descritas hasta el momento y se destacan las más frecuentes en adultos. Los estudios genéticos actualmente en marcha hacen que esta clasificación sea provisional. El diagnóstico diferencial se establece fundamentalmente con las ataxias espinocerebelosas (SCA), trastornos metabólicos que afectan a la sustancia blanca (adrenoleucodistrofias [ALD], enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática y encefalopatías mitocondriales), y causas metabólicas (degeneración combinada subaguda, déficit de vitamina E, abetalipoproteinemia y déficit de arginasa). Los procesos infecciosos, compresivos, estructurales y neoformativos de la médula espinal son más fáciles de diferenciar con estudios de serología y de neuroimagen. Puede ser precisa la realización de estudios complementarios con determinación de vitamina B12, ácido fólico, electroforesis de proteínas, serologías, ácidos grasos de cadena muy larga (VLFA) en suero, función suprarrenal, arilsulfatasa, galactocerebrosidasa, LCR y electroneuromiografía (ENMG). El tratamiento es sintomático con toxina botulínica, dandroleno, tizanidina o con baclofeno oral o intratecal asociados a fisioterapia. La ALD es una enfermedad peroxisomal debida al acúmulo de VLFA en la corteza suprarrenal y en la sustancia blanca del SNC. En la actualidad se considera un continuum del síndrome de Zellweger. La enfermedad tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X, por lo que las mujeres son portadoras sanas y clínicamente afecta a varones. Un 20% de los pacientes están asintomáticos o únicamente tienen síntomas derivados de insuficiencia suprarrenal (fenotipo Addison), pero dependiendo de la combinación de los síntomas neurológicos se ha utilizado una amplia variedad de términos para denominar este proceso: adrenomieloneuropatía, encefalitis periaxial difusa, enfermedad de Schilder, leucodistrofia melanodérmica, enfermedad bronceada de Schilder, enfermedad de Addison-Schilder y leucodistrofia sudanofílica. El desarrollo neurológico es inicialmente normal y clínicamente suele manifestarse en niños varones hacia los 7 años de edad con
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
Tabla 2. Paraparesias espásticas hereditarias* Paraparesias espásticas autosómicas dominantes
Paraparesias espásticas autosómicas recesivas
Genotipo
Locus
Tipo
Gen
Genotipo
Locus
Tipo
Gen
SPG3A
14q11-21
Pura
Atlastina
SPG5
8q11.1-q21.2
Pura
CYP7B1
SPG4
2p21-p22
Pura
SPAST (espastina)
SPG7
16q24.3
Pura o complicada Paraplegina
SPG6
15q11.1
Pura
NIPA1
SPG11
15q13-15
Pura o KIAA1840 complicada (espatacsina)
SPG8
8q23-q24
Pura
KIA0196 (estrumpelina)
SPG14
3q27-28
Complicada
SPG15
14q22-24
ZFYVE26 Complicada (espastizina)
SPG20
13q12.3
Complicada
SPG21
15q22.31
Complicada Maspardina
SPG9
10q23.3-q24.2 Complicada
SPG10
12q13
Pura o complicada
SPG12
19q13
Pura
SPG13
2q24-34
Pura
HSPD1 (Hsp60)
SPG23
1q24-q32
Complicada
SPG17
11q12-14
Complicada
BSCL2 (seipina)
SPG24
13q14
Pura
SPG19
9q33-q34
Pura
SPG29
KIF5A
SPG25
1p31.1-1p21.1 Complicada
Epartina
6q23.3-q24.1 Complicada
SPG26
12p11.1
Complicada
SPG31
2p12
Pura
REEP1
SPG27
10q22.1-24.1
Pura
SPG33
10q24.2
Pura
ZFYVE27
SPG28
14q21.3q22.3
Pura
SPG37
8p21.1-q13.3
Pura
SPG38
4p16-p15
Complicada
* Con fondo de color, las formas más frecuentes en adultos
déficit de atención y grados variables y progresivos de alteración cognitiva, alteraciones visuales, ataxia y signos piramidales y extrapiramidales, hasta llegar a un estado vegetativo en unos 2-3 años. En los adultos, la enfermedad se inicia a los 20-30 años de forma progresiva con paraparesia espástica, trastornos esfinterianos e impotencia que se asocian a grados variables de neuropatía periférica (adrenomieloneuropatía). En unos 10 años aparecen trastornos debidos al acúmulo de VLFA, inicialmente parieto-occipital y posteriormente en la región frontotemporal, el cuerpo calloso, la cápsula interna y los tractos córtico-espinales, dando lugar síntomas cognitivos con un predominio de los trastornos ejecutivos(26). En un 20% de las mujeres portadoras se han descrito síntomas neurológicos que se inician a los 35-40 años y que recuerdan a la adrenomieloneuropatía. Se desconoce el mecanismo por el que se produce el acúmulo de VLFA, pero se ha sugerido que es debido a un defecto de la proteína de membrana encargada de transportar los VLFA al interior de los peroxisomas, lo que desencadena una respuesta inmune
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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con infiltración linfocítica perivascular y rotura de la barrera hematoencefálica causantes de la lesión irreversible de la mielina. El acúmulo de VLFA en el sistema nervioso generalmente es bilateral y simétrico, y el principal hallazgo anatomopatológico es una axonopatía que afecta principalmente al fasciculus gracilis y al tracto corticospinal de la médula espinal(27). El diagnóstico de la ALD se basa en la detección de niveles plasmáticos elevados de VLFA, generalmente asociados a cortisol sérico bajo, test de ACTH negativo y niveles séricos elevados de ACTH. El diagnóstico diferencial de las formas adultas y de las portadoras sintomáticas se establece con la EMPP y con la paraparesia espástica hereditaria, pero en el primer caso no existen BOC de IgG en el LCR, y en el segundo el estudio genético permite el diagnóstico. En la RM cerebral se aprecian lesiones de hiperseñal en las secuencias T2, con o sin captación de contraste, que habitualmente son grandes, simétricas y de localización parieto-occipital; raras veces son asimétricas, planteando el diagnóstico diferencial con un tumor cerebral. Es necesario identificar pacientes asintomáticos y portadores entre los hermanos, hermanas y parientes maternos en primer grado. Actualmente la técnica más extendida es la determinación plasmática de los VLFA(28), pero en mujeres portadoras con resultados dudosos puede ser necesario el cultivo de leucocitos y/o fibroblastos para detectar material inmunorreactivo. En el futuro posiblemente el estudio genético de marcadores Xq28 podría ser el test diagnóstico. El tratamiento se basa en restituir la función suprarrenal con 25 mg de cortisona o 20 mg de hidrocortisona a la mañana seguidos de la mitad de esas dosis a mediodía. En situaciones de estrés e infecciones deberán incrementarse estas dosis para evitar una insuficiencia suprarrenal aguda. La dieta con restricción de ácidos grasos poliinsaturados y un suplemento de ácidos grasos monoinsaturados (aceite de Lorenzo) puede enlentecer la progresión de los síntomas neurológicos. En niños, es posible plantear un trasplante de médula ósea, y está en estudio la administración oral de estatinas, fenilbutirato, hormonas tiroideas y dehidroepiandrosterona. El síndrome de la sustancia blanca evanescente es una enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva que podría plantear algún problema diagnóstico con la EM, aunque de forma característica se presenta en la infancia con un síndrome cerebeloso, convulsiones y síntomas y signos de disfunción del tronco como consecuencia de una hipomielinización generalizada y bilateral que se traduce por hiperseñal difusa en la sustancia blanca de ambos hemisferios y en el tronco cerebral sin captación de contraste. En las formas adultas las manifestaciones clínicas son fundamentalmente cognitivas y psiquiátricas. En la RM existe atrofia cerebral y del vermis cerebeloso e hiperseñal difusa de la sustancia blanca con cavidades con señal similar a la del LCR. El estudio genético suele confirmar el diagnóstico, generalmente alguna mutación de los genes que codifican las cinco subunidades del factor de iniciación eIF2B. En los adultos la mutación más frecuente es la G338A del gen eIF2B5. La neurolúes es un diagnóstico a considerar, aunque había disminuido en frecuencia. Clásicamente se ha dividido la infección por el Treponema pallidum en tres estadios: • Sífilis primaria con primoinfección, en la que el chancro es la lesión característica. • A las 4-8 semanas existe una sífilis secundaria, en la que la afectación neurológica más frecuente es la meningitis aséptica, que en algunos pacientes se asocia a sordera aguda y neuritis óptica.
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
Tabla 3. Mielopatías sifilíticas
• En un 10% de pacientes previamente tratados, entre 2 y 7 años más tarde se puede desarrollar una sífilis terciaria. En este caso es posible Sífilis meningovascular una presentación neurológica variable. En la Tabla 3 se señalan los procesos que pueMeningomielitis sifilítica den observarse en la sífilis terciaria, pero en este Paquimeningitis hipertrófica capítulo nos centraremos en la mielopatía progreGoma medular siva, que puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con las formas PP de la EM. Poliomielitis sifilítica La tabes dorsal aparece de forma característica Compresión vertebral entre 15 y 30 años después de la primoinfección con dolores lancinantes en piernas y abdomen, marcha atáxica con apalestesia, signo de Romberg y alteración de los reflejos pupilares con pupila de Argyll-Robertson. El paciente desarrolla úlceras perforantes plantares y artropatía de Charcot debidas a la alteración de la sensibilidad profunda como consecuencia de las lesiones de los cordones posteriores de la médula espinal. En algunas ocasiones, la tabes dorsal se manifiesta con oftalmoplejía, ataxia y arreflexia (síndrome de Miller-Fisher). La sífilis meningovascular afecta entre 5 y 10 años después de la primoinfección en forma de episodios ictales con clínica dependiente de la región afectada. Habitualmente es hemisférica pero en ocasiones puede debutar como síndromes del tronco o de la médula espinal. La meningomielitis sifilítica se caracteriza por una paraparesia lentamente progresiva con alteraciones esfinterianas, hiperreflexia y signos de Babinski y clonus bilaterales, pérdida de los reflejos cutáneo-abdominales y alteración de la sensibilidad vibratoria y artrocinética. Desde el punto de vista de la anatomía patológica, en la tabes dorsal existe una infiltración linfocítica de las columnas posteriores de la médula dorsal y lumbosacra junto con infiltración meníngea a diferentes niveles de la médula espinal. Las lesiones del sistema nervioso pueden deberse a una infección directa por los treponemas, pero en las formas secundarias y terciarias existe una vasculitis con proliferación de la capa íntima y necrosis de la media de las arteriolas. Los gomas sifilíticos suelen observarse en los hemisferios como lesiones granulomatosas ocupantes de espacio con infiltración de linfocitos y células plasmáticas y pocas veces es posible observar las espiroquetas. El diagnóstico serológico se describe en el capítulo de esta monografía titulado “Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales”. Los estudios de neuroimagen pueden ser normales, pero se han descrito realce de las meninges y lesiones isquémicas de vasculitis(29). Los gomas sifilíticos se comportan como lesiones avasculares con edema circundante, que son isointensas en T1 e hiperintensas en T2. En ocasiones, pueden observarse lesiones múltiples de hiperseñal en la sustancia blanca periventricular y subcortical(30). En la parálisis general progresiva se observan hidrocefalia y atrofia cortical. El pronóstico de la mielopatía por sífilis es malo y con tratamiento es posible conseguir una estabilización del proceso, precisando tratamiento sintomático de la espasticidad y de las alteraciones esfinterianas. Existen diferentes pautas de tratamiento, todas ellas utilizando la penicilina como antibiótico. En los alérgicos a la penicilina se puede utilizar la eritromicina. Está por demostrar la verdadera utilidad de la ceftriaxona y de la doxiciclina. Tabes dorsal
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Tras el tratamiento, las BOC de IgG desaparecen, y el VDRL tiende a negativizarse, aunque se aconsejan análisis semestrales del LCR en los 2-3 años siguientes. La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa multisistémica que debuta habitualmente entre los 20 y los 30 años y que en un 5% de los pacientes que la sufren afecta al sistema nervioso, principalmente con parálisis facial sola o combinada con alteración de otros nervios craneales y/o síntomas neurológicos derivados de afectación del SNC y del sistema nervioso periférico. La afectación de la médula espinal es poco frecuente y se manifiesta como paraparesia, hemiparesia y dolor en ambas extremidades inferiores. Al afectar preferentemente a pares craneales, hemos descrito este proceso en el apartado correspondiente a las neuropatías ópticas progresivas, por lo que referimos al lector al mismo. La enfermedad de Lyme puede dar lugar en fases tardías a una mielopatía progresiva. Dado que se describe con extensión en el capítulo de esta monografía titulado “Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales”, remitimos al lector al mismo. Otros procesos que pueden ser causa de un síndrome medular progresivo son la estenosis cervical, la siringomielia, las lesiones tumorales y las malformaciones arteriovenosas medulares. En todos ellos los estudios de neuroimagen suelen aportar hallazgos característicos, por lo que no suelen plantear problemas de diagnóstico diferencial.
3/
Síndromes del tronco cerebral
Los síndromes progresivos del tronco cerebral pocas veces pueden dar problemas de diagnóstico diferencial, puesto que las lesiones desmielinizantes de esa localización son poco frecuentes. Sin embargo, en los pacientes mayores de 50 años es posible el desarrollo de síndromes clínicos lentamente progresivos que se asocian a síntomas de diferentes localizaciones con lesiones en neuroimagen que se podrían confundir con una EM. Esta situación es rara y generalmente se puede plantear en estadios precoces de la enfermedad. En la Tabla 4 exponemos los procesos que más frecuentemente podrían plantear problemas diagnósticos y describiremos aquellos que por su evolución y neuroimagen pueden simular una EM a su inicio. Las ataxias hereditarias son un grupo heterogéneo de procesos clínicamente progresivos cuyo síntoma predominante es la ataxia asociada a síntomas de tronco cerebral y medulares que se presentan a edades tempranas. La ataxia de Friedreich es la más frecuente(31), pero desde las descripciones originales los estudios genéticos han permitido clasificar estos síndromes clínicos en función del tipo de mutación, del cromosoma afectado y del trastorno molecular. Podemos hablar de ataxias hereditarias recesivas y dominantes. En la Tabla 5 exponemos las ataxias recesivas, que en algún momento pueden plantear problemas diagnósticos con la EM. • La ataxia de Friedreich es debida a la expansión del trinucleótido GAA entre 66 y 1.700 veces(32), lo que da lugar a una síntesis insuficiente de frataxina, una molécula necesaria en el metabolismo del hierro de la mitocondria y que se expresa en múltiples tejidos, incluidos el núcleo dentado del cerebelo y el corazón. Por esta razón debe con-
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Tabla 4. Síndromes siderarse una enfermedad mitocondrial. El acúdel tronco cerebral mulo de hierro en el interior de la mitocondria es tóxico y da lugar a un fallo de la cadena respiAtaxias espino-cerebelosas ratoria mitocondrial. En la anatomía patológica, Enfermedad de Whipple los hallazgos más destacados se encuentran en los Déficit de vitamina E cordones posteriores de la médula espinal y los Síndrome de Wernicke tractos espino-cerebelosos y córtico-espinales en forma de axonopatía distal. En el corazón se proEncefalitis vírica o postinfecciosa duce una fibrosis intersticial con miocardiopatía Miastenia gravis hipertrófica obstructiva. Tumor del tronco cerebral Clínicamente se caracteriza por inestabilidad de la marcha y torpeza para los movimientos anInfecciones: • Encefalomielitis aguda diseminada tes de los 25 años. En la exploración destacan dis• Epstein-Barr metría bilateral, nistagmo, disartria, pérdida de • Micoplasma la sensibilidad profunda con signo de Romberg, • Borrellia burgdorferi hipotrofia muscular distal y arreflexia muscular con signo de Babinski bilateral. Otros hallazgos clínicos son pie cavo, escoliosis y miocardiopatía con arritmia y signos de insuficiencia cardiaca. En un 10% de los pacientes la enfermedad se inicia a edades más tardías y los síntomas predominantes son cerebelosos con una evolución clínica más lenta. El LCR suele ser normal, y la electroneurografía (ENG) muestra un aumento de la velocidad de conducción. La confirmación se basa en la demostración de la expansión del trinucleótido GAA, sobre todo en las formas esporádicas y en las de inicio tardío, de forma que un resultado negativo excluye el diagnóstico. El diagnóstico diferencial es muy extenso y debe plantearse desde la atrofia múltiple de sistemas hasta los síndromes paraneoplásicos, enfermedades metabólicas, déficits nutricionales o errores innatos del Tabla 5. Ataxias hereditarias recesivas* Nombre Ataxia de Friedreich
Cromosoma 9q13-21
Producto genético Frataxina (FRDA o FXN)
Mutación o defecto Expansión GAA
Ataxia con déficit aislado 8q13 de vitamina E
Proteína transportadora del α-tocoferol
Ataxia telangiectasia
11q22-23
Ataxia telangiectasia mutada (ATM) Mala reparación del ADN
Ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1
9p13
Aprataxina (APTX)
Ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2
9q34
Senataxina (SETX)
Ataxia espástica autosómica recesiva
13q11
Sacsina
Mutaciones truncadas
Sintetasa eritroide específica de ácido 5-aminolevulínico
Variable
Anemia sideroblástica ligada a X
* Con fondo de color, las formas más frecuentes en adultos
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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metabolismo. Han de tenerse en cuenta los antecedentes familiares, la edad de presentación, los síntomas asociados y los resultados de estudios complementarios. El tratamiento es sintomático. En la actualidad no existe tratamiento curativo, aunque se han intentado sin éxito los quelantes del hierro, la amantadina o el triptófano. El antioxidante ubiquinona parece que puede prevenir las complicaciones cardiacas, aunque los resultados son contradictorios. El pronóstico es malo, con fallecimiento del paciente a los 40-50 años de edad, generalmente por problemas cardiovasculares o infección respiratoria. • La ataxia con déficit aislado de vitamina E se ve en pacientes del área mediterránea. Se hereda siguiendo un patrón autosómico recesivo y se debe a una mutación en el cromosoma 8 que impide que el α-tocoferol se incorpore a las lipoproteínas, dando lugar a un cuadro clínicamente indistinguible de la ataxia de Friedreich. El diagnóstico de sospecha se realiza detectando niveles séricos bajos de vitamina E, y se confirma con un estudio genético. El tratamiento consiste en suplementos de vitamina E. • La ataxia espino-cerebelosa ligada a X afecta a varones adultos y es un trastorno progresivo debido a un acúmulo anormal de hierro en las mitocondrias. Clínicamente se caracteriza por un síndrome cerebeloso progresivo asociado a anemia sideroblástica y, en estadios avanzados, síndrome extrapiramidal, disfunción autonómica y neuropatía periférica. Los estudios de RM muestran lesiones de hiperseñal en pedúnculos y hemisferios cerebrales, así como atrofia cerebelosa(33). No tiene tratamiento. • La ataxia-telangiectasia, la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 y la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 son síndromes clínicos de presentación en la infancia, por lo que no deben plantear problemas diagnósticos con la EM. En la Tabla 6 exponemos las ataxias dominantes que pueden plantear problemas de diagnóstico diferencial con la EM. Su prevalencia es variable, con un predominio de determinadas razas y etnias en algunas de ellas. Se caracterizan por un síndrome cerebeloso progresivo como consecuencia de atrofia del cerebelo y de los cordones posteriores y laterales de la médula. La edad de inicio y la combinación de otros síntomas y signos oculomotores, extrapiramidales, cognitivos y de neuropatía periférica sugieren el diagnóstico, pero en todos ellos el estudio genético es imprescindible para confirmarlo(34). Gran parte de las ataxias se deben a la repetición y expansión del trinucleótido CAG o del pentanucleótido ATTCT, que dan lugar a una disfunción genética con depósito de proteínas tóxicas en el cerebelo y en los cordones posteriores y laterales de la médula espinal. En algunos procesos se produce una alteración de los canales de potasio (EA1) o del calcio (EA2). Para el diagnóstico los estudios complementarios deben realizarse orientados en función del fenotipo. Una batería razonable de estudios bioquímicos debería incluir de inicio hemograma, bioquímica, estudio inmunológico, función tiroidea y determinación de vitamina B12, ácido fólico, vitamina E, anticuerpos antigliadina y amonio, así como estudio de tóxicos en sangre y orina. Los estudios de RM cerebral muestran atrofia cerebelosa, del tronco cerebral y de la médula espinal y, en algún caso, hiposeñal por calcificación de los núcleos dentados (SCA de tipo 20). En la ENMG hay retraso de la conducción, y en los potenciales evocados somatosensoriales puede apreciarse un aumento de las latencias distales. Estos estudios permiten excluir otros procesos que podrían explicar la clínica, pero el diagnóstico actualmente sólo se puede realizar con estudios de genética molecular.
