Esclerosis mesial temporal • A. M. Uscategui y col.

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Esclerosis mesial temporal Angélica María Uscátegui, Álvaro Izquierdo

RESUMEN

La presente revisión busca estudiar una de las patologías causantes con mayor frecuencia, de epilepsia refractaria, como es la esclerosis mesial temporal. Definida como una pérdida neuronal en el hipocampo, se conoce como causa de epilepsia desde 1880. Se presenta con pérdida de la densidad neuronal en el asta de Amón, el subículum, el giro dentado y el cuerpo amigdalino, causada por lesiones intra y extra temporal, que generan alteración en las espinas dendríticas neuronales y en la laminación cortical del hipocampo. Se ha relacionado con lesiones previas sucedidas a edades tempranas específicas, como hipoxia, trauma o neuroinfección; se discute si las crisis febriles complejas son la causa o el primer síntoma de una esclerosis hipocampal. También se encuentran indicios de un origen genético de esta patología. Presenta diversas manifestaciones amnésicas y autonómicas como síntomas de crisis focales complejas. El diagnóstico de un foco epiléptico hipocampal, asociado a los hallazgos característicos por RM deben llevar a la decisión de tratamiento, el quirúrgico ha mostrado mejores resultados, sin embargo requiere hasta dos años para evaluar la verdadera respuesta a este tratamiento. (Acta Neurol Colomb 2003; 19: 203-208).

Palabras clave. Epilepsia, esclerosos mesial, convulsiones.

Key words. Epilepsy, mesial sclerosis, convulsions.

SUMMARY

INTRODUCCIÓN

The present revision looks for to study one of the causing pathologies with more frequency, of refractory epilepsy, like it is the temporal mesial sclerosis.

La esclerosis mesial temporal (EMT) se convierte en una patología de gran importancia dentro de las causas de epilepsia, dado el pobre control de crisis que se logra con el manejo farmacológico, el deterioro cognoscitivo progresivo y la buena respuesta al manejo quirúrgico de estos pacientes.

Defined as a loss neuronal in hippocampus, it is known like epilepsy cause from 1.880. It is presented with loss of the density neuronal in the amón horn, subículum, dentate girus and amigdalin body, caused by lesions intra and temporary extra that it generates alteration in the neuronal dendritics thorns and in the cortical lamination of the hippocampus. There are been related with previous lesions happened to specific early ages, as hipoxia, trauma or neuro infection; you discusses if the complex febril seizures are the cause or the first symptom of a sclerosis hipocampal. They are also indications of a genetic origin of this pathology. It presents a great quantity of manifestations mnésicas and autonomous as symptom of complex focal crisis. The diagnosis of a focus epileptic hipocampal, associated to the characteristic discoveries for RNM should take to the treatment decision, being the surgical one the one that has shown better results, being required up to two years to evaluate the true answer to the treatment. (Acta Neurol Colomb 2003; 19: 203-208).

Esclerosis hipocampal significa pérdida de células (tanto glia como neuronas) en el área del hipocampo y en el giro dentado, que se presenta en algunos pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. Fueron Bouchet y Cazauvieillh en 1825 los primeros en describir cambios macroscópicos en el lóbulo temporal de ocho pacientes con epilepsia, cambios que en su momento no fueron relacionados con la enfermedad. Sommer en 1880, después de revisar datos de autopsia, postuló por primera vez que la atrofia hipocampal asimétrica se relacionaba con epilepsia. Ya en el siglo XX se logró determinar las características histológicas y se establecieron las manifestaciones clínicas y las dificultades en el manejo de esta causa particular de epilepsia(1).

Recibido Agosto 5/2003. Aceptado sin modificaciones Septiembre 1/2003. Dra. Angélica María Uscátegui Daccarett: Residente III Neuropediatría, Universidad Nacional de Colombia; Dr. Álvaro Izquierdo Bello: Jefe Servicio de Neuropediatría, Universidad Nacional de Colombia, Hospital Universitario de La Misericordia. Correspondencia: Dr. Álvaro Izquierdo B. - Av. Caracas No. 1-13 Hospital de La Misericordia • Dra. Angélica Uscátegui D: [email protected]

