Cuadernos electrónicos de recogida de datos en investigación clínica Por Luis Cornide, Director General de Xolomon La investigación clínica, tanto en su fase preautorización (ensayos clínicos Fases I, II, III y IV) como en postautorización (estudios observacionales, epidemiológicos, etc.) es una de las partes más críticas, complejas y costosas del largo camino que hay que recorrer para el lanzamiento al mercado de un nuevo medicamento. Una de las piezas clave en la investigación clínica es la recogida de datos, paso fundamental para el éxito del estudio y para que éste se ajuste a los costes presupuestados. En este artículo repasaremos los sistemas de información existentes para la recogida de datos en investigación clínica o cuadernos electrónicos de recogida de datos (eCRDS)

Qué son los eCRDs Los cuadernos de recogida de datos eCRDs o en inglés, Electronic Data Capture (EDC), son sistemas de información computerizados diseñados para recoger y gestionar datos clínicos y de laboratorio, en formato electrónico. Un eCRD tiene que tener las siguientes características: •

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Entrada de datos. Los eCRDs deben suministrar formularios para la entrada de datos por parte de los investigadores. Estos formularios han de proporcionar la posibilidad de introducir datos de diversos tipos: textos valores numéricos, listas, fechas, etc. Validación de datos. Estos sistemas es interesante que permitan definir reglas de validación de los datos introducidos por el investigador, de tal forma que se compruebe su validez en el mismo en el momento de introducirlo. Implementación que garantiza la calidad de los datos recogidos. Gestión de inconsistencias de datos o “queries”. Normalmente las reglas descritas en el punto anterior no son suficientes para prevenir la introducción de datos incorrectos. Los eCRDs deberán proporcionar soluciones informáticas que permitan al CRA o monitor anotar estas inconsistencias, para que el investigador las corrija o justifique, según proceda, hasta que queden resultas. Exportación de datos. Los eCRDs se centran en la recogida de datos, no son, herramientas de análisis estadístico como lo puedan ser SPSS, SAS, R, etc. Sin embargo, es imprescindible que un eCRD proporcione la posibilidad de exportación completa y exhaustiva de los datos recogidos en formatos utilizables por herramientas de análisis. Seguridad y roles. Los eCRDs manejan datos muy sensibles y tienen que cumplir la legislación vigente en el país o países en los que tiene lugar. En España debe cumplir los requisitos impuestos por la LOPD (ley orgánica de Protección de Datos) para el manejo de datos de nivel 3. En EE.UU. los eCRDs que se utilicen para ensayos clínicos deberán cumplir la normativa de la FDA, 21 CFR Parte 11. Con el fin de garantizar la privacidad exigida, los eCRDs proporcionan medios para el control de acceso a los datos mediante nombre de usuario y contraseña o firma digital.

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Los eCRDs normalmente también implementan funcionalidades para cifrar el transporte y almacenaje de la información. Además, deben proporcionar roles de usuario para controlar el tipo de uso y acceso a los datos de cada usuario, por ejemplo, que los CRAs no puedan modificar los datos, o que un investigador de un centro sólo pueda ver los datos de pacientes de su centro son funcionalidades exigidas por los demandantes de eCRDs . Trazabilidad y logs. Los eCRDs deben proporcionar un log que registre todas las acciones y manipulaciones de los datos que se realicen con el sistema, registrando también quién las realiza y en qué momento lo hace. Este log o “Audit trail”, como se le conoce, debe ofrecer trazabilidad total de los datos recogidos por el eCRD.

Además de las características anteriores, estos sistemas también pueden incluir: •

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Generación de informes. Algunos eCRDs admiten la creación de informes con fines informativos -no para su uso en análisis estadístico- que permiten a los distintos usuarios del eCRD, estar informados sobre el estado y la evolución del mismo. Normalmente estos informes muestran indicadores como nivel de reclutamiento del estudio, número de pacientes reclutados, cruzado con variables sociodemográficas o por centro, o nivel de completitud de los datos. Notificaciones y alertas. Los sistemas de recogida de datos también pueden implementar métodos para definir notificaciones a los distintos usuarios del sistema o incluso actores externos (como el agencias regulatorias), cuando se producen determinados eventos en el sistema. Por ejemplo, avisar a los monitores cada vez que entra o sale un paciente del estudio, o cuando se produce un efecto adverso, incluso pudiendo realizar la notificación del efecto adverso grave al regulador directamente.