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
Tabla 6. Clínica diferencial de las ataxias hereditarias dominantes en adultos Nombre
Síntomas asociados
Cromosoma Mutación o defecto
SCA 1 (olivopontocerebelosa) Neuropatía y signos piramidales
6p23
Expansión CAG
SCA 2
Sacadas, polineuropatía y demencia
12q24.1
Expansión CAG
SCA 3 (Machado-Joseph)
Síndrome piramidal, parkinsonismo y polineuropatía
14q32.1
Expansión CAG
SCA 4
Neuropatía axonal sensorial (ataxia pura)
16q22.1
Sustitución C-T
SCA 5
Síndrome cerebeloso a los 30-40 años con mioquimias
11p13
SPTBN2
SCA 6
Síndrome cerebeloso puro, nistagmo e inicio a los 50 años 19p13.1
Expansión CAG
SCA 7
Ceguera por degeneración retiniana y sordera
3p14
Expansión CAG
SCA 8
Disartria intensa con síndrome cerebeloso moderado
13q21
Expansión CUG
SCA 10
Convulsiones, polineuropatía y alteración conductual
22q13
Expansión ATTCT
SCA 11
Síndrome piramidal y cerebeloso sin alteración sensitiva 15q14-q21.3
SCA 12
Temblor intenso con síndrome piramidal y extrapiramidal 5q32
SCA 13
Síndrome cerebeloso y piramidal y retraso mental leve
19q13.3-4
SCA 14
Mioclono axial, alteración cognitiva y ataxia pura muy lentamente progresiva
19q13.4
SCA 15
Ataxia pura muy lentamente progresiva
3p24.2-3pter
SCA 16
Temblor cefálico
3p26.2-pter
SCA 17
Demencia, psicosis, convulsiones y síndrome extrapiramidal 6q27
SCA 18
Polineuropatía, atrofia muscular y ataxia sensorial
7q31-q32
SCA 19
Ataxia, retraso mental leve, mioclono y temblor postural
1p21-q12
SCA 20
Temblor palatino, disfonía y calcificación del estriado
Cromosoma 11
SCA 21
Hiporreflexia, retraso mental, rigidez y temblor mixto
7p21.3-p15.1
SCA 22
Ataxia con hiporreflexia
1p21-q23
SCA 23
Ataxia sensorial, signos piramidales e hiporreflexia
20p13-12.3
SCA 25
Polineuropatía, atrofia cerebelosa grave y clínica gastrointestinal
2p21-p13
SCA 26
Síndrome cerebeloso puro sin otros síntomas
19p13.3
SCA 27
Temblor, discinesia y síntomas psiquiátricos
13q34
SCA 28
Oftalmoparesia, hiperreflexia y nistagmo de inicio juvenil 18p11.22-q11.2
SCA 29
Temblor y mioclonus
Demencia, psicosis, convulsiones y síndrome coreico Atrofia dentato-rubropálido-Luysiana (DRPLA) Ataxias episódicas: EA 1 EA 2 EA 3 EA 4 EA 5 EA 6 EA 7
Duración de segundos a minutos con mioquimias Duración de minutos a días con vértigo y náuseas Ataxia, vértigo y tinnitus de varios minutos a horas Ataxia, vértigo y tinnitus de varias horas Duración de minutos a días con vértigo y náuseas Síndrome cerebeloso, hemiplejia y convulsiones Disartria y fatiga de horas a días
Expansión CAG
Expansión CAG/CAA
Mutaciones (F145S)
3p26
¿Variante SCA 15?
12p13.31
Expansión CAG
12p13 19p 13.1 1q42 2q22-q23 5p
47
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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El tratamiento de las SCA es sintomático, ya que no hay en la actualidad un tratamiento curativo. La levodopa es muy eficaz en el control de gran parte de los síntomas de la SCA 2, y la acetazolamida puede ser de utilidad en las ataxias episódicas y en las SCA 1, 6 y 7, sobre todo en la 6. La enfermedad de Whipple es un proceso infeccioso debido a la bacteria Tropheryma whipplei(35), un Gram-positivo débil que alcanza el organismo tras la ingesta de agua. La existencia de un trastorno de la inmunidad celular facilita la invasión por parte del germen. Clínicamente debuta como poliartritis distal seronegativa; después aparece dolor abdominal episódico y diarrea con esteatorrea, y posteriormente, síndrome de malabsorción intestinal con pérdida de peso. Pueden asociarse episodios de tos, pleuritis, pericarditis y miocarditis que sugerirían una neoplasia oculta. Cuando afecta al SNC, el paciente tiene síntomas de neuropatía periférica, de mielopatía y de lesión de fosa posterior. Se han descrito alteraciones del sueño, trastornos del humor y alteración de la memoria. Son sugestivos de la enfermedad la ataxia, disartria y diplopía, así como la oftalmoplejía internuclear y supranuclear. Aunque es poco frecuente, se ha descrito como patognomónica la miorritmia oculomasticatoria, consistente en un movimiento de convergencia ocular durante la masticación(36). Para el diagnóstico los resultados de los análisis son inespecíficos y compatibles con un síndrome de malabsorción. En la RM cerebral pueden apreciarse pequeñas lesiones de hiperseñal, alguna de ellas con captación parcial de contraste. El LCR puede ser normal o mostrar una pleocitosis mononuclear con hiperproteinorraquia moderada. Aunque se han descrito casos aislados de PCR positivos, los estudios serológicos no son de utilidad. En algunos pacientes es posible encontrar en LCR células infectadas con el T. whipplei. La confirmación diagnóstica requiere una biopsia yeyunal que demuestra la existencia de inclusiones intrahistiocitarias PAS-positivas resistentes a la diastasa. En el estudio de microscopía electrónica es posible encontrar fragmentos de bacterias o bacterias completas. En los casos en los que no hay manifestaciones digestivas, el estudio del germen es más útil que la biopsia yeyunal y, si persiste la duda diagnóstica, puede ser necesario realizar una biopsia cerebral. El tratamiento consiste en trimetroprim y sulfametoxazol durante al menos un año, ya que ambos atraviesan la barrera hematoencefálica. En caso de intolerancia o alergia, puede utilizarse penicilina, tetraciclina, rifampicina, minociclina o penicilina oral. El pronóstico es bueno en los respondedores al tratamiento antibiótico, pero es necesario tener en cuenta que puede haber recaídas por pautas antibióticas insuficientes o por resistencia a los antibióticos, por lo que en algunos casos se recomienda un tratamiento inicial con ceftriaxona intravenosa durante 2 semanas, seguido de una pauta oral de larga duración.
4/
Síndromes del nervio óptico
La neuropatía óptica se manifiesta clínicamente como una disminución uni o bilateral de la agudeza visual, generalmente asociada a una pérdida de la discriminación del color y de la sensibilidad al contraste; también puede haber dolor con el movimiento ocular o
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
con la luz brillante. En la Tabla 7 se exponen las causas más frecuentes de neuritis óptica aguda o subaguda, que en algún momento Esclerosis múltiple de su evolución pueden confundirse con la Enfermedad de Leber EM. No obstante, en este capítulo describiDéficit de vitamina B12 remos aquellos procesos que por su frecuencia y evolución progresiva pueden plantear Tóxicos un problema diagnóstico, fundamentalmenSarcoidosis te aquellos en los que los estudios serológiEnfermedad de Behçet cos y de neuroimagen no hagan evidente el diagnóstico de un problema primariamente Neuropatía óptica isquémica posterior ocular, infeccioso o proliferativo del nervio Neuromielitis óptica óptico o de la órbita. Enfermedad de Leigh La enfermedad de Leber es una neuropatía óptica de herencia materna debida geEnfermedades neurodegenerativas hereditarias neralmente a una mutación en el ADN miInfecciones: tocondrial que codifica los elementos de la • Tuberculosis cadena de fosforilación oxidativa, lo que da • Sífilis lugar a una producción insuficiente de ener• Virus de la varicela-zóster • VIH gía. Las primeras mutaciones se describieron • Cryptococcus en las posiciones 11778, 3460 y 14484. Re• Virus del Nilo occidental cientemente se han descrito cuatro nuevas • Toxoplasmosis mutaciones: la A14495G, la 3376, la 14568 • Histoplasmosis y la 14459, esta última asociada a distonía Hipertensión intracraneal espástica. La más prevalente es la mutación Causas oculares: 11778. Probablemente existan más muta• Glaucoma ciones del ADN mitocondrial que den lugar • Desprendimiento de retina a una neuropatía óptica hereditaria del tipo • Degeneración macular Leber, y está por determinar si existen dife• Megalopapila rencias en el pronóstico, aunque en algunos • Sistema hialoide persistente • Displasia del nervio óptico pacientes con la mutación 14484 puede ha• Procesos expansivos de la órbita ber una recuperación parcial que es espontá• Procesos expansivos del nervio óptico nea y transitoria(37). Dado que existen similitudes con la neuropatía por déficit de vitamina B12 y la ambliopía nutricional, se ha sugerido que la enfermedad se debe a un déficit de adenosín trifosfato (ATP) mitocondrial, aunque esto no se ha podido demostrar de forma definitiva. En la anatomía patológica se describe una pérdida de las células ganglionares de la retina y atrofia del nervio óptico. La proporción varones/mujeres es 6:1, y la edad de presentación es de entre 20 y 30 años, aunque se han descrito pacientes a edades más tardías(38). Clínicamente se caracteriza por una disminución progresiva y no dolorosa de la agudeza visual, asociada a pseudoedema papilar y finas telangiectasias en el borde de la papila óptica. De forma característica, en las formas de presentación unilateral no se aprecia una pupila de Marcus-Gunn(39). El inicio es rápido y frecuentemente unilateral, pero el otro ojo resulta afectado en semanas o pocos meses más tarde. En sólo un 25% de los pacientes debuta con disminución bilateral de Tabla 7. Posibles causas de neuropatía óptica progresiva
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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la agudeza visual. La pérdida de visión es irreversible y cuando se presenta en mujeres el pronóstico funcional es peor. En el estudio diagnóstico, la tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra una disminución del grosor de la retina, y en la angiografía fluoresceínica existe una ausencia de captación del contraste, pero la confirmación de la enfermedad se basa en la detección de la mutación del ADN mitocondrial en una muestra de sangre del paciente. No suele ser necesario el estudio de PEV. La RM cerebral, el estudio del LCR y las serologías en sangre y LCR permiten excluir o confirmar algunos otros procesos. El diagnóstico diferencial con otras neuropatías hereditarias suele ser fácil debido a la edad de presentación más precoz y a la asociación de otros síntomas neurológicos (atrofia óptica dominante de Kjer, atrofia óptica recesiva o distrofia de los conos). No existe prevención, pero se debe evitar el tabaco y el alcohol, y en los pacientes portadores de alguna de las mutaciones descritas se puede aconsejar el uso de antioxidantes como vitamina C, vitamina E o coenzima Q10. La probabilidad de enfermedad en familiares de primer grado de un afectado por la línea materna es del 20-46% en varones y del 4-10% en mujeres. El déficit de vitamina B12 (cobalamina) ha sido descrito anteriormente como causa de mielopatía progresiva. Como ya se señaló, la neuropatía óptica es la complicación neurológica menos frecuente. Se caracteriza por un escotoma cecocentral con aumento progresivo y bilateral de la mancha ciega, generalmente asociado a paraparesia espástica, ataxia, parestesias y alteraciones cognitivas y psiquiátricas. La RM puede mostrar lesiones de hiperseñal en la médula y los hemisferios cerebrales, y en pacientes sin síntomas visuales los PEV pueden ser patológicos. El diagnóstico se establece al detectar niveles séricos bajos de cobalamina, aunque la determinación más importante sería la transcobalamina II (en los hepatópatas existen niveles falsamente elevados de cobalamina). En pacientes con niveles borderline de vitamina B12 puede ser de utilidad la detección de niveles séricos elevados de homocisteína (20 μM/L) y ácido metilmalónico (350 nM/L). Como señalamos anteriormente, el tratamiento consisten en suplementos de cianocobalamina. Es conveniente tener en cuenta que se han descrito empeoramientos bruscos de los síntomas neurológicos en pacientes con déficits de vitamina B12 tratados con ácido fólico. La ambliopía tabaco-alcohólica es una entidad que puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con el déficit de vitamina B12. Tiene una causa multifactorial y suele deberse a la toxicidad por la cianida del tabaco en pacientes con déficit de vitamina B12 por malnutrición, por malabsorción o por consumo de alcohol. Clínicamente se caracteriza por una disminución progresiva y bilateral de la agudeza visual. La deficiencia de vitamina B12 (tiamina), de vitamina B2 (riboflavina) y de ácido fólico causan un cuadro clínico similar. El diagnóstico se basa en la historia clínica detallada y la demostración de niveles séricos bajos de vitamina B12 y/o ácido fólico. La neuropatía óptica tóxica es poco frecuente, pero con el uso de nuevos fármacos y de citostáticos su prevalencia ha aumentado(40). Suele asociarse a parestesias, ataxia, sordera u otras alteraciones dependientes de la afectación de otras estructuras del SNC y del sistema nervioso periférico. Desde el punto de vista oftalmológico destacan discromatopsia (fundamentalmente para el rojo) y un escotoma cecocentral para la luz blanca que
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
Tabla 8. Neuropatía empieza en el campo visual nasal y se extiende hacia óptica tóxica el punto ciego. La pérdida bilateral y simétrica de la visión raramente es inferior a 20/400. Hay disminuCloranfenicol ción de los reflejos pupilares y puede haber parálisis Linezolida de músculos extraoculares y ptosis palpebral. No hay Etambutol, isoniacida, rifampicina dolor ni fotopsias. En el fondo de ojo, el primer signo clínico es la hiperemia del disco, y cuando ha evolucioDapsona nado se apreciará palidez papilar bilateral. Suramina La Tabla 8 muestra los tóxicos más frecuentemente Hexaclorofeno relacionados con este proceso. El mecanismo por el que el nervio óptico es particularmente sensible a los Disulfiram déficits nutricionales y a tóxicos no es bien conocido, Amiodarona pero se ha sugerido que la disminución de la síntesis Digoxina mitocondrial de ATP en neuronas con axones largos Barbitúricos y finos altera el transporte axonal, que es altamente dependiente de la energía y, al carecer de los mecanisQuinina mos compensatorios de otras células del organismo, se Clioquinol produce una degeneración distal y muerte axonal. Feniprazina El diagnóstico se basa en una historia clínica detallada orientada al consumo de fármacos y/o la exposiSildenafilo, tadalafilo, vardenafilo ción a tóxicos y la determinación sérica y/o urinaria de Tacrolimus los mismos (la orina de 24 horas es importante para Carmustina determinar metales pesados). En la ceguera psicógena los PEV pueden ser de utilidad. Fluorouracilo El tratamiento se basa en la supresión de la expoVincristina sición al tóxico. El pronóstico es muy dependiente de Tamoxifeno la rapidez del diagnóstico. La visión puede recuperarse incluso 12 meses después de la suspensión del tóxico, Penicilamina especialmente la relacionada con el etambutol. Metanol, etilenglicol La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa Óxido nítrico multisistémica que debuta habitualmente entre los 20 y los 30 años. En un 5% de los pacientes que la sufren Monóxido de carbono afecta al sistema nervioso, principalmente con parálisis Tetracloruro de carbono facial sola o combinada con alteración de otros nervios Arsénico craneales y/o síntomas neurológicos derivados de afectación del SNC y del sistema nervioso periférico. El Talio (de cremas depilatorias) nervio óptico se afecta en un 35% de los pacientes con Plomo neurosarcoidosis y se manifiesta como disminución Cianida lentamente progresiva de la agudeza visual asociada a edema de papila y disfunción pupilar(41). En algunos enfermos puede haber neuritis retrobulbar con pérdida brusca de la agudeza visual. Dependiendo del momento evolutivo, la exploración puede demostrar uveítis, papilitis o atrofia óptica. La pérdida de agudeza visual puede deberse a múltiples mecanismos: infiltración granulomatosa del nervio o hipertensión intracraneal por hidrocefalia y/o granulomas intracraneales con efecto masa.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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La sarcoidosis aislada del sistema nervioso es muy rara. Generalmente los pacientes presentan síntomas y signos que pueden hacer sospechar el diagnóstico. De forma característica, en la sarcoidosis podemos encontrar granulomas en la radiografía de tórax, nódulos de hipercaptación en la gammagrafía con galio-67 y en la tomografía de emisión de positrones (PET) con fluorodeoxiglucosa y aumento sérico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), del calcio urinario y de la fosfatasa alcalina. El test de Kveim-Siltzbach consiste en el desarrollo de un granuloma intradérmico no caseificante en el sitio en que se ha inyectado un homogeneizado derivado de tejido sarcoideo tratado con calor. Aunque se ha considerado característico, su sensibilidad es muy limitada. En caso de neurosarcoidosis, la RM cerebral suele mostrar lesiones parenquimatosas de hiperseñal con captación de contraste que pueden ser indistinguibles de las observadas en la EM. Se han descrito realce lineal meníngeo y realce de la vía óptica. Aunque no es patognomónico, el examen del LCR puede mostrar aumento de la presión intracraneal, pleocitosis mononuclear, hipoglucorraquia, aumento de los niveles de ECA e hiperproteinorraquia moderada con BOC de IgG. La biopsia conjuntival, uni o bilateral, con demostración de granulomas es el mejor test diagnóstico, ya que puede ser positiva aun en ausencia de síntomas oculares(42). El tratamiento de la neurosarcoidosis consiste en la inmunosupresión con corticoides (asociados o no a pentoxifilina), metotrexato, azatioprina, clorambucilo, ciclosporina, ciclofosfamida o micofenolato mofetilo. El infliximab ha aportado resultados prometedores en los ensayos clínicos. La talidomida ha demostrado utilidad en la neurosarcoidosis refractaria. La enfermedad de Behçet es un proceso multisistémico crónico, con historia familiar, y caracterizado por úlceras orales recurrentes al menos 3 veces por año y al menos dos de los siguientes criterios: a) úlceras genitales, b) afectación ocular, c) lesiones dérmicas y d) test de patergia positivo. Otras manifestaciones son artralgias, trombosis venosas, epididimitis y síntomas gastrointestinales, vasculares y neurológicos. Los síntomas visuales se presentan en el 85% de los pacientes, debutan de forma unilateral y afectan al otro ojo en los 2 años siguientes. Suelen ser en forma de brotes de uveítis, conjuntivitis e inflamación de córnea y esclera. En un pequeño porcentaje de pacientes existe inflamación perivenosa, hemorragias vítreas, exudados y alteración del pigmento del epitelio macular que causan una disminución progresiva de la agudeza visual. En un 50% de los pacientes hay manifestaciones neurológicas asociadas(43) que pueden manifestarse en brotes o de forma progresiva con síntomas piramidales, cerebelosos y cognitivos combinados en grados variables como consecuencia de las lesiones de la sustancia blanca, la sustancia gris, los ganglios basales y el tálamo. Son más raros los síndromes medulares, extrapiramidales y periféricos(44). La causa de la enfermedad es desconocida. En las formas pediátricas se ha sugerido un modelo autosómico recesivo y el hallazgo anatomopatológico fundamental es una infiltración perivascular sin necrosis de la pared. El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas con la combinación de los criterios señalados anteriormente. La RM cerebral puede ser indistinguible de la observada en la EM, salvo porque las lesiones de hiperseñal son más pequeñas y/o puntiformes y hay alteraciones en la sustancia gris cortical y en los ganglios basales. El LCR puede ser normal o con datos indistinguibles de la EM, incluidas BOC de IgG. No existe un test diagnóstico patognomónico, aunque se ha descrito
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[ Síndromes progresivos: medulares, del tronco cerebral (...) ]
como característica (en el 60-70% de los casos) la aparición de una pústula estéril tras la punción o la inyección intradérmica de una pequeña cantidad de solución salina estéril (test de patergia) pero su sensibilidad es baja. La demostración de HLA-B5 puede ser de utilidad para realizar el diagnóstico diferencial con las artritis seronegativas. El tratamiento en pacientes con alteraciones visuales se realiza con dosis bajas de prednisona asociada a inmunosupresores (clorambucilo, azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato). Otros fármacos son la dapsona, levamisole, talidomida o colchicina, sobre todo en las lesiones dérmicas. Con ellos se suele retrasar la afectación del otro ojo unos 4 años, aunque se ha descrito empeoramiento de los síntomas neurológicos en los tratados con ciclosporina. El infliximab también podría ser eficaz en algunos pacientes con neuro-Behçet. La neuropatía óptica isquémica posterior puede deberse a un sangrado masivo (traumatismo abdominal, úlcera péptica), cirugía lumbar en pronación prolongada, radioterapia de tumores de la base del cráneo 12-18 meses antes, arteritis de células gigantes o a mucormicosis. En estos casos una historia clínica detallada orienta el diagnóstico. La enfermedad de Devic o NMO es un proceso limitado en la mayoría de los casos a los nervios ópticos y la médula espinal. Cuando debuta como neuritis óptica, la afectación suele ser bilateral, con gran alteración de la agudeza visual y mal pronóstico. En las formas ópticas, el diagnóstico diferencial debe establecerse con la sarcoidosis y las vasculitis sistémicas. En estos casos puede resultar de ayuda la detección en suero de anticuerpos anti-acuoporina. En el capítulo de esta monografía titulado “Mielopatías agudas y neuromielitis óptica” se describe este proceso de forma específica. Las enfermedades neurodegenerativas hereditarias pueden iniciarse en la vida adulta asociándose una atrofia óptica progresiva a unas manifestaciones neurológicas más o menos características. Generalmente el diagnóstico diferencial con la EM suele ser fácil. En el mismo debemos considerar las SCA hereditarias, las neuropatías sensitivo-motoras hereditarias, las esfingolipidosis, las leucodistrofias, la enfermedad de Canavan, la enfermedad de Alper, la enfermedad de Refsum y las mucopolisacaridosis. Todas ellas tienen una presentación generalmente a edades precoces, y los hallazgos de laboratorio suelen confirmar la sospecha diagnóstica. La enfermedad de Leigh se manifiesta en edades tempranas de la vida, por lo que no suele presentar problemas de diagnóstico diferencial, pero en un 2% de los pacientes comienza a los 15 años, con una combinación de síntomas y signos debidos a hipertensión intracraneal y a afectación de ganglios basales, tronco, cerebelo, médula y nervios periféricos. La atrofia óptica es bilateral y se asocia a degeneración pigmentaria de la retina(45). El diagnóstico se basa en la demostración de niveles elevados de lactato y piruvato en suero y LCR, aunque su normalidad no excluye el diagnóstico. La neuropatía óptica infecciosa puede presentarse con pérdida progresiva de visión y edema papilar. Su diagnóstico se establece tras la realización de pruebas serológicas en sangre y/o LCR y, en menos ocasiones, tras un cultivo positivo. No hay hallazgos característicos de una u otra infección, aunque en algunos casos puede orientarse un diagnóstico etiológico: • En la tuberculosis la afectación de los nervios ópticos puede ir asociada a meningitis tuberculosa con aracnoiditis optoquiasmática. En el examen del fondo de ojo es posible observar edema de papila, y en un 10% de pacientes, tubérculos coroideos. Es más fre-
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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cuente la neuropatía óptica progresiva como consecuencia del tratamiento prolongado con etambutol. • En la actualidad la neurosífilis se diagnostica tras un análisis del LCR al encontrar una serología positiva en un paciente neurológicamente asintomático. Las formas neurológicas más frecuentes son la meningitis (5%) y las parálisis craneales, que clásicamente se describen en orden descendente de forma aislada o combinada. La lesión del nervio óptico suele ser aguda pero cuando es progresiva va asociada a lesiones estructurales del SNC y, más raras veces, a síndrome meníngeo. • La neuropatía óptica por virus varicela-zóster se cree debida a una vasculitis en el territorio del nervio y va precedida de una característica erupción pápulo-maculosa en el territorio de la primera rama del trigémino. • La neuropatía óptica por criptococos o por citomegalovirus es más frecuente en pacientes inmunodeprimidos. El VIH puede ser causante de neuropatía óptica por invasión directa del nervio. El síndrome de hipertensión intracraneal y las causas oculares son procesos en los que la medición de la presión del LCR y/o un estudio oftalmológico detallado suelen ser suficientes para establecer el diagnóstico etiológico de la disminución de la agudeza visual.
