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1.

ASIGNATURA / COURSE

1.1.

Nombre / Course Title

Estructura de Macromoléculas / Biomacromolecular Structure

1.2.

Código / Course Code

12643

1.3.

Tipo / Type of course

Troncal / Compulsory

1.4.

Nivel / Level of course

Segundo ciclo / Undergraduate

1.5.

Curso / Year of course

Primero / First Year

1.6.

Semestre / Semester

Primero / First semester

1.7.

Número de créditos / Number of Credits Allocated

El curso implica 40-45 horas de clases teóricas (4 créditos LRU) y la carga de trabajo estándar por parte del alumno para una asignatura semestral The course involves 40-45 hours of teaching (4 credits) plus a standard number of hours of work by the student for a one-semester course.

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1.8.

Requisitos Previos / Prerequisites

Primer ciclo en Biología o Química, etc. / First cycle in Biology, or Chemistry, etc.

1.9.

¿Es obligatoria la asistencia? / Is attendance to class mandatory?

No. Es muy conveniente / No. It is highly convenient, though.

1.10. Datos del profesor/a / profesores / Faculty Data Mauricio García Mateu, Ph.D. Profesor Titular de Bioquímica y Biología Molecular Departamento de Biología Molecular Universidad Autónoma de Madrid Horario General de Tutorias:

1.11. Objetivos del curso / Objective of the course Se trata de entender cómo están hechas las proteínas, los acidos nucleicos y sus complejos, y cómo su estructura e interacciones determinan su funcionamiento en los seres vivos. The major aim is to understand the structure of proteins, nucleic acids and their complexes, and how their structure and interactions determine the molecular functioning of the living beings.

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1.12.

Contenidos del Programa / Course Contents

Programa PARTE A- ASPECTOS GENERALES TEMA 1. MACROMOLECULAS BIOLOGICAS. El dogma central de la Biología Molecular. Ácidos nucleicos y proteínas. Reconocimiento molecular. Monómeros y polímeros. Biomacromoléculas. Complejos supramacromoleculares. Funciones de las biomacromoléculas. Relaciones estructura-función. TEMA 2. DETERMINACION DE LA ESTRUCTURA ESPACIAL DE BIOMACROMOLECULAS Y COMPLEJOS SUPRAMACROMOLECULARES. Microscopía electrónica. Microscopía de fuerzas atómicas. Cristalografía de rayos X. Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (NMR). Bancos de datos de estructuras. Gráficos moleculares. Modelado molecular. Otras técnicas estructurales. PARTE B- ESTRUCTURA DE PROTEINAS TEMA 3. ESTRUCTURA PRIMARIA DE PROTEINAS. Aminoácidos naturales y no naturales. Características estructurales y propiedades. El enlace peptídico. Síntesis química de péptidos. Biosíntesis de proteínas. Determinación de la estructura primaria de proteínas: secuenciación de péptidos. Modificaciones covalentes post-traduccionales de proteínas: procesamiento proteolítico, puentes disulfuro, modificaciones de cadenas laterales. TEMA 4. ESTRUCTURA SECUNDARIA DE PROTEINAS. Mesomería y conformación del enlace peptídico. Conformaciones permitidas del esqueleto polipeptídico: Representación de Ramachandran. Tipos de estructura secundaria. -hélice y otras estructuras helicoidales. Cadenas y láminas . Bucles. Giros. Determinación de estructura secundaria en proteínas. TEMA 5. ESTRUCTURA TERCIARIA Y CUATERNARIA DE PROTEINAS. Proteínas globulares. Estructura espacial. Dominios estructurales. Núcleo hidrofóbico y empaquetamiento. Superficie expuesta al solvente. Tipos y familias estructurales Sitios de unión de ligandos. Centros activos. Motivos (estructuras supersecundarias). Proteínas multidominio. Proteínas oligoméricas. Simetría. Diferencias con las proteínas monoméricas. Flexibilidad y dinámica de proteínas. Proteínas de membrana. Proteínas fibrosas. Otros tipos estructurales