Un poco de historia La recogida de datos en investigación clínica se ha realizado tradicionalmente mediante cuadernos en papel, larguísimos formularios que los investigadores tenían que rellenar a mano y firmar para certificar la autoría y veracidad de los datos. Los primeros eCRD se crearon a mediados de los años 70, cuando la CRO IBRD (Institute for Biological Research and Development) contratada por Abbot, creó una aplicación que instalada en ordenadores que se repartieron a los investigadores participantes en el estudio, se conectaban a un servidor o mainframe donde se centralizaba la información para su posterior análisis. Esta arquitectura cliente-servidor propia de los sistemas de entrada remota de datos o RDE, es la que se utilizó durante los años 80 y 90 para la recogida de datos electrónica en investigación clínica. Es a partir de finales de los 90 y comienzos de los 2000, con la proliferación de Internet y sobre todo con la penetración de la banda ancha, cuando empiezan a aparecer los primeros eCRD como aplicaciones web.

Cuadernos en papel Vs Electrónico A pesar de las evolución tecnológica que han vivido los sistemas de recogida datos en los últimos años, diversos estudios cifran en un 50-60% el porcentaje de estudios en fase iniciales (Fase I y II) de ensayos clínicos que se realizan todavía en papel. Aunque no existen estudios exhaustivos al respecto, las investigaciones llevadas a cabo por Xolomon, uno de los desarrollos

de mayor referencia en el campo de los eCRDs, estiman que estos porcentajes pueden ser incluso superiores en estudios observaciones o epidemiológicos. La utilización del papel como sistema de recogida de datos supone grandes inconvenientes para el grupo de investigación ineficiencia en tiempo, ya que el uso de papel obliga a las personas que lo rellenan los campos y a introducir varias veces los mismos datos; incapacidad para compartir los datos de forma telemática; susceptibilidad a la introducción de datos erróneos. Además, en esta práctica, es necesario al finalizar de la recogida de datos, digitalizar la información para su posterior análisis estadístico. La comprobación y validación de los datos se realiza con posterioridad, a veces semanas más tarde, lo que complica la resolución de errores. Si de todos es sabido las limitaciones que supone la utilización del papel como método de recogida de datos, ¿Por qué está tan estandarizado su uso? ¿Por qué no ha calado entre los investigadores el uso de sistemas electrónicos en sus cuadernos? Una posible causa es que las fases iniciales de los ensayos clínicos o estudios observacionales y epidemiológicos suelen tener un presupuesto reducido. Sin embargo, los eCRDs comerciales con más penetración en mercado están dimensionadas para estudios de mayor presupuesto (Fases III y IV) y tienen un coste demasiado alto frente al presupuesto total del estudio. Además, estas herramientas diseñadas para estudios más grandes, requieren una configuración y parametrización mayor, complicando y retrasando innecesariamente la puesta en marcha del estudio. Este panorama propicia que todavía se sigan utilizando en un alto porcentaje de casos cuadernos en papel para determinados tipos de estudios. Sin embargo, las últimas tecnologías presentadas, más amoldadas a los presupuestos y necesidades reales de los investigadores, abren un nuevo abanico de posibilidades y marcarán el futuro de este servicio.

100%

Electrónica Vs Papel en CRDs

80% 60%

40% 20% 0% Fase I

Fase II Electrónico

Fase III

Fase IV

Papel

Penetración de eCRDs frente a papel en ensayos clínicos en 2009

Tipos de eCRDs electrónicos Existen diversas opciones a la hora de elegir un eCRD: eCRDs comerciales, distribuidos y licenciados por empresas o productos de código abierto gratuitos que han sido creados como proyectos de investigación o por empresas que están detrás de ellos contribuyendo activamente: Los sistemas de código abierto se caracterizan porque su desarrollo y distribución es libre. En la mayoría de los casos, el software e incluso el código fuente se puede obtener de formagratuita. Esta es una alternativa a tener en cuenta por los investigadores con mayores conocimientos técnicos. No tan recomendado para investigadores menos familiarizados con la informática, ya que su instalación y personalización no son sencillas. Entre las posibilidades ofrecidas por el mercado, se podría destacar el eCRD open source (de código abierto) creado por la empresa Openclinica LLC (anteriormente Akaza Research). Por su parte, los desarrollos ofertados por casas comerciales se presentan como softwares robustos, seguros y con un soporte técnico de calidad detrás. Frente a la flexibilidad que ofrecen los sistemas de código abierto, estos softwares comerciales suelen ser poco personalizables – a excepción una previa petición de desarrollo ad-hoc. Tradicionalmente han sido desarrollados por grandes corporaciones y utilizados solamente en grandes ensayos clínicos por la complejidad y altos costes que suponen. Oracle Clinical o DATATRACK uEDC son los desarrollos más extendidos. En algunas ocasiones en las que se trata de estudios pequeños, no regulados, muy prospectivos o directamente de investigación, se utilizan herramientas no profesionales para la recogida de datos como puedan ser pequeñas bases de datos de suites ofimáticas u hojas de cálculo.