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Síndromes cognitivos
Las lesiones de la sustancia blanca pueden ser causa de alteración cognitiva. Aunque esto ya era conocido por estudios de anatomía patológica, la tomografía computarizada (TC) y posteriormente la RM han puesto de manifiesto que esos síntomas pueden aparecer precozmente en el curso de la enfermedad en lo que clásicamente se ha denominado “demencia subcortical”(46). Las lesiones de hipodensidad en la TC se corresponden con una hiperseñal en la RM y se asocian a una alteración periventricular que da lugar al concepto radiológico (que no clínico) de leucoaraiosis. Aunque estos hallazgos se producen fundamentalmente en pacientes mayores de 65 años, en jóvenes puede ser una alteración predominante e independiente de la edad, sobre todo cuando el volumen de la lesión de sustancia blanca es superior a 10 cm3(47). En las mujeres se ha descrito un predominio de alteraciones subcorticales y de localización frontal. Aunque con diferencias en función de su etiología, los trastornos cognitivos en las enfermedades de la sustancia blanca se caracterizan por bradipsiquia, enlentecimiento del lenguaje, alteración de la memoria y trastorno de las funciones ejecutivas así como trastornos de la marcha con facilidad para las caídas. La leucoaraiosis puede apreciarse en personas mayores de 65 años clínicamente asintomáticas y en pacientes psiquiátricos, pero se ha descrito con más frecuencia en pacientes con factores de riesgo vascular, fundamentalmente fibrilación auricular, hipertensión y diabetes. En la Tabla 9 describimos los procesos en los que la lesión de la sustancia blanca se asocia más frecuentemente a un trastorno cognitivo progresivo. La leucodistrofia metacromática es un enfermedad lisosomal de herencia autosómica recesiva debida a un déficit de la arilsulfatasa A causante de un depósito de sulfátido en
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Tabla 9. Causas de alteración cognitiva progresiva y enfermedad de la sustancia blanca
el tálamo, la cápsula interna, el cerebelo y la lámina cuadrigémina. Este acúmulo en los oligodendrocitos y en las células de Schwann da lugar a una desmielinización extensa en el Leucodistrofia metacromática SNC y a una desmielinización segmentaria en el sistema nervioso periférico. El acúmulo Adrenoleucodistrofia del adulto de sulfátido se traduce en gránulos metacroLeucoencefalopatía multifocal progresiva máticos que se observan además en el inteEncefalomielitis aguda diseminada rior de las células microgliales, oligodendroCADASIL citos, células de Schwann y en otros órganos y sistemas (vejiga, retina, riñón, recto). Vasculitis En función de la edad de presentación, Migraña se habla de una forma infantil, juvenil preTraumatismo craneoencefálico coz, juvenil tardía y forma adulta. Clínicamente esta última evoluciona en 5-10 años Meningitis tuberculosa y suele debutar con trastornos de la personaEncefalopatía por VIH lidad, dificultad de concentración y trastorDemencia multiinfarto nos emocionales que progresan a síntomas Enfermedad de Alzheimer psiquiátricos más graves con despersonalización, psicosis esquizofrénica o paranoia, Abscesos cerebrales múltiples lo que hace que estos pacientes acudan con Tumores (primarios o metastásicos) frecuencia a consultas psiquiátricas. Los sínVIH: virus de la inmunodeficiencia humana tomas neurológicos más frecuentes son derivados del acúmulo de sulfátido en nervios periféricos, ganglios basales y tronco cerebral con para o tetraparesia, trastorno de la marcha, alteraciones sensitivas, distonía, disartria, disfagia, torpeza para los movimientos, convulsiones y disminución progresiva de la agudeza visual. En los estadios finales existe una parálisis pseudobulbar. En el estudio diagnóstico, la RM demuestra una hiperseñal difusa de predominio frontal por desmielinización extensa sin realce tras la administración de contraste. Los estudios electrofisiológicos confirman una neuropatía periférica. Ambos hallazgos permiten excluir la EM como primer diagnóstico y orientan hacia una leucodistrofia metacromática o una leucodistrofia de Krabbe. El estudio bioquímico puede detectar una reducción de la actividad de la arilsulfatasa-A en fibroblastos cultivados, lo que junto al incremento de sulfátidos en orina de 24 horas sugiere el diagnóstico. La biopsia del nervio sural permite demostrar los gránulos metacromáticos. El estudio genético debe ser planteado con precaución, ya que hasta el momento se han identificado más de 100 mutaciones del gen ARSA localizado en el cromosoma 22 (locus 22q13.33). Debido a que es preciso combinar estas observaciones, se ha planteado un algoritmo que puede ayudar al diagnóstico(48). En relación con el tratamiento, en los casos que no han desarrollado síntomas neurológicos podría ser eficaz el trasplante de médula ósea y se está estudiando la posibilidad del trasplante de células mesenquimales y la terapia génica. Cuando los síntomas neurológicos se han desarrollado, estas opciones no son posibles y únicamente disponemos de tratamiento sintomático.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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La ALD ha sido descrita anteriormente en el apartado de las mielopatías progresivas, por lo que referimos al lector al mismo. La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) fue descrita por Hallervorden en 1930 pero su causa se conoce desde 1971. Es una infección oportunista causada por el virus JC(49), que está acantonado en los riñones y en el cerebro de humanos sanos, pero que en ausencia de un sistema inmunológico competente prolifera y causa una lesión que en el cerebro es más predominante en la sustancia blanca. La descripción de casos de LMP se hizo exponencial cuando el sida se convirtió en una enfermedad epidémica. Actualmente se describe no sólo en estos pacientes, sino también en enfermos en tratamiento con citostáticos y otros fármacos inmunosupresores. En el campo de la EM la importancia de la LMP se ha hecho relevante desde que disponemos del natalizumab, aunque se han descrito casos con otros anticuerpos monoclonales e inmunosupresores como efalizumab, rituximab, alemtuzumab, micofenolato y leflunomida. La patogenia de la enfermedad no es bien conocida. La mayoría de los individuos sanos dispone de linfocitos específicos contra el virus JC y su depleción permite la proliferación del virus, que utiliza los receptores serotoninérgicos 5HT2 para su desarrollo intracelular. El virus se acantona en los túbulos renales, y probablemente una mutación de su forma nativa (“forma arquetípica”) facilita su proliferación en el SNC de pacientes inmunodeprimidos. En los pacientes con EM tratados con natalizumab, se supone que el cierre de la barrera hematoencefálica por inhibición de la migración y adhesión de los leucocitos permite la reactivación intracerebral del virus y el desarrollo de la enfermedad. Histológicamente la LMP se caracteriza por pérdida masiva de la mielina y de oligodendrocitos en las áreas desmielinizadas junto con proliferación de astrocitos atípicos con núcleos hipercromáticos. Es posible detectar el virus dentro de los oligodendrocitos afectados. Cuando la enfermedad progresa se detectan macrófagos con inclusiones de fragmentos de mielina y lípidos. Todos estos hallazgos son más manifiestos en los hemisferios cerebrales, que se afectan de forma simétrica, y en menos pacientes se han descrito en el cerebelo y el tronco cerebral; son excepcionales en la médula espinal. Clínicamente la enfermedad evoluciona de forma lentamente progresiva y se manifiesta inicialmente con síntomas inespecíficos como alteraciones del carácter y humor que se siguen o asocian a síntomas focales motores, sensitivos o sensoriales. Es excepcional la afectación de la médula espinal y se han descrito casos con síntomas predominantes del tronco cerebral. El diagnóstico se sospecha en un paciente de riesgo que desarrolle síntomas neurológicos de predominio cognitivo; la determinación de la carga vírica en orina refuerza la sospecha. En las secuencia FLAIR y T2 de los estudios de RM cerebral se aprecia una hiperseñal bilateral extensa, que traduce la lesión de la sustancia blanca. No suele existir captación de contraste, aunque se han descrito casos aislados con captación de gadolinio. El LCR puede mostrar una pleocitosis mononuclear con aumento de proteínas y se puede detectar el virus por PCR. La biopsia cerebral es la técnica que confirma el diagnóstico, al permitir detectar las partículas víricas en el interior de astrocitos y oligodendrocitos. El diagnóstico diferencial más importante es con el linfoma cerebral (en el que existe una gran captación de gadolinio) y con infecciones/abscesos del SNC, tuberculosis y, raras veces, la sarcoidosis. El tratamiento de la LMP consiste en el lavado del fármaco por plasmaféresis y antirretrovirales, aunque su eficacia a largo plazo está sin determinar. Se ha sugerido que la
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risperidona podría ser de utilidad, al bloquear los receptores serotoninérgicos que utiliza el virus JC para su replicación. Es necesario considerar que los pacientes que han respondido al tratamiento antirretroviral intensivo pueden desarrollar un proceso conocido como síndrome de reconstitución inmune (IRIS), caracterizado por inflamación extensa del SNC y edema cerebral reactivos, que puede ser mortal, aunque puede responder a megadosis intravenosas de metilprednisolona. El CADASIL (leucoencefalopatía autosómica dominante con arteriopatía e infartos subcorticales, del inglés cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) es un proceso caracterizado clínicamente por episodios repetidos de déficit neurológico como consecuencia de infartos cerebrales de localización preferentemente subcortical que causan déficits neurológicos focales asociados a migraña y alteraciones cognitivas con trastornos del humor, episodios maníacos o depresivos y síntomas progresivos característicos de una demencia subcortical que progresan rápidamente hacia parálisis pseudobulbar y causan la muerte del paciente a edad joven. En el capítulo de esta monografía titulado “Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales” se describe este proceso. Aunque gran cantidad de vasculitis pueden afectar al SNC(50), su presentación como trastorno cognitivo es muy rara y suele producirse tras episodios isquémicos repetidos. No existe una clínica definida, aunque se han descrito cefalea y trastornos depresivos con alteración del humor, del comportamiento y trastornos de la marcha como rasgos clínicos que sugieren alteración subcortical. En la anatomía patológica de estos procesos destaca infiltración de pequeños vasos leptomeníngeos, arteriolas y vénulas con linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y, en algunos casos, células gigantes multinucleadas. Para el diagnóstico de las vasculitis es preciso realizar un estudio de hemostasia y determinación de anticuerpos antinucleares, antifosfolípido, anticoagulante lúpico y anticitoplasma de neutrófilos. La RM cerebral muestra lesiones corticales y subcorticales de hiperseñal con afectación característica de núcleos basales. La angiografía cerebral puede ser normal y en algunos casos mostrar lesiones alternantes de estrechamiento y dilatación con amputaciones distales de los pequeños vasos. El LCR puede ser normal pero lo más frecuente es una moderada pleocitosis mononuclear con hiperproteinorraquia. El tratamiento consiste en dosis elevadas de prednisona (80 mg/día) y/o ciclofosfamida (2 mg/kg/día). En algunos enfermos es posible controlar de forma crónica el proceso con azatioprina. Algunos episodios de reagudización pueden responder al tratamiento con inmunoglobulinas. En la Tabla 10 describimos las vasculitis que más frecuentemente pueden dar lugar a un trastorno cognitivo. • En el lupus eritematoso sistémico es rara la presentación como alteración cognitiva progresiva y suele precederse de episodios isquémicos, generalmente embólicos. Es más frecuente que el paciente presente alteraciones de conducta con síntomas psicóticos. Siempre existen datos clínicos e inmunológicos de la enfermedad pero no se ha apreciado relación con la actividad del lupus. En el suero pueden detectarse anticuerpos anti-ribosomales, y en el LCR pueden detectarse BOC de IgG y anticuerpos antineuronales positivos. • En la poliarteritis nodosa y en la arteritis de células gigantes pueden existir alteraciones cognitivas secundarias a procesos isquémicos, pero habitualmente existen
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
Tabla 10. Vasculitis causantes de trastorno cognitivo
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síntomas, signos y datos complementarios que facilitan el diagnóstico diferencial con la EM. En algunos pacientes puede haber Lupus eritematoso sistémico trastornos psicóticos, confusión o convulsioPoliarteritis nodosa nes. En los estudios de neuroimagen pueden Arteritis de células gigantes apreciarse pequeños aneurismas junto con lesiones vasculares isquémicas que brillan en Angeítis primaria del SNC las secuencias de difusión de RM. En el diagAnticuerpos anticardiolipina nóstico diferencial de estos procesos deben considerarse la granulomatosis de Wegener, Síndrome de Susac la enfermedad de Behçet y el síndrome de Síndrome de Sneddon Churg-Strauss. SNC: sistema nervioso central • La angeítis primaria del SNC se manifiesta con síntomas de demencia de rápida evolución en un 25-30% de los casos. Pueden existir síntomas medulares, meningitis aséptica y edema de papila. Su diagnóstico se confirma por biopsia cerebral(51) ya que los hallazgos de neuroimagen son inespecíficos e indistinguibles de otras vasculitis, pero pueden apreciarse lesiones con captación de contraste; las lesiones granulomatosas con efecto masa son raras. • Los anticuerpos anticardiolipina y el anticoagulante lúpico son del tipo IgG y de forma aislada pueden encontrarse en pacientes con trastorno cognitivo progresivo como única manifestación, generalmente secundaria a multiinfartos cerebrales, aunque en algunos pacientes se ha descrito un trastorno cognitivo progresivo no asociado a ictus(52). • El síndrome de Susac (vasculopatía retino-cócleo-cerebral) es una vasculitis con afectación selectiva de retina y nervio coclear que se manifiesta con pérdida de visión y sordera neurosensorial asimétrica. La afectación del SNC con multiinfartos da lugar a alteraciones psiquiátricas y cognitivas. En sangre puede detectarse un aumento de la VSG, y en el LCR, una ligera pleocitosis mononuclear con hiperproteinorraquia. Al presentarse en mujeres jóvenes (es más raro en varones) y asociarse a imágenes de hiperseñal en RM, puede plantearse el diagnóstico diferencial con la EM. • El síndrome de Sneddon se caracteriza por livedo reticularis y síntomas neurológicos que en algunos casos se caracterizan por alteraciones cognitivas secundarias a lesiones vasculares múltiples con afectación cortical y subcortical(53). Puede ser un síndrome aislado o cursar asociado a colagenosis. Se ha descrito un patrón autosómico dominante. Puede haber anticuerpos antifosfolípido. La anatomía patológica muestra vasculopatía de pequeño vaso con proliferación de las capas íntima y media e infartos corticales. Otros procesos que en algún momento pueden plantear un problema diagnóstico al cursar clínica y/o radiológicamente como EM son los traumatismos craneales, la hipoglucemia recurrente de los diabéticos, la electrocución y el sida, pero la historia clínica detallada y los estudios complementarios ayudan a establecer el diagnóstico con seguridad. Otras leucodistrofias (Krabbe, Alexander, Canavan, Pelizaeus-Merzbacher, Cockayne, Hurler y Lowe), la enfermedad de Leigh y el síndrome de Kearns-Sayre pueden manifestarse como enfermedades de la sustancia blanca, pero su edad de presentación y el curso clínico orientan el diagnóstico.
