DIABETES + OBESIDAD = DIABESITY: LA NUEVA EPIDEMIA

Dr. FRANCISCO PEREZ BRAVO Laboratorio de Genómica Nutricional Departamento de Nutrición Facultad de Medicina Universidad de Chile [email protected]

90%

Intolerancia a la glucosa

GÉNERO: MUJERES > HOMBRES HISTORIA FAMILIAR Familiares de 1º grado ( > 40 % riesgo) Ambos padres diabéticos ( > 70 % riesgo) Monocigotos > Dicigotos

PREDICTORES DE RIESGO PARA DIABETES TIPO 2

MEDICAMENTOS Glucocorticoides Inhibidores calcineurina Inmunosupresores

ORIGEN ÉTNICO Asiáticos ~ 5 % Caucásicos ~ 7-8 % Afroamericanos ~ 13 % Hispanos ~ 11 % TÓXICOS AMBIENTALES Arsénico Fitatos Dioxinas Bisfenol

ENDOCRINOPATIAS Síndrome de Cushing Páncreas exocrino Acromegalia OBESIDAD Duración de la Obesidad Distribución de la Grasa Cambios Epigenéticos asociados a Nutrición

DIABETES TIPO 1 • Se caracteriza por destrucción autoinmune, selectiva y progresiva de la célula ß pancreática que compromete la secreción insulínica • Se manifesta clínicamente por insulinopenia y tendencia a la cetosis • Requiere tratamiento insulínico para la sobrevida del paciente • En el año 1997, la ADA realiza una re-clasificación definiendo a la diabetes auto-inmune como tipo 1A y a la diabetes idiopática (sin marcadores de autoinmunidad) como diabetes tipo 1B

DIABETES TIPO 2 •Más frecuente ( 85-90%) •Existe insulino-resistencia y déficit real o relativo de insulina •Se asocia a obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial •En general, se desarrolla después de los 30 años, aunque cada vez se observa en forma más frecuente en adolescentes •Es de evolución sub-clínica y habitualmente no requieren insulina para su sobrevida

DM1

DM2

• Cualquier edad

• Insulinopenia relativa

• Insulinopenia absoluta

• Existe secreción de insulina, pero no es capaz de compensar los requerimientos

• Inestabilidad glicémica • Peso puede ser normal o sobrepeso • Sin antecedentes familiares

• Estabilidad glicémica • Clínica de insulino-resistencia • Antecedentes familiares importantes

LA DM2 PROGRESA A MEDIDA QUE LAS FUNCIONES DE LAS CELULAS β DECLINAN EN EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO YA SE HA PERDIDO EL 50% DE LA MASA/FUNCION DE LAS CELULAS β

FUNCION DE LA CELULA BETA (%)

DETERIORO PROGRESIVO DE LA CELULA β CON LOS AÑOS 100

DIAGNOSTICO 75

ITG

TERAPIA INSULINICA

HIPERGLICEMIA PP 50

DM2 25 0 12

8

PRE DIABETES

4

0

4

8

12

AÑOS DESDE EL DIAGNOSTICO

FISIOLOGIA DE LA DM2 Las alteraciones en la homeostasis de glucosa se relacionan en forma directa a tres factores fundamentales:  Deficiente secreción de la insulina  Deficiente acción de la insulina  Efectos combinados

SECRECION INSULINICA

ACCION INSULINICA

Autoinmunidad Factores genéticos propios de la célula beta

Masa de células beta

Resistencia de los tejidos a la acción hormonal

(Evento 1rio)

(Evento 2rio)

RESISTENCIA INSULINICA

DEFICIENCIA INSULINICA

HIPERGLICEMIA SOSTENIDA

RESISTENCIA INSULINICA

¿ Qué nos está pasando ? ¿ Qué estamos haciendo mal ?