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EL HIPOCAMPO

Es una estructura en la cara medial y anterior del lóbulo temporal. Con la amígdala, la circunvolución del cíngulo, giro parahipocampal, hipotálamo (principalmente los cuerpos mamilares) y los núcleos talámicos anteriores, forman el sistema límbico. Está encargado de procesar la memoria a corto plazo al igual que la memoria implícita (2). El hipocampo normal está formado por varias estructuras así (1, 2): El alveus: compuesto por sustancia blanca periventricular, es el sitio de paso de las aferencias y eferencias del hipocampo con otras estructuras del sistema límbico y con el neocortex. El subículum: área de corteza transicional entre neocortex y arquicorteza; comunica las demás partes con el asta de Amón. Giro dentado: arquicorteza trilaminar donde existe una capa externa o molecular, una intermedia o de células granulosas y una profunda o de células polimorfas. De la capa intermedia surgen las fibras musgosas que establecen contacto con el asta de Amón. Asta de Amón: Lorente de Nó la dividió en cuatro campos así: •

CA1 contiene células piramidales pequeñas

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CA2 banda estrecha de células piramidales densamente agrupadas

•

CA3 banda amplia de células piramidales agrupadas

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CA4 varios tipos de células no piramidales y no granulosas, sin laminación apreciable, que conforman el “end folium”.

Esta estructura límbica recibe aferencias del neocortex, del área septal, el hipocampo contralateral y los núcleos de la formación reticular. Establece eferencias con el hipocampo contralateral, el hipotálamo y el cuerpo mamilar. El circuito de Papez, corresponde a un anillo de neuronas interconectadas para facilitar la comunicación intra y extrahipocampal. Este circuito recibe aferencias del neocortex, el tálamo, el área septal, los núcleos del rafé, el área tegmental ventral y los núcleos de la formación reticular, y emite eferencias hacia el neocortex, la formación reticular y el fascículo mamilo - tegmental (1, 2). ANATOMÍA PATOLÓGICA

Por distintas causas, que serán discutidas más adelante, se presenta pérdida celular hipocampal, encontrando dos diferentes tipos de anatomía patológica (1). Secundaria a lesiones extrahipocampales en el lóbulo temporal Otros tipos de lesiones como tumores, trastornos de migración y organización neuronal o secuelas de patologías sufridas antes, durante y después del parto y postnatalmente, pueden producir daño de las estructuras del hipocampo, sin que hasta el momento se conozca claramente la causa. Criptogénica del lóbulo temporal Corresponde a la esclerosis mesial temporal clásica y tiene las siguientes características histológicas: Pérdida de densidad neuronal con tres patrones histopatológicos • Esclerosis del hilus o end folium, que corresponde a la pérdida selectiva de células del área CA4, la cual está invariablemente presen-

te en todos los casos de atrofia hipocámpica. • Esclerosis hipocámpica completa, principalmente en parte del subículum, el giro dentado y el asta de Amón, siendo en éste último más sensibles al daño, en orden de mayor a menor, las áreas CA3 CA1 y por último CA4, mostrándose CA2 como zona resistente al daño. • Esclerosis amigdalina aislada, presentándose con menor compromiso de memoria que las otras lesiones. Alteraciones estructurales de la población superviviente Existe pérdida de las espinas dendríticas en las células piramidales en las distintas áreas y en la capa granulosa del núcleo dentado. Se produce una reorganización de los axones de las fibras de la capa granulosa que son las fibras musgosas, que en condiciones normales sólo establecen contacto con el área CA3, desarrollando entonces conexiones con todas las áreas del asta. Parece que esta reorganización es facilitada por el daño del hilus. Además el giro dentado muestra una corteza bilaminar e irregular, para lo cual se ha postulado que pueda darse por un trastorno de migración neuroblástica, mientras otros piensan que se debe a secuelas de diferentes estímulos externos (hipoxia, neuroinfección). Se pensó inicialmente, dado que el cambio más significativo era la ramificación de fibras musgosas, cuyo neurotransmisor es el glutamato, que se produciría una autopotenciación por excitación de las dendritas proximales; sin embargo, actualmente se piensa que es debido al establecimiento de sinapsis inhibitorias no funcionales, mediadas por GABA, con preservación de las células en cesto que son las encargadas de inhi-