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Índice
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{ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica } El diagnóstico diferencial de las mielopatías agudas no compresivas Autores: José Manuel López Arlandis1, Rocío Mañes Mateo1 Editores: Bonaventura Casanova Struch2, Xavier Montalbán Gairin3 Unidad de Neurología. Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy (Alicante) Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Fe. Valencia 3 Unidad de Neuroinmunología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona 1
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1/ Introducción 2/ Las enfermedades 3/ La orientación desde el síndrome Bibliografía
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Resumen Las mielopatías agudas agrupan a aquellas enfermedades medulares que alcanzan el nadir en menos de 4 semanas. El primer paso es descartar una causa compresiva mediante una RM medular o un estudio mielográfico. Posteriormente, el diagnóstico etiológico se basará en la clínica, los hallazgos de la RM medular con contraste, el LCR y la RM cerebral. Las lesiones medulares se consideran inflamatorias cuando captan contraste. También son informativos el abombamiento medular, la multiplicidad de las lesiones, su localización, su extensión transversa, su longitud y su evolución. El LCR se considera inflamatorio si muestra pleocitosis y/o hiperproteinorraquia y también si el índice de IgG está alterado o hay BOC. Las mielopatías agudas no compresivas se agrupan en: desmielinizantes, autoinmunes sistémicas, infecciosas, vasculares, post-radioterapia, deficitarias (de vitamina B12) e idiopáticas. La EM es la causa más frecuente, con un síndrome incompleto de predominio sensitivo, RM medular con lesiones pequeñas dorsolaterales, localización cervical, RM cerebral con lesiones, y LCR no inflamatorio pero con BOC. La mielitis postinfecciosa y la mielopatía de la encefalomielitis aguda diseminada tienden a ser más extensas y completas, con LCR inflamatorio y bandas infrecuentes. Las enfermedades sistémicas que con más frecuencia afectan a la médula son el lupus y la enfermedad de Sjögren. No podremos llegar al diagnóstico si no hay otros signos de la enfermedad. Producen lesiones de longitud variable, centromedulares, captación y abombamiento moderados y líquido inflamatorio, en el que puede haber BOC. Las características de la mielopatía en la neuromielitis óptica son semejantes a las de otras enfermedades con auto-anticuerpos. Sus lesiones se extienden longitudinalmente más de 3 segmentos medulares, constituyendo el paradigma de la mielitis longitudinal extensa. La isquemia medular se diagnostica por el síndrome medular anterior y la normalidad del LCR. La mielopatía postradioterapia puede aparecer años después de la irradiación y tiene características radiológicas inflamatorias, aunque el LCR suele ser normal. En casi un 20% de los casos el diagnóstico es de mielitis transversa aguda idiopática al no hallarse una etiología. Pese a ser un diagnóstico de exclusión, tiene criterios estrictos. Sus características semiológicas son parecidas a las de la mielitis postinfecciosa. La frecuencia de casos idiopáticos es inquietante, pero el seguimiento de una buena sistemática diagnóstica nos permitirá determinar las causas que estén a nuestro alcance y, en todo caso, tomar las mejores opciones terapéuticas.
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[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
1/
Introducción
Se denominan mielopatías agudas aquellas que alcanzan el máximo de sus manifestaciones (nadir) antes de 4 semanas, aunque en algunos casos particulares se han impuesto criterios más restrictivos. Un síndrome medular con este rápido desarrollo impone al neurólogo la necesidad urgente de descartar una causa compresiva extrínseca que pueda requerir una intervención, por lo que para nuestros fines utilizar el término mielopatía aguda no compresiva (MANC) resulta preferible al de mielitis transversa aguda (MTA), que además de implicar un mecanismo inflamatorio describe un síndrome que pocas veces vemos completo. Hoy en día la resonancia magnética (RM) es la técnica de elección en el despistaje de causas quirúrgicas. Por otro lado, en el diagnóstico diferencial se requiere interés, pero no gran genialidad, en el caso de los pacientes ya diagnosticados de una enfermedad y que presentan un síndrome medular agudo atribuible a ésta. Con ello queda bien delimitada la materia a tratar: el diagnóstico diferencial de los síndromes medulares agudos en pacientes sin causa ya conocida, y cuya RM (normal o no) haya descartado compresión extrínseca. El paciente con posible esclerosis múltiple (EM) que se incluiría en este grupo sufriría un síndrome clínico aislado (SCA) medular. En él pueden existir hallazgos clínicos y paraclínicos que utilizamos como factores pronósticos de conversión en EM definida, pero habrá que distinguir netamente su valor pronóstico (que no nos ocupa ahora) de su valor en el diagnóstico diferencial. Unas lesiones desmielinizantes cerebrales asintomáticas en una mielitis aguda nos hablan de una más probable conversión a EM definida, pero sólo si hemos descartado que no se trate de otra enfermedad. No es fácil valorar la incidencia de las MANC, pues los estudios incluyen conjuntos diferentes de enfermedades y éstas presentan por su naturaleza variaciones geográficas importantes. La incidencia de MTA aguda de todas las causas se ha estimado en 1,3-4,6 casos por millón y año, pero los casos de MTA idiopática y asociada a EM pueden contabilizarse en 1-10,8 por millón y año(1). Si nos centramos en pacientes ya diagnosticados de EM definida, en el 85% el primer síntoma puede ser atribuido a una sola localización lesional(2), y en la serie de Phadke(3) el primer síntoma fue medular en el 42% de los pacientes. Con ello y a grandes rasgos podemos considerar que más de un tercio de nuestros pacientes con EM ya diagnosticada nos planteó al principio de su enfermedad el problema que vamos a tratar. El diagnóstico diferencial siempre incluye dos aspectos: el conocimiento de las enfermedades implicadas y la orientación diagnóstica desde el síndrome, incluyendo las exploraciones paraclínicas. Dividiremos esta primera parte del presente capítulo en estos dos bloques, intentando solapar lo menos posible sus contenidos.
2/
Las enfermedades
La lista de enfermedades que pueden causar MANC como primera manifestación es larga, pero su agrupación es sencilla: enfermedades desmielinizantes, enfermedades auto-
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inmunes sistémicas (incluyendo la neuromielitis óptica [NMO] y la sarcoidosis), mielitis infecciosas, enfermedades vasculares (sobre todo isquémicas), mielopatía por radioterapia, mielopatías deficitarias y MTA idiopática. Esto no pretende ser una clasificación, pues los grupos se solapan entre sí.
Mielitis en las enfermedades desmielinizantes La mielitis aguda es la forma de presentación más frecuente en la EM, y la EM es la causa más frecuente de MANC (37%)(4,5). La valoración de los riesgos de conversión en EM definida y el temor a ignorar un diagnóstico alternativo son las dos grandes inquietudes ante un SCA medular. Por fortuna, la mielitis aguda que alerta sobre el inicio de una EM tiene rasgos propios, aunque por supuesto no son exclusivos, ni su falta es excluyente. Los síntomas son con mayor frecuencia sensitivos, asimétricos y normalmente sin nivel delimitador, o constituyen síndromes medulares parciales. Su pronóstico es en general favorable. El cuadro suele establecerse en días. Las lesiones son pequeñas, afectan transversalmente a la médula sólo en parte (< 50%), se extienden en longitud menos de 2 segmentos medulares y se localizan preferentemente en la región posterolateral y en la médula cervical(5-7) (Figura 1). En la EM sólo el 10% de las mielopatías transversas son completas(5). En fase aguda las placas tienen forma de nódulos, anillos o arcos, con captación incompleta, mientras que más tarde tienen forma oval y no captan. La captación no es suprimida por los corticoides(8). La coexistencia de lesiones medulares y cerebrales orienta a un diagnóstico de EM. En un primer episodio de mielitis, la tasa de conversión a EM clínicamente definida (EMCD) en 20 años es del 19% si la RM cerebral es normal, y del 88% si hay dos o más lesiones(7). En 1991 McDonald(9) propuso la introducción de los hallazgos de RM en el diagnóstico de EMCD bajo unos criterios que han sufrido diversas modificaciones posteriores. El objetivo era predecir la conversión de un SCA en EMCD, pero estas propuestas son útiles también para el diagnóstico diferencial inicial en cuanto definen las lesiones típicas de EM. Es primordial la localización, periventricular, yuxtacortical o de fosa posterior; en segundo lugar, el tamaño, mejor si es superior a 6 mm; y en tercer lugar el número de lesiones, al menos dos y mejor cuantas más existan. También la presencia de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalo- Figura 1. Paciente de 24 años con EM. Imagen de rraquídeo (LCR) orienta a un diagnóstico RM en T2 (fast spin-echo). Lesión aguda localizada de EM, pero no debemos olvidar que las en C3, incompleta, dorsal y de 10 mm de diámetro.
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[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
BOC pueden estar presentes, aunque con menor frecuencia, en casi cualquier mielopatía de carácter inflamatorio. En la EM hay BOC en el 75-90%, mientras que esta tasa es sólo del 30% para el resto de las causas. En la EM es frecuente la positividad de los anticuerpos antinucleares (AAN) (27%), los anticuerpos antifosfolípido (AAF) (4,8-44%), síndrome de Sjögren (SS)-A (2-15%) y, en menor grado, de otros auto-anticuerpos(10). La valoración de estos auto-anticuerpos debe posponerse en ausencia de otros datos que aporten criterios diagnósticos suficientes. Hay afectación medular en el 25% de los casos de encefalomielitis aguda diseminada (EMAD)(11). Tanto la EMAD como la encefalomielitis posvacunal (EMPV) pueden presentar un síndrome medular predominante y carecer del habitual dramatismo de su clínica cerebral. La EMAD es más frecuente en niños. La EMPV ocurre a las 3 o 4 semanas de la vacunación, y se ha relacionado con vacunas de la viruela, rabia, hepatitis B, tifus, gripe, rubeola y tétanos(7). La afectación cerebral forma parte del diagnóstico, de modo que existirán lesiones cerebrales monofásicas, aunque quizás no todas capten gadolinio. En la RM las lesiones medulares tienen una extensión variable, pero en general son más numerosas, con más edema, más captación y mayor engrosamiento medular que en la EM(12). En ambas enfermedades puede haber BOC en el LCR, como en la EM, pero también son frecuentes la pleocitosis y la hiperproteinorraquia. Hasta un 25% de los pacientes diagnosticados de EMAD pueden llegar a cumplir criterios de EMCD a lo largo de su evolución posterior. La mielitis postinfecciosa (MPI) puede ser considerada una forma limitada de EMAD. La define el antecedente de enfermedad viral en las 3-4 semanas anteriores. El cuadro es rápido y completo, y la RM muestra la afectación axial de toda la médula, a veces con engrosamiento, pese a lo cual suele haber buen restablecimiento posterior. En el LCR es frecuente la pleocitosis (< 50) y la elevación de proteínas. Si el antecedente infeccioso pasó desapercibido o no hay pruebas serológicas de infección reciente, es muy probable que el cuadro sea finalmente calificado como idiopático.
Enfermedades autoinmunes sistémicas Estas enfermedades se caracterizan por su afectación multiorgánica y por la presencia de anticuerpos no órgano-específicos. Constituyen la segunda causa de MANC en frecuencia(4). Nada impide en teoría que la médula espinal sea el primer órgano afectado, en cuyo caso el diagnóstico será difícil. Dan lugar a mielopatías en general más graves que las desmielinizantes, con mayor frecuencia de síndromes completos. El lupus eritematoso sistémico (LES) y el SS son las que con más frecuencia causan mielopatía aguda, aunque no las únicas. De origen autoinmune son también las enfermedades paraneoplásicas. La NMO es tratada en la segunda parte del presente capítulo. Aunque afecta exclusivamente al sistema nervioso central (SNC), el hallazgo de un anticuerpo altamente específico para la enfermedad (NMO-IgG) la ha situado nosológicamente cerca de las enfermedades sistémicas. Realmente sus rasgos clínicos se sitúan más cerca de las manifestaciones neurológicas de dichas enfermedades que de las de la EM. Además, es frecuente la presencia de NMO-IgG en casos de LES y SS con mielitis, lo que plantea un probable solapamiento de enfermedades autoinmunes. Al contrario que la NMO, la sarcoidosis es incluida aquí más por ser una enfermedad inflamatoria multiorgánica que por sus características inmunológicas.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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El escenario que plantea la descripción de las mielopatías de este grupo aparenta una pesadilla para el neurólogo. En el 50% de los casos la enfermedad no se conoce en el momento de la lesión medular(5). Sin embargo, una buena sistemática de trabajo dejará poco margen de error. No podremos llegar al diagnóstico sólo por la afectación medular, por lo que es fundamental la búsqueda de alteraciones en otros niveles del sistema nervioso, el examen minucioso de otros órganos, la relativización de los hallazgos de las exploraciones complementarias y la protocolización de los exámenes inmunológicos y serológicos. Es posible que tras ello y en algunos casos no lleguemos aún a un diagnóstico preciso, pero no es un error no descubrir lo que aún no existe, mientras que los datos obtenidos muy probablemente nos bastarán para orientar el tratamiento.
Neuromielitis óptica La NMO ha sido tratada durante años como un síndrome multicausal. Desde que fue descubierta su relación con los anticuerpos anti-aquaporina 4 se define como una enfermedad que a su vez sirve de eje para un conjunto de cuadros englobados en el concepto de difícil traducción de NMO-spectrum disease. En la segunda parte de este capítulo se describe de forma específica esta entidad.
Lupus eritematoso sistémico La mielopatía es una complicación rara que sólo afecta al 1-3% de los casos(10,13,14) y se asocia con frecuencia a AAF positivos. Es más frecuente en mujeres jóvenes (87%) y normalmente ocurre en los primeros 5 años de evolución, por lo que en el 39% de los casos aún no hay afectación de otros órganos en el momento de su presentación(15). La presentación es aguda, aunque de intensidad variable, y es más rara la mielopatía crónica. Las lesiones más frecuentes ocupan 2-4 segmentos y afectan sobre todo a niveles torácicos (D5-D8), y pueden existir o no existir ensanchamiento medular y captación de contraste. Con menor frecuencia hay casos de mielitis transversa longitudinal extensa (MTLE), incluso de curso catastrófico(16). El LCR puede ser desde normal a muy inflamatorio, y hay BOC en el 50% de los casos. A diferencia de la EM, las BOC suelen desaparecer tras la inmunoterapia(17). Remitimos al lector al capítulo de esta monografía titulado “Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales”, en el que se han tratado otros aspectos de esta entidad.
Síndrome de Sjögren El SS puede aparecer de forma aislada (SS primario) o asociado a otras enfermedades autoinmunes. La participación del SNC puede ser difusa o focal, y es más frecuente en pacientes con anticuerpos SS-A positivo. Las lesiones focales se han comparado a veces a las de la EM(18) por el modo en que afectan a la sustancia blanca. Sin embargo, éste es un tipo de alteración neurológica infrecuente en el SS(19), más aún en ausencia de xerosis(20). La mielopatía suele ser aguda, aunque se da un curso crónico con más frecuencia que en otras enfermedades autoinmunes, y puede adoptar la forma de una mielitis transversa,
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síndrome de Brown-Sequard, vejiga neurógena o afectación de la neurona motora. Se ha descrito la mielopatía como forma de presentación de un SS, así como coexistencia con neuropatía óptica. Las lesiones en RM son variables, como en el LES, y las BOC en LCR no suelen estar presentes. La localización más frecuente es la cérvico-torácica alta, con lesiones centromedulares extensas. Los anticuerpos SS-A positivos se asocian a lesiones más grandes y síntomas más graves. También se ha descrito la presencia de NMO-IgG en pacientes con SS con mielopatía(21), siendo dudosa la situación nosológica de estos casos. Plantearemos más tarde esta discusión. En el capítulo de esta monografía titulado “Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales” se describen con mayor detalle todos los aspectos neurológicos de esta entidad.
Enfermedad de Behçet, vasculitis y otras enfermedades sistémicas La enfermedad de Behçet afecta a hombres con el doble de frecuencia que a mujeres, y se suele iniciar entre los 30 y los 40 años. Tiene afectación neurológica en el 5-15% de los casos, normalmente a los 3-6 años de las manifestaciones sistémicas(22,23). Sin embargo, en un 6% de los casos los síntomas neurológicos pueden inaugurar el cuadro. Si contamos con que hay lesiones medulares en el 10% de los casos de neuro-Behçet, se plantea la rara posibilidad (0,1 × 0,6 × 0,1 = 0,06%) de que una mielopatía aguda sea la forma de inicio de una enfermedad de Behçet, lo que nos crearía un serio problema diagnóstico. Esta situación será extraordinaria teniendo en cuenta que la afectación neurológica suele darse en la forma parenquimatosa difusa de la enfermedad. Remitimos al lector al capítulo de esta monografía titulado “Síndromes agudos y subagudos: monofocales y multifocales”.
Enfermedades paraneoplásicas La mielopatía necrotizante paraneoplásica es una rara entidad descrita por primera vez en 1964(24). Habitualmente acompaña a casos de enfermedad oncológica avanzada, pero se ha descrito con presentación previa a ésta(25,26). Puede asociarse a diversas neoplasias: linfoma, leucemia aguda, pulmón, mama, ovario, estómago, próstata, tiroides y riñón. La presentación aguda es menos frecuente que la subaguda o crónica. La paraparesia es asimétrica y ascendente, y el paciente puede fallecer si se alcanza el nivel bulbar. Es común el nivel sensitivo, las alteración de esfínteres y la lesión de la segunda motoneurona. El LCR es inflamatorio, con pleocitosis leve e incremento de proteínas. La RM muestra una extensa hiperseñal T2 con ensanchamiento medular, seguida de atrofia en el curso de la enfermedad. Aunque la patogenia es desconocida, se han descrito algunos anticuerpos ligados a la mielopatía paraneoplásica en tumores diversos(7): a) En el carcinoma pulmonar de células pequeñas: anfifisina-IgG, CRMP-5 IgG (collapsin response-mediator protein), GAD (glutamic acid decarboxilase) y anticuerpos de los canales catiónicos. b) En el cáncer de mama la PCA 2 (Purkinje cell antibody) y anfifisina-IgG. c) En el cáncer de ovario los ANNA 2 (antineuronal nuclear antibodies).
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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d) En el carcinoma pulmonar de células grandes: collapsin response-mediator protein (5-CRMP) y anticuerpos al receptor de acetilcolina neuronal y muscular. De éstos el más frecuentemente implicado es la CRMP-5 IgG, ligada a oat-cell, pero la determinación de estos anticuerpos no es habitual. La mielitis necrotizante puede también presentarse sin cáncer (mielopatía necrotizante idiopática). Se trata de una enfermedad rara que se ha asociado a diversos virus y enfermedades autoinmunes (SS, cirrosis biliar primaria)(27). En muchos aspectos esta enfermedad es semejante a la forma grave de la mielopatía de la NMO, y de hecho ya se han descrito nuevos casos con NMO-IgG positiva(28). Muy probablemente la mielopatía necrotizante es un cuadro estereotipado al que se puede llegar desde más de un agente de activación y con la mediación de diversos anticuerpos.
Sarcoidosis Los síntomas neurológicos son infrecuentes en la sarcoidosis (5%), y las lesiones medulares aún lo son más (0,43%). Sin embargo, pueden ser la manifestación inicial. La presentación es con más frecuencia subaguda(29). Se manifiesta como un tumor intramedular y mejora habitualmente con corticoides(30). Las lesiones se localizan sobre todo en la unión cérvico-dorsal y son fusiformes, con captación de contraste, en la que a menudo (60% de los casos) participan la pía y la duramadre. La captación meníngea puede ser previa a la lesión medular, lo que permitiría un diagnóstico preclínico(12). Tras la resolución de la lesión puede existir atrofia medular. La RM cerebral puede ser de gran ayuda, con captación leptomeníngea alrededor del hipotálamo y la hipófisis, y lesiones parenquimatosas parecidas a las de la EM(8). Además de la presentación pseudotumoral, se ha descrito la MTLE como forma de afectación medular en la sarcoidosis(31).
Mielitis infecciosas Tanto los virus como las bacterias, los hongos y los parásitos pueden producir infección directa de la médula espinal. El paciente mostrará signos generales de infección (fiebre, malestar...), meningismo y los signos locales propios del agente causal (tuberculosis, herpes zóster, endocarditis…). La imagen de la RM en las mielitis virales es semejante a la de los síndromes parainfecciosos. Sin embargo, en algunas infecciones la imagen puede ser más específica(8). En la enfermedad de Lyme la imagen se asemeja a la de la sarcoidosis, con lesión intramedular y captación leptomeníngea y de las raíces nerviosas(32). También puede haber lesiones cerebrales(33). Los abscesos bacterianos medulares son raros y se producen por diseminación hematógena, por contigüidad o por inoculación (punción, cirugía). Las lesiones son más frecuentes en la médula torácica y tienen una evolución semejante a la del absceso cerebral: mielitis de bordes poco definidos y débilmente captantes, seguida por la formación de un absceso de paredes captantes, contenido irregular y ensanchamiento de la médula. El LCR será siempre inflamatorio, con marcada pleocitosis y elevación de proteínas. El estudio microbiológico debe ajustarse al agente casual, pues las serologías “a ciegas” (por ejemplo, en mielitis virales) rara vez son diagnósticas.