Cambios evolutivos que han afectado el rol ancestral del tejido adiposo: aumento corporal, estacionalidad, aumento del tamaño cerebral, disponibilidad de alimentos

MACACO MUJER HOMBRE

TIGRE

 Desde la perspectiva evolutiva el almacenamiento de grasa fue una estrategia adaptativa ventajosa  Tiene estrecha relación con la función predestinada en cada individuo como hibernación y resistencia al frío

Causas Proximales: balance de energía, factores genéticos, composición de la dieta, actividad física, comportamiento alimentario, factores endocrinos, factores inmunológicos, factores psicológicos y factores sociales Causas Ontogénicas: Estadios de desarrollo

ACTIVIDAD FISICA BUSQUEDA DE ALIMENTO

CICLO ABUNDANCIA-CARENCIA (ALIMENTO)

CICLO TRABAJO-DESCANSO (ACTIVIDAD FISICA)

CICLOS DE PROCESOS METABOLICOS Depósito energía Metabolismo proteico Insulina circulante Insulino-sensibilidad Genes Ahorradores Energéticos

SELECCION DE GENES Y GENOTIPOS

SOBREVIVENCIA MEJORADA

Genes Alta Actividad Física

CAMBIOS EN EL PATRON NUTRICIONAL • Aumento rápido de la energía para consumo (barato)

• Alto consumo “per capita” de alimentos energéticos y proteícos

Cambios en el consumo en últimos 25 años: • • • • • •

Aumento en consumo de arroz en 5 veces Aumento en el consumo de trigo en 8 veces Aumento en el consumo de azucar en 4 veces Aumento del consumo de grasas en 4 veces Sin aumento en el consumo de vegetales Consumo de frutas levemente aumentado

GENETICA DE LA OBESIDAD

GENETICA DE LA OBESIDAD

La nueva visión del Tejido Adiposo: Un órgano endocrino Visión Antigua: órgano inerte de almacenamiento

Visión Actual : órgano secretor

Acidos Grasos Glucosa

TG

Multiples Productos Secretorios

TG TG

Músculo

Acidos Grasos Glicerol Hígado Páncreas

Lyon CJ et al 2003

T. Vascular

 Este gradiente de las células de grasa parda centrales contiene pequeñas gotas de lípidos (amarillo) y más mitocondrias (en menor grado que el pardo), formando un tipo celular intermedio denominado “brite” (amarillento)  Este gradiente morfológico estaría acompañado por un gradiente de expresión génica de de UCP1 y ZIC1 (marcador de tejido adiposo pardo).

 Esto implica que al menos el depósito de grasa parda central en el cuello derivaría de progenitores musculares, característicos de las células de grasa parda clásica

TEJIDO ADIPOSO Y SISTEMA INMUNE

La población de células Treg, linfocitos con potente actividad inmunosupresora y anti-inflamatoria se encuentra disminuida en el tejido adiposo. En circulación periférica las Treg están aumentadas en la obesidad: esta aparente incongruencia puede deberse a un reclutamiento defectuoso por parte del tejido adiposo desplazado por acción de macrófagos

Los Toll Like Receptor como TLR4 junto a los receptores NLRs (NOD like receptors; nucleotide-binding oligomerization domain) son claves en la activación del estado pro-inflamatorio  No ganan peso  Desarrollo normal del adipocito Modelos animales deficientes en NLRP3  Bajos niveles de TG hepáticos sometidos a dieta alta en grasa  Reducida infiltración de macrófagos