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bir a las células granulosas, las cuales pierden su estimulación por la pérdida de las otras poblaciones celulares, disminuyendo su capacidad de inhibir a las células granulosas, quedando estas últimas crónicamente excitables. Otra teoría habla como estímulos extrahipocampales que llegan laterales al giro dentado, producen un campo alrededor de la capa granular, evitando la entrada de cualquier estímulo incluyendo los inhibitorios. Estudios in vivo demostraron que en el área de esclerosis existe una disminución del receptor central de benzodiacepinas (3); otros estudios realizados en muestras anatomopatológicas de amigdalohipocampectomías con técnica de hibridización in situ mostraron cómo los transportadores para aminoácidos excitatorios tipos 2 y 3 se encuentran disminuidos en las áreas CA3 y CA1, dificultando el barrido del glutamato de la hendidura sináptica (4). Ambos fenómenos explicarían la descarga permanente de las células granulosas que facilita no sólo las crisis sino el daño progresivo sobre esta área. ETIOLOGÍA

Se ha relacionado la presencia del daño con múltiples orígenes. En cuanto a lesiones previas se ha relacionado con: Hipoxia pre, peri y posnatal El daño neuronal del lóbulo temporal por hipoxia puede favorecer la aparición de esta patología. En ratas menores de 10 días sometidas a hipoxia se logró evocar crisis repetitivas y desarrollo de esclerosis mesial temporal (1, 5). Trauma craneoencefálico Se han encontrado lesiones compatibles con EMT en pacientes que sufrieron TCE siendo menores de cinco años (1).

Infecciones del SNC 3-7% de las EMT tienen relación con neuroinfección en menores de cuatro años (1). Según estos estudios parece ser muy importante el momento en el que sucede el daño neuronal para la formación de una EMT. Existe gran discusión acerca de la relación con las crisis febriles. Los estudios de casos y controles han mostrado una asociación del 30 y 50% entre las crisis focales producidas por EMT y el antecedente de sufrir o haber sufrido de crisis febriles, generalmente crisis febriles complejas; sin embargo, en los estudios de cohorte con seguimiento a mediano plazo no se ha encontrado que pacientes con crisis febriles desarrollen posteriormente EMT. Algunos postulan que se requiere lesión previa para que inicie el proceso de pérdida neuronal. En la mayoría de estudios se encuentra una relación con crisis febriles complejas, hasta del 70%. De las características de complejidad se conoce que las más significativas son que sean prolongadas (tiempo mayor de 15 minutos) y que sean focales, estando aún en discusión si la recurrencia sea también una de las características que se relacione con la esclerosis mesial temporal (1, 6, 7). Sin embargo, existen algunos indicios de una predisposición genética en el desarrollo de la esclerosis mesial. Se estudiaron a dos gemelos con epilepsia focal refractaria, asociado a imágenes que sugerían una esclerosis mesial temporal, encontrando una trisomía en el cromosoma 15 (15q) con translocación equilibrada de origen materno 12-15; estos niños presentaban además retardo mental, dismorfia, alteraciones del comportamiento, trazados electroencefa-

lográficos distintos (lentificación temporal izquierda vs. descargas multifocales) y esclerosis hipocampal diagnosticada por histopatología posquirúrgica (8). En un estudio realizado con pacientes con EMT había historia familiar de crisis, sin importar de qué tipo, en un tercio de los casos, presentándose en el 58% de los pacientes con EMT contra el 24% de los pacientes control. Tenían mayor riesgo de desarrollar epilepsia los hermanos de los pacientes con un OR 11.5, luego los padres con un OR 5.7 y por último los tíos con un OR 1.9, lo que refuerza las posibles bases genéticas de la enfermedad (9). CLÍNICA

En cuanto a la clínica, ésta hace parte de las características de la epilepsia del lóbulo temporal, con algunas manifestaciones que sugieren el compromiso mesial. Se conoce que el 50% de las crisis focales corresponde a crisis originadas en el lóbulo temporal y la expresión clínica más común es la conocida crisis parcial compleja, que se caracteriza por alteración de la conciencia y puede estar precedida de sintomatología que sugiere el origen focal de la crisis. Entre los síntomas previos o auras relacionados con el inicio de una crisis focal se encuentran (7). •

Síntomas dismnésicos: como el déjà vu y el jamais vu o la evocación forzada de recuerdos

•

Síntomas cognoscitivos: estados de ensoñación, pensamiento forzado

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Síntomas emocionales: alegría, temor, depresión, vergüenza, ira, placer sexual

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Síntomas de habla: afasia ictal (relacionada con lóbulo temporal dominante)