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Mielopatías vasculares Las mielopatías isquémicas tienen síndromes topográficos estereotipados correspondientes a la distribución de las arterias espinal anterior (síndrome cordonal anterior), espinal posterior (síndrome cordonal posterior) y sulcocomisural (síndrome de Brown-Sequard). La clínica es especialmente orientativa en el más frecuente, el de la espinal anterior, pero el síndrome neurológico no orienta respecto a la etiología, que requiere su propio diagnóstico diferencial (disección aórtica o vertebral, coagulopatía, vasculitis, embolismo, hipotensión, coagulopatía). Suele tratarse de pacientes de más de 50 años(4) con factores de riesgo vascular. La clínica es muy aguda (minutos-horas), con nivel sensitivo y alteración de esfínteres. La RM puede ser normal en inicio. Su patrón típico es una lesión T2 que afecta a varias metámeras, con forma en punta de lápiz de localización anterior(6). En la imagen axial puede aparecer la imagen de “ojos de lechuza” por afectación de las astas anteriores. No suele haber engrosamiento medular. La captación puede faltar al inicio y ser irregular en la fase subaguda. Las imágenes de difusión pueden demostrar el edema citotóxico. Asociada al infarto medular puede haber una hiperseñal en la porción dorsal de la médula ósea del cuerpo vertebral. Ocasionalmente este signo puede ser el único hallazgo(12). El LCR no tendrá anomalías o mostrará una leve elevación de proteínas, sobre todo en diabéticos(4). Las malformaciones arteriovenosas (FAV) y los cavernomas medulares son las causas más frecuentes de hematomielia. Las hemorragias intramedulares tienen una topografía transversa muy variable, pero habitualmente es posible determinar su nivel longitudinal, y la RM es específica en la identificación de restos hemáticos. No obstante, puede no identificar la malformación, cuyo diagnóstico requerirá una angiografía. Las fístulas durales producen congestión venosa con paraparesia de curso subagudo o crónico (síndrome de Foix-Alajouanine), pero salpicado de episodios de debilidad que pueden coincidir con el esfuerzo. La RM puede identificar la hiperseñal medular, cuya localización preferente es la torácica. El LCR puede o no ser hemorrágico en la hematomielia, y cuando existe congestión venosa puede haber hiperproteinorraquia sin pleocitosis.
Mielopatía tardía post-radioterapia Tras la irradiación de la médula espinal puede existir una mielopatía precoz, que aparece en los primeros 3 meses, cursa sobre todo con signo de l’Hermitte y se resuelve espontáneamente. Sin embargo, la mielopatía tardía puede presentarse desde pocos meses tras la irradiación hasta 15 años después. Su curso es progresivo. No obstante, su inicio puede confundirse con un cuadro agudo, sobre todo por sus manifestaciones radiológicas. La imagen de RM muestra inicialmente ensanchamiento medular y una lesión larga con captación de gadolinio. En la vértebra adyacente puede haber una hiperseñal T2. Tardíamente hay atrofia medular sin cambios de señal(33). El LCR es normal(4). El antecedente de irradiación es fundamental en el diagnóstico(7).
Mielopatías deficitarias La degeneración combinada subaguda por déficit de vitamina B12 y la mielopatía por déficit de cobre se describen en el capítulo de esta monografía titulado “Síndromes pro-
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gresivos: medulares, del tronco cerebral, del nervio óptico y cognitivos”, por lo que remitimos al lector al mismo.
Mielitis transversa aguda idiopática Podríamos también incluirla entre las mielopatías desmielinizantes(7), pero es mejor considerarla aparte, pues por definición su diagnóstico sigue siendo de exclusión. Aun después de un estudio exhaustivo un buen número de mielopatías transversas serán idiopáticas. Su frecuencia es variable en el conjunto de las MANC, situándose entre el 9% y el 60%. El 16,5% de Seze(4) parece una cifra razonable por las condiciones de su estudio. Las series más actuales y las de mayor tiempo de seguimiento consiguen excluir más diagnósticos, pero también las diferencias en los criterios utilizados crean tasas distintas. Por ello se impone el uso de unos criterios comunes. En el año 2002 el Consorcio de Mielitis Transversa(34) propuso unos criterios que han sido ampliamente aceptados (Tabla 1). Un caso definido de MTA idiopática (MTAI) debe incluir: Tabla 1. Criterios diagnósticos de la mielitis transversa aguda idiopática Criterios de inclusión
Criterios de exclusión
Desarrollo de disfunción sensitiva, motora o autonómica atribuible a la médula espinal
Historia de irradiación previa sobre la columna en los últimos 10 años
Síntomas y/o signos bilaterales (aunque no necesariamente simétricos)
Déficit clínico de clara distribución arterial congruente con una trombosis de la arteria espinal anterior
Nivel sensitivo claramente definido
Vacíos de flujo anormales sobre la superficie de la médula espinal congruentes con MAV
Exclusión de etiología compresiva extra-axial por neuroimagen (IRM o mielografía; la TC de columna no es adecuada)
Evidencia clínica o serológica de enfermedad del tejido conectivo (sarcoidosis, enfermedad de Behçet, síndrome de Sjögren, LES, enfermedad mixta del tejido conectivo, etc.)*
Inflamación dentro de la médula espinal demostrada por pleocitosis de LCR, o índice de IgG elevado, o captación de gadolinio. Si en el momento del comienzo no se cumple ninguno de los criterios de inflamación, repetir la IRM y la punción lumbar entre 2 y 7 días después del síntoma de inicio
Manifestaciones en el SNC de sífilis, enfermedad de Lyme, CIH, HTLV-1, micoplasma y otras enfermedades virales (p. ej., HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV, HHV-6 o enterovirus)*
Progresión hasta el nadir entre las 4 horas y los 21 días siguientes al comienzo de los síntomas (si el paciente despierta con síntomas, los síntomas deben hacerse más pronunciados desde el momento del despertar)
Anormalidades cerebrales en la IRM sugestivas de EM* Historia de neuritis óptica clínicamente aparente
CMV: citomegalovirus; EBV: virus de Epstein-Barr; EM: esclerosis múltiple; HHV: virus del herpes humano; HSV: virus del herpes simple; IgG: inmunoglobulina G; IRM: imágenes por resonancia magnética; LCR: líquido cefalorraquídeo; LES: lupus eritematoso sistémico; MAV: malformaciones arteriovenosas; SNC: sistema nervioso central; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana * No excluye mielitis transversa aguda asociada a enfermedad
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a) Un criterio temporal (nadir entre 4 horas y 21 días). b) Un criterio espacial (síndrome transverso bilateral con nivel identificable). c) Un criterio de exclusión (deben excluirse causas conocidas de MTA). d) Debe demostrarse la inflamación por examen de LCR o RM, pues en caso contrario el caso se calificará como posible. Si la inflamación no puede demostrarse al inicio, las exploraciones se repetirán 27 días después. Los casos con lesiones cerebrales típicas de EM son excluyentes, y aquéllos con instauración en menos de 4 horas son sugestivos de infarto medular. La MTA en que se identifica una causa se denomina MTA asociada a enfermedad, por contraposición a la MTA idiopática. Estos criterios son restrictivos, lo cual resta valor a su uso clínico. En particular, deja fuera a los síndromes parciales y a aquellos en que la punción lumbar o la RM se hayan realizado en momentos donde la inflamación no es manifiesta. En 2005 el grupo de Scott(35) propuso unos criterios alternativos que distinguen las formas completas de las incompletas, y excluyen la necesidad de demostrar la inflamación (Tabla 2). La mayor virtud de estos criterios es que demuestran la distinta naturaleza de ambos grupos en base a su diferente tasa de conversión en EMCD: a los 5 años un 2% en la completa, y un 20-30% en la parcial. No obstante, estos criterios desvirtúan el concepto de MTAI, pues su contenido será inevitablemente más heterogéneo. Existen dos picos de presentación en la segunda y en la cuarta década de la vida. Las lesiones en RM tienen una longitud muy variable, que puede abarcar desde un único segmento a la casi totalidad de la médula. Lo más habitual es que se extienda a lo largo de 3 o 4 segmentos, con lesiones de márgenes netos, localizadas en el centro de la médula ocupando más de 2/3 de su sección, con captación de contraste parcheada periférica y con abombamiento medular. Los segmentos más frecuentemente afectados son los torá-
Tabla 2. Criterios propuestos por Scott para la mielitis transversa aguda completa y parcial Mielitis transversa aguda completa
Mielitis transversa aguda parcial
Debilidad simétrica moderada o grave y disfunción autonómica (vejiga) atribuible a la médula espinal
Disfunción leve sensitiva o motora atribuible a la médula espinal, bilateral o unilateral. Cuando están presentes déficits graves se observa una marcada asimetría
Nivel sensitivo simétrico
Síntomas o signos sensitivos atribuibles a un nivel o hemi-nivel sensitivo o a una lesión en IRM típica de mielitis
Exclusión de otras formas de enfermedad desmielinizante (p. ej., ausencia de lesiones cerebrales sugestivas de EM; considerar: test serológicos de infecciones y autoinmunidad, potenciales evocados, etc.)
Exclusión de otras formas de enfermedad desmielinizante (p. ej., ausencia de lesiones cerebrales sugestivas de EM; considerar: test serológicos de infecciones y autoinmunidad, potenciales evocados, etc.)
La evidencia de inflamación dentro de la médula espinal por IRM o LCR puede o no estar presente
La evidencia de inflamación dentro de la médula espinal por IRM o LCR puede o no estar presente
Progresión hasta el nadir entre 4 horas y 21 días
Progresión hasta el nadir entre 4 horas y 21 días
EM: esclerosis múltiple; IRM: imágenes por resonancia magnética; LCR: líquido cefalorraquídeo
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cicos (80%), seguidos de los lumbares(8,12,36). Dentro de la lesión de alta señal T2 puede existir una pequeña zona isointensa central (“signo del punto” o dot sign), que no se da en otras lesiones intramedulares. En el LCR suele haber pleocitosis moderada (50-100) y aumento de proteínas, mientras que la presencia de BOC es mucho menos frecuente que en la EM y a menudo transitoria. Una evolución desfavorable de la mielitis, con secuelas más graves, se puede predecir por niveles elevados en LCR de proteína 14.3.3, interleucina-6, enolasa no específica, proteína básica de mielina y proteína S-100(36).
Otras causas de mielopatía aguda La electrocución puede producir un daño medular grave. Parece que no debería plantear problemas de diagnóstico diferencial, pero puede aparecer semanas o meses después de la descarga eléctrica(37) y producir un síndrome transverso o parcial. La administración intratecal de quimioterápicos puede inducir una mielopatía necrotizante semejante a la paraneoplásica. Se ha descrito con el metotrexato, la citarabina, la doxorubicina y la vincristina. También se ha descrito mielopatía aguda anterior no reversible con el consumo de heroína(38). El óxido nitroso utilizado en anestesia puede producir una inactivación de la vitamina B12, con la consiguiente mielopatía aguda(39). En la propuesta de criterios diagnósticos de la MTAI del Consorcio de Mielitis Transversa(34) se citan la lipomatosis epidural y el embolismo fibrocartilaginoso como causas no inflamatorias de mielopatía aguda junto a las mielopatías vasculares y la radiación. Se trata de dos enfermedades muy raras. La lipomatosis epidural acompaña a hipercortisolismo endógeno o exógeno. Aunque excepcionalmente es primaria, puede producir compresión medular principalmente en segmentos torácicos. El embolismo fibrocartilaginoso se produce por isquemia secundaria a material intravascular procedente de un disco intervertebral dañado; afecta más a segmentos cervicales, y los síntomas se producen en dos tiempos: dolor por lesión discal, periodo libre y clínica de isquemia medular.
3/
La orientación desde el síndrome
El diagnóstico diferencial real se basa en los hallazgos clínicos y paraclínicos y en las decisiones que deben tomarse en cada momento. No se trata sólo de analizar el mismo problema desde otro punto de vista. Disponer del diagnóstico final es lo ideal para el tratamiento, pero se puede tardar años o no llegar nunca. Mientras tanto hay que tomar decisiones terapéuticas, que sólo pueden basarse en la valoración de la semiología y en aquello de lo que nos informa ésta sobre la fisiopatología y las posibilidades diagnósticas.
El síndrome clínico La topografía medular es el primer parámetro a valorar. Los cuadros transversos completos son propios de infecciones víricas y mielitis parainfecciosas. La hemisec-
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ción medular orienta a una EM y muy rara vez a una causa vascular. El déficit cordonal posterior agudo es propio del déficit de vitamina B12, mientras que el cordonal anterior es característico de la mielopatía isquémica. Se ven síndromes centrales en la NMO y en hemorragias intramedulares. Lesiones discretas que afectan a fascículos aislados nos orientan a EM, origen paraneoplásico o déficit de vitamina B12. Rara vez una EM puede producir también afectación de tractos medulares aislados, como ocurre en el síndrome de la mano inútil, debido a una lesión en el tracto posterior cervical(40). Junto al síndrome topográfico medular debemos buscar sistemáticamente una afectación cerebral concomitante. Esto es difícil en presencia de afectación medular. Debe prestarse especial atención a los pares craneales, sobre todo en busca de neuropatía óptica y/o de anomalías de la movilidad ocular extrínseca. La exploración general debe buscar signos de infección vírica (adenopatías, rash, erupción herpética), bacteriana (endocarditis, eritema crónico migrans), signos asociados a enfermedad sistémica (úlceras orales o genitales, artritis, rash, síndrome seco, Raynaud, uveítis, eritema nodoso). La recurrencia es propia de la EM, la NMO, las conectivopatías y el síndrome antifosfolípido.
Análisis en sangre Los exámenes rutinarios del hemograma, la coagulación y la bioquímica hemática rara vez serán anormales, pero deben ser leídos con atención. Cuando muchas cosas son posibles, los detalles son importantes: leucocitosis (mielopatías bacterianas), leucopenia (LES), macrocitosis (vitamina B12), proteína C reactiva (PCR) y otros reactantes (enfermedades sistémicas, neoplasias), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) (síndrome antifosfolípido). Las determinaciones más específicas a realizar en todos los casos deberían incluir vitamina B12 y fólico, marcadores de enfermedades sistémicas (AAN, AAF, anticuerpos SS-A y B, enzima convertidora de angiotensina), anticuerpos a virus neurotropos (herpes simple, varicela-zóster, citomegalovirus [CMV], virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], virus de Epstein-Barr [VEB]) y serología de Borrelia. Se han descrito algunos anticuerpos antineuronales asociados a mielopatía paraneoplásica, pero su determinación no es habitual por el momento. Sí lo es el estudio de NMO-IgG, aunque su sensibilidad en nuestro medio está por determinar. La determinación de NMO-IgG debería realizarse cuando menos en los casos de MTLE, mielitis recurrente y neuropatía óptica antecedente o concomitante, diagnosticada por clínica o por potencial evocado visual. La presencia de NMO-IgG y, en menor grado, de anticuerpos SS-A implica mayor riesgo de recurrencia de la mielitis.
Análisis en líquido cefalorraquídeo El examen citobioquímico básico del LCR es ya de por sí muy informativo, aunque no diagnóstico. El recuento celular es normal en la mielopatía isquémica, la EM, las mielopatías deficitarias y la mielopatía post-radioterapia. Los recuentos con frecuencia son moderadamente elevados en la NMO (< 50), las enfermedades sistémicas y la MTAI;
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algo más incrementados en las postinfecciosas (50-300), y marcadamente altos en las infecciosas. Las proteínas siguen un patrón semejante. Debe investigarse la presencia de BOC de IgG, que serán positivas en el 90% de las EM pero también en menor grado en enfermedades sistémicas (incluyendo el 20% de las NMO), cuadros postinfecciosos y posvacunales y MTAI. Las BOC presentes en la EMAD, encefalomielitis aguda posvacunal, mielopatía aguda postinfecciosa, mielopatía aguda posvacunal y MTAI son a menudo transitorias. Son negativas en las mielitis isquémicas. El valor de las BOC IgM es predictivo, pues su presencia implica mayor tasa de conversión en la EMCD. Dado que la EM es la causa más frecuente de MANC, es razonable la determinación de BOC IgM ya en el primer examen de LCR. Los cultivos de LCR rara vez serán positivos si no hay una sospecha de cuadro infeccioso agudo. Tampoco el examen serológico amplio, realizado en paralelo al suero, suele ser diagnóstico sin una orientación clínica. Se incluyen virus del grupo herpes (simple, zóster, VEB, CMV), VIH, hepatitis, diversos enterovirus, micoplasmas, lúes y Borrelia. Disponemos de estudios de PCR para el examen de diversos virus y bacterias, y debemos considerarlos sobre todo en las mielopatías infecciosas graves (virus herpes simple y varicela-zóster), así como en presencia de polirradiculitis (CMV).
La resonancia magnética En una mielopatía aguda el uso de otra técnica de imagen que no sea la RM no es justificable más que por su falta de disponibilidad. Si el cuadro clínico exige descartar con urgencia una compresión medular, estará justificado el uso de otras técnicas (mielografía o mielotomografía axial computarizada [mielo-TAC]) y posteriormente estudiaremos la médula con RM.
Resonancia magnética medular
Figura 2. Neuromielitis óptica. Extensa hiperseñal que afecta a la médula espinal en todo su diámetro y en múltiples niveles contiguos cervicales (caso del Hospital Universitario La Fe de Valencia).
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No hay imágenes patognomónicas en la RM medular, aunque determinados rasgos son, sin embargo, de gran utilidad: a) Extensión longitudinal. Las lesiones cortas (1-2 segmentos) son propias de la EM (Figura 1) y acompañan con frecuencia a síndromes parciales, mientras que las extensas (más de 3 cuerpos vertebrales) lo son de la NMO (Figura 2) y suelen acompañar a los síndromes transversos completos. Aunque la descripción clásica de la MTLE se
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hizo en la NMO, puede darse también en enfermedades sistémicas y en mielitis parainfecciosas. En este último caso es más frecuente la captación de gadolinio que en la NMO(6). Pese a lo dicho, la longitud lesional es muy variable en la MTAI, la EMAD y la MPI. b) Extensión transversal. Las lesiones posterolaterales son propias de la EM; las anteriores, de la mielopatía isquémica; las posteriores, del déficit de vitamina B12, y las centromedulares, de la NMO, la mielopatía isquémica, la mielopatía postinfecciosa y las enfermedades sistémicas. La afectación bilateral longitudinalmente extensa de tractos específicos medulares, sobre todo si la lesión es captante, es altamente sugestiva de un síndrome paraneoplásico(7). Las lesiones medulares transversas completas son más frecuentes en la NMO, la MTAI y la MPI. c) Engrosamiento medular. El engrosamiento es propio de lesiones graves con afectación de toda la médula: MTAI completa, NMO, mielitis necrotizante y mielitis infecciosas. d) Captación de contraste. Es común en las mielopatías desmielinizantes, en la MTAI y en las asociadas a enfermedad sistémica, mientras que es rara en la mielopatía isquémica. e) Multiplicidad de las lesiones. Un patrón de lesiones parcheadas es más propio de la EM, la afectación medular de la EMAD, las enfermedades sistémicas y la NMO. f) Nivel afectado. Los niveles altos (cérvico-dorsales) se afectan más en la EM, la MPI y el déficit de vitamina B12. La unión cérvico-torácica es el lugar preferente de la sarcoidosis. Los niveles torácicos son más frecuentes en la mielopatía de las enfermedades sistémicas, la MTAI y los abscesos bacterianos. Los niveles bajos (región torácica inferior, región lumbar y cono medular) son propios de la mielopatía isquémica. g) Evolución. La mielopatía necrotizante tiene un patrón ascendente característico. Las lesiones desmielinizantes puras no asociarán una atrofia medular como secuela. El engrosamiento inicial seguido de atrofia se ve en las mielopatías graves (necrotizante, NMO), en la mielopatía post-radiación y en la sarcoidosis. La correlación clínico-radiológica respecto al nivel de lesión puede no ser buena, por lo que siempre se requiere un examen medular completo(41).
Resonancia magnética cerebral Debe realizarse RM cerebral en toda MANC. Las razones son evidentes: puede haber afectación cerebral subclínica en la EM, la EMAD, en la neuroborreliosis y en las enfermedades autoinmunes sistémicas, mientras que su existencia es excluyente en la NMO inicial y la MTAI. También nos descarta lesiones cerebrales que puedan simular mielopatía y, en caso de SCA, la RM cerebral sigue siendo el mejor factor pronóstico de conversión a EMCD. Las lesiones predominantes en el LES y el síndrome antifosfolípido son las subcorticales, mientras que en la EM lo son las periventriculares. Las lesiones ovoideas elongadas y los agujeros negros son más propios de la EM(10).
Causas de resonancia magnética normal(7) Ante un cuadro clínico medular agudo, la RM medular normal puede ser desconcertante, pero un 10% de los pacientes no tienen lesiones detectables en RM, y en un 40% no hay captación de gadolinio(41).