SECRECIÓN INSULÍNICA

LEPTINA

Glucosa Receptor Leptina

LEPTINA

P

GLUT 2

P

JAK2 P

P

JAK2 P

KATP

PKA

Insulina

PI-3K

Ca

PDE3B

PKC-PLC

PANCREAS Receptor Receptor Insulina

GLUCOSA

IRS PI-3K

HEPATOCITO / MUSCULO

HIPERINSULINEMIA

OBESIDAD

INSULINO-RESISTENCIA

MARCADORES INFLAMATORIOS TNF-

INSULINA

R-TNF-

GLUCOSA

HIPERGLICEMIA

Receptor Insulina

GLUT 4

IRS

X X

PI-3K

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

ADIPSINA

 PROTEASA SÉRICA QUE NO ES MÁS QUE EL COMPLEMENTO D, ENZIMA INICIADORA Y LIMITANTE DE LA VÍA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO, PRODUCIDA POR EL TEJIDO ADIPOSO  SE ENCUENTRA ELEVADA EN LA OBESIDAD CON UN SISTEMA REGULADO Y DEPENDIENTE DEL INCREMENTO DE LA INSULINA Y LOS GLUCOCORTICOIDES  SE EXPRESA TAMBIEN EN MONOCITOS Y MACRÓFAGOS  ADIPSINA REGULA EL RITMO POR EL CUAL LOS FFA INGRESAN AL ADIPOCITO

ACTIVACION RESORCION OSEA

ACTIVACION Th1/Th2/Th17 RESISTENCIA A LA APOPTOSIS INCREMENTO DE MOLECULAS DE ADHESION

BLOQUEO EN LA DIFERENCIACION

IL-6 PROLIFERACION DE TUMORES EPITELIALES

AUMENTO DE DIFERENCIACION

DIFERENCIACION DE MACROFAGOS

AUMENTO DE PROTEINAS DE FASE AGUDA

VISFATINA CITOQUINA QUE SE PRODUCE MAYORITARIAMENTE EN TEJIDO ADIPOSO VISCERAL

SE UNE Y ACTIVA AL RECEPTOR INSULINICO EJERCIENDO UN EFECTO DE MIMETISMO ES UNA MOLECULA IDENTICA A PBEF (FACTOR AUMENTADOR DE CELULA PRE-)

NEUTROFILOS

VISFATINA

CASPASA 3 CASPASA 8

VISFATINA CONECTA TEJIDO ADIPOSO CON SISTEMA INMUNE CONTRIBUYENDO CON EL “INFLAMASOMA” AUMENTANDO LA POBLACION DE NEUTROFILOS

ADIPONECTINA

TNF-α

ADIPONECTINA

LA ADIPONECTINA ESTÁ COMPUESTA DE COLÁGENO Y UN DOMINIO GLOBULAR CIRCULA COMO TRÍMERO U OLIGÓMERO, AMBAS MOLÉCULAS TIENEN UN EFECTO DIFERENCIAL SOBRE LA INSULINO-SENSIBILIDAD SU INOCULACIÓN EN MODELOS TRANSGÉNICOS SUSCEPTIBLES GENERA PÉRDIDA DE PESO, INCLUSO CUANDO SON EXPUESTOS A UNA DIETA ALTA EN GRASA

+

-

IRS-1

+

-

FTP-A1

PI3-KINASA CAPTACION GLUCOSA

INSULINO SENSIBILIDAD

OXIDACION ACIDOS GRASOS

CLEARANCE FFA

REDUCCION DE TNF- e IL-6

AUMENTO DE LA PRODUCCION DE IL-10 e IL-1R

MACROFAGOS

LEUCOCITOS

INHIBE PRODUCCION DE MOLECULAS DE ADHESION I-CAM V-CAM SELECTINAS ENDOTELIO

ADIPONECTINA

¿Papel de la adiponectina en el ratón transgénico AdTg?

J Clin Invest. 2007 4;117(9):2621-37.

LEPTINA TNFα INTERLEUQUINA 6 RESISTINA APELINA VASPINA ADIPSINA OMENTINA…………………

ADIPONECTINA

VISFATINA

La vida de nuestros abuelos y de nuestros padres, los alimentos que comieron, el medio en que se desenvolvieron, nos pueden afectar directamente, décadas más tarde, a pesar de nunca haber experimentando esos estímulos. Por ello, lo que nosotros hagamos en nuestra vida, a su vez, podría afectar a nuestros hijos y nietos futuros.