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TEMA 6. ESTABILIDAD Y PLEGAMIENTO DE PROTEINAS. Estados nativo y desnaturalizado. Estabilidad termodinámica de proteínas. Plegamiento de proteínas. Plegamiento en la célula: chaperonas moleculares. TEMA 7. PREDICCION DE LA ESTRUCTURA DE PROTEINAS. Predicción de estructura secundaria: Aproximaciones probabilísticas y quimico-físicas. Predicción de estructura terciaria por homología. PARTE C- ESTRUCTURA DE ACIDOS NUCLEICOS TEMA 8. ESTRUCTURA PRIMARIA DE ACIDOS NUCLEICOS. Bases derivadas de purina y pirimidina: Tautomería y mesomería; conformación. Pentosas: conformaciones. Nucleósidos. Nucleótidos. Nomenclatura. Propiedades de bases, nucleósidos y nucleótidos. Enlaces fosfodiéster. Relevancia biológica de la estructura primaria del DNA: información genética. Síntesis química de oligonucleótidos y biosíntesis de ácidos nucleicos. Determinación de la estructura primaria de ácidos nucleicos: secuenciación de DNA. TEMA 9. ESTRUCTURA SECUNDARIA DEL DNA. Determinación de la estructura secundaria del DNA. Modelo de Watson y Crick de la doble hélice. Parámetros estructurales del DNA. DNA monótono y DNA irregular: Conformación detallada del DNA y dependencia de la secuencia. Deformabilidad y curvatura. Polimorfismo del DNA: DNA B, DNA A, DNA Z, DNA H, DNA G. Otras estructuras. TEMA 10. ESTRUCTURA TERCIARIA DEL DNA. DNA rígido y DNA flexible. Bucles de DNA. Superenrollamiento de DNA y formas topológicas. Análisis del superenrollamiento. Proteínas que interaccionan con el DNA modificando su topología: topoisomerasas. TEMA 11. ESTRUCTURAS SECUNDARIA Y TERCIARIA DE RNAs. Estructura secundaria y terciaria de tRNA y otros RNA pequeños. Predicción de la estructura secundaria de RNAs. Estructura secundaria y terciaria de rRNAs y otros RNAs. PARTE D- INTERACCIONES Y COMPLEJOS MACROMOLECULARES TEMA 12. INTERACCIONES MACROMOLECULARES. Especificidad. Afinidad. Constante de afinidad y constantes de asociación y disociación. Métodos para el estudio de interacciones macromoleculares. Ejemplos: Interacciones proteína-proteína; Interacciones proteína-DNA; Interacciones proteína-RNA; Interacciones proteína-lípido; Interacciones proteína-pequeños ligandos.

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PARTE E- INGENIERIA DE PROTEINAS TEMA 13. INGENIERIA DE PROTEINAS. Aproximaciones a la Ingeniería de proteínas: diseño racional y métodos de mutación al azar-selección. Estudios estructura-función con proteínas modificadas. Ingeniería de proteínas de estructura o función alterada. Ingeniería de nuevas actividades en proteínas. Diseño de proteínas "de novo".

1.13. Referencias de Consulta Básicas / Recommended Reading. A-LIBROS GENERALES DE BIOQUIMICA Para seguir esta asignatura es muy conveniente recordar principios básicos sobre estructura de proteínas y ácidos nucleicos leyendo, lo antes posible, el/los capítulos correspondientes en un libro de bioquímica general. Algunas opciones: 1-Mathews, Van Holde, Ahern, BIOCHEMISTRY, 3ºed Benjamin/ Cummings, 2000. Traducción: BIOQUIMICA, Addison Wesley, 2002. Posiblemente los mejores capítulos básicos sobre estructura de proteínas y ácidos nucleicos. Muy recomendado. 2-Berg, Tymoczko, Stryer, BIOCHEMISTRY, 6ºed. Freeman, 2006. Traducción de la anterior edición: BIOQUÍMICA, Reverté, 2003.

B-LIBROS ESPECIFICOS SOBRE ESTRUCTURA DE ACIDOS NUCLEICOS O PROTEINAS: Ningún libro cubre enteramente la materia de esta asignatura, pero se recomiendan especialmente las refs. 3 y 4 (aspectos más básicos) y 5 (aspectos más avanzados) (complementadas en algunos temas con la ref. 6) para estructura de proteínas, y las ref.11 y 12 para estructura de ácidos nucleicos. 3-Petsko, Ringe. PROTEIN STRUCTURE AND FUNCTION. NSP, 2004. Cubre de modo elemental diferentes aspectos de estructura de proteínas (además de otros aspectos que no forman parte del programa). Muy apropiado para estudiar aspectos fundamentales de la estructura de proteínas. Recomendado. 4-Whitford. PROTEINS. STRUCTURE AND FUNCTION. Wiley, 2005. Muy básico, demasiado en algunos temas, pero muy apropiado para estudiar aspectos fundamentales de la estructura de proteínas. (Cubre además otros aspectos que no forman parte del programa). Recomendado. 5-Gómez-Moreno, Sancho (coordinadores). ESTRUCTURA DE PROTEÍNAS. Ed. Ariel, 2003. Excelente, actualizado y muy completo. Incluye direcciones en