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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La primera cuestión es si realmente es una mielopatía, pues las polirradiculitis agudas pueden ser equívocas e incluso, rara vez, conservar los reflejos tendinosos. No obstante, ante un cuadro medular grave es poco probable encontrar la disociación albúmino-citológica de un Guillain-Barré. El problema es mayor en lesiones medulares pequeñas, pero entonces los síntomas son asimétricos y de predominio sensitivo. La captación de contraste en las raíces y la electromiografía pueden ser de ayuda. En ocasiones, una mielitis grave puede mostrar potenciales de denervación por lesión de las raíces ventrales, lo que indicaría un peor pronóstico. Asimismo, algunas lesiones cerebrales pueden simular una paraparesia por lesión medular (trombosis venosa, oclusión de las arterias cerebrales anteriores...), o puede tratarse de una simulación. La segunda cuestión es si el cuadro es realmente agudo. En las mielopatías subagudas y crónicas la RM es frecuentemente normal, tanto si el origen es degenerativo (por ejemplo, en la enfermedad de Friedreich) como infeccioso (mielopatía por HTLV-1) o carencial (déficit de cobre). Sin embargo, diversas alteraciones (infecciones, traumas, fatiga) pueden producir agravamientos que simulen el inicio agudo de un cuadro desapercibido hasta el momento. La tercera cuestión es que puede que la lesión realmente no se aprecie, quizás por ser demasiado pequeña, por artefactos de movimiento o porque la RM se hizo demasiado pronto (sobre todo en mielopatías isquémicas) o demasiado tarde (sobre todo en mielopatías inflamatorias de buen pronóstico). También se han documentado casos de mielopatía transversa grave con RM normal y LCR sin signos inflamatorios pero con BOC presentes(6). Si añadimos que sólo 1/3 de los pacientes con RM normal(41) tienen un cuadro sensitivo leve, es posible que puedan existir mecanismos de lesión axonal no bien conocidos que sean predominantes en un pequeño porcentaje de pacientes y que produzcan lesiones poco manifiestas en la RM. Actualmente se considera que las técnicas de RM más adecuadas son las secuencias short-tau inversion recovery fast spin echo y las secuencias T2-weighted fast spin echo(41). Sin duda, la mejora de las técnicas de imagen permitirá en el futuro incrementar las tasas de detección.
Otras exploraciones Los potenciales evocados son de ayuda en la búsqueda de lesiones no medulares. Debido a la frecuente asociación de neuritis óptica, tanto en la NMO como en otras enfermedades, deberían realizarse los potenciales evocados visuales en toda mielopatía aislada. Los potenciales somato-sensoriales en miembros inferiores están afectados en el 85% de los casos de MTAI, y su normalidad es un factor de buen pronóstico funcional(36). La radiografía de tórax también debe realizarse en todos los casos en búsqueda de neoplasias o de su afectación en enfermedades sistémicas. Por último, en función de las sospechas concretas de cada caso, deberán plantearse otras exploraciones (arteriografía medular, aortografía, TAC tóraco-abdominal, biopsia cutánea, biopsia de glándulas salivares, test de Schirmer, test de Kveim, complemento, anticuerpos anti-ADN).
78
[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
Un algoritmo diagnóstico La mielopatía aguda es una urgencia, por lo que en los pasos de su diagnóstico deben definirse prioridades(34): 1. Descartar una etiología compresiva: es necesaria la RM o la mielografía-TAC. 2. Definir la presencia o ausencia de inflamación medular. Es necesaria la RM con contraste y la punción lumbar con estudio en LCR de células, proteínas, cociente de IgG y BOC. 3. Definir la extensión de las lesiones fuera de la médula. Es necesaria la RM cerebral y los potenciales evocados visuales. La clínica y los resultados de estas pruebas nos orientarán el estudio etiológico. En la Figura 3 se describe el algoritmo diagnóstico de estos procesos. Ante el hallazgo de cambios inflamatorios abordaremos el diagnóstico diferencial etiológico, cuyos rasgos más destacados se resumen en la Tabla 3.
Síndrome medular transverso
Descartar compresión (IRM o mielografía)
Ausencia de compresión medular
Compresión medular
LCR
IRM medular
IRM cerebral
Normal
Inflamación
Normal
Vascular
Diagnóstico etiológico (Tabla 3)
No mielopatía precoz/tardía
Figura 3. Diagnóstico del síndrome medular transverso. IRM: imágenes por resonancia magnética; LCR: líquido cefalorraquídeo.
79
80
Torácica
++
++
+++
Central
Torácica
++
++
0
0
++
+
+
Ubicación axial
Ubicación longitudinal
Engrosamiento
Captación
Múltiples
Cerebral
Células
Proteínas totales
BOC
+++
0
0
++
++
+
0
Cervical
Posterolateral
< 50%
Corta
EM
+
+
+
0
0
+
++
Torácica
Central
> 50%
Extensa
NMO
+
+
+
++
++
++
+
Torácica
Central
> 50%
Variable
Sistémicas
+
+++
+++
0
0
++
++
Torácica
Central
> 50%
Variable
Infecciosas
0
0
0
0
0
+
++
Torácica
Central
> 50%
Extensa
+
+
+
0
0
+
++
Torácica
Variable
Variable
Extensa
Radioterápica Paraneoplásicas
0
0
0
++
0
+
+/0
Lumbar
Anterior
> 50%
Extensa
Isquémicas
BOC: bandas oligoclonales; EM: esclerosis múltiple; EMAD: encefalomielitis aguda diseminada; IRM: imagen por resonancia magnética; LCR: líquido cefalorraquídeo; MTAIC: mielitis transversa aguda idiopática completa; NMO: neuromielitis óptica
+
+
+
++
Central
> 50%
> 50%
Amplitud
Variable
Variable
EMAD
Longitud
MTAIC
Tabla 3. Característica de IRM y LCR de las principales mielopatías agudas no compresivas
[ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
]
[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Índice
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{ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica } La neuromielitis óptica Autores: José Manuel López Arlandis1, Rocío Mañes Mateo1 Editores: Bonaventura Casanova Struch2, Xavier Montalbán Gairin3 Unidad de Neurología. Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy (Alicante) Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Fe. Valencia 3 Unidad de Neuroinmunología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona 1
2
1/ Evolución nosológica de la neuromielitis óptica 2/ Epidemiología de la neuromielitis óptica 3/ Cuadro clínico 4/ Patogenia 5/ Exploraciones complementarias 6/ Criterios diagnósticos 7/ Pronóstico 8/ Tratamiento 9/ Más allá de la forma clásica de neuromielitis óptica Bibliografía 83
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Resumen La NMO es un trastorno autoinmune humoral que afecta selectivamente a la médula espinal y al nervio óptico. Se producen depósitos de IgG e IgM perivasculares con activación del complemento y lesiones de la sustancia blanca y gris. El auto-anticuerpo NMO-IgG (o anticuerpo AQP4) es responsable del 75% de los casos de curso recurrente y del 10% de los monofásicos. Se dirige contra el canal de agua aquaporina-4, que se encuentra en los podocitos astrocitarios en la zona central de la médula, periacueducto, hipotálamo y cabeza del nervio óptico. Es una enfermedad rara, con prevalencia de 0,5-4/100.000. Afecta más a mujeres en la tercera década, y es más grave que la EM. Es más común y grave la forma recurrente (70%) que la monofásica descrita por Devic. La neuritis óptica es a menudo bilateral, y la mielitis es transversa completa. En sangre es común la presencia de otros auto-anticuerpos. En LCR hay pleocitosis y no suele haber BOC. La RM medular muestra lesiones centromedulares que ocupan 3 o más segmentos medulares (MTLE). En la RM cerebral puede haber lesiones en el 60% de los casos, en su mayoría inespecíficas, pero otras veces afectan a las zonas ricas en AQP4 o a la sustancia blanca hemisférica, y pueden ser sintomáticas. El diagnóstico exige que exista mielitis y neuritis óptica, junto con 2 de estos 3 criterios: NMO-IgG (+), ausencia de lesiones en RM cerebral propias de EM, o MTLE. Si sólo hay neuritis óptica o mielitis, hablaremos de síndrome de alto riesgo. El tratamiento de los brotes debe ser precoz y se realiza con dosis elevadas de metil-prednisolona, y plasmaféresis si no hay mejoría. Las recaídas se previenen con inmunosupresores, sin que exista evidencia de cuál es mejor: azatioprina, ciclofosfamida, mitoxantrona, ciclosporina, micofenolato o rituximab. La NMO-IgG se encuentra también en muchos casos de mielitis recurrente (50%) y no recurrente (25%), que pueden, por tanto, ser formas parciales de NMO y constituyen, con la forma completa, la llamada enfermedad del espectro NMO. También está presente en un 60% de las formas óptico-espinales de EM, por lo que es posible que muchas de éstas sean NMO recurrentes. La NMO es ahora el paradigma de las enfermedades desmielinizantes por autoinmunidad humoral, pero más allá de la NMO-IgG quedan muchas cuestiones por resolver, a fin de conseguir un tratamiento más precoz y eficaz.
84
[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
1/
Evolución nosológica de la neuromielitis óptica
Desde su descripción, el concepto de neuromielitis óptica (NMO) ha pasado por tres fases: 1. La enfermedad. En 1894 Fernand Gault presentó su tesis doctoral, dirigida por Eugène Devic, bajo el título De la neuromyélite optique aiguë. En ella describía un paciente de Devic y 16 más recogidos de la literatura de lo que hoy llamaríamos una forma monofásica aguda de la enfermedad. Se dibujaba el cuadro estereotipado de una nueva dolencia. Los criterios de Devic y Gault exigían que una mielitis aguda y una neuritis óptica (NO) bilateral ocurrieran a la vez o separadas por pocas semanas. 2. El síndrome. Durante las siguientes décadas la NMO fue considerada una forma de esclerosis múltiple (EM) particularmente grave (curso monofásico con secuelas) y de localización peculiar (sólo NO y mielitis). La asociación de lesiones medulares y de los nervios ópticos también estuvo ligada a otras enfermedades autoinmunes, a infecciones y a la presencia de marcadores inmunológicos órgano y no órgano-específicos (Tabla 1). Por tanto, la NMO pasó a ser contemplada como un síndrome con etiologías diversas. 3. El complejo. En 1999 se iniciaron en la Clínica Mayo las investigaciones que conseguirían en 2004 describir un anticuerpo ligado a la NMO con alta especificidad: la NMO-IgG o anti-aquaporina-4 (Ac AQP4). La NMO volvía a ser una enfermedad, de la cual se fijaron criterios claros. Sin embargo, este marcador demostró estar presente con gran frecuencia en otras tres situaciones: a) formas particulares de EM con afectación óptico-espinal predominante (EM óptico-espinal [EMOE] asiática); b) mielitis o NO monofásicas o recurrentes, y c) enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico [LES], síndrome de Sjögren [SS]…) con afectación medular y/o de nervios ópticos. Este nuevo camino desde una patogenia a una enfermedad con facetas diversas ha definido lo que se ha dado en llamar la enfermedad del espectro NMO (EE-NMO, neuromielitis optica spectrum disease).
2/
Epidemiología de la neuromielitis óptica
La NMO es una enfermedad rara. Debemos buscar estudios recientes que apliquen los criterios diagnósticos actuales, pues los datos anteriores son muy variables. En el estudio realizado en La Toscana(1) la prevalencia de EE-NMO fue de 1,5 casos por 100.000 habitantes, con una ratio respecto a la EM de 1/42,7. Un 56% de ellas fueron NMO definidas, un 38% NO, un 77% tenían lesión medular extensa, y un 23% lesiones cerebrales. En la Martinica la prevalencia fue de 4,2/100.000 habitantes en 2007(2), y en Cuba, de 0,52/100.000, no existiendo diferencias significativas entre razas(3). En otras poblaciones sí ha existido diferencia interracial. La enfermedad es, de hecho, más frecuente en población oriental y negra que en la occidental. En los EE UU prevalece entre nativos america-
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Tabla 1. Distintas enfermedades y marcadores que han sido asociados a la neuromielitis óptica
Enfermedades sistémicas autoinmunes
Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjögren Enfermedad mixta del tejido conectivo Poliarteritis nodosa Tiroiditis de Hashimoto Miastenia gravis Púrpura trombótica trombocitopénica Anemia perniciosa Colitis ulcerosa Colangitis esclerosante primaria
Auto-anticuerpos
Anticuerpo anti-peroxidasa tiroidea Anticuerpos antinucleares Anticuerpos anticardiolipina Anticuerpos anti-SSA y anti-SSB Anticuerpo citoplásmico antineutrófilo-perinuclear (p-ANCA) Factor reumatoide
Infecciones
Virus varicela-zóster Virus de Epstein-Barr VIH Tuberculosis
Tóxicos (formas subagudas con neuropatía)
Clioquinol Tuberculostáticos
Enfermedades desmielinizantes
Esclerosis múltiple Encefalomielitis aguda diseminada Encefalomielitis posvacunal
nos, hispanoamericanos, asiáticos y de origen mediterráneo y africano(4). Entre los árabes es más común en el Golfo Pérsico que en el Mediterráneo, y en el Caribe y Brasil es más frecuente entre los negros que en los caucásicos(5). En estas poblaciones es también menos frecuente la EM, con lo que la ratio NMO/EM puede llegar a ser de 1/1(5,6). En India, el 9-24% de los casos de enfermedad desmielinizante cumplen criterios de NMO(7).
3/
Cuadro clínico
La enfermedad se presenta algo más tarde que la EM, entre los 35 y los 47 años. La media es de 39 (10 años más que en la EM)(8). Existen también casos infantiles, y 1 caso iniciado a los 81 años(9). Hay predominio en mujeres (3-9/1), mayor que el observado en la EM. Hasta un 20-30% de los pacientes sufren una infección viral previa al inicio de los síntomas neurológicos(6). También se ha descrito el inicio tras timectomía en la miastenia gravis(10).
86
[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
Como es lógico, en la NMO debe haber mielitis y NO. Los síntomas se desarrollan en días. No es necesario que la mielitis sea transversa completa(11), aunque suele serlo. La NO puede ser uni o bilateral, o incluso puede estar representada por la alteración de los potenciales evocados(4). En el inicio no suele haber síntomas de afectación cerebral, pero hoy en día éste no es un dato excluyente. El tiempo transcurrido entre la NO y la mielitis no es relevante para el diagnóstico, aunque no podremos hablar de NMO hasta que no se den ambas. Cuando sólo exista NO o mielitis hablaremos de formas parciales o incompletas de NMO o bien de síndromes de alto riesgo. La enfermedad se inicia indistintamente como NO o como mielitis en caucásicos, mientras que en africanos es más frecuente el inicio como NO. La NO es grave en comparación con la de la EM, frecuentemente bilateral y con mala respuesta a corticoides. La mielitis suele presentarse como un síndrome transverso completo, con alteración de esfínteres, nivel sensitivo, espasmos flexores y dolor raquídeo o signo de l’Hermitte. Se ha descrito el mioclonus segmentario(12). No existe un límite de tiempo entre la presentación de la mielitis y la NO (o viceversa). En un 80% de los casos el cuadro se completa en menos de 3 meses (mielitis más NO), pero ello depende de la forma clínica. Existen dos formas definidas por la evolución: las formas monofásicas y las recurrentes. Las formas monofásicas constituyen el 32% de los casos(11). Son igual de frecuentes en mujeres y hombres y se inician antes, a los 29 años de media. En ellas sólo existe un brote de la enfermedad a lo largo de la vida, y el cuadro se completa en una media de 5 días. Hasta 1/3 de ellas comienzan simultáneamente con NO bilateral y mielitis. Las formas recurrentes constituyen el otro 68%. Son más frecuentes en mujeres (5/1), con inicio más tardío (promedio de 41 años), y en ellas el cuadro es completo en una media de 166 días(11). Los brotes en las formas recurrentes de NMO son más frecuentes que en la EM. Ante un primer brote completado, son predictores de forma recurrente el sexo femenino, el inicio a una edad superior a los 40 años, un primer brote leve, la presencia de marcadores de autoinmunidad y un mayor tiempo sin completar el síndrome. El riesgo de sufrir una forma recurrente aumenta 2,6 veces por cada mes transcurrido entre la afectación óptica y la medular. Los cuadros que se completan en un mes suelen ser monofásicos, mientras que pasados 6 meses son casi siempre recurrentes. Sin embargo, ésta es una observación retrospectiva. Ante un primer episodio de NO o mielitis que acabe siendo una NMO recurrente, el cuadro puede tardar años en completarse: el 55% lo hará en el primer año, el 78% en el tercero, y a los 5 años el 90%. Será pues importante disponer de otros medios que nos permitan prever el riesgo de NMO ante un cuadro incompleto. La progresión secundaria es muy rara en la NMO recurrente. Wingerchuk(13) encontró sólo 2 casos entre 96 pacientes con 6,1 años de seguimiento. De haber sido pacientes con EM, habría sido esperable que 21 sufrieran progresión en este periodo. Los pacientes con infección previa al desarrollo de NMO tienen rasgos propios(14). El curso es con más frecuencia monofásico, con un síndrome grave y con secuelas. Suelen ser seronegativos para la NMO-IgG, y los agentes infecciosos previos más frecuentes son el virus de la varicela-zóster y el Mycobacterium pneumoniae. La NMO puede aparecer en la edad pediátrica, aunque es rara. La NMO infantil ha sido referida como una enfermedad monofásica y de buen pronóstico(15). Sin embargo, en un estudio de 88 pacientes NMO-IgG positivos en EE UU el perfil clínico fue diferente(16). El paciente tipo es un niño no caucásico, con forma recurrente, sin predominio de NO o mielitis, con otros auto-anticuerpos positivos, síntomas de afectación encefálica
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[
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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(encefalopatía, vómitos, ataxia, oftalmoparesia, crisis) y lesiones cerebrales en resonancia magnética (RM). Hasta un 45% de los niños con NMO y seropositivos a NMO-IgG tienen síntomas cerebrales.