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Ilusiones y alucinaciones: las más frecuentes, llegando hasta el 20%. Visuales con macropsias, micropsias, deformación de la forma, el tamaño o los colores, de origen principalmente en el lóbulo temporal derecho; éstas son complejas y poco elaboradas. Las auditivas pueden ser simples como zumbidos, chasquidos, etc., originadas en la circunvolución temporal superior y las complejas, como música o voces que no repiten palabras distinguibles, se originan en otras partes del lóbulo temporal contralateral a la manifestación clínica. Las olfatorias tienen un origen característico en hipocampo y anteromesial. Las gustativas se originan en la región opercular parietal. Síntomas autonómicos: pueden originarse en la región amigdalina y la corteza insular, que tienen gran relación con el hipotálamo; sin embargo, también pueden originarse en regiones operculares, orbitofrontales y mesiales. La más común es el “malestar epigástrico” pero también puede presentarse como broncoespasmo, taquicardia, taquipnea, midriasis, rubicundez, piloerección o aumento del peristaltismo intestinal.

Otras auras como síntomas somatosensoriales, sensación de pesadez en la cabeza, síntomas visuales elementales, sensación vertiginosa o sensación difusa de calor, hacen pensar en un foco extratemporal (7). Las crisis parciales complejas que se originan en lóbulo temporal son más largas, llegan a durar hasta dos minutos y su recuperación es más lenta, mientras que las de lóbulo frontal son más rápidas. Pueden encontrarse automatismos bucoalimentarios, de habla,

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motores y emocionales, que pocas veces son localizadores (7). Para determinar si las crisis parciales complejas tienen relación con la esclerosis mesial temporal existen algunas características que sugieren este origen como (7): •

Inicio más temprano de crisis entre los 6-10 años o incluso antes, mucho más temprano que en otros tipos de crisis parciales.

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El 96% están precedidas de aura, principalmente epigástrica y olfatoria.

•

Automatismos manuales unilaterales en los primeros 60 segundos, siendo ipsilaterales a la lesión, luego postura tónica contralateral y casi nunca automatismos en miembros inferiores.

•

Pocas veces se presenta generalización secundaria

Asociada se encuentra inicialmente una alteración de la memoria verbal con activación de la corteza prefrontal izquierda y no del giro parahipocampal como en sujetos sanos (10) y, aunque por su ubicación pudiera esperarse, no se ha documentado una asociación con cambios comportamentales (11). DIAGNÓSTICO

ictal se encuentran elementos agudos o descargas de ondas lentas localizadas hacia la parte anterior del lóbulo temporal y que pueden ser unilaterales en el 52% de las oportunidades y bilateral en el 47% con mayor amplitud hacia alguno de los lados. En el registro ictal se encuentra un ritmo theta, mayor en la región basal del lóbulo temporal precedido de un enlentecimiento hipersincrónico bilateral. Los electrodos corticales se usan sólo cuando existe sospecha de múltiples focos temporales o cuando no existe adecuada correlación entre las imágenes y el electroencefalograma de superficie. (7) Neuroimágenes • Resonancia nuclear magnética (Figura 1) La mejor manera de visualizar el lóbulo temporal es la resonancia nuclear magnética; con este tipo de imágenes se ha planteado una clasificación así: EMT Tipo I: hiperintensidad T2 en la región mesial temporal; se puede mejorar su detección con cortes más delgados entre 5-7 mm con una inclinación de 20º (cortes de Oxford) y con la realización de cortes coronales. Con esto se logra gran sensibilidad para la detección de lesiones temporales pero la especificidad para detectar la EMT es media, teniendo en cuenta que pueden verse con una imagen similar los gliomas de bajo grado y pueden verse lesiones similares poststatus o por crisis repetidas. La

Debe existir una correlación eléctrica, con neuroimágenes y con clínica para asegurar que se ha localizado como el foco epiléptico el área de esclerosis. Para esto se usan diversas técnicas como: Electroencefalograma Se usa el electroencefalograma de superficie asociado al uso de electrodos esfenoidales o nasofaríngeos para el registro más cercano al lóbulo temporal; en el trazado inter-

Figura 1. RM corte coronal, técnica FLAIR. Esclerosis mesial temporal izquierda (Cortesía Orlando Carreño M., Liga Central Contra la Epilepsia)