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Internet y prácticas de visualización de estructuras por ordenador. Muy recomendado. 6-Creighton, PROTEINS. STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2ºed. Freeman, 1993. Excelente (aunque en bastantes aspectos se ha quedado anticuado y necesita una nueva edición, prevista para 2010). Útil para complementar las refs. 4-6 en algunos aspectos. 7-Liljas y otros, Textbook of Structural Biology. World Scientific, 2008. Excelente para ejemplos detallados de la relación entre estructura y función de proteínas. 8-Branden, Tooze, INTRODUCTION TO PROTEIN STRUCTURE, 2ºed. Garland, 1999. Excelente para entender la arquitectura de proteínas, pero no trata otros aspectos importantes. Nivel intermedio. 9-Lesk, INTRODUCTION TO PROTEIN ARCHITECTURE. THE STRUCTURAL BIOLOGY OF PROTEINS. Oxford University Press, 2001. Centrado sobre todo en la arquitectura de proteínas. Muchas ilustraciones, en estéreo. Nivel intermedio. 10-Kyte, STRUCTURE IN PROTEIN CHEMISTRY. Garland, 2007. Completo pero tratamiento irregular en diversos aspectos. Nivel avanzado. 11-Neidle, PRINCIPLES OF NUCLEIC ACID STRUCTURE. Academic Press 2008. Sencillo, actual y muy recomendablecomo libro general para estructura de ácidos nucleicos. Recomendado. 12-Sinden, DNA STRUCTURE AND FUNCTION. Academic Press, 1994. Muy completo para estructura de DNA (aunque ciertos aspectos pueden requerir la consulta de otros libros). Recomendado. 13- Blomfield, Crothers, Tinoco, NUCLEIC ACIDS: STRUCTURE, PROPERTIES AND FUNCTION. University Science Books, 2000. Libro bastante completo y actualizado. Nivel avanzado. C-LIBROS PARA CONSULTA ESPECIALIZADA: 14-Cantor, Schimmel, BIOPHYSICAL CHEMISTRY. Freeman, 1980. Libro clásico sobre fundamentos quimico-físicos de la Bioquímica. Muy anticuado en algunos aspectos, pero no en muchos conceptos básicos. Avanzado. 15-Van Holde, Johnson, Ho, PRINCIPLES OF PHYSICAL BIOCHEMISTRY. Prentice Hall, 1998. Para entender en profundidad los fundamentos quimico-físicos de la estructura de biomacromoléculas. Avanzado. 16-Rhodes, CRYSTALLOGRAPHY MADE CRYSTAL CLEAR, 3ª ed. Academic Press, 2006. Un libro que permite entender claramente los fundamentos y técnica de la cristalografía de rayos X. Nivel intermedio. 17-Blow, OUTLINE OF CRYSTALLOGRAPHY FOR BIOLOGISTS. Oxford University Press, 2002. Similar a la referencia 17. Nivel intermedio. 18-Lesk, PROTEIN ARCHITECTURE. IRL Presss, Oxford University Press, 1991. Para arquitectura de proteínas exclusivamente. Un poco anticuado. Avanzado. 19-Creighton, PROTEIN FOLDING. Freeman, 1992. Para aspectos de plegamiento de proteínas. Algo anticuado pero útil. Avanzado.