34

OBESIDAD DIABETES USA 80 % MEXICO 50 %

ESTILO DE VIDA ACTIVIDAD FISICA

62 % 38 %

EPIGENETICA POBLACIONAL Y TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL 1944-1945 El invierno del hambre Estudio epidemiológico

Roseboom T et al. Early Hum Dev. 2006; 82: 485-91. Intolerancia a la glucosa Nietos Enfermedad coronaria Respuesta aumentada al estrés Obesidad

EL PESO AL NACER INFLUYE EN EL DESARROLLO DE DIABETES EN ADULTOS (DOHAD) (McCance et al. BMJ 1994; 308: 942–5) .

-Los niños con bajo o alto peso al nacer tienen mas susceptibilidad de desarrollar obesidad -Ambos pesos extremos tienen mas probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina -Los niños con bajo peso al nacer tienen mas probabilidad de desarrollar hipertensión arterial -Hijos de madres con diabetes gestacional tienen mayor riesgo de diabetes tipo 2 en la adultez

EPIGENÉTICA Corresponde a todas las modificaciones heredables y potencialmente reversibles en el genoma, lo que constituye un aspecto fundamental de la regulación génica aparte de las secuencias del ADN FUTURO DIABETICO?

FUTURO OBESO?

AMBOS OBESOS ? AMBOS DIABETICOS ?

JALEA REAL

- Aumenta el tamaño corporal - Promueve el desarrollo ovárico - Promover metilaciones en el ADN

EPIGENETICA Cambios (heredables) en la función génica que se producen por causas externas, sin un cambio en la secuencia del ADN (partitura)

LETRA DE LA CANCION = GENOMA

Versiones Sucesivas

INTERPRETE = EPIGENOMA Mejor Interpretación

HERENCIA TRANSGENERACIONAL

Claramente, con esta misma partitura pueden existir versiones muy diferentes Nuestro genoma es lo invariable, como la partitura que posee la potencialidad de expresarse de un modo u otro La forma concreta de interpretar esa partitura (en versión biológica, el control y regulación de nuestros genes) es lo que hace aparecer un individuo concreto, con su singularidad biológica

DONANTES DE GRUPOS METILO

Metionina

Colina

SAM BHMT

SAH

Betaina + Zn

Folato

B12

B6

Histonas Citosinas

ACETILACIÓN DE HISTONAS

FACTORES DIETÉTICOS Isotiocianatos Sulfuro de dialilo Genisteína Alcoholes Butirato NAD+ (para sirtuinas) Cafeína Resveratrol Restricción calórica Dieta rica en sodio Vitamina E, ácido lipoico? ACTIVACION

Inhibidores de HDACs y SIRT

aK

aK

aK

METABOLISMO Inflamación Infecciones (virus…) Hipoxia Estrés oxidativo Luz UV Tabaco Actividad física Glucosa

INHIBICION

FÁRMACOS

FACTORES DIETÉTICOS Biotina Nicotinamida (niacina) Ácido anacárdico Garcinol Curcumina Teofilina Cobre Cromo Níquel FÁRMACOS Inhibidores de HATs Análogos de Acetil-CoA

aK

METABOLISMO Estrógenos Hiperglicemia

TRANSMISIÓN IN UTERO LA MALNUTRICIÓN PERINATAL INDUCE CAMBIOS EN LA METILACIÓN DE CpGs DEL GEN DE LA LEPTINA, QUE PERSISTE DE ADULTOS E INFLUYEN EN LA EXPRESIÓN DE LEPTINA Y SU ACCIÓN. Jousse C et al. FASEB J. 2011; 25: 3271-8.

Las madres fueron alimentadas con una dieta baja en proteinas, tanto durante la gestación, como durante la lactancia.

¿ Los genes de la regulación circadiana sufren modificación de la expresión génica . Posible interacción con el desarrollo de obesidad.