4/
Patogenia
Factores inmunológicos En 2004 Lennon(17) describió un anticuerpo específico presente en el suero de los pacientes con NMO. La determinación se realizó mediante inmunofluorescencia indirecta sobre tejido cerebral de ratón. En el estudio se incluyeron 102 pacientes estadounidenses con NMO o síndromes de alto riesgo, 12 japoneses con EMOE y 14 pacientes positivos obtenidos de 85.000 sueros de posibles cuadros paraneoplásicos. El anticuerpo, llamado MNO-IgG, se fijó a los microvasos, la pía, subpía y los espacios de Virchow-Robin. En el grupo de NMO clásica, la sensibilidad fue del 73%, y la especificidad del 91%. En el grupo de EMOE, la sensibilidad fue del 58%, y la especificidad del 100%, y en los pacientes de alto riesgo la sensibilidad fue del 50%. De los 14 positivos incidentales 12 resultaron tener una NMO o un síndrome de alto riesgo. La presencia de NMO-IgG fue mucho mayor en las formas recurrentes (86%) que en las monofásicas (12,5%). Al siguiente año, Lennon(18) describió que la NMO-IgG se ligaba selectivamente al canal de agua aquaporina-4 (AQP4), localizado en los podocitos de la astroglía que rodean a los capilares conformando la barrera hematoencefálica. Se trata del canal de agua predominante en el sistema nervioso central (SNC). En el mismo complejo proteico que la AQP4 se encuentra la EAAT2 (sodium-dependent excitatory aminoacid transporter-2), cuyo papel es fundamental en la recaptación de glutamato. La AQP4 se expresa con intensidad en la zona central de la médula, el periacueducto, el periepéndimo, el hipotálamo y la cabeza del nervio óptico. La AQP4 tiene un efecto facilitador del edema citotóxico, mientras que promueve la eliminación del edema vasogénico(19). Pese a la alta especificidad, se han descrito casos de EM clínicamente definida (EMCD) con lesiones extensas (> 10 segmentos vertebrales) y NMO-IgG positiva(20). Por otro lado, una sensibilidad del 73% deja fuera un 27% de falsos negativos. Éstos pueden ser atribuidos a una falta de sensibilidad de la técnica de inmunofluorescencia, al uso de tejidos de ratón, a la existencia de otros auto-anticuerpos no conocidos o a la inclusión de cuadros de muy corta evolución. En un estudio posterior utilizando células humanas transfectadas con AQP4 (células de riñón embrionario)(21) la sensibilidad aumentó al 91% en la NMO y al 85% en síndromes de alto riesgo, ambos con especificidad del 100%. Los anticuerpos detectados con esta técnica se denominan Ac AQP4. El uso de AQP4 recombinante humana aumenta la sensibilidad de la técnica(22) (Tabla 2). Sin embargo, pese a la mejora de la sensibilidad de las técnicas, en todas las series y especialmente en las asiáticas, hay una presencia constante de casos seronegativos. El cuadro clínico, inmunopatológico y terapéutico de la NMO es igual entre seropositivos
88
[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
Tabla 2. Técnicas de determinación de los anticuerpos contra la aquaporina-4 en la neuromielitis óptica* Método
Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
IFI en tejido de ratón (NMO-IgG) Lennon (2004)(17) Saiz (2007)(42) Marignier (2008)(43) Fazio (2009)(41) McKeon (2009)(40)
86 100 54 39 58
91
IFI en células humanas (anticuerpos anti-AQP4) Takahashi (2007)(21) Fazio (2009)(41) Jarius (2010)(44) Jarius (2010) (AQP4 recombinante)(44)
91 39 66 78
100 100
Radioinmunoprecipitación Paul (2007)(96) Fazio (2009)(41) McKeon (2009)(40)
57 33 33
98 100
Fluoroinmunoprecipitación Waters (2008)(39)
83
100
ELISA Hayakawa (2008)(97)
71
98
Citometría de flujo Fazio (2009)(41)
30
95
Western blot Marnetto (2009)(98)
81
97
94 100
* En redonda, NMO; en cursiva sólo NMO recurrente. La especificidad está referida a la EM
y seronegativos(7), exceptuando un peor pronóstico de los seropositivos en el Caribe(23). La conclusión es que podrían existir diferentes dianas inmunológicas que den lugar a procesos inmunopatogénicos comunes(8). Los títulos de la NMO-IgG varían con la actividad de la enfermedad(24), incrementándose durante las recaídas. Los auto-anticuerpos no NMO-IgG que puedan estar presentes (anticuerpos antinucleares [ANA], SS-A…) no se modifican. Los títulos disminuyen bajo tratamiento inmunosupresor (más con rituximab que con azatioprina o ciclofosfamida), pero no con interferón (IFN)-β. La variabilidad entre individuos impide, como sucede en la miastenia gravis, fijar unos títulos indicadores de reactivación que sirvan para cualquier paciente. Los títulos tampoco tienen valor pronóstico de la gravedad del brote, valor que, sin embargo, sí posee la medición de la capacidad del suero del paciente para dañar células que expresen AQP4 en presencia de complemento(25). Además de los anticuerpos NMO-IgG, también los Ac anti-AQP4 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (ceguera y lesiones medulares extensas) y descienden con la inmunosupresión, permaneciendo bajos durante la remisión. Estos anticuerpos son detectables en
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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líquido cefalorraquídeo (LCR) en relación 1/500 respecto al suero(21), por lo que serán indetectables en LCR si en suero los títulos son bajos. Sin embargo, se ha descrito la positividad de la NMO-IgG restringida al LCR(26). Los anticuerpos contra la AQP4 no son simples marcadores, sino que participan de un modo determinante en la producción de lesiones. Se sintetizan en el tejido linfoide fuera del SNC, aunque recientemente se ha descrito su producción intratecal al principio de la enfermedad(27). Sus dianas se sitúan en la barrera hematoencefálica, en regiones cerebrales con alta expresión de la AQP4, o en regiones libres de barrera. Es allí donde se produce la destrucción tisular y los cambios en la microvasculatura. Los anticuerpos se fijan sólo a la isoforma M23 de la AQP4, ya que sólo ésta forma los agregados ortogonales necesarios para la fijación(28). La inactivación y posterior internalización afecta tanto al canal de agua como a la proteína EAAT2, produciéndose un doble mecanismo de lesión: la inactivación del transporte de agua en los astrocitos y la citotoxicidad del glutamato extracelular, que afecta tanto a los oligodendrocitos como a las neuronas(29). La inflamación se produce por activación del complemento, deposición perivascular de IgM e IgG y atracción de los macrófagos. Existe una extensa desmielinización, necrosis y cavitación, que afectan tanto a la sustancia blanca como a la gris, con buena definición de los bordes de las placas. Hay engrosamiento endotelial sin cambios vasculíticos, depósito perivascular de complemento e inmunoglobulinas, presencia de eosinófilos y marcada infiltración de macrófagos con restos glicoproteicos de mielina. Realmente aún quedan dudas sobre el papel de la AQP4 en la NMO. La inyección de Ac AQP4 en ratas sólo produce lesiones cerebrales si previamente se induce una encefalitis alérgica experimental o se aporta complemento humano(30,31). Sin embargo, in vitro la acción de la NMO-IgG es directa, sin precisar linfocitos T antígeno-específicos(32). Tampoco conocemos por qué no existen lesiones en otros órganos como el riñón, el pulmón, el oído interno, el músculo y la mucosa gástrica, que también tienen este antígeno, ni la causa de que los anticuerpos puedan no producir la enfermedad durante años(33). Tampoco está claro por qué la deleción del gen de la AQP4 no induce cuadros semejantes a la NMO en ratones(34), y desde luego conocemos muy poco sobre los mecanismos lesionales en los casos NMO-IgG negativos.
Factores genéticos A pesar de la predominancia racial, existen pocas pruebas de la intervención de factores genéticos en la NMO. En Japón el HLA-DPB1*0501 es más frecuente en la NMO que en la población general, pero no es clara la diferencia respecto a la EM. Esta diferencia tampoco se da en Francia(35), aunque en este país el alelo DPB es raro en caucásicos. No existe la asociación con el HLA-DRB1*1501 que se observa en la EM(4). En mulatos brasileños el HLA-DRB1*03 es más frecuente en pacientes con NMO, mientras que el HLA-DRB1*15 lo es en pacientes con EM(36). Los casos familiares y la asociación en gemelos es muy infrecuente. No hay mutaciones propias. En una serie de más de 100 casos esporádicos y familiares se encontraron sólo 2 pacientes con mutaciones de sentido erróneo (missense) en el gen de la AQP4, situado en 18q11.2-q12.1. Las mutaciones afectaban además a la isoforma M1 y no a la
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[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
M23, que es la diana de la AQP4-IgG. No obstante, no hubo mutaciones en el grupo control, con lo que se plantea, como en otras enfermedades autoinmunes, la posible existencia de factores de susceptibilidad genética(7). Este hecho se demuestra en el trabajo de Kim(37), un estudio de asociación genómica amplia que realiza un mapeo mediante SNP (polimorfismos simples puntuales) y encuentra una región en CYP7A1 con un marcado efecto protector sobre la NMO (genotipo G/G de rs3808607).
5/
Exploraciones complementarias
La única exploración de alta especificidad en la NMO es la determinación de NMO-IgG. Otras exploraciones son características, pero no específicas, mientras que muchas otras van destinadas a descartar otras enfermedades. El diagnóstico diferencial de las mielitis agudas ya ha sido tratado en la primera parte de este capítulo. Es necesario hacer un breve apunte sobre las NO agudas. En niños, las causas más comunes son las infecciosas. Son entonces bilaterales, y ocurren durante la fase aguda de una infección vírica. En mayores de 50 años las causas más frecuentes de neuropatía óptica aguda (NOA) son las isquémicas, y de ellas sólo el 5% son arteríticas. En edades medias prevalecen las desmielinizantes (parainfecciosas o en contexto de EM) y las asociadas a enfermedades autoinmunes. Las tóxicas (alcohol) y carenciales (vitamina B12) completan el cuadro junto a la rara atrofia óptica de Leber.
Determinaciones en sangre Pueden trasladarse aquí los exámenes mencionados en el diagnóstico de las mielitis agudas. En el caso de neuropatía óptica aguda habrá poco que añadir. La gasometría venosa será de ayuda en la intoxicación por alcohol metílico (alcohol de quemar), que cursa con acidosis metabólica. En la NOA recurrente o con antecedentes familiares (varones jóvenes, transmisión materna) habrá que añadir la búsqueda de mutaciones primarias del complejo I de la cadena mitocondrial. Así como en las recaídas del LES o el SS existe hipocomplementemia, en los pacientes con NMO y NMO-IgG (+) existe elevación del CH50 (no de C3 y C4)(38). La hipercomplementemia también se observa de forma inespecífica en infecciones, tumores y vasculitis. Los anticuerpos contra la AQP4 se determinan en sangre periférica. Se han propuesto diversos métodos(39) (Tabla 2), de los cuales el de uso más común sigue siendo el originalmente utilizado por Lennon sobre tejido cerebral de ratón (NMO-IgG). El más sensible es la inmunofluorescencia indirecta sobre células humanas transfectadas (Ac AQP4). La radioinmunoprecipitación es menos sensible que la inmunofluorescencia, pero junto a ésta aumenta la sensibilidad en un 5%(40). Aún no se ha determinado una técnica que pueda considerarse estándar(41). En caso de negatividad, puede repetirse pasados 6 meses, pues se ha descrito la positivización a lo largo de la evolución(20). El estudio se puede realizar de forma rutinaria en los laboratorios de referencia de nuestro país, donde las cifras de positividad parecen más bajas que las citadas. En el estudio del Grupo Hispano-
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Italiano de Estudio de la NMO(42), la sensibilidad fue del 62,5% en la NMO (con un 100% de especificidad), del 50% en la mielitis transversa longitudinal extensa (MTLE) y del 14,3% en la neuropatía óptica recurrente (NOR). Los resultados obtenidos por Marignier(43) en Francia son aún más bajos, con un 54% de sensibilidad y un 94% de especificidad. La determinación de NMO-IgG es costosa, y tendrá escaso valor diagnóstico ante cuadros clínicos típicos o francamente atípicos. Su máximo valor estará en los cuadros incompletos, donde su positividad puede decidir el inicio de un tratamiento que evite el desarrollo de recurrencias graves(7). Los Ac AQP4-IgM están presentes en cerca del 10% de pacientes con NMO AQP4IgG positivos(44). Sin embargo, se desconoce su valor pronóstico, por lo que no se aconseja su determinación rutinaria(45).
Determinaciones en líquido cefalorraquídeo Hay pleocitosis en el 80% de los pacientes, de más de 50 células en el 30%, con neutrófilos y eosinófilos(6). Las proteínas pueden estar elevadas. No hay producción intratecal de anticuerpos, por lo que el índice de IgG es normal, y las bandas oligoclonales (BOC) se encuentran en menos del 20% de los casos. La presencia de BOC puede ser transitoria, como sucede en la encefalomielitis aguda diseminada (EMAD)(46). Sin embargo, se ha descrito su persistencia sobre todo en NMO asociadas a otras enfermedades autoinmunes, con lo cual se plantea la duda de a qué enfermedad representan estas BOC(47). La proteína acídica glial fibrilar (GFAP), un marcador astrocitario, está mucho más elevada en LCR en la NMO que en la EM, la EMAD o el infarto medular(48). También se incrementan la interleucina (IL)-17, el IFN-γ, el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) y la IL-8, independientemente de la positividad de la NMO-IgG(49). También se ha encontrado una elevación de la IL-6(50), que es mayor en los pacientes NMO-IgG positivos(51). Estas determinaciones no tienen por el momento un uso clínico. En la EM existe una respuesta humoral poliespecífica intratecal contra virus neurotropos. Tomando los tres más comunes (sarampión: M; rubeola: R; varicela-zóster: Z), puede definirse una reacción MRZ (MRZR) como la respuesta intratecal a al menos dos de los tres virus. La MRZR es positiva en el 80-100% de las EM. Esta respuesta no es un marcador general de autoinmunidad. Se ha descrito en vasculitis, pero no se da en los síndromes paraneoplásicos(52). Tampoco se da en la NMO, donde fue encontrada en sólo 1 de 20 pacientes(53).
Potenciales evocados La neuropatía óptica suele ser grave, por lo que es más frecuente encontrar una abolición de los potenciales evocados visuales que un aumento de sus latencias. En un estudio con 17 pacientes con NMO y 84 con EM(54) la p-100 estuvo abolida en el 64% de las NMO y el 23,8% de las EM, mientras que estuvo sólo lentificada en el 5,9% de las NMO y el 33,3% de las EM. Sin embargo, la frecuencia de falta de respuesta o retrasos de conducción en los potenciales evocados somato-sensoriales no fue significativamente diferente entre la NMO y la EM.
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[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
Resonancia magnética La RM medular nos mostrará en el 90% de los casos una mielitis larga, con extensión igual o superior a tres segmentos vertebrales (MTLE), y afectación preferente de segmentos cervicales y torácicos altos. Su distribución axial es de predominio central. Es frecuente la captación irregular de contraste y el abombamiento medular. Esta imagen típica se correlaciona con la presencia de anticuerpos NMO-IgG(55). En un estadio tardío la médula puede mostrar atrofia y cavitación central (Figura 1). Los nervios ópticos exhiben también en la RM una hiperseñal difusa en T2, engrosamiento y captación irregular. En general, las lesiones son más graves y extensas que en la EM y a menudo bilaterales. La RM cerebral puede mostrar anomalías en más del 60% de los pacientes, en su mayor parte inespecíficas. Más tarde describiremos estas lesiones.
Tomografía de coherencia óptica
Figura 1. Lesión cervical extensa, retráctil y cavitada en la fase de secuelas de una neuromielitis óptica (caso del Hospital Universitario La Fe de Valencia).
La tomografía de coherencia óptica (TCO) muestra un adelgazamiento peripapilar de la capa de fibras de la retina, mayor que el encontrado en la EM. Una pérdida de grosor de la capa de fibras mayor de 15 micras sobre los valores normales (que rondan las 100 micras) puede considerarse sospechoso de NMO(56). La pérdida es mayor en los cuadrantes superior e inferior(57). No hay alteraciones significativas de la TCO en pacientes con MTLE, por lo que su uso no estaría indicado en ausencia de clínica ocular. Deberá definirse cuánto tiempo tardan en aparecer estas alteraciones para conocer su valor en casos recientes.
6/
Criterios diagnósticos
Como es lógico, mientras la NMO fue un síndrome, sus criterios diagnósticos fueron muy variables(6). En 1999 Wingerchuck(11), del grupo de la Clínica Mayo, estableció unos criterios más restrictivos, y en 2006(58) los revisó para incluir los anticuerpos anti-NMO y la posibilidad de afectación del SNC. Los criterios de 2006 (Tabla 3) mostraban un 99%
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Tabla 3. Criterios diagnósticos de la neuromielitis óptica (Wingerchuck, 2006)* Absolutos (se precisan los 2)
1. Neuritis óptica 2. Mielitis 1. Evidencia en RM de lesión medular contigua de 3 o más segmentos de longitud
De apoyo (se precisan 2 de 3)
2. RM cerebral inicial sin criterios de EM 3. Seropositividad a los anticuerpos NMO-IgG
* Si sólo existe un criterio absoluto, se trata de un síndrome de alto riesgo, incluido en el concepto de enfermedad del espectro NMO
de sensibilidad y un 90% de especificidad. Se precisan los 2 criterios absolutos y 2 de los 3 de apoyo. Los criterios para las llamadas formas parciales o de alto riesgo no son tan claros. Estrictamente son los criterios de 2006 pero sólo con NO o mielitis. A priori, cualquier mielitis o NO puede acabar siendo una NMO, pero para hablar de alto riesgo deberíamos ser más exigentes. Mandler(4) estableció unos criterios en 2005 en los que llama NMO parciales a las que añaden una NMO-IgG positiva, pero admitiendo que también la MTLE o las características de la RM cerebral podrían considerarse factores de alto riesgo. Asimismo, deberíamos añadir el carácter bilateral y grave de la NO. Potencialmente un paciente con NMO puede cumplir los criterios de Poser para EMCD, lo cual puede producir confusión especialmente en formas óptico-espinales de EM. El único factor en los criterios de NMO que excluye una EM es la RM. En una reciente serie japonesa(59), de 148 pacientes consecutivos con EM (Poser), 38 cumplían los criterios de NMO. La frecuencia con que los pacientes con NMO presentaron lesiones cerebrales cumpliendo los criterios de RM de Barkhof y Paty fue muy elevada (33,3 y 73,5%), aunque en el primer caso (Barkhof ) la tasa fue significativamente menor que en los pacientes con EM NMO-IgG negativos.
7/
Pronóstico
El pronóstico de la NMO es peor que el de la EM, especialmente en las formas recurrentes. A los 5 años del inicio el 50% de los pacientes con formas recurrentes ya no pueden caminar. Las alteraciones oculares no evolucionan mejor, y hasta un 50% de las formas monofásicas y un 28% de las recurrentes conducen a la ceguera. El pronóstico es peor si existe una enfermedad autoinmune concomitante, si hay ataques frecuentes en los 2 primeros años y si en la primera mielitis la recuperación no es buena(11). Los pacientes de raza negra tienen peor pronóstico, con más recaídas y mayor deterioro motor(3). En una reciente serie francesa(60) se alcanzó una EDSS (expanded disability status scale) de 6 en una mediana de 10 años. El primer episodio de mielitis produjo un EDSS ≥ 4 en un
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[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
22% de los pacientes, y el primero de NO, una pérdida visual grave en el 37,3%. Las lesiones cerebrales iniciales en RM predijeron un déficit visual mayor. La supervivencia a los 5 años es del 68% en las formas recurrentes, y del 90% en las monofásicas(11). La causa de la muerte suele ser la parálisis diafragmática debida a la lesión cervical. En un estudio retrospectivo(2), el 65% de los pacientes que fallecieron lo hicieron en los primeros 5 años, y fueron predictores independientes de muerte precoz la alta frecuencia de ataques durante el primer año, la ceguera, la alteración de esfínteres al inicio y la falta de recuperación tras el primer ataque.
8/
Tratamiento
Tratamiento del brote Las frecuentes complicaciones (fallo respiratorio, trombosis venosa, disfunción vegetativa…) suelen requerir la asistencia en unidades de cuidados intensivos. Los brotes de la NMO se tratan con altas dosis de corticoides, habitualmente con 1 g/día de metilprednisolona i.v. durante 5 días, seguido de 1 mg/kg/día de prednisona oral con descenso paulatino, manteniendo una dosis baja (10 mg a días alternos) durante 6-12 meses. Sin embargo, los fracasos de este tratamiento son frecuentes. Si existe empeoramiento bajo el tratamiento con corticosteroides, la alternativa es el recambio plasmático, que se ha demostrado eficaz en más del 50% de los casos(61,62). Esto es lógico, dada la patogenia de la enfermedad, con un mecanismo fundamentalmente humoral. La mejoría tras la plasmaféresis se inicia en los primeros días, y son predictores de buena respuesta el sexo masculino, la conservación de los reflejos y, sobre todo, la rapidez en el inicio del tratamiento. Se realizan 7 sesiones a lo largo de 2 semanas. Se ha descrito también mejoría tras linfocitaféresis en un paciente resistente a corticoides e inmunoglobulinas i.v.(63), en otro rebelde a corticoides y plasmaféresis(64) y en una embarazada(65). Los dos primeros eran seronegativos a NMO-IgG. Pese al potencial beneficio que podría obtenerse de la gammaglobulina i.v., las comunicaciones sobre su uso son escasas. Fue eficaz en un caso de MTLE con NMO-IgG (+) en un varón de 81 años(9).
Tratamiento preventivo Dado el mal pronóstico funcional e incluso vital de la NMO, debe iniciarse pronto un tratamiento preventivo de nuevos brotes. Los anticuerpos NMO-IgG predicen nuevos brotes en las formas parciales y un curso recurrente en la NMO, por lo que en los pacientes seropositivos puede seleccionarse un tratamiento preventivo mejor dirigido(8). No obstante, las diversas propuestas de tratamiento surgen de descripciones aisladas o estudios no controlados, por lo que no es posible establecer comparaciones ni conclusiones acerca de qué tratamiento preventivo tiene hoy en día mejor relación beneficio-riesgo
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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Tabla 4. Tratamiento profiláctico en la neuromielitis óptica Autor
Año
Mandler
1998
Jarius(24)
2008
Jarius(24) Bakker(99) Weinstock(100) Jarius(24) Falcini(101) Jacob(102) Cree(103) Jarius(24) Jacob(104)
2008 2004 2006 2008 2006 2009 2005 2008 2008
(68)
Fármaco Azatioprina + prednisona Azatioprina + M-prednisolona Ciclofosfamida Ig i.v. Mitoxantrona Mitoxantrona Micofenolato Micofenolato Rituximab Rituximab Rituximab
Pacientes
/Mejor o estable
7
/7
5
/5
1 2 5 3 1 24 8 4 25
/1 /2 /4 /1 /1 /22 /7 /4 /20
en la NMO (Tabla 4). Inmediatamente después de la fase aguda debe iniciarse un tratamiento con corticosteroides orales, dada la demora del efecto de los inmunosupresores. El tratamiento con IFN no sólo no mejora la evolución de la NMO, sino que se ha descrito el incremento de la frecuencia de las recurrencias(66). Se ha publicado una reducción de la frecuencia de recaídas con acetato de glatirámero(67), pero el régimen más clásico es la combinación de azatioprina (2-3 mg/kg/día) y prednisona (1 mg/kg/día)(68). Tras 2 meses la prednisona se reduce muy lentamente hasta una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg/día. La duración del tratamiento no está estandarizada. Pueden utilizarse con éxito otros inmunosupresores como la ciclofosfamida, la mitoxantrona o la ciclosporina (Tabla 4). Curiosamente las series más numerosas provienen de los dos fármacos más costosos, el micofenolato y el rituximab. Este último se une selectivamente al antígeno CD20 de la superficie de los linfocitos B, y por diversos mecanismos reduce su recuento en sangre periférica sin actuar sobre las células hematopoyéticas. Actualmente también se encuentra en marcha en la Clínica Mayo un estudio abierto sobre el tratamiento con eculizumab, basado en la eficacia de este fármaco en la hemoglobinuria paroxística nocturna, en cuya patogenia también es fundamental la activación del complemento. Indudablemente el micofenolato y el rituximab son fármacos eficaces, reducen significativamente la tasa de recaídas, estabilizan el curso en la mayoría de los pacientes e incluso consiguen una mejoría funcional. No obstante, no está demostrado que sean superiores a los inmunosupresores de menor coste.