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20-Fersht, STRUCTURE AND MECHANISM IN PROTEIN SCIENCE. Freeman, 1999. Para diferentes aspectos de la estabilidad y plegamiento de proteínas, de reconocimiento proteína-ligando y de catálisis enzimática. Avanzado. 21-Ellis, THE CHAPERONES. Academic Press, 1996. Para profundizar en chaperonas moleculares. Algo anticuado en algunos aspectos. Avanzado. 22- Lesk, INTRODUCTION TO BIOINFORMATICS. Oxford University Press. 2002. Buena introducción a las bases de datos y bioinformática. 23-Saenger, PRINCIPLES OF NUCLEIC ACID STRUCTURE. Springer-Verlag, 1984. Adecuado para algunos aspectos de estructura 1ª, 2ª y 3ª de DNA y RNA. Anticuado en muchos aspectos, especialmente en interacciones ácido nucleicoproteína. Avanzado. 24-Shabarova, Bodganov, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY OF NUCLEIC ACIDS. VCH, 1994. Para propiedades químicas de nucleótidos y estructura primaria de ácidos nucleicos. Avanzado. 25-Calladine, Drew, UNDERSTANDING DNA, 2ºed. Academic Press, 1997. Muy bueno para ciertos aspectos de estructura secundaria y terciaria de DNA. Nivel intermedio. 26-Neidle, DNA STRUCTURE AND RECOGNITION. IRL Press, 1994. Breve resumen de diversos aspectos de estructura secundaria de DNA e interacción con ligandos. 27-Bates, Maxwell, DNA TOPOLOGY. IRL Press. Oxford University Press, 1993. Muy bueno para estructura terciaria de DNA. Avanzado. 28-Travers, DNA-PROTEIN INTERACTIONS. Chapman and Hall, 1993. Aspectos de estructura 2ª y 3ª de DNA, y sobre todo, interacciones DNA-proteína. Avanzado. 29-Steitz, STRUCTURAL STUDIES OF PROTEIN-NUCLEIC ACID INTERACTION. Cambridge University Press, 1993. Similar al anterior, pero enfocado más a las proteínas. Avanzado. 30-Nagai, Mattaj (eds.), RNA-PROTEIN INTERACTIONS. IRL Press. Oxford University Press, 1994. Para estructura secundaria y terciaria de RNA e interacciones RNA-proteína. Avanzado. 31-Moody, Wilkinson, PROTEIN ENGINEERING. IRL Press. Oxford University Press, 1990. Breve introducción a la Ingeniería de proteínas. Anticuado. Elemental. 32-Cleland, Craik, PROTEIN ENGINEERING. Wiley-Liss, 1996. Únicamente da una visión parcial y anticuada. 33-Alberghina (ed). PROTEIN ENGINEERING IN INDUSTRIAL BIOTECHNOLOGY. Harwood Academic Publishers, 2000. Únicamente da una visión muy parcial. Para referencias más avanzadas o específicas (artículos de revisión y otras) consultar bases bibliográficas y/o con el profesor. No existen libros de problemas para esta asignatura. Varios de los libros citados y otros disponibles en las bibliotecas de la UAM traen problemas y cuestiones relacionadas al final de los capítulos correspondientes. Se darán dos colecciones de problemas.

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Algunas direcciones de Internet: http://www.rcsb.org/pdb Acceso al Protein Data Bank (PDB). Contiene archivos con las coordenadas atómicas de las proteínas y ácidos nucleicos cuya estructura ha sido resuelta, y otra información relevante. Estas coordenadas son necesarias para la visualización y manipulación de estructuras en el ordenador. http://oca.ebi.ac.uk/oca-bin/ocamain Sitio de acceso al PDB desde el European Bioinformatics Institute. Más fácil de usar que el sitio original. Recomendado para buscar e importar archivos con estructuras de proteínas y ácidos nucleicos. http://ndbserver.rutgers.edu/NDB/ndb.html Acceso al Nucleic Acids Data bank (NDB). Contiene archivos con las coordenadas atómicas de todos los ácidos nucleicos cuya estructura ha sido resuelta, y otra información relevante. Estas coordenadas son necesarias para la visualización y manipulación de estructuras en el ordenador. http://www.umass.edu/microbio/rasmol/index2.htm Acceso a la página del programa de visualización de estructuras RasMol. Este programa, de libre acceso, puede importarse a través de la red en versiones apropiadas a PC o MacIntosh, junto al correspondiente manual, y utilizarse para la visualización de estructuras de proteínas o ácidos nucleicos. Para ello se necesita además importar del PDB o del NDB (direcciones anteriores) los archivos de coordenadas atómicas de las moléculas de interés. Existen otros programas de visualización, incluyendo Protein Explorer que es una versión más actual basada en RasMol. No obstante, de entre los programas de visualización de uso general en laboratorios de Bioquímica no especializados en estructura, RasMol sigue siendo el programa más utilizado y es el que se manejará en las clases. Se recomienda por tanto utilizar RasMol sobre otros programas alternativos. NO se recomienda aprender a manejar varios programas de visualización simultáneamente. RasMol se encuentra también disponible en las Aulas de Informática del Edificio de Biológicas bajo el directorio: C:\win32app\rasmol http://www.usm.maine.edu/~rhodes/RasTut Un "tutorial" sobre RasMol. http://www.cryst.bbk.ac.uk/PPS2/ Curso on-line sobre estructura de proteínas. No sustituye las clases de esta asignatura!