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EMT Tipo II: disminución del tamaño y volumen hipocampal que se correlaciona en el 75% de las oportunidades con las descargas del EEG, según volumetría matemática del lóbulo temporal; con la obsevación puede detectarse la asimetría hasta en el 71% de las oportunidades. La disminución es de predominio posterior en el 5% de los casos, anterior en el 60% y difusa en el 35% (7, 12). •Tomografia por emisión de positrones PET con 6 fluoro desoxiglucosa. Se encuentra un hipometabolismo en el lóbulo temporal afectado en el 75-95% de los casos, siendo éste más marcado en la región polar y amigdalohipocampal y más difuso en el resto del lóbulo temporal; puede encontrarse también un hipometabolismo leve frontal, talámico y parietal. Pese a ser una tecnología muy sensible es poco específica, siendo en este aspecto mejor la RNM para detectar tumores o angiomas en esa misma localización(7). • Tomografía por emisión de fotón único (SPECT) Técnica en la que se aplica hexametil propilenamino oxima (HM-PAO) marcado con Tc99 como medio de contraste, es la mejor para determinar el flujo sanguíneo cerebral, que se encuentra disminuido en los focos epilépticos en el 70-75% de los casos en el período interictal. Tomado en el momento de la crisis se evidencia hiperperfusión ipsilateral al foco electroencefalográfico en el 7090% de los casos, que dura de dos a cinco minutos y posteriormente se rodea de hipoperfusión que va desapareciendo lentamente y puede mostrar hiperperfusión en otras áreas del cerebro (7). • Espectroscopia por resonancia magnética Aunque no es una técnica muy estudiada, se ha encontrado la dis-

minución en la concentración de colina y N-acetilaspartato con una sensibilidad del 85%; esta técnica parece ser útil para realizar la evaluación prequirúrgica y para predecir la respuesta postquirúrgica (13). TRATAMIENTO

Se conoce que la esclerosis mesial temporal es la principal causa de epilepsia refractaria en el 5160% de las series. Se ha encontrado cómo en los astrocitos y en la gliosis de muestras de patología de pacientes operados con esclerosis mesial temporal, se expresan los genes para la multirresistencia a fármacos asociada a la glicoproteína 1 (MDR-1) y su gen codificador (MRP-1), que se sabe se relacionan con el trasporte de algunos antiepilépticos (14). Este tipo de hallazgos sugiere de antemano la mala respuesta de esta patología a los diferentes tipos de fármacos antiepilépticos, por lo que se considera de elección el manejo quirúrgico en estos pacientes. La intervención de elección es la lobectomía temporal anterior más amigdalohipocampectomía, cuya mortalidad es cercana a 0 pacientes. En seguimientos a corto plazo se ha visto mejoría en el 80-90% de los pacientes llevándolos a una clasificación posquirúrgica de Engel I y II (15 16). Se describe incluso hasta un 35% de pacientes libres de crisis en el posquirúrgico (17). Mejores resultados posquirúrgicos se encuentran cuando existe sólo un foco localizado y no se presentan crisis secundariamente generalizadas, sin que se haya encontrado relación entre el pronóstico posquirúrgico y el déficit mental previo o la etiología del daño (18, 20). Algunos refieren que son de

mejor pronóstico los pacientes que presentaron crisis febriles complejas, pero esto aún permanece en discusión (18). Existen otros predictores de buena respuesta posquirúrgica como que el foco tenga una localización temporal anterior con extensión hacia mesial, que la edad del paciente al momento de realizar la cirugía sea menor de 30 años y que no se presenten crisis en el posoperatorio inmediato. En un estudio se mostró cómo las crisis pueden recurrir después de un tiempo, lo que puede deberse a resecciones incompletas de amígdala e hipocampo o a otros focos temporales no detectados previamente (19); por lo tanto se sugiere que deben realizarse estudios a más largo plazo para establecer exactamente la respuesta al manejo quirúrgico en esta patología. Se ha visto cómo la respuesta del paciente al llegar al segundo año posquirúrgico puede ser predictora del control de crisis para el futuro en estos pacientes (17). Igualmente debe establecerse el estado cognitivo previo del paciente y prever la presencia de déficit posterior, para realizar un adecuado manejo de rehabilitación posoperatorio. CONCLUSIONES

La esclerosis mesial temporal es una patología aún poco estudiada. Se desconocen los detalles bioquímicos y moleculares relacionados con su génesis y desarrollo. Debido a que es una de las principales causas de crisis focales refractarias al manejo farmacológico, se plantea el manejo quirúrgico, el cual ha mostrado resultados preliminares muy favorables. Sin embargo, deben realizarse estudios de seguimiento de los pacientes a más largo plazo para evaluar el resultado de este manejo,

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además de investigaciones que permitan conocer a profundidad la fisiopatología y faciliten el planteamiento de nuevas estrategias terapéuticas.

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