Tendencias actuales y futuras Actualmente, los eCRDs que están en la nube o como servicio (SaaS, Software as a Services) . Están sustituyendo paulatinamente a muchos eCRDs comerciales y Open Source que están implementados como aplicaciones web, aplicaciones cliente-servidor en la que el servidor está instalado dentro de la propia organización que realiza el estudio. Estos eCRDs alojados en la nube, siguen un modelo en el que el usuario no necesita instalar ningún servidor, sino que accede al servidor proporcionado por el proveedor del eCRDs situado en la nube (tanto públicas como privadas), ahorrándose no sólo la instalación de software sino también la provisión de hardware. Por otro lado, las restricciones presupuestarias que envuelven a la mayoría de los estudios de investigación, las limitaciones de capital humano a las que se enfrentan los grupos de investigación, la rigurosidad exigida en los resultados obtenidos y la legislación que rodea a la protección de los datos de carácter personal han marcado – y lo harán mucho más en un futuro reciente – el devenir las nuevas investigaciones realizadas. Una alternativa que se amolde a las necesidades reales y actuales de los grupos de investigación y que consiga aunar las ventajas de seguridad y robustez de los desarrollos de las grandes compañías con la flexibilidad de los sistemas de código abierto, parece apuntar como solución a la precariedad de las anotaciones del papel y al desmesurado gasto en software. En esta línea, está trabajando Xolomon, empresa 100% española que utiliza un enfoque ligeramente distinto a los otros eCRDS. Su aplicación permite una personalización total de los

estudios, lo cual unido a su facilidad de uso y flexibilidad en la creación de formularios, lo hace adecuado para la recogida de datos de complejos ensayos clínicos, como pequeños estudios observacionales. Todo ello, reduciendo en gran medida el tiempo de puesta a punto de los cuadernos y su coste. Xolomon está basado en tecnología Microsoft (SQL Server) y se aloja en la nube en Microsoft Azure, ofreciéndose como software como servicio (SaaS). El nivel de personalización que permite Xolomon hace que no sólo se puedan realizar con él eCRDs sino también registros de pacientes así como muchos otros sistemas de información clínicos.

Capturas de diversas pantallas de un eCRD creado con Xolomon.

Conclusiones Los sistemas de recogida de datos electrónicos en investigación clínica o eCRDs son una parte fundamental del proceso de investigación clínica. Pese a que los eCRDs son soluciones más seguras y eficientes, y que llevan utilizándose varias décadas, todavía se sigue optando en un gran porcentaje de estudios por formularios en papel. El mercado ofrece multitud de sistemas electrónicos de recogida de datos. A la hora de elegir el más adecuado, hay que evaluar no sólo el presupuesto para la investigación, sino el tipo de estudio, el tiempo de puesta en marcha, su duración o el nivel de conocimientos informáticos y de programación de sus integrantes, con el fin de escoger la solución que más se adecúe a las necesidades del estudio y de los investigadores que lo van a llevar a cabo.

Referencias •

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Jatin Shah, BAMS, PDCR et al. Electronic Data Capture for Registries and Clinical Trials in Orthopaedic Surgery: Open Source versus Commercial Systems. Clin Orthop Relat Res. 2010 October; 468(10): 2664–2671 Alan S. Louise Ph.D., The Expanding eClinical Universe: Streamlining Progress by Changing Current Work Processes and Moving away from Paper. IDC Health Insights, Challenges in Global Clinical Trials Conference Xolomon: http://www.xolomon.com OpenClinica: http://www.openclinica.com Oracle Clinical: http://www.oracle.com/us/products/applications/health-sciences/eclinical/clinical/index.html DATATRAK: http://www.datatrak.net