La alteración del ritmo circadiano puede tener relevancia clínica en algunas patologías, como cáncer, obesidad y síndrome metabólico El trabajo por turnos o viajes frecuentes al extranjero se ha asociado a alteraciones en los ciclos diarios metabólicos, como con la mayor incidencia de obesidad y de enfermedad cardiovascular (Gómez-Abellán P et al. Int J Obes 2008; 32:121-8).

metilación de genes clock entre obesos y no obesos. (Milagro F, et al. Chronobiol Int. 2012 Nov;29(9):1180-94.

Clock CpG 6

Existen diferencias en los niveles de *

Obese

Normal weight

Metabolic syndrome

CLOCK Start -700

-300

+100

+500

+800

+1100

¿ La pérdida de peso por efecto de una dieta hipocalórica produce cambios en la metilación del ADN ?. Milagro et al. FASEB J 2011 Antes .

8 semanas de dieta hipocalórica

Después Microarray (Illumina Human Methylation 27 BeadChip array)

Microarray

CAMBIOS POR LA DIETA

625 CpG hipermetilación Before vs. After diet (20 % variación p < 0.05) 945 CpG hipometilación (% metilación)

0,9

***

***

0,8

***

***

Final

0,7 0,6 0,5 0,4

***

0,3 0,2 0,1 0 APOA5 PTEN PTEN GNAS GNASH19 APOA5

Inicial

H19 IL26

IL26

Microarray

BIOMARCADORES

602 CpG hipermetilación

Low vs. High responders before diet

(20 % variación p < 0.05) 432 CpG hipometilación

(% metilación) 1 0,9

Respuesta

0,8 0,7

***

*** ***

No respuesta

***

0,6

***

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 IL10 IL10

AR AR

GNAS GNAS

SIRT1 CASP8 SIRT1 CASP8

LA CARGA GENETICA ES MUY IMPORTANTE, PERO NO NECESARIAMENTE DETERMINANTE PARA ESTE TIPO DE PATOLOGIAS

ALDEHIDO DESHIDROGENASA = > LIPOPEROXIDACION

CASP 10 = > APOPTOSIS, SEÑALIZACION NFkB Y AGES

PER2 = > CICLO CELULAR Y APOPTOSIS

ES LA EPIGENETICA UN EVENTO TRANSGENERACIONAL ?

TRANSMISIÓN IN UTERO La suplementación de la dieta materna con donantes de metilo previene la transmisión transgeneracional de la obesidad y diabetes

Extra de ácido fólico, vitamina B12, betaina y colina

Ratones Avy/a

El peso corporal se mantuvo constante en el grupo suplementado, pero aumenta transgeneracionalmente en el no suplementado (P=0.000006).

Waterland RA et al. Int J Obesity 2008; 32, 1373–1379.

TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL Ng S-F et al. Nature 2010; 467: 963-6.

La ingesta de una dieta rica en grasa por los PADRES produce disfunción de las células β en las crías

Padres (dieta control o HFD diet)

Descendencia-Hembras (dieta control) a, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa b, Insulina sérica durante el test de tolerancia a la glucosa

a, Curva de crecimiento b, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa

a

b

HFD induce obesidad, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en los PADRES

a

b

La descendencia femenina muestra intolerancia a la glucosa

“Niveles Altos de Actividad Física Atenúan la Asociación entre Variantes Genéticas del Gen de la Obesidad (FTO) e Insulino Resistencia en Población de Origen Étnico Mapuche”

• Análisis Genéticos del gen FTO: Plataforma TAQMAN Variantes rs17817449 y rs3751812 (Perfect LD) Allele 2 / FAM

Frecuencia de alelos (rs17817449)

x

Genotipo

Allele 1 / VIC

Hispanos

Mapuches

TT

43.8%

55.7%

TG

46.8%

34.9%

GG

9.4%

9.4%

Genotipos en Hardy-Weinberg Equilibrium

5

p