El problema del primer brote No será frecuente encontrar un paciente con un cuadro como el que vio Devic en 1894. A no ser que se trate de pacientes con historia previa de la enfermedad, nuestro problema más común será diagnosticar y tratar una NO o una mielopatía transversa, no una
96
[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
NMO. Muchos pacientes pierden la visión o quedan gravemente paraparéticos en el primer brote, y el principal determinante de la eficacia de la plasmaféresis es la rapidez en su inicio. Tenemos que tomar decisiones tempranas, aun sin un diagnóstico seguro, pero sin asumir riesgos innecesarios. La NMO IgG no estará disponible hasta pasados unos días (al menos en nuestro medio) y dará falsos negativos en al menos un 25% de los que vayan a ser recurrentes y en un 90% de los monofásicos. Podemos considerar que es indiferente, pues en todo caso vamos a administrar bolos de metilprednisolona y, si el paciente “va mal” (¿cuánto tiempo?), iniciaremos la plasmaféresis (o las olvidadas inmunoglobulinas). Además, la afirmación de que la plasmaféresis es superior a los corticoides es también empírica, pero dentro del empirismo, y como enemigos de la ceguera y la paraplejia, ¿hay parámetros que nos indiquen que hay que ser más agresivos desde el inicio?, ¿podemos definir con fines meramente operativos una enfermedad desmielinizante humoral con más de una causa pero con un tratamiento diferenciado? Quizás sea posible en base a diversos parámetros de obtención rápida: a) clínicos: NO bilateral, mielopatía transversa completa; b) radiológicos: MTLE, lesiones periacueductales e hipotalámicas, hiperseñal extensa y bilateral en los nervios ópticos; c) sangre: autoanticuerpos, elevación del complemento (CH50); d) LCR: pleocitosis, a la que en un futuro se añadirían otros marcadores (GFAP, IL-17, IFN-γ, GCSF).
9/
Más allá de la forma clásica de la neuromielitis óptica
Lo descrito hasta ahora es el núcleo de la NMO tal como hoy es entendida. Desde aquí podemos abordar otras facetas de la enfermedad que plantean nuevas y saludables cuestiones nosológicas tanto sobre la NMO como sobre otras patologías.
Participación del sistema nervioso central en la neuromielitis óptica En los criterios de Wingerchuck de 1999, la afectación del SNC, clínica o por RM, era excluyente del diagnóstico de NMO. Esto fue útil para aislar la enfermedad, pero no se correspondía con la evidencia clínica, en la que se acumulaban casos con afectación hipotalámica(69), ni con lo esperable por la distribución periependimaria de la AQP4. En 2006(70) Pittok publicó el estudio de RM de 60 casos de NMO con una media de 6 años de evolución: el 60% presentaba lesiones inespecíficas cerebrales, pero en un 10% había lesiones típicas de EM, y en un 10%, lesiones que seguía la distribución de la AQP4 en el cerebro: hipotálamo, región periacueductal, tracto soltario y área póstrema. En el 17% de este 60% (6% del total) las lesiones eran sintomáticas, más frecuentemente en formas recurrentes (90%) y más en niños (< 16 años). Las lesiones hipotalámicas y perimesencefálicas son las más características de la NMO, y son casi siempre sintomáticas(71). Sin embargo, pueden existir lesiones subcorticales extensas confluentes bihemisféricas y lesiones callosas extensas(7) (Figura 2). La imagen de RM sugiere que ese tipo de imágenes se producen por edema vasogénico(72,73). Las lesiones múltiples y parcheadas de
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE DESDE EL SÍNDROME DE INICIO
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captación “en nube” (cloud-like enhancement), con bordes borrosos, se han descrito como típicas en la RM cerebral de la NMO(74). En la EM, la espectroscopía de la sustancia blanca aparentemente no lesionada muestra un cociente NAA/Cr (cociente Nacetil aspartato-creatina) anormal, lo que indica una lesión axonal que se correlaciona con la discapacidad. Sin embargo, en la NMO es normal, lo que indica que la sustancia blanca cerebral no es un objetivo primario del ataque inmunológico(75). Los síntomas son habitualmente moderados: vértigo, sordera, hipo, diplopia, Parinaud, nistagmus, debilidad facial, neuralgia del trigémino y vómitos. Sin embargo, puede Figura 2. Extensas lesiones subcorticales asimétricas en haber hemiparesia, hipersomnia, un paciente con neuromielitis óptica (caso del Hospital Uni- narcolepsia, labilidad afectiva y agiversitario La Fe de Valencia). tación; asimismo, puede producirse la muerte por encefalopatía y parada respiratoria. Puede haber también disminución del rendimiento intelectual, indistinguible de los pacientes con EM y sin relación con las lesiones de la RM(76). El hipo pertinaz y las náuseas han sido descritos como síntomas premonitorios de una recaída medular u óptica(77). La narcolepsia se asocia a lesiones hipotalámicas bilaterales con déficit de hipocretina en el LCR(78). A partir de estos datos, los criterios diagnósticos que se establecieron en 2006 ya no excluyeron la participación cerebral. Tan sólo la RM no típica de EM se convierte en un criterio de apoyo para el diagnóstico de NMO. La NMO con afectación central puede asimilarse retrospectivamente a la neuromielitis recurrente con endocrinopatías descrita por Vernant en 1997(79) en 8 mujeres de la Martinica y Guadalupe. Éstas sufrían un cuadro grave de NMO recurrente con amenorrea, galactorrea, hipotiroidismo, diabetes insípida e hiperfagia. También se describió hiperprolactinemia en 9 de 48 mujeres japonesas con EM, de las cuales 7 tenían una forma óptico-espinal(80). Recientemente se han comunicado 5 casos de encefalopatía posterior reversible (EPR) ligada a NMO(81) En un seguimiento de 70 pacientes consecutivos con NMO en el mismo centro (Clínica Mayo), el 7% sufría EPR(7), una tasa muy alta para ser casual. Todos eran NMO-IgG positivos, y el pronóstico fue favorable. Sin embargo, en otros 14 pacientes con EPR sin NMO ninguno fue NMO-IgG positivo. Resulta tentador implicar la alteración de los canales de agua en la patogénesis de la EPR, pero en ausencia de NMO su participación es dudosa. Debemos añadir la posible influencia de los fármacos inmunosupresores en la producción de la EPR.
98
[ Mielopatías agudas y neuromielitis óptica ]
La esclerosis múltiple óptico-espinal asiática En Japón se describen dos formas de EM, la convencional (EMC) y la EMOE. Esta última existe también en India y en otros países de Oriente. La forma óptico-espinal representa en Japón el 15-40% de los casos, aunque su prevalencia está disminuyendo a la par que aumenta la de la forma convencional(49), sobre todo en el norte del país. En ella predominan la mielitis, la NO y la afectación leve del tronco cerebral. Respecto a la EMC, hay mayor frecuencia de mujeres, la edad de inicio es mayor, las recaídas son más frecuentes, la incapacidad es más grave, hay menos lesiones cerebrales en la RM, las lesiones espinales son más extensas, hay pleocitosis en el LCR y ausencia de BOC en el LCR. La positividad de los anticuerpos NMO-IgG en la EMOE ha sido variable (entre el 27 y el 91%[20,21,55]). Esta variabilidad ha servido para defender que existe un continuo entre las formas convencional y óptico-espinal, que serían dos extremos de una misma enfermedad. Sin embargo, los estudios son difícilmente comparables por el tipo de pacientes incluidos, por lo que las semejanzas clínicas e inmunológicas entre la EM asiática y la NMO recurrente se hacen evidentes. El concepto de NMO en Japón se ha restringido clásicamente a la forma monofásica, mientras que las formas recurrentes eran consideradas formas óptico-espinales de EM. Muchos autores aún consideran que existe un continuo entre la EMOE y la EMC por razones clínicas y epidemiológicas(82). Los nuevos criterios diagnósticos y la determinación de NMO-IgG replanteará en el futuro la nosología de las enfermedades desmielinizantes en Oriente. La realidad no será probablemente tan simple como identificar la EMOE con la NMO recurrente. En un amplio estudio de 113 pacientes con criterios de Poser y formas EMC y EMOE se demostraba que existía MTLE ligada y no ligada a NMO-IgG(20), con lo cual la EMOE asiática podría ser heterogénea. Esta hipótesis tiene apoyo inmunológico, pues los pacientes con EMOE que son anti-AQP4 positivos tienen una polarización Th2 de los linfocitos CD4, mientras que en los anti-AQp4 negativos hay polarización Th1(83).
La mielitis transversa longitudinal extensa La MTLE (LETM según el acrónimo inglés) es una imagen radiológica que define la presencia de una lesión inflamatoria medular idiopática que se extiende tres o más segmentos vertebrales de forma contigua. Es la marca radiológica de la NMO. Los pacientes con MTLE tienen clínicamente una mielitis transversa completa. Los anticuerpos anti-NMO son positivos en el 50% de los casos, y ante un primer ataque de MTLE predicen la aparición posterior de recaídas o de NO(84). En los japoneses con EM existe MTLE en el 25% de los casos con forma convencional y en el 59% de los que sufren la forma óptico-espinal. La MTLE puede representar por sí misma una forma parcial de NMO. También puede haber MTLE en una EM, sobre todo en la infancia, donde un 10% de los pacientes pueden tener MTLE(85). Por último, puede haber MTLE asociada a otras enfermedades inflamatorias: neurosarcoidosis, mielitis por varicela-zóster, auto-anticuerpos no órganoespecíficos sin anti-NMO, mielopatía isquémica y mielitis atópica. Esta última entidad, descrita en Japón, rara vez ha sido descrita en caucásicos. Cursa de forma crónica con un comportamiento clínico y radiológico pseudotumoral, ausencia de lesiones cerebrales, hiper-IgE-emia, hiper-IgE específica a ácaros y eosinofilia(86).
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Mielitis recurrente y mielitis necrotizante Las mielitis recurrentes son un conjunto diverso de enfermedades. En primer lugar, encontramos un grupo relacionado con la mielitis transversa idiopática, sin criterios de EM ni anticuerpos anti-NMO. Un segundo grupo está relacionado con la NMO, y se diferencia de las recurrencias medulares en la EM por la ausencia de lesiones cerebrales en la RM, los anticuerpos anti-NMO positivos (53%), la ausencia de BOC y el cuadro clínico transverso completo. Por último, son causa de mielitis recurrentes las enfermedades sistémicas autoinmunes, ligadas a anticuerpos no órgano-específicos. La mielopatía necrotizante es conocida como una enfermedad paraneoplásica, infecciosa o idiopática. Cursa como una mielopatía ascendente grave que frecuentemente lleva a la muerte. Los casos paraneoplásicos se ligan sobre todo a anticuerpos CRMP-5/ anti-CV2, y pueden ser indistinguibles de una NMO(87). En 2001 Katz describió 9 casos idiopáticos, y ya planteó que eran clínicamente indistinguibles de una forma limitada de enfermedad de Devic(88). Okai(89) en 2006 describió 5 casos que establecen una conexión firme con la NMO. Sufrían una mielitis recurrente progresiva y rebelde con tetraplejia en 5 años, sin NO ni afectación del SNC, con lesiones de tipo MTLE, NMO-IgG positivos, pleocitosis leve y en algunos casos BOC en LCR. La presencia de una neoplasia en una NMO plantea la posibilidad de que ésta pueda ocasionalmente ser en sí misma un síndrome paraneoplásico. En la descripción de la NMO-IgG de 2004(17) se hallaron 14 positivos entre 85.000 sueros examinados por posible síndrome paraneoplásico (0,016%). De ellos, 12 tenían una EE-NMO (85,7%). En 2008 ya eran 180.000 sueros y 33 positivos incidentales (0,02%), 26 de ellos con EE-NMO (93%), 7 de los cuales (27%) tuvieron cáncer, 5 antes y 2 después: mama, pulmón, tiroides, linfoma, cuello de útero y gammapatía monoclonal. Dos pacientes con NMO-IgG sin EE-NMO tuvieron cáncer. Así pues, la NMO-IgG podría tener ocasionalmente un origen paraneoplásico, siendo casi siempre sintomática (EE-NMO)(90).
Neuropatía óptica recurrente Probablemente la NOR es más heterogénea en sus causas que la MTLE, pues la positividad de los anticuerpos anti-NMO es sólo del 5-25%(91). La positividad de los anticuerpos predice un peor pronóstico y una probable conversión a NMO. A los 10 años la tasa de conversión de la NOR a EM es del 29,8%, y a NMO del 12,5%(92). Respecto al grupo de los que evolucionan a EM, el que deriva en NMO tiene mayor proporción de mujeres, recurrencias más numerosas, mayor defecto visual y conversión más precoz.
Neuromielitis óptica y enfermedades autoinmunes sistémicas Los anticuerpos NMO-IgG son anticuerpos no órgano-específicos, igual que los ANA o los anti-SS-A. Del mismo modo que un paciente con SS puede tener positivos los ANA, y un LES, positivos los anti-SS-A, ambos pueden tener positivos los anti-NMO.
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También un paciente con NMO puede tener positivos otros auto-anticuerpos. La cuestión es cuál es su frecuencia y qué valor merecen. En el estudio de Pittock(93) (2008) se determinaron los anticuerpos NMO, ANA y SS-A en un primer grupo de 153 pacientes con enfermedad del espectro NMO. Las positividades fueron, respectivamente, del 66,7, el 43,8 y el 15,7%. El grupo de positivos a NMO presentó además un incremento relativo de ANA y SS-A asociados. Sin embargo, en un segundo grupo de 33 pacientes con LES y SS sin rasgos clínicos de NMO ningún paciente tuvo anticuerpos NMO-IgG positivos. Ante la alta especificidad de los anticuerpos NMO-IgG, los autores concluyen que la presencia de mielopatía en un LES o un SS debe interpretarse como una NMO asociada. En el mismo año, Sofat(94) describió un paciente con SS, MTLE y NMO-IgG, cuestionándose si la mielopatía del SS no es en realidad una NMO. Probablemente se trata de conclusiones extremas. Dando la vuelta al problema, Javed(95) describió la presencia de cambios inflamatorios en la biopsia labial (glándulas salivares menores) del 80% de los pacientes con NMO o MTLE. En las glándulas salivares el canal de agua predominante es el AQP5, que comparte un 50% de la secuencia de proteínas con el AQP4 y, por tanto, podría tener determinantes antigénicos comunes. Es adecuado resaltar la particular especificidad de los anticuerpos NMO-IgG frente a otros anticuerpos, pero estamos ante enfermedades con cuadros estereotipados, por un lado, y anticuerpos de especificidad variable, por otro. El concepto de mielopatía lúpica o del SS, sea o no heterogénea, es operativo, y no conoceremos más sobre ella por denominarla de otra forma.
Enfermedad del espectro NMO ¿Qué define hoy en día la NMO de Devic? Realmente, ni la clínica, ni los anticuerpos, ni las lesiones radiológicas son al 100% específicos. Sin embargo, no hay duda de que el conjunto de lesión óptica + lesión medular + MTLE + NMO-IgG consigue dibujar un cuadro homogéneo. La falta de uno o más de los elementos complica el diagnóstico diferencial y da lugar a los síndromes de alto riesgo. Los cuadros completos más las formas de alto riesgo constituyen la enfermedad del espectro NMO, traducción poco eufónica de NMO spectrum disease. Este concepto es sobre todo clínico y patogénico. Hace referencia a una única entidad nosológiTabla 5. Enfermedad del espectro NMO ca definida por un trastorno de la inmunidad humoral que afecta selectivamente a la médula 1. NMO clásica o estricta (monofásica) espinal y al nervio óptico. Conocemos el anti2. NMO recurrente cuerpo implicado (la NMO-IgG) en la mayoría 3. NMO con afectación encefálica de los casos recurrentes y sólo en una minoría de los monofásicos. Puede haber tanto formas 4. NMO con enfermedades autoinmunes parciales como otras con lesiones en otros pun5. Síndromes de alto riesgo para NMO tos del SNC. 6. Encefalopatías autoinmunes infantiles En la Tabla 5 se resume un listado de los comNMO: neuromielitis óptica ponentes de este espectro:
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• La NMO clásica se corresponde con la descripción original de Devic, que en Oriente se denomina enfermedad de Devic y que ahora conocemos como NMO monofásica. Originalmente se exigía una NO bilateral, ausencia de síntomas centrales y pocas semanas entre la NO y la mielitis. A partir de los trabajos de la Clínica Mayo no se considera relevante el tiempo en completarse ni la bilateralidad de la NO. • La NMO recurrente es indistinguible de la forma óptico-espinal o asiática de la EM. Son sus marcas: preponderancia femenina, inicio tardío, auto-anticuerpos, posibilidad de síntomas cerebrales y mal pronóstico. Las lesiones cerebrales o no existen o, si existen, son más frecuentemente asintomáticas e inespecíficas, aunque en un 10% de los casos pueden cumplir criterios radiológicos de EM, y en otros puede haber síntomas encefalopáticos junto a los de tronco. • NMO con enfermedades autoinmunes: hasta 1/3 de los pacientes con NMO pueden tener manifestaciones clínicas o serológicas de otras enfermedades sistémicas. • Síndromes de alto riesgo. La NO o la mielitis aislada son reconocidas como un síndrome clínico aislado susceptible de conversión a EMCD, pero también pueden ser interpretados como síndromes de alto riesgo o formas parciales de NMO. Los rasgos que nos pueden orientar en una u otra dirección han quedado expuestos a lo largo de este capítulo. La NO o la mielitis recurrente se consideran síndromes de alto riesgo de NMO, con una alta tasa de anticuerpos NMO-IgG positivos. • Encefalopatías autoinmunes infantiles. Las lesiones cerebrales en la NMO infantil son especialmente extensas y precoces, por lo que el diagnóstico de NMO debe plantearse en las encefalitis agudas con afectación óptico-espinal.
¿Aquaporinopatías? ¿Puede la NMO-IgG estar implicada en otras enfermedades además de en la de Devic? La investigación de la patogenia de la NMO ha estimulado el estudio del papel de los canales de agua en otras patologías, de modo que la AQP4 ha sido relacionada con algunos procesos que ya hemos descrito: la EPR, los síndromes paraneoplásicos y los cambios inflamatorios en las glándulas salivares. Realmente en ninguno de estos casos nos encontramos con enfermedades neurológicas o sistémicas fuera del contexto de la NMO. Los trabajos de la Clínica Mayo iniciaron una reacción en cadena que ha revolucionado el conocimiento de la NMO y de otros síndromes asociados. La implicación de la AQP4 es ahora una referencia constante en la investigación de la enfermedad. Sin embargo, la verdadera revolución no ha sido el descubrimiento de la NMO-IgG, sino la descripción de una enfermedad desmielinizante de base humoral y patogenia totalmente distintas de las de la EM. Probablemente es el momento de reubicar la NMO-IgG y avanzar en las grandes cuestiones que quedan abiertas, como los mecanismos de lesión en los casos seronegativos, la definición de la EM óptico-medular, la ausencia de lesiones fuera del SNC en seropositivos o el hallazgo de marcadores de autoinmunidad humoral independientes de la NMO-IgG que permitan en cualquier caso una orientación inmediata del tratamiento.
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