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http://www.rcsb.org/pdb/education.html Lista de recursos educativos en Internet proteínas.

que contemplan la estructura de

http://www.ncbi.nlm.nih.gov National Center for Biotechnology Information (NCBI). Base de datos anotada sobre secuencias de ácidos nucleicos (GenBank). En coordinación con el European Bioinformatics Institute. Análisis de secuencias y estructuras y diversos enlaces http://www.ebi.ac.uk European Bioinformatics Institute (EBI). Base de datos anotada sobre secuencias de ácidos nucleicos (EMBL Data Library). En coordinación con el National Center for Biotechnology Information. Análisis de secuencias y estructuras y diversos enlaces. http://www.expasy.ch Swiss Institute of Bioinformatics. Base de datos anotada sobre secuencias de proteínas (SWISS-PROT). En colaboración con la EMBL Data Library. Análisis de secuencias y estructuras y diversos enlaces.

2.

Métodos Docentes / Teaching methods

Se explicarán lógicamente los conceptos, y se recurrirá al uso frecuente de ejemplos y aplicaciones, y de preguntas y respuestas por parte tanto del profesor como de los alumnos. Para ilustrar los diferentes conceptos se inspeccionarán conjuntamente las estructuras tridimensionales de diversas proteínas y ácidos nucleicos con el ordenador. Se suministrará al principio del curso abundante bibliografía (adjunta), números de acceso y manejo del Protein Data Bank (base de datos de estructuras de proteínas. ácidos nucleicos y complejos macromoleculares) y modo de uso elemental de un programa de visualización de macromoléculas. Aunque se requerirá inevitablemente el aprendizaje de memoria de algunas informaciones básicas, el uso de la memoria se reducirá al mínimo. En lugar de memoria, el aprendizaje de la mayor parte de la materia requerirá la comprensión y asimilación razonada de conceptos. Se entregará una colección extensa de enunciados de cuestiones y problemas que ilustran y engloban la mayoría de

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los conceptos importantes que se tratarán durante las clases, y que serán del mismo tipo que los que formarán parte del examen. Se realizará la resolución conjunta de algunas de estas cuestiones y problemas en tutorías conjuntas, además de en las tutorías individuales que cada alumno puede solicitar. Concepts will be logically explained, with the help of many examples and applications, and frequent questions and answers by the lecturers and the students. To illustrate the different concepts, many structures of proteins and nucleic acids will be jointly inspected using a computer and projector, and discussed. Abundant references (see above) and Protein Data Bank database accession numbers will be provided at the beginning of the course, as well as basic instructions to use a molecular visualization program to be used along the course both in the classroom and at home. Memorization of a few basic pieces of information will be inevitably required, but it will be reduced to the minimum. Instead, learning most of the contents will require a deep understanding of different important concepts. An extensive collection of problems and questions that illustrate most of the important concepts will be also provided at the beginning of the course. These problems will be of a similar format than those included in the final examination test. Some of these problems will be jointly solved in the common tutorials, as well as in personalized tutorials at the student´s request.

3.

Tiempo estimado de Trabajo del Estudiante / Estimated workload for the student

Se estima que cada hora de clase requerirá otra hora de trabajo personal por el alumno. / It is estimated that each one-hour lecture will require on average one further hour of personal work by the student.

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4.

Métodos de Evaluación y Porcentaje en la Calificación Final / Assessment Methods and Percentage in the Final marks

Se realizar€ un examen de tipo test de unas 15 a 20 preguntas (el n•mero es orientativo), con cuatro posibles respuestas por pregunta. Como ejemplo, en un examen de 10 preguntas cada soluci‚n correcta contarƒa un punto, cada soluci‚n incorrecta –0.25 puntos, sobre una calificaci‚n m€xima de 10 puntos. La soluci‚n de la gran mayorƒa de las preguntas estar€ fundamentalmente basada en la comprensi‚n de conceptos y en el razonamiento, no en un ejercicio de memoria. La soluci‚n de algunas preguntas puede requerir la realizaci‚n de una serie de c€lculos num…ricos (es decir, ser€n de tipo problema), aunque en el examen se indicar€ •nicamente la respuesta final). The examination will consist of a written exercise including 15 to 20 questions and problems, each containing four possible answers. As an example, for a 10 problems-test one point would be given for each correct answer, and minus 0.25 points will be given for each incorrect answer, for a maximum possible mark of 10 points. Correctly answering the vast majority of the questions and problems will require a correct reasoning, not a excercise of memorization. Answering to some problems may require some numerical calculation in a separate sheet of paper, although in the examination form the student will indicate the final answer